HU208142B - Process for diastereoselective production of phosphinate esters - Google Patents
Process for diastereoselective production of phosphinate esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU208142B HU208142B HU91179A HU17991A HU208142B HU 208142 B HU208142 B HU 208142B HU 91179 A HU91179 A HU 91179A HU 17991 A HU17991 A HU 17991A HU 208142 B HU208142 B HU 208142B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- carried out
- ester
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 3
- -1 phosphinic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims abstract description 5
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 abstract 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- IMIXSAYOLYBZBI-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methylpropyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(Cl)C(C)C IMIXSAYOLYBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZWVSXEDRYQGC-ZJUUUORDSA-N (2s,4s)-4-cyclohexylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@H]1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- BGHVPSAAFKIBID-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-1-propanoyloxypropoxy)-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCC(=O)OC(C(C)C)OP(=O)(CC(O)=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BGHVPSAAFKIBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXLMKMDSUIHDK-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WRXLMKMDSUIHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás foszfinát-észterek diasztereoszelektív előállítására.
Az (A) képletű fosinopril-nátrium, azaz {l[Sx(Rx)],2a,4p}-4-ciklohexil-l-{[(2-metil-l-propioniloxi-propoxi)-4-fenil-butil]-foszfiniI-acetil }-L-prolinmononátriumsó értékes vérnyomást csökkentő hatóanyag.
A 4337 201 és a 4384123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban különböző foszfinil-alkanoil-helyettesített prolinszármazékokat ismertetnek, köztük a fosinoprilt is, amelyek az angiotenzinkonvertáló enzimet gátló hatással rendelkeznek.
A 873 356 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek fosinopril előállítására, amely szerint egy (I) általános képletű foszfinsav-észtert - a képletben
R3 jelentése benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport; n értéke 0 vagy 1; és
R, jelentése fenil-( 1—6 szénatomosj-alkilcsoportegy (II) általános képletű halogénezett észterrel - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom;
X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport reagáltatnak, és ennek eredményeként (III) általános képletű foszfinsav-diészter keletkezik.
A szubsztituált benzilcsoport (a) általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-, acetil- vagy di(l—6 szénatomos alkil)aminocsoporttal szubsztituált benzilcsoport lehet.
A leírás szerint ezt a reakciót szerves bázis, így előnyösen trietil-amin, továbbá piridin, tripropil-amin, diaza-bicikloundecén vagy valamilyen más szokványos, szerves bázis, valamint szerves oldószer, így előnyösen toluol, továbbá acetonitril, metilén-diklorid, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán és előnyösen egy katalizátor, így (tetrabutil-ammónium)-szulfát és nátrium-jodid jelenlétében hajtják végre.
Az így képződő foszfinsav-diésztert ezután hidrogénezik, amikor is racém keverékpár képződik, majd a racém elegyeket frakcionált kristályosítással szétválasztják, és ily módon egyetlen racém vegyületpárt tartalmazó elegyet kapnak. Ezt a racém elegyet rezolválószerrel, így L-kinkonidinnel vagy más optikailag aktív aminnal kezelik a kívánt (ΠΙΑ) képletű közbülső termék - Rb η, X és Y a fenti - elkülönítése céljából.
Ezt a közbülső terméket, ha a képletben R, jelentése fenil-butilcsoport; n értéke 0;
Y jelentése etilcsoport; és
X jelentése izopropilcsoport egy kapcsoló ágens jelenlétében 4-transz-ciklohexil-Lprolin sósavas sójával kapcsolva fosinoprilt kapnak.
A találmány célkitűzése az, hogy fokozzuk a fosinopril antihipertenzív hatóanyag és rokon vegyületek előállítási eljárásának hatékonyságát. A javított eljárás szerint egy (I) általános képletű foszfinsav-észtert egy (II) általános képletű halogénezett észterrel reagáltatunk 4-metil-morfolin, diaza-biciklooktán, kinuklidin, 1-metil-pirrolidin vagy kinkonidin jelenlétében. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen toluolban, acetonitrilben, metilén-dikloridban, xilolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre 40 °C és 138 °C közötti, előnyösen 95 °C körüli hőmérsékleten. Ily módon négy izomer elegyét kapjuk.
