RU2004111784A - Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы - Google Patents

Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2004111784A
RU2004111784A RU2004111784/04A RU2004111784A RU2004111784A RU 2004111784 A RU2004111784 A RU 2004111784A RU 2004111784/04 A RU2004111784/04 A RU 2004111784/04A RU 2004111784 A RU2004111784 A RU 2004111784A RU 2004111784 A RU2004111784 A RU 2004111784A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
halogen
independently selected
Prior art date
Application number
RU2004111784/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2311421C2 (ru
Inventor
Майкл Н. ГРЕКО (US)
Майкл Н. Греко
Гарольд Р. ЭЛМОНД (US)
Гарольд Р. ЭЛМОНД
ГАРАВИЛЛА Лоренс ДЕ (US)
ГАРАВИЛЛА Лоренс ДЕ
Майкл Дж. ХОКИНЗ (US)
Майкл Дж. Хокинз
Брюс Е. МАРЬЯНОФФ (US)
Брюс Е. Марьянофф
Йун КВИАН (US)
Йун КВИАН
Дональд Джилмор УОЛКЕР (US)
Дональд Джилмор УОЛКЕР
СКО-КЭНСАЙАН Серджио КЕ (US)
СКО-КЭНСАЙАН Серджио КЕ
Кристофер Норман НИЛЬСЕН (US)
Кристофер Норман НИЛЬСЕН
Майтул Н. ПЭЙТЕЛ (US)
Майтул Н. ПЭЙТЕЛ
Майкл Дж. ХЬЮМОРА (US)
Майкл Дж. ХЬЮМОРА
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us)
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us), Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us)
Publication of RU2004111784A publication Critical patent/RU2004111784A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311421C2 publication Critical patent/RU2311421C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (75)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
где R1 выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла) и -N(R7R8), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
а) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, (галоген)1-3 и гидрокси,
b) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
с) арил,
d) гетероарил,
e) циано,
f) галоген,
g) гидрокси,
h) нитро и
i) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил, и необязательно конденсированный с связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента,
и где арильная часть а) и i) заместителя, гетероарильная часть а) заместителя и с) арильный и d) гетероарильный заместители необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил(С1-4)алкил, арилокси, гетероарил, гетероарил(С1-4)алкил, галоген, гидрокси, нитро,
(галоген)1-3(С1-4)алкил и (галоген)1-3(С1-4)алкокси,
R7 выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил и
С2-8алкенил,
R8 выбран из группы, включающей:
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bg) циано,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bj) нитро,
bk) гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя оксо-заместителями, и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), С1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3), амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad) не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил),
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют по меньшей мере одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,
Х и У независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), С1-8алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, (галоген)1-3 и гидрокси), С2-8алкенилокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилокси, гетероарил и гидрокси, необязательно Х и У конденсированы со связующим атомом углерода, образуя спироциклоалкильный или гетероциклический фрагмент, и, необязательно, У отсутствует, где Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С1-4)алкилимино и гидроксиимино, и
Z выбран из группы, включающей связь, водород и С1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то У отсутствует и Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью прямой связи, и выбран из группы, включающей водород, С1-8алкокси, С2-8алкенилокси, арилокси, арил(С1-4)алкокси и гидрокси,
и его изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
2. Соединение по п.1, где У отсутствует и Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С1-4)алкилимино и гидроксиимино.
3. Соединение по п.1, где У отсутствует и Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и выбран из группы, включающей O, имино и гидроксиимино.
4. Соединение по п.1, где У отсутствует и Х представляет собой О, который присоединен с помощью двойной связи.
5. Соединение по п.1, где Z выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
6. Соединение по п.1, где Z представляет собой водород.
7. Соединение формулы (Ia)
Figure 00000002
где R7 выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил и С2-8алкенил,
R8 выбран из группы, включающей
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил,
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bg) циано,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bj) нитро,
bk) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух оксо-заместителями, и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части заместителя bc), необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), С1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3), амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad) не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидроксии bj) нитро,
и его изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
8. Соединение по п.7, где R7 выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил и С2-4алкенил.
9. Соединение по п.7, где R7 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
10. Соединение по п.7, где R7 выбран из группы, включающей водород и метил.
11. Соединение по п.7, где R8 выбран из группы, включающей:
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит по меньшей мере один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bk) гетероциклил и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части заместителя bc) необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3), С1-4алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген и гидрокси),
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad) не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро.
12. Соединение по п.7, где R8 выбран из группы, включающей аа) циклоалкил(С1-4)алкил, ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения ad) гетероциклила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкил, арил, арил(С1-4)алкил и арил(С2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4алкокси, ди(С1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-4)алкил.
