PT96519B - Processo para a preparacao diastereoselectiva de esteres de fosfinatos com accao inibidora da enzima conversora da angiotensina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DIASTEREOSELECTIVA DE ESTERES DE FOSFINATOS COM ACÇÃO INIBIDORA
DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA
O fosinopril sódico, o sal monossódico da |_ 1 [_ S (R )_|, 2o<,4^_|-4-ciclo-hexil-1-12 I2 ΙΞ 2-metil-1-(1-oxopropoxi)propoxÇ| (4-fenilbutil)fosfinil2|acetiQ-L-prolina, com a fórmula estrutural
o o
0 i (I I
H5C2C — O —-CH
C-ONa
CH
tem sido geralmente definido como um agente anti-hipertensor.
Petrillo, Jr. nas patentes de invenção norte-americanas Nss. 4 337 201 e 4 384 123 descreve várias prolinas fosfinilalcanoil-substituídas com acção inibidora da enzima conversora da angiotensina incluindo o fosinopril.
Petrillo, Jr. et al. na patente de invenção norte-americana NQ 4 873 356 descrevem um processo para a preparação do fosinopril no qual se faz reagir um éster do ácido fosfínico de fórmula geral
- 2 Π D Π
Rx-Ρ — (CH2)n— CH “ C -0R3
I
OH na qual
R3 representa um grupo benzi lo eventualmente substituído, n representa zero ou o número inteiro 1 , e
R1 representa um grupo alquilo inferior, arilo, arilalquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo com um éster halogenado de fórmula geral
O
II
X-CH — O — C —Y
I
Hal na qual
Hal representa um átomo de cloro ou de bromo,
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo, e
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo ou alcoxi, para se obter um diéster do ácido fosfínico de fórmula geral
- 3 (η.
o r9 ο
II I II
R,— P — (CHO) — CH - C - QRq
2 n 3
I .
O 0
I II
X—CH-O-C-Y
Afirma-se que esta reacção se realiza na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina, que é a preferida, a piridina, a tripropilamina, o diazabicicloundeceno ou quaisquer outras bases orgânicas comuns e de um dissolvente orgânico tal como o tolueno, que. é o preferido, o acetonitrilo, o diclorometano, o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano e favoravelmente na presença de um catalisador tal como o sulfato de tetrabutilamónio ou o iodeto de sódio.
diéster do ácido fosfínico resultante é depois hidrogenado para se obter um par de misturas racémicas que se separam por cristalização fraccionada para se obter uma única mistura racémica; Trata-se esta mistura racémica com um agente de resolução tal como a L-cinchonidina ou outra amina opticamente activa para separar o composto intermédio pretendido de fórmula geral
R2 O
(CH2)n— CH— c—0H
Y —
o
X
na qual
R.j representa um grupo fenilbutilo, n representa zero,
I?2 representa um átomo de hidrogénio,
Y representa um grupo etilo, e
X representa um grupo propilo.
Este composto intermédio é depois acoplado ao cloridrato da 4-trans-ciclo-hexil-L-prolina na presença de um agente de acoplamento para se obter o fosinopril.
A presente invenção diz respeito a uma melhoria na eficácia do processo para a preparação do agente anti-hipertensor fosinopril e de compostos relacionados. De acordo com este aperfeiçoamento faz-se reagir um éster do ácido fosfínico de fórmula geral
II Rl~ p - (®2>η ^2 θ i li
CH — C — OR.
'3 (I)
OH com um éster halogenado de fórmula geral (II)
X—CH-O-C — γ
Hal
na presença de 4-metilmorfolina de preferência, diazabiciclooctano, quinuclidina, 1-metilpirrolidina ou cinchonidina. Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente orgânico tal como o tolueno de preferência, o acetonitrilo, o diclorometano, o xileno, o tetra-hidrofurano ou o dioxano a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 40° e 138° C, de preferência à temperatura aproximada de 95°C para se obter uma mistura de 4 isómeros.