Az így kapott közbülső termékről az R3 észtercsoportot hidrogénezéssel távolítjuk el oly módon, hogy az elegyet hidrogénnel reagáltatjuk katalizátor, így aktív szénre lecsapott palládium jelenlétében. Ily módon két diasztereomer pár elegyet kapjuk. A kívánt diasztereomer pár (IIIA) és (IIIB) általános képletű vegyületekből áll. A nem kívánt diasztereomer pár (IIIC) és (IIID) általános képletű vegyületekből áll.
4-Metil-morfolin, diaza-biciklooktán, kinuklidin,
1- metil-pirrolidin vagy kinkonidin alkalmazása az eljárásban mintegy 1,5-re, trietil-amin alkalmazása mintegy 1,2-re növeli a (IIIA/B): (IIIC/D)izomer-arányt. A kívánt (IIIA/B) diasztereomer-pár hozamának ez a növekedése a kívánt végtermék előállítása hatásosságának általános javulását eredményezi.
A találmány célja javított eljárás kidolgozása az angiotenzin-konvertáló enzim olyan inhibitorainak előállítására, amelyeket Patrillo, jr. tett közzé a 4337201 és 4384123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A találmány elsősorban a (ΙΠΑ) általános képletű foszfinát-észterek előállítására irányul. Abban az esetben, ha
R, jelentése 4-fenil-butilcsoport;
n értéke 0;
Y jelentése etilcsoport; és
X jelentése izopropil-csoport, úgy ez az észter a fosinopril előállításának közbülső terméke.
A találmány szerinti javított eljárás értelmében egy (I) általános képletű foszfinsav-észtert, kiváltképp olyat, amelyikben R3 jelentése benzilcsoport, egy (II) általános képletű halogénezett észterrel reagáltatunk szerves oldószerben 4-metil-morfolin, diaza-biciklooktán, kinuklidin, 1-metil-pirrolidin vagy kinkonidin jelenlétében, majd az R3 észtercsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk. Ily módon (IIIA), (IIIB), (IIIC) és (IIID) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, amelyben a (IIIA/B) diasztereomer pár aránya a (IIIC/D) diasztereomer párhoz körülbelül 1,5.
Az (I) általános képletű foszfinsav-észtert a (II) általános képletű halogénezett észterhez viszonyítva körülbelül 0,1 : l-től körülbelül 1 : 1-ig, előnyösen 0,2: l-től 0,3 : 1-ig terjedő moláris arányban alkalmazzuk, s a reakciót körülbelül 40 °C-tól körülbelül 138 °C-ig terjedő hőmérsékleti határok között, előnyösen mintegy 95 °C hőmérsékleten hajtjuk végre körülbelül 18-tól körülbelül 96 óráig terjedő idő leforgása alatt.
A védőcsoport hidrogenolízissel való eltávolítása után a (IIIA)—(IIIB) racém elegyet rezolválószerrel, így előnyösen L-kinkonidinnel, vagy más szokványos rezolválószerrel, így egy optikailag aktív aminnal reagáltatjuk egy szerves oldószer, így etil-acetát, etanol vagy tetrahidrofurán jeelnlétében. Ezt a műveletet körülbelül 25 °C és 80 °C hőmérsékleti határok között, körülbelül
2- 12 órás időtartam alatt hajtjuk végre, és a rezolváló2
HU 208 142 B szert a (IIIA) és (IIIB) általános képletű vegyületekből álló racém elegyhez viszonyított mintegy 2: 1-től mintegy 0,2 : 1-ig, előnyösen mintegy 1 : 1-től mintegy 0,5 : 1-ig terjedő moláris arányban alkalmazzuk. Ily módon a (IV) általános képletű rezolvált sót kapjuk.
Erős savval, így sósavval vagy kénsavval vagy egy savas sóval, így kálium-hidrogén-szulfáttal való kezelés (IIIB)-töl mentes (IIIA) általános képletű vegyületet eredményez.
A (IIIA) általános képletű rezolvált savat, ha a képletben
Rí jelentése 4-fenil-butilcsoport;
n értéke 0;
Y jelentése etilcsoport; és
X jelentése izopropilcsoport az (V) képletű 4-szubsztituált-L-prolin-hidrokloriddal kapcsoljuk egy kapcsolószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. E reakció eredményeként fosinopril képződik. Másik megoldásként a (IIIA) általános képletű savat aktivált alakjává, így vegyes anhidriddé, savkloriddá stb. alakítjuk át, majd ezt az (V) képletű 4-szubsztituált-L-prolinnal vagy annak észterével kapcsoljuk.