13. Соединение по п.7, где R8 выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкил, арил, арил(С1-4)алкил и арил(С2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4алкокси, ди(С1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-4)алкил.
14. Соединение по п.7, где R8 выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, метокси, N,N-диметиламино, фтор, бром, гидрокси и трифторметил.
15. Соединение по п.7, где соединение формулы (Ia) выбрано из группы, включающей
[2-[3-[[метил-(4-фенилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[(1-бензоил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[(циклогексилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[(циклопентилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[4-(1,1-диметилэтил)циклогексил]метиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[(1-ацетил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-(4-метилциклогексил)амино]карбонил]-2-
нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[1-[[метил(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-(4-фенил-3-циклогексен-1-ил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
и
[1-(1-нафталинил)-2-[3-[[[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
16. Соединение по п.15, где соединение формулы (Ia) связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.
17. Соединение по п.16, где катион выбран из группы, включающей алюминий, аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, SEH, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометан и цинк.
18. Соединение по п.17, где катион выбран из бензатина, трет-бутиламина, глюконата кальция, гидроксида кальция, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, LiOMe, L-лизина, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамина, пиперидина, трет-бутилата калия, гидроксида калия (водного), прокаина, хинина, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина и трометана.
19. Соединение по п.18, где катион выбран из трет-бутиламина, NH4OH и трометана.
20. Соединение по п.19, где катион представляет собой трометан.
21. Соединение по п.15, где соединение представляет собой
[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.
22. Соединение по п.21, где соединение связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.
23. Соединение по п.22, где катион выбран из трет-бутиламина, NH4OH и трометана.
24. Соединение по п.21, где соединение связано с трометаном с образованием двухосновной соли.
25. Соединение формулы (Ib)
Figure 00000003
где R1 представляет собой гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
а) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, (галоген)1-3 и гидрокси,
b) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
с) арил,
d) гетероарил,
e) циано,
f) галоген,
g) гидрокси,
h) нитро и
i) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо и арила, и необязательно конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента,
и где арильная часть а) и i) заместителя, гетероарильная часть а) заместителя и с) арильный и d) гетероарильный заместители необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил(С1-4)алкил, арилокси, гетероарил, гетероарил(С1-4)алкил, галоген, гидрокси, нитро, (галоген)1-3(С1-4)алкил и (галоген)1-3(С1-4)алкокси,
и его изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
26. Соединение по п.25, где R1 представляет собой гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла), необязательно содержащее заместитель, выбранный из группы, включающей а) арил(С1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированное со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4алкокси, арил, гетероарил, галоген, гидрокси, (галоген)1-3(С1-4)алкил и (галоген)1-3(С1-4)алкокси.
27. Соединение по п.25, где R1 представляет собой гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла), необязательно содержащее заместитель, выбранный из группы, включающей а) арил(С1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированное со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкокси и арил.
28. Соединение по п.25, где R1 выбран из группы, включающей пирролидинил и пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R1 является атом азота цикла), необязательно замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спиро фрагмента.
29. Соединение по п.25, где R1 выбран из группы, включающей пирролидинил и пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R1 является атом азота цикла в одном положении), необязательно замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спиро фрагмента.
30. Соединение по п.25, где соединение формулы (Ib) выбрано из группы, включающей
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-фенил-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[4-(3-метоксифенил)]-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-нафталинил]этил] И
фосфоновую кислоту
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[[3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту
31. Соединение формулы (Ic)
Figure 00000004
где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,
и его изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
32. Соединение по п.31, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С1-4алкил, сс) С1-4алкокси, cd) С2-4алкенил, се) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), cf) галоген и cg) гидрокси, необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.
33. Соединение по п.31, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С1-4алкил, cd) С2-4алкенил, cf) галоген и cg) гидрокси, необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.
34. Соединение по п.31, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.
35. Соединение по п.31, где R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, необязательно содержащие от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил.
36. Соединение по п.31, где R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил (где гетероарил необязательно замещен от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил).
37. Соединение по п.31, где R4 выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух гадоидных заместителей).
38. Соединение по п.31, где R4 выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен хлоридным заместителем).
39. Соединение по п.31, где R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси).
40. Соединение по п.31, где R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
41. Соединение по п.31, где R5 выбран из группы, включающей водород и метил.
42. Соединение по п.31, где R5 представляет собой водород.
43. Соединение по п.31, где R6 выбран из группы, включающей С1-4алкил, арил(С1-4)алкил, С1-4алкокси, арил(С1-4)алкокси, С2-4алкенил, С2-4алкенилокси, арил(С2-4)алкенил, арил(С2-4)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.