Hidrogena-se depois o composto intermédio resultante para se eliminar a função éster representada pelo símbolo Rg mediante tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carvão para se obter uma mistura de dois pares diastereoisoméricos. 0 par diastereoisomérico pretendido contem os compostos de fórmula geral r2 O
Rn- P — (CH2 )^— CH — C — OH (III-A)
Y-C - O — CH R2 0
Rx— £ — (CH2 )n— CH — C — OH
II
Y — c o
I o -CH (III-B)
X
- 6 ΙΊ-7
Ο par diastereoisomérico indesejável contem os compostos de fórmula geral 0 R9 o ' P ! .11 *í“ P - (CH ) — CH - C — OH
Á
O o j| | (III-C)
Y—C- O -CH
J X e
0 R2 0 l| I ,.|| <m-D>
R]. _£ CH— C -OH o O
II I
Y—C —O — CH
Á
X
Neste processo a utilização de 4-metilmorfoIina, diazabiciclooctano, quinuclídina, 1-metilpirrolidina ou cinchonidina dá origem a um aumento na proporção isomérica entre III A/B e III C/D de, aproximadamente, 1,2 quando se utiliza a trietilamina até, aproximadamente, 1,5. Este aumento na produção do par diastereomérico pretendido III A/B dá origem especialmente a um aumento no rendimento da preparação do produto final pretendido.
Os símbolos utilizados nas fórmulas gerais I a III têm os significados seguintes:
Rj representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo inferior ou cicloalquilalquilo inferior ;
n representa zero ou o número inteiro 1 ;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilalquilo inferior ;
-O
-CH
OU
R3 representa um grupo j \__/ alquilo inferior________ ou um grupo de fórmula geral -ch^—na qual R4 '
R4 representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, di-alquil0 (inferior)-amino ou j|
-C-CH„
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo ; e
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilo.
A expressão alquilo inferior quando utilizada ao longo desta memória descritiva, quer isoladamente quer fazendo parte de um grupo mais extenso, refere-se a grupos de cadeias lineares ou ramificadas com 1 a 7 átomos de carbono, de preferência a cadeias lineares ou ramificadas com 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, etc. .
termo cicloalquilo quando utilizado ao longo desta memória descritiva, quer isoladamente quer fazendo parte de um grupo mais extenso, refere-se a núcleos saturados com 3 a 7 átomos de carbono, isto é, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
termo arilo quando utilizado ao longo desta memória descritiva, quer isoladamente quer fazendo parte de um grupo mais extenso, refere-se a um grupo fenilo, 1-naftilo, ou 2-naftilo e fenilo, 1-naftilo, ou 2-naftilo com um, dois ou três substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou flúor ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alquil (inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino, di-alquil (inferior com 1 a 4 átomos de carbono)-amino ou CF^ . Os grupos arilo preferidos são os grupos fenilo eventualmente substituídos.
As expressões alcoxi inferior ou alquil (inferior)-tio utilizadas ao longo desta memória descritiva dizem respeito a grupos como, por exemplo, grupos alquilo inferior ligados a um átomo de oxigénio ou de enxofre.
As expressões arilalquilo inferior ecicloalquilalquilo inferior utilizadas ao longo desta memória descritiva dizem respeito a grupos como, por exemplo, arilo ou cicloalquilo com o significado definido antes ligados a um grupo alquilo inferior com o significado definido antes, isto é, a grupos
<O)-(CS2)4-,
I— CH,
O_CH2- ' etc·
O )— (CH.
2'4
A presente invenção diz respeito a um processo aperfeiçoado para a preparação de inibidores da enzima conversora da angiotensina descritos por Petrillo, Jr. nas patentes de invenção norte-americanas N9s 4 337 201 e 4 384 123. A presente invenção diz especialmente respeito a um aperfeiçoamento na preparação de fosfinatos que são ésteres de fórmula geral III-A citada antes. Estes ésteres são, quando representa um grupo n representa zero, R2 representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo -C^Hg e X representa um grupo -ΟΗζΟΗ^)^ , compostos intermédios na preparação do fosinopril.