A (IIIA) általános képletű és az (V) képletű vegyületek összekapcsolása során a (IIIA) képletű vegyületet az (V) képletű vegyülethez viszonyítva körülbelül 0,5 : 1-től körülbelül 2 : 1-ig terjedő mólarányban használjuk, és körülbelül -20 °C és 30 °C közötti hőmérsékletet és mintegy 2-től 12 óráig terjedő reakció; időt alkalmazunk.
Az alábbi példa szemlélteti a találmányt.
1. példa {1[S*(R*)], 2a,4ft}-4-ciklohexil-l -{[(2-metil-l -propioniloxi-propoxÍ)-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}L-prolin mononátriumsó
a) [(2-Metil-l-propioniloxi-propoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav (diasztereomer pár)
100 g (0,29 mól) [(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]ecetsav-benzil-észtert, 59,3 g (0,58 mól) 4-metil-morfolint és 150 ml toluolt egy keverővei, visszafolyató hűtővel és fűtőköpennyel ellátott háromnyakú gömblombikba töltünk. Az elegyét 15 percig keverjük az oldódás elősegítése céljából.
Hozzáadunk 104,6 g (0,58 mól) (l-klór-2-metilpropil)-propionátot, és az elegyet 95 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg az alkilezés a HPLC vizsgálat szerint befejeződik (18-19 óra).
Az elegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, zsugorított üvegszűrőn (átlagos porozitású; 250 ml-es) szűrjük, és a 4-metil-morfolin-hidroklorid pogácsát toluollal mossuk (100 ml; 25 °C).
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és gázdiszperziós csővel, mechanikus keverővei, visszafolyató hűtővel, 45 °C hőmérsékletű vízfürdővel és gázelvezető csővel ellátott háromnyakú gömblombikba töltjük. Az elegyet 625 fordulat/perc fordulatszámon keverjük, és nitrogént áramoltatunk azoldaton át 15 percen keresztül.
Ezután 2,5 g száraz vagy 5,0 g 50%-os nedvességtartalmú 5%-os palládiumos szén katalizátort adunk az oldathoz, és hidrogént buborékoltatunk át 7,34 Pa (1 psi) nyomáson. A szakaszosan végzett HPLC-meghatározás szerint 3 óra elteltével a hidrogenolízis teljessé válik. A feles hidrogént nitrogéngáz átáramoltatásával eltávolítjuk. Az oldatot Hyflon át szűrjük (4 g; 7 cm átmérőjű Büchner-tölcsér), és a pogácsát 25 ml toluollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot egy adag 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 g nátrium-hidrogén-karbonát 380 ml vízben) extraháljuk. A vizes extraktumot 33 ml tömény sósavoldattal 3,0 pH-ig savanyítjuk, majd 400 ml izobutilmetil-ketonnal egy adagban extraháljuk. Az izobutilmetil-ketonos oldatot 200 ml-re koncentráljuk (maximum 40 °C hőmérsékleten), majd beoltjuk a kívánt diasztereomer párral 30 °C hőmérsékleten. A zagyot 2 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 óra alatt lassan 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A zagyot ezután lehűtjük -10 °C-ra.
Az elegyet 2 órán át -10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, és 3x30 ml hideg (-10 °C) izobutil-metil-ketonnal mossuk.
Átkristályosítás céljából a terméket 75 ml izobutilmetil-ketonban oldjuk 70-80 °C hőmérsékleten. Az oldatot forrón szűrjük, és 50 °C hőmérsékleten tiszta termékkel beoltjuk. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük 2 óra alatt, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órát. A kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, 2x30 ml hideg (0 °C-os) izobutil-metil-ketonnal mossuk és levegőn 15 percig, majd 16 órán át 26 °C hőmérsékleten, vákuumban végzett szárítás után a szilárd [(2-metil-lpropioniloxi-propoxi)-(4-fenil-butíl)-foszfinil]-ecetsav összesített hozama 49 g (közelítőleg 44% három tétel átlaga alapján).