44. Соединение по п.31, где R6 выбран из группы, включающей метил, метокси, фенокси и гидрокси.
45. Соединение по п.31, где R6 выбран из группы, включающей метил и гидрокси.
46. Соединение по п.31, где соединение формулы (Ic) выбрано из группы, включающей
[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксо-1-фенилэтил]фосфоновую кислоту
Метиловый эфир[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[2-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]фенил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
Метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту
и
[1-(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)-2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
47. Соединение по п.46, где соединение представляет собой метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту.
48. Способ получения соединения формулы (I), заключающийся во взаимодействии в подходящих условиях первого соединения формулы (А)
Figure 00000005
со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С)
Figure 00000006
Figure 00000007
с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (E)
Figure 00000008
Figure 00000009
где R7 выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил и С2-8алкенил,
R8 выбран из группы, включающей
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил,
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит по меньшей мере один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bg) циано,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bj) нитро,
bk) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух оксо-заместителей, и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части заместителя bc), необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), С1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3), амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,
Х выбран из группы, включающей O, S, имино, (С1-4)алкилимино и гидроксиимино, и
Z выбран из группы, включающей связь, водород и С1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то Х выбран из группы, включающей водород, С1-8алкокси, С2-8алкенилокси, арилокси, арил(С1-4)алкокси и гидрокси,
и его изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
49. Способ по п.48, где первое соединение формулы (А) выбрано из соединения формулы (А')
Figure 00000010
где R8b выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил.
50. Способ по п.48, где второе соединение формулы (В) выбрано из соединения формулы (В')
Figure 00000011
51. Способ по п.48, где взаимодействие проводят в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон и метиоэтилкетон.
52. Способ по п.48, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С.
53. Способ по п.52, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С в течение от около 6 до около 7 ч.
54. Способ по п.48, где третье соединение очищают.
55. Способ по п.54, где очистку осуществляют кристаллизацией.
56. Способ по п.48, где третье соединение, выбранное из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е), где R5 выбран из группы, включающей С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген), и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил и арилокси,
подвергают гидролизу в подходящих условиях для преобразования R5 в Н и R6 в ОН.
57. Способ по п.48, где соединение формулы (D) или формулы (Е) связано с катионом с образованием соли.
58. Способ по п.57, где катион выбран из группы, включающей бензатин, трет-бутиламин, глюконат кальция, гидроксид кальция, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, LiOMe, L-лизин, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и трометан.
59. Способ по п.57, где катион предоставлен в количестве, достаточном для получения приемущественно двухосновной соли.
60. Соединение формулы (С)
Figure 00000012
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют по меньшей мере одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.
61. Соединение по п.60, где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С1-4алкил, сс) С1-4алкокси, cd) С2-4алкенил, се) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), cf) галоген и cg) гидрокси, необязательно, R2 и R3 образуют по меньшей мере одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.
62. Соединение по п.60, где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С1-4алкил, cd) С2-4алкенил, cf) галоген и cg) гидрокси, необязательно, R2 и R3 вместе образуют кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.
63. Соединение по п.60, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.
64. Соединение по п.60,
где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют по меньшей мере одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси,
R4 представляет собой арил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), а
R6 представляет собой С1-8алкокси.
65. Соединение по п.60,
где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен,
R4 представляет собой арил, выбранный из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух галоидных заместителей),
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил, а
R6 представляющий собой С1-8алкокси, выбранный из группы, состоящей из R6, выбран из группы, включающей метил, метокси, фенокси и гидрокси.
66. Способ получения бензолактона формулы (С), включающий
а) взаимодействие ангидрида формулы (F)
Figure 00000013
с соединением формулы (G)
Figure 00000014
в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (H)
Figure 00000015
b) и взаимодействие соединения формулы (H) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С)
Figure 00000016
где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют по меньшей мере одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.
67. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
68. Способ получения композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
69. Способ лечения воспалительного или опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающего в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
70. Способ по п.69, где воспалительное или опосредованное сериновой протеиназой нарушение выбрано из группы, включающей легочные воспалительные состояния, хронические обструктивные легочные заболевания, астму, эмфизему легких, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемию, артрит, гломерулонефрит, послеоперационное образование рубцов, травму при повторной перфузии, гипертензию, инфаркт миокарда с гипертрофией сердца, артериосклероз, ретинопатию и сосудистый рестеноз.
71. Способ по п.69, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.
72. Способ по п.69, включающий также введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п.67.
73. Способ по п.72, где терапевтически эффективное количество соединения по п.67 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.
74. Способ лечения астмы у нуждающего в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
75. Способ по п.74, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.