De acordo com 0 processo melhorado descrito na presente invenção faz-se reagir um éster do ácido fosfínico de fórmula geral I na qual Rg representa, de preferência, um grupo benzilo com um éster halogenado de fórmula geral II no seio de um dissolvente orgânico e na presença de 4-metilmorfolina, diazabiciclooctano, quinuclidina, 1-metilpirrolidina ou cinchonidina e submete-se depois a uma reacção de hidrogenação para remover a função éster representada pelo símbolo Rg e obter-se uma mistura de compostos de fórmulas gerais
ΙΙΙ-Α, III-B, III-C e III-D na qual a proporção entre os pares diastereoisoméricos III A/B e III C/D é, aproximadamente 1,5.
éster do ácido fosfínico de fórmula geral I utiliza-se numa proporção molar em relação ao éster halogenado de fórmula geral II entre os limites de, aproximadamente, 01:1 e, aproximadamente, 1:1 e, de preferência entre, aproximadamente, 0,2:1 e 0,3:1 e a reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 40°C e, aproximadamente, 138°C, de preferência a uma temperatura próxima de 95°C durante, aproximadamente, a 96 horas.
Após remoção do grupo protector por hidrogenólise trata-se a mistura racémica dos compostos de fórmula geral III-A e III-B com um agente de resolução tal como a L-cinchonidina, que é o agente preferido, ou outro convencional, isto é, uma amina opticamente activa, na presença de um dissolvente orgânico tal como o acetato de etilo, o álcool etílico ou o tetra-hidrofurano. Esta fase realiza-se a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 25°C e, aproximadamente, 80°C durante cerca de 2 a cerca de 12 horas, utilizando-se o agente de resolução em uma proporção molar relativamente à mistura racémica de compostos de fórmula geral III-A e III-B entre os limites aproximados de 2:1 e 0,2:1, de preferência, entre, aproximadamente, 1:1 e, aproximadamente, 0,5:1. Obtem-se um sal com a seguinte fórmula de estrutura
R, . agente de resolução
Y-O-C-CH (IV)
I
X
tratamento com um ácido forte tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico ou um sal derivado de um ácido como, por exemplo, o sulfato de hidrogénio e potássio permite separar o composto de fórmula geral III-A do composto de fórmu.la geral III-B.
ácido separado de fórmula geral III-A na qual R1 representa um grupo \O/ ^CH2^4~ , n representa zero, representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo e X representa um grupo
-CH(CH2)2 submete-se a uma reacção de acoplamento com o cloridrato da L-prolina 4-substituida de fórmula
na presença de um agente de acoplamento tal como a Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida para se obter o fosinopril. Alternativamente, pode converter-se o ácido de fórmula geral III-A em uma forma activada tal como um anidrido misto, um cloreto de ácido, etc., e acoplar-se depois à L-prolina 4-substituida de fórmula V' citada antes ou a um seu éster.
A reacção de acoplamento dos compostos de fórmulas gerais III-A e V realiza-se, utilizando uma proporção molar entre o composto de fórmula geral III-A e
o composto de fórmula V de, aproximadamente, 0,5:1 a, aproximadamente, 2:1 a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -20°C e cerca de 30°C durante, aproximadamente, 2 a 12 horas.
Exemplos, não limitativos, de ésteres do ácido fosfínico utilizados como compostos iniciais de fórmula geral I úteis no processo de acordo com a presente invenção incluem:
Η u
Exemplos, não limitativos, de ésteres halogenados utilizados como compostos iniciais de fórmula geral II no processo de acordo com a presente invenção incluem:
il
X— CH — 0 — C — Y | ||
hal | ||
X CH(CH3)2 | Y -CH(CH3)2 | Hal Cl· |
C2H5 .. | Br | |
-°CH3 | Cl | |
2H5 | -<oV | Cl |
-ch(ch3)2 -c2a5 exemplo seguinte ilustra a presente invenção.
