NO179915B - Fremgangsmåte for diastereoselektiv fremstilling av fosfinatestere - Google Patents
Fremgangsmåte for diastereoselektiv fremstilling av fosfinatestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO179915B NO179915B NO910214A NO910214A NO179915B NO 179915 B NO179915 B NO 179915B NO 910214 A NO910214 A NO 910214A NO 910214 A NO910214 A NO 910214A NO 179915 B NO179915 B NO 179915B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- diastereomeric pair
- approx
- hydrogen
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- -1 phosphinic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 claims abstract description 6
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- XRZWVSXEDRYQGC-ZJUUUORDSA-N (2s,4s)-4-cyclohexylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@H]1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical group CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 6
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- BGHVPSAAFKIBID-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-1-propanoyloxypropoxy)-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCC(=O)OC(C(C)C)OP(=O)(CC(O)=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BGHVPSAAFKIBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- IMIXSAYOLYBZBI-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methylpropyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(Cl)C(C)C IMIXSAYOLYBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDMCYBWLREELG-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)-(4-phenylbutyl)phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CP(=O)(O)CCCCC1=CC=CC=C1 GVDMCYBWLREELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av det ønskede diastereomere par inneholdende
i øket utbytte i forhold til det uønskede diastereomere par inneholdende
og fremgangsmåte ved fremstilling av fosinoprilnatrium i øket utbytte.
Fosinoprilnatrium, [1 [S* (R*] , 2a, 4S] -4-cykloheksyl-1-[ [ [2-metyl-1-(1-oksopropoksy)propoksy](4-fenylbutyl)fosfinyl]-acetyl]-L-prolin, mononatriumsalt, med strukturformelen
vurderes for tiden som et antihypertensivt middel.
Petrillo, Jr. i US-patentene 4.337.201 og 4.384.123 beskriver forskjellige fosfinylalkanoyl-substituerte proliner med angiotensinomdannelsesenzym-inhiberingsaktivitet innbe-fattende fosinopril.
Petrillo, Jr. et al. beskriver i US-patent 4.873.356 en fremgangsmåte for fremstilling av fosinopril hvori en fosfinsyre-ester med formelen
hvori R3 er benzyl eller substituert benzyl, n er null eller en, og Rx er lavere alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl, omsettes med en halogenester med formelen hvori Hal er Cl eller Br, X er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, og Y er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller alkoksy under dannelse av fosfinsyrediesteren med formel
Det beskrives at denne omsetningen utføres i nærvær av en organisk base såsom trietylamin, som er foretrukket, pyridin, tripropylamin, diazabicykloundecen eller andre vanlige organiske baser eller et organisk løsningsmiddel såsom toluen, som er foretrukket, acetonitril, diklormetan, etyleter, tetrahydrofuran eller dioksan og eventuelt i nærvær av en katalysator såsom tetrabutylammoniumsulfat og natriumjodid.
Den resulterende fosfinsyrediester hydrogeneres deretter og danner et par av racemiske blandinger som skilles ved fraksjonert krystallisering og gir en enkel racemisk blanding. Denne racemiske blanding behandles med et spaltningsmiddel såsom L-cinkonidin eller et annet optisk aktivt amin for å skille ut det ønskede mellomprodukt
Dette mellomprodukt hvor Rx er fenylbutyl, n er null, R2 er hydrogen, Y er etyl og X er isopropyl, kobles så til 4-trans-cykloheksyl-L-prolin, hydrokloridsalt i nærvær av et koblingsmiddel og gir fosinopril.
Foreliggende oppfinnelse medfører en forbedring i effektiviteten til fremgangsmåten for fremstilling av det antihypertensive middel fosinopril og beslektede forbindelser. Ifølge denne forbedring omsettes
a) en fosfinsyreester med formelen (I)
med en halogenester med formelen (II) i nærvær av 4-metylmorfolin, i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på ca. 40°C til ca. 138°C, som gir et mellomprodukt omfattende en blanding av 4 isomerer; b) blandingen av de 4 isomerer fra trinn (a) hydrogeneres ved et positivt trykk, og fjerner R3-estergruppen og får det ønskede diastereomere par i øket utbytte fra det uønskede diastereomere par hvori: Rx er lavere alkyl, cykloalkyl, aryl, aryl-lavere alkyl eller cykloalkyl-lavere alkyl; n er null eller en; R2 er hydrogen, lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl; R4 er lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl,
eller di(lavere alkyl)amino;
Hal er Br eller Cl;
X er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; og
Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller fenyl.
Fortrinnsvis er raksjonstemperaturen i trinn a) ca. 95°C.
Fortrinnsvis er katalysatoren palladium-på-karbon. De ønskede diastereomere par inneholder
Det uønskede diastereomere par inneholder
(IIIC)
Bruken av 4-metylmorfolin i fremgangsmåten fører til en økning i isomerforholdet av IIIA/B til IIIC/D på fra ca. 1,2 når trietylamin anvendes til ca. 1,5. Denne økning i dannelsen av det ønskede diastereomere par IIIA/B fører til en total økning i effektiviteten ved fremstilling av det ønskede sluttprodukt.