Az analízis eredménye a C^H^OgP összegképletre: számított: C% = 59,36, H% = 7,60, P% = 8,06; mért: C% = 59,60, H% = 7,86, P% = 8,07.
b) [R-(R*,S*)]-[(2-Metil-l-propioniloxi-propoxi)(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav
980 g (3,33 mól) 1-kinkonidin 6 liter etil-acetáttal készült, 45 °C hőmérsékleten tartott oldatához fokozatosan hozzáadagolunk az (a) részben leírtak szerint kapott 1275,5 g (3,33 mól) diasztereomer terméket, és a keverést további 2,5 órán át folytatjuk, miközben a keletkező só szuszpenzióját fokozatosan 70 °C hőmérsékletre melegítjük, ekkor teljesen feloldódik a szilárd anyag. Hyflo rétegen át megszűrjük a kevés oldatlan anyagtól, majd az oldatot beoltjuk és lehűtjük. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 1200 ml etil-acetát: diizopropil-éter (1:1) arányú eleggyel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1897,2 g, a kívánt izomerben feldúsított kinkonidin sót kapunk; olvadáspont: 106— 109 °C; [a]D = -59,3° (c = 1; metanol): [a]365 = -237,6°. (c = 1; metanol).
Ezt a terméket egyesítjük 136,8 g hasonló módon készült termékkel, és az egész 2014 g mennyiséget átkristályosítjuk 10,18 liter forró etil-acetátból. Szűrés, 1500 ml előzőekben használttal azonos oldószerelegy3
HU 208 142 B gyei való mosás és vákuumban való szárítás után 1162 g kívánt izomer kinkonidinsót kapunk; Olvadáspont: 120-122 °C (bomlás);
[a]D = -45,2° (c = 1; metanol);
[α]365 = -185,5° (c = 1; metanol).
Egy 10 g-nyi mintát kétszer acetonitrilből és háromszor etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú [R-(R,',S*)]-[2-metil-l-propioniloxi-propoxi)-(4fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav-kinkonidin-sót (1: 1) kapunk; olvadáspont: 125-126 °C (boml.);
Md = -42,2° (c = 1; metanol);
[ct]365 = -178,8° (c = 1; metanol).
E kinkonidin-só 406,8 g-jának (0,6 mól) 4800 ml etil-acetát és 2700 ml vízzelegyével készült kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadagoljuk 180 g kálium-hidrogén-szulfát 700 ml vízzel készült oldatát, amíg a pH 2,3 lesz.A szerves fázist elválasztjuk, 1x1000 ml nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton 2 óra hosszat szárítjuk.Az egyesített vizes fázisokat újra extraháljuk 3x1500 ml etil-acetáttal, és a fenti módon kezeljük. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3x1300 ml toluollal azeotróposan bepároljuk, majd három napon át vákuumban szárítjuk. 230,4 g [R-(R*,S*)]-[(2-metil-l-propioniloxi-propoxi)(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsavat kapunk.
c) (1-[S*(R*)], 2a,4P}-4-(ciklohexil-l-{[(2-metill-propioniloxi-propoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinil]acetil }-L-prolin-mononátrium-só
230,4 g (0,6 mól) b) rész szerint nyert szabad sav és vákuumban 80°-on 24 órán át szárított 101,1 g (0,66 mól) hidroxi-benztriazol-hidrát 6 liter molekula szitán szárított metilén-dikloriddal készült szuszpenzióját jég-aceton elegy ben lehűtjük, és 136 g (0,66 mól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és három órán át keverjük. Az elegyet jég-aceton elegyben újból lehűtjük, és 154,2 g (0,66 mól) (transz)-4-ciklohexil-L-prolin-monohidrokloridot, majd 170,7 g (1,32 mól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. Ezután az elegyet lehűtjük, 1 liter vízzel elegyítjük, majd a metilén-diklorid eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot 3600 ml dietil-éterrel és 3600 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük. A szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 1,8-ra állítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3x2 liter etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves rétegeket 3x1 liter 5%os kálium-hidrogén-szulfát oldattal 3x1 liter vízzel és 1 liter nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 398,9 g nyersterméket kapunk.
A nyersterméket 4393 ml acetonban oldjuk, 117,3 g 2-etilhexánsav-nátriumsó 1468 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük,
3x400 ml acetonnal és 1 liter hexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 277 g (l-[S*(R*)],2a,4P}-4-ciklohexil-l-{[(2-metil-l-propioniloxi-propoxi)-(4-fenilbutil)-foszfini 1]-acetil }-L-prolin-mononátriumsót kapunk;
olvadáspont: 195-196 °C; [a]D = -5,1° (c = 2; metanol).