I
EXEMPLO
Sal monossódico da 00*(R*Q» 2 °< »4p0|-4-ciclo-hexi1-1-10 IZ ]02-metil-1 -(1-oxopropoxi )propoxC| (4-fenilbuti 1 )fosf ini 0| -aceti 0| -L-prol ina.
a) Acido |2 B-meti 1-1-( 1-oxopropoxi )propoxO (4-feni lbuti l)fosfini O acético (mistura de 2 diastereoisómeros).
Num frasco com a capacidade de 500 ml de fundo redondo, 3 tubuladuras e
- 16 1' equipado com um agitador, um condensador e uma manta eléctrica colocaram-se 100 g (0,29 mole) de éster fenilmetílico do ácido hidroxi(4-fenilbuti1)fosfiniÇI acético, 59,3 g (0,58 mole) de 4-metilmorfolina e 150 ml de tolueno. Agitou-se a mistura durante 15 minutos para assegurar a dissolução.
Adicionaram-se 104,6 g (0,58 mole) de éster 1-cloro-2-metilpropílico do ácido propanóico e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 95°C. Agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura até à conclusão da reacção de alquilação, facto que se verificou por HPLC(18-19 horas).
Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 25°C, filtrou-se no vácuo por filtro de porcelana porosa (porosidade média,. 250 ml) e lavou-se o bolo resultante de cloridrato de 4-metilmorfolina com 100 ml de tolueno à temperatura de 25°C.
Reuniram-se o filtrado e as lavagens e colocaram-se num balão com a capacidade de 500 ml, fundo redondo, 3 tubuladuras, equipado com um tubo para dispersão de gás, agitador mecânico, condensador, banho de água à temperatura de 45°C e um tubo de saída de gás. Agitou-se a mistura a 625 rpm e fez-se borbulhar azoto no seio da solução durante 15 minutos.
A esta solução adicionou-se paládio a £% sobre carvão na quantidade de 2,5 g quando seco ou de 5 g quando com 50% de humidade, e fez-se borbulhar na mesma hidrogénio à pressão de 1 psi. Por HPLC verificou-se que a hidrogenélise ficou concluída decorridas 3 horas. Fez-se borbulhar azoto através da solução para eliminar o hidrogénio em excesso. Filtrou-se a solução através de 4 g de Hyflo utilizando um buchner com 7 cm de diâmetro e lavou-se o bolo resultante com 25 ml de tolueno. Extraíram-se as lavagens e filtrados
reunidos com uma solução aquosa a 5% de carbonato de hidrogénio e sódio preparada com 20 g de carbonato de hidrogénio e sódio e 380 ml de água. Acidificou-se o extracto aquoso até pH 3,0 com 33 ml de ácido clorídrico concentrado e extraiu-se de uma só vez com 400 ml de metilisobutilcetona. Reduziu-se o volume da solução contendo a metilisobutilcetona até 200 ml, à temperatura máxima de 40°C, e semeou-se depois com os dois diastereoisómeros pretendidos à temperatura de 30°C. Agitou-se a pasta resultante durante 2 horas à temperatura de 30°C e arrefeceu-se lentamente até à temperatura de 0°C durante mais de 1 hora. Arrefeceu-se depois a pasta à temperatura de -10°C, temperatura à qual se conservou durante 2 horas, depois do que se filtrou no vácuo recolhendo o produto que se lavou com 3 x 30 ml de metilisobutilcetona fria à temperatura de -10°C.
A recristalização foi possível dissolvendo o produto em 75 ml de metilisobutilcetona a uma temperatura compreendida entre 70° e 80°C. Filtrou-se a solução quente e semeada à temperatura de 50°C com o produto puro. Arrefeceu-se depois até à temperatura de 0°C durante 2 horas. Conservou-se a solução a esta temperatura durante 3 horas. Isolaram-se os cristais por filtração no vácuo, lavaram-se com 2 x 30 ml de metilisobutilcetona arrefecida à temperatura de 0°C e secaram-se ao ar durante 15 minutos. Após secagem no vácuo durante 16 horas à temperatura de 26°C obtiveram-se na totalidade 49 g (rendimento aproximado de 44% com base na média de 3 ensaios) de um sólido, o ácido |2 |j2-metil-1-(1-oxopropoxi)-propoxÇ|(4-fenilbuti1)fosfinil~l acético.