RU2004111784/04A 2001-10-19 2002-10-17 Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы RU2311421C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33034301P 2001-10-19 2001-10-19
US60/330,343 2001-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004111784A true RU2004111784A (ru) 2005-10-20
RU2311421C2 RU2311421C2 (ru) 2007-11-27

Family

ID=23289339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004111784/04A RU2311421C2 (ru) 2001-10-19 2002-10-17 Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20030195172A1 (ru)
EP (1) EP1438316B1 (ru)
JP (1) JP4423033B2 (ru)
KR (2) KR101011175B1 (ru)
CN (1) CN100506831C (ru)
AR (1) AR037245A1 (ru)
AT (1) ATE330961T1 (ru)
AU (1) AU2002356818C1 (ru)
BR (1) BR0213961A (ru)
CA (1) CA2464111C (ru)
CY (1) CY1105166T1 (ru)
DE (1) DE60212675T2 (ru)
DK (1) DK1438316T3 (ru)
ES (1) ES2266634T3 (ru)
HK (1) HK1065802A1 (ru)
HU (1) HUP0600339A2 (ru)
IL (2) IL161476A0 (ru)
ME (1) MEP48708A (ru)
MX (1) MXPA04003707A (ru)
MY (1) MY133586A (ru)
NO (1) NO20042057L (ru)
NZ (1) NZ532372A (ru)
PL (1) PL209032B1 (ru)
PT (1) PT1438316E (ru)
RS (1) RS50944B (ru)
RU (1) RU2311421C2 (ru)
WO (1) WO2003035654A1 (ru)
ZA (1) ZA200403824B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459461B2 (en) 2001-10-19 2008-12-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
US7888348B2 (en) 2004-12-02 2011-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof
SG158857A1 (en) * 2005-01-06 2010-02-26 Schering Corp Preparation of ketone amides
KR20080085093A (ko) * 2006-01-12 2008-09-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 키마아제에 의한 ｓｌｐｉ의 프로세싱
KR20090023583A (ko) 2006-05-31 2009-03-05 아스비오파마 가부시키가이샤 7원환 화합물, 그의 제조법 및 의약 용도
EP2211867A4 (en) * 2007-10-16 2011-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PHOSPHONIC AND PHOSPHINIC ACID COMPOUNDS
CN104488339A (zh) 2012-07-24 2015-04-01 富士通株式会社 无线终端、无线基站、无线通信系统以及无线通信方法
CN107353305A (zh) * 2017-07-12 2017-11-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0871454B1 (en) * 1995-07-17 2003-11-12 Cephalon, Inc. Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005537217A (ja) 2005-12-08
AU2002356818C1 (en) 2009-10-22
MXPA04003707A (es) 2005-04-08
RS50944B (sr) 2010-08-31
DK1438316T3 (da) 2006-10-16
ATE330961T1 (de) 2006-07-15
AU2002356818B2 (en) 2009-02-26
PL209032B1 (pl) 2011-07-29
PT1438316E (pt) 2006-10-31
MEP48708A (en) 2011-02-10
CN1604904A (zh) 2005-04-06
US20030195172A1 (en) 2003-10-16
RS33304A (en) 2006-12-15
IL161476A0 (en) 2004-09-27
HK1065802A1 (en) 2005-03-04
EP1438316B1 (en) 2006-06-21
CY1105166T1 (el) 2010-03-03
AR037245A1 (es) 2004-11-03
EP1438316A1 (en) 2004-07-21
WO2003035654A1 (en) 2003-05-01
ES2266634T3 (es) 2007-03-01
KR20100074322A (ko) 2010-07-01
ZA200403824B (en) 2005-09-13
CN100506831C (zh) 2009-07-01
KR20040060941A (ko) 2004-07-06
DE60212675D1 (de) 2006-08-03
BR0213961A (pt) 2004-08-31
MY133586A (en) 2007-11-30
RU2311421C2 (ru) 2007-11-27
PL373860A1 (en) 2005-09-19
CA2464111C (en) 2013-03-12
DE60212675T2 (de) 2007-06-28
NZ532372A (en) 2007-07-27
HUP0600339A2 (en) 2006-08-28
KR101011175B1 (ko) 2011-01-26
NO20042057L (no) 2004-05-18
IL161476A (en) 2009-09-01
CA2464111A1 (en) 2003-05-01
JP4423033B2 (ja) 2010-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004111784A (ru) Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы
RU2001102614A (ru) Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US8207338B2 (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
HU191987B (en) Process for producing amide compounds containing phosphorus
JP2005537217A5 (ru)
AU2002356818A1 (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
PT96519B (pt) Processo para a preparacao diastereoselectiva de esteres de fosfinatos com accao inibidora da enzima conversora da angiotensina
JPH0437840B2 (ru)
JPWO2021044413A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091018