Claims (5)
1. Eljárás a (ΠΙΑ) és (IIIB) általános képletű vegyületeket tartalmazó kívánt diasztereomer párnak a (IIIC) és (IIID) általános képletű vegyületeket tartalmazó nem kívánt diasztereomer párhoz - a képletekben
Rt jelentése fenil-( 1—6 szénatomos) alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,
X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és
Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport viszonyítva jobb hozammal való előállítására
i) egy (I) általános képletű foszfinsav-észtemek - a képletben R, és n a fenti jelentésű és R3 jelentése (a) általános képletű csoport, benzilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-, acetilvagy di( 1—6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált benzilcsoport - egy (II) általános képletű halogénezett észterrel - a képletben X és Y a fenti jelentésű és Hal klór- vagy brómatom - szerves oldószerben 40-138 °C-on való reagál tatásával, majd ii) az R3 észtercsoport hidrogénezéssel való eltávolításával, azzal jellemezve, hogy az i) reakciólépést 4-dimetilmorfolin, diaza-biciklooktán, kinuklidin, 1-metil-pirrolidin vagy kinkonidin jelenlétében végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IILA) és (IIIB) általános képletű vegyületet tartalmazó diasztereomer pár előállítására, amelyek képletében
R, jelentése 4-fenil-butilcsoport; n értéke 0;
X jelentése izopropi lesöpört; és
Y jelentése etilcsoport-, azzal jellemezve, hogy megfelelő olyan (I) és (II) általános képletű kiindulási vegyületet reagáltatunk, amelyek képletében
Rí és n jelentése a tárgyi körben megadott;
R3 jelentése benzilcsoport; és Hal jelentése klóratom.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) reakciólépést 4-metil-morfolin jelenlétében végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) reakciólépést toluolban, 95 °C
± 5 °C hőmérsékleten 18-19 óra alatt hajtjuk végre és a hidrogénezést a ii) lépésben oly módon végezzük, hogy 7,34 Pa nyomáson hidrogént buborékoltatunk át a reakcióelegyen palládiumos szén-katalizátor jelenlétében.
HU 208 142 B Int. Cl.5: C 07 F 9/32
II 1
HcC~C —0 —CH (A) (a)
II (CH2 )n“CH2TC-0R3
II
X—CH—0—C—V
I
Hal i ii
P — (CH2) — CHj- C - OR3 (II) (III)
X— CH —0 —C—Y
HU 208 142 B Int. Cl.5: C 07 F 9/32 R1_P_(CH2)CH—— C 2
OH
I
Y—c —o (IIIA)
CH
I
X R__p_(CH2)n— CH — C—OH γ—c—0 —CH t
I
X
Κ,-Ρ-ίςΗρ,,-ΟΗ,-ε-ΟΗ (IIIC)
C — 0 — CH
I
I
I
X R p_(CH,),
2yn
CHj— C —OH
II
Y — c (IIID) — 0—CH
Rr-P—(CH2)nCH0
II
C — OH
0 —CH
I
X (IV) • rezolválO+*Szer
HU 208 142 B
Int. Cl.5: C 07 F 9/32 (V)
O/“ <ch2)4—P—CH20
II
C-OH
I
CH
HgC^-C—0 —CH (VIb) (ch3)2 ( y— (c H2 )4—p — c h2— c—oh n 0 H5C2-C-O “ CH
CH
I (CH3)2
0 0
II II (CH2)4—P —CH2—C~~ OH
H5C2-C-O—CH
I
CH (CH3)2
I
CH (ch3)2 (Vlc) (Vld) (Via)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/467,451 US5008399A (en) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Diastereoselective preparation of phosphinate esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910179D0 HU910179D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56573A HUT56573A (en) | 1991-09-30 |
| HU208142B true HU208142B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=23855753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91179A HU208142B (en) | 1990-01-19 | 1991-01-18 | Process for diastereoselective production of phosphinate esters |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008399A (hu) |
| EP (1) | EP0437799B1 (hu) |
| JP (1) | JP2846484B2 (hu) |
| KR (2) | KR0179368B1 (hu) |
| CN (1) | CN1026791C (hu) |
| AT (1) | ATE118779T1 (hu) |
| AU (1) | AU623562B2 (hu) |
| CA (1) | CA2032900C (hu) |
| DE (1) | DE69017183T2 (hu) |
| DK (1) | DK0437799T3 (hu) |
| ES (1) | ES2068321T3 (hu) |
| FI (1) | FI101539B1 (hu) |
| HU (1) | HU208142B (hu) |
| IE (1) | IE67354B1 (hu) |
| IL (1) | IL96838A (hu) |
| NO (1) | NO179915C (hu) |
| PT (1) | PT96519B (hu) |
| RU (1) | RU2044740C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9196B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304619D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Esters |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| WO2002088149A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Lupin Laboratories Limited | A process for manufacture of fosinopril sodium |