Análise elementar para c-|gH29o6P:
Calculado : C, 59,36 ; H, 7,60 ; P, 8,06 ;
Encontrado: C, 59,60 ; H, 7,86 ; P, 9,07 .
b) Acido |_ R-(R*, S*)_|-|_ |_2-metil-1-(1-oxopropoxi)-propoxi_| (4-fenílbuti1)fosfi n i 1~| acético
A uma suspensão energicamente agitada de 980 g (3.33 moles) de L-cinchonidina em 6 1 de acetato de etilo mantida à temperatura de 45°C adicionaram-se, gradualmente, 1275,5 g (3,33 moles) do produto diastereoisomérico preparado na alínea (a) e continuou-se a agitação durante mais 2,5 horas enquanto se aqueceu, gradualmente, a suspensão resultante contendo o sal até à temperatura de 70°C, altura em que se obteve a dissolução total. Após filtração através de Hyflo de uma pequena quantidade de material insolúvel, semeou-se a solução e arrefeceu-se. Filtrou-se depois o produto cristalino separado, lavou-se com 1200 ml de uma mistura de acetato de etilo/éter isopropílico (1:1) e secou-se no vácuo até à obtenção de 1897,2 g de um sal de cinchonidina enriquecido no isómero pretendido. P.F. 106°-109°C ; d= _59’3° (c=1, metanol) ; -237,6° (c=1, metanol). Reuniu-se este material com 136,8 g de um outro preparado de igual modo e recristalizou-se a quantidade total, 2014 g, em 10,18 1 de acetato de etilo em ebulição para se obter, após filtração, lavagem com 1500 ml da mistura de dissolventes utilizada antes e secagem no vácuo, 1162 g do isómero pretendido do sal de cinchonidina. P.F. 120°-122°C (com decomposição), I3*Qq = -45,2° (c=1, metanol) ; l_°^ZÍ355 = -185,5° (c=1, metanol). Recristalizou-se uma amostra de 10 g, duas vezes, no acetonitrilo e, três vezes, no acetato de etilo para se obter uma amostra analítica de sal de cinchonidina do ácido S*)~|-1^2 meti 1-1 -(1 -oxopropoxi )propoxC| (4-feni Ibuti 1 )fosfini 1~| acético (1:1).
P.F. 125° - 126°C (com decomposição) ;
I-_Iq = -42,2° (c=1, metanol) ;
IZ°<Zl355 = -178,8° (c=1, metanol).
- 19 Análise elementar para C19H29°6P ’ C19H22N2° :
Calculado : C, 67,23 ; H, 7,57 ; N, 4,13 ;
Encontrado : C, 67,17 ; H, 7,62 ; N, 4,14.
A uma suspensão agitada de 406,8 g (0,6 mole) deste sal de cinchonidina em uma mistura de 4800 ml de acetato de etilo e de 2700 ml de água adicionou-se, gota a gota, uma solução de 180 g de sulfato de hidrogénio e potássio em
700 ml de água até pH 2,3. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com 1 x 1000 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio durante 2 horas. Extrairam-se novamente as fases aquosas reunidas com 3 x 1500 ml de acetato de etilo e trataram-se de acordo com a técnica citada antes. Filtraram-se as lavagens reunidas de acetato de etilo e concentraram-se no vácuo. 0 resíduo formou uma mistura azeotrópica com 3 x 1300 ml de tolueno depois do que se secou no vácuo durante 3 dias para se obterem 230,4 g de ácido ]~R-(R*> S*Q-IZ l~2-metil-1• (1-oxopropox i)propox C| (4-fen i1buti1)-fosfi n i Ç| acéti co.
c) Sal monossódico da |2 1 |JS*(R*)Zl· 2e<, 4ÇT|-4-ciclo-hexi 1-1 -(2 C l~2-meti 1-1 -(1 -oxopropoxi )propoxC| (4-fenilbuti 1 )fosfini 1~!-aceti 1~|-L-prolina.