Betydninger som nevnt for formlene (I) og (II):
Rx er lavere alkyl, cykloalkyl, aryl, aryl-lavere alkyl eller cykloalkyl-lavere alkyl.
n er null eller en.
R2 er hydrogen, lavere alkyl, eller aryl-lavere alkyl. R4 er lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl,
eller di(lavere alkyl)amino.
Hal er Br eller Cl;
X er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl.
Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller fenyl.
Uttrykket "lavere alkyl" slik det er brukt i denne søknad enten i seg selv eller som en del av en større gruppe, refererer til rette eller forgrenede kjedegrupper med 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis rett- eller forgrenet kjedet 1 til 4 karboner såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, osv.
Uttrykket "cykloalkyl" slik det brukes i denne søknad, enten i seg selv eller som en del av en større gruppe, refererer til mettede ringer med 3 til 7 karbonatomer, dvs. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
Uttrykket "aryl" slik det brukes i denne søknad enten i seg selv eller som en del av en større gruppe, refererer til fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl, og fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl med en, to eller tre substituenter valgt fra lavere alkyl med 1 til 4 karboner, lavere alkoksy med 1 til 4 karboner, lavere alkyltio med 1 til 4 karboner, hydroksy, nitro, amino, di(lavere alkyl med 1 til 4 karboner) amino, hydroksy, Cl, Br, F eller CF3. Fenyl og monosubstituert fenyl er de foretrukkede arylgrupper.
Uttrykkene "lavere alkoksy" og "lavere alkyltio" som de brukes i denne søknad, refererer til slike lavere alkylgrupper som er knyttet til et 0 eller S.
Uttrykkene "aryl-lavere alkyl" og "cykloalkyl-lavere alkyl" slik de brukes i denne beskrivelsen, refererer til slike aryl- og cykloalkylgrupper som er definert ovenfor knyttet til en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, dvs.,
Denne oppfinnelsen medfører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av de angiotensinomdannende enzyminhibitorer som er beskrevet av Petrillo, Jr., i US-patentene 4.337.201, 4.384.123 og 4.873.356. Spesielt gir denne oppfinnelse en forbedring ved fremstillingen av fosfinatesteren Illa. Denne esteren er når R-, er
n er null, R2 er hydrogen, Y er -C2H5 og
X er -CH(CH3)2 et mellomprodukt ved fremstillingen av fosinopril.
Ifølge den forbedrede fremgangsmåte ifølge denne oppfinnelse for fremstilling av fosfinoprilnatrium, omsettes
a) en fosfinsyreester med formelen
med en halogenester med formelen i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på 40°C til 13 8°C som gir et mellomprodukt omfattende en blanding av 4 isomerer; b) blandingen av de 4 isomerer fra trinn (a) hydrogeneres ved gjennombobling av hydrogen ved positivt trykk i nærvær av en katalysator, idet det oppnås et øket utbytte av det ønskede diastereomere par inneholdende i forhold til det uønskede diastereomere par inneholdende c) det ønskede diastereomere par skilles fra det uønskede diastereomere par i trinn (b) ved ekstraksjon med metylisobutylketon; d) det ønskede diastereomere par fra trinn (c) spaltes ved behandling med et optisk aktivt amin i form av et salt og saltet av den ønskede isomer behandles med en sterk syre eller et surt salt som gir
e) det spaltede syreprodukt fra trinn (d) kobles til (trans)-4-cykloheksyl-L-prolin, monohydrokloridsalt, etterfulgt av behandling med en natriumionkilde, hvilket gir fosinoprilnatrium.
Fortrinnsvis utføres trinn a) i nærvær av 4-metylmorfolin.
I blandingen av HIA, UIB, IIIC og IIID, er forholdet av diastereomere par IIIA/B til IIIC/D i blandingen ca. 1,5.
Fosfinsyre-esteren I anvendes i et molarforhold til halogenesteren II innenfor området fra 0,1:1 til 1:1, og fortrinnsvis fra 0,2:1 til 0,3:1, og reaksjonen utføres ved en temperatur på 40°C til 138°C, fortrinnsvis ca. 95°C i et tidsrom fra 18 til 96 timer.
Etter fjerning av beskyttelsesgruppen ved hydrogenolyse behandles så den racemiske blanding av IIIA og IIIB med et spaltningsmiddel såsom L-cinkonidin som er foretrukket, eller andre vanlige spaltningsmidler, dvs. et optisk aktivt amin, i nærvær av et organisk løsningsmiddel såsom etylacetat, etyl-alkohol eller tetrahydrofuran. Dette trinn utføres ved en temperatur fra 25°C til 80°C i 2 til 12 timer, idet spaltningsmiddelet anvendes i et molarforhold til den racemiske blanding av HIA og UIB i området fra 2:1 til 0,2:1, fortrinnsvis fra 1:1 til 0,5:1. Det resulterende oppløste salt med strukturen
(IV)
oppnås.
Behandling med en sterk syre såsom saltsyre eller svovelsyre eller et surt salt såsom kaliumhydrogensulfat gir HIA fritt for UIB.
Det spaltede salt HIA hvori
Rx er
n er null, R2 er hydrogen,
Y er -C2H5 og X er -CH(CH3)2 kobles til det 4-substituerte L-prolinhydrokloridsalt med formelen i nærvær av et koblingsmiddel såsom N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid og gir