| CN100497335C (zh) * | 2005-10-27 | 2009-06-10 | 上海医药工业研究院 | 取代氧膦基乙酸的光学拆分方法 |
| CN100488969C (zh) * | 2005-10-27 | 2009-05-20 | 上海医药工业研究院 | 光学活性的取代氧膦基乙酸盐及其用途 |
| IT1394407B1 (it) * | 2009-05-25 | 2012-06-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
| IT1406151B1 (it) | 2010-12-06 | 2014-02-14 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4384123A (en) * | 1980-12-04 | 1983-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4873356A (en) * | 1987-09-30 | 1989-10-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby |
-
1990
- 1990-01-19 US US07/467,451 patent/US5008399A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 AU AU68319/90A patent/AU623562B2/en not_active Expired
- 1990-12-20 CA CA002032900A patent/CA2032900C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DE DE69017183T patent/DE69017183T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 EP EP90125061A patent/EP0437799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK90125061.3T patent/DK0437799T3/da active
- 1990-12-21 AT AT90125061T patent/ATE118779T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 ES ES90125061T patent/ES2068321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 IL IL9683890A patent/IL96838A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-04 ZA ZA9196A patent/ZA9196B/xx unknown
- 1991-01-07 IE IE4791A patent/IE67354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-16 FI FI910231A patent/FI101539B1/fi active
- 1991-01-18 HU HU91179A patent/HU208142B/hu unknown
- 1991-01-18 KR KR1019910000782A patent/KR0179368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 JP JP3019468A patent/JP2846484B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 NO NO910214A patent/NO179915C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 RU SU914894275A patent/RU2044740C1/ru active
- 1991-01-18 PT PT96519A patent/PT96519B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-19 CN CN91100404A patent/CN1026791C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-28 KR KR1019980040259A patent/KR0179470B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362899A (en) | Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids | |
| US4510102A (en) | Phosphinic acid esters and process for preparing the same | |
| HU208142B (en) | Process for diastereoselective production of phosphinate esters | |
| CA1336433C (en) | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| CA1328113C (en) | Process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds | |
| JP3965450B2 (ja) | α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法 | |
| US5089616A (en) | Process for the preparation of [1S-(1R*,2S*,3R*)]-N-(4-morpholinylsulfonyl)-L-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl-N-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamide | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| US6046325A (en) | Chemical synthesis of 1,4-oxazin-2-ones | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| JP2986464B2 (ja) | キラルコハク酸誘導体の製造方法 | |
| JPS63122694A (ja) | ２−アミノ−４−ホスフイニルブタン酸の製造法 | |
| CA2411876A1 (en) | A process for manufacture of fosinopril sodium | |
| JPH0437840B2 (hu) | ||
| HU203533B (en) | Process for producing bicyclic amino-carboxylic acids | |
| FR2508040A1 (fr) | Derives de proline, leur procede de preparation et medicament les contenant | |
| HU203730B (en) | Process for producing optically active 2-oxo-imidazolidine derivatives | |
| KR100194158B1 (ko) | 1-(d-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-l-프롤린-l-페닐알라닌의 제조방법 | |
| HU204060B (en) | New process for producing phosphonic acid derivatives | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| KR100241480B1 (ko) | 포스포네이트 nmda 길항제를 제조하기 위한 n-트리틸 아스파트산 유도체 | |
| FR2511372A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation | |
| JPS5951295A (ja) | 含リンオリゴペプチド | |
| BE860333A (fr) | Derives de l'oxime de l'acide 4-(d-3-amino-3-carboxy-propoxy) phenylglyoxylique | |
| JP2004352715A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−フェニルアミノアクロレインの合成 |