Em banho de gelo/acetona gelou-se uma pasta de 230,4 g (0,6 mole) do produto ácido livre preparado na alínea (b) e de 101,1 g (0,66 mole) de hidrato de hidroxibenzotriazol secos no vácuo à temperatura de 80°C durante 24 horas, em 6 1 de diclorometano Burdick & Jackson (seco sobre peneiros) e tratou-se com 136 g (0,66 mole) de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Gelou-se depois a mistura em gelo/acetona e tratou-se com 154,2 g (0,66 mole) de monocloridrato
de trans-4-ciclo-hexil-L-prolina e depois com 170,7 g (1,32 mole) de diisopropiletilamina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Gelou-se depois a mistura, tratou-se com 1 1 de água e concentrou-se no vácuo para eliminar o diclorometano. Diluiu-se o resíduo com 3600 ml de éter e 3600 ml de água e filtrou-se. Levou-se o pH do filtrado até 1,8 com ácido clorídrico a 10%. Separou-se a camada etérea e lavou-se a camada aquosa com 3 x 2 1 de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 3 x 1 1 de uma solução a 5% de sulfato de hidrogénio e sódio, x 1 1 de água e 1 1 de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se no vácuo até obtenção de
398,9 g de produto bruto.
Dissolveu-se este produto bruto em 4393 ml de: acetona, tratou-se com uma solução de 117,3 g de sal sódico do ácido 2-etil-hexanóico em 1468 ml de acetona e agitou-se depois à temperatura ambiente durante toda a noite. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com 3 x 400 ml de acetona e 1 1 de hexano e secou-se depois no vácuo para se obter 277 g do sal monossódico da |“1 |“S*(R*)~| > 2 4J3~I ~4-ciclo-hexi 1-1-1“ |2
-meti 1-1 - (1 -oxopropoxi )-propoxC| (4-feni lbutl 1) -f osf i n i 1~| acet i l~l -L-prolina. P.F. 195° - 196°C ; |j*CID = -5,1° (c=2 ; metanol).
Análise elementar para ^θΗ^ΝΟ^Ρ . Na :
Calculado : C, 61,53 ; H, 7,75 ; N, 2,39 ; P, 5,29 ;
Encontrado : C, 61,69 ; H, 7,89 ; N, 2,34 ; P, 5,1 .
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação do par diastereoisomérico contendo os compostos de fórmulas gerais oII r2 oR.— P — (CHO) - CH- C — OH ι z n (III-A)Y—C- O-CH.r2 pR-,- P — ( CH_ ) — CH— C — OH1 _ 2 n (III-B)Y —C— O CH em que representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo inferior ou cicloalquilalquilo inferior ;R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilalquilo inferior ;n representa zero ou o número inteiro 1 ;X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo ; eY representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior , alcoxi inferior ou fenilo, em quantidade mais elevada relativamente ao par diastereoisomérico indesejável contendo os compostos de fórmulas geraisO R,IIP-(CH2)n- CH —OIIC — OHO OII IY—C-0 -CH (III-C)O R9 °I IIR- P — (CH2)n— CH— C— OHΞ (III-D) o oY —C—O — CH iX em queRp R^, η, X e Y têm os significados definidos antes, caracterizado pelo factoa) de se fazer reagir um éster do ácido fosfínico de fórmula geralO R oII I ç— P— <CH2>n- CH— C—OR3 (I)OH na qualR^ , R£ e n têm os significados definidos antes, e R3 representa um grupoOU-CH.;ou um alquilo inferior grupo de fórmula geral na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, di-alquil(inferior)amino ou-C-CH3 com um éster halogenado de fórmula geralΟIIX - CH — 0 - C — Y | (Π) hal na qualX e Y têm os significados definidos antes, e hal representa um átomo de cloro ou de bromo, na presença de 4-metilmorfolina, diazabiciclooctano, quinuclidina, 1-metilpirrolidina ou cinchonidina no seio de um dissolvente orgânico a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 40°C e, aproximadamente, 138°C para se obter um composto intermédio constituído por uma mistura de 4 isómeros ;b) de se hidrogenar a mistura de 4 isómeros preparada na fase (a) para se remover a função éster representada pelo símbolo Rg e obter-se o par diastereoisomérico pretendido em maior quantidade do que o par diastereoisomérico indesejável.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais de fórmulas gerais I e II em que R^ representa um grupo /F)\-(ch )—· ’ n rePreseiTta zero, Rg representa um átomo de hidrogénio, Hal representa um átomo de cloro, Rg representa um- 25 grupo <O/CH2, X representa um grupo -CH(CH3)2 e Y re- presenta um grupo -C2H5 .
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na fase (a) na presença de 4-metilmorfolina e da proporção do par diastereoisomérico pretendido relativamente ao par diastereoisomérico indesejável ser, aproximadamente, 1,5.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo facto da reacção na fase (a) se realizar no seio de tolueno a uma temperatura aproximada de 95°C durante, aproximadamente, 18 a 19 horas e da hidrogenação na fase (b) se realizar fazendo borbulhar hidrogénio à pressão de 1 psi durante a reacção na presença de paládio sobre carvão.
- 5. Processo mais rentável para a preparação do sal sódico do fosinopril caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um éster do ácido fosfínico de fórmula ooOH com um éster halogenado de fórmula li (H3C)2— CH-CH — O— C-C2H5Cl na presença de 4-metilmorfolina, diazabiciclooctano, quinuclidina, 1-metilpirrolidina ou cinchonidina no seio de um dissolvente orgânico a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 40°C e, aproximadamente, 138°C para se obter um composto intermédio constituído por uma mistura de 4 isómeros ;(b) de se hidrogenar a mistura de 4 isómeros preparada na fase (a) para se obter uma quantidade mais elevada do par diastereoisomérico pretendido contendo os compostos de fórmulasP oIIIICH2- c-OHH5C2— c- o-chCHIIII (CH2)4-P- CH2- C —OHH IH5C2— C— O — CHCH relativamente ao par diastereoisomérico indesejável contendo os compostos de fórmulas o oHqC — C - O — CH > ÁCH (c) de se separar o par diastereoisomérico pretendido do indesejável obtido na fase (b) mediante extracção com metilisobutilcetona ;(d) de se resolver o par diastereoisomérico pretendido obtido na fase (c) mediante tratamento com uma amina opticamente activa para se obter um sal e de se tratar o sal do isómero pretendido com um ácido forte ou um sal derivado de um ácido para se obter o composto de fórmula ii ;O/(CH2>4-f- CH2AO . 0H5 C2—c— O — CHÀCHIIC — OH (ch3)2 (e) de se acoplar o produto ácido [/separado obtido na fase (d) ao monocloridrato da (trans)-4-ciclo-hexil-L-prolina e de se tratar depois com uma fonte de iões sódio para se obter o fosinopril sódico.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se realizar a fase (a) na presença de 4-metilmorfolina e da proporção entre o par diastereoisomérico pretendido e o par diastereoisomérico indesejável ser, aproximadamente, 1,5 .
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na fase (a) no seio de tolueno à temperatura aproximada de 95°C durante, aproximadamente, 18 a 19 horas e de se realizar a- 29 hidrogenação na fase (b) fazendo borbulhar hidrogénio à pressão de 1 psi durante toda a reacção na presença de paládio sobre carvão.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente de resolução na fase (d) a L-cinchonidina.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção de acoplamento na fase (e) na presença de um agente de acoplamento.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente de acoplamento na fase (e) a Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e como fonte de iões sódio o sal sódico do ácido 2-etil-hexanóico.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se converter o produto ácido separado obtido na fase (d) em uma forma activada antes da realização da reacção de acoplamento na fase (e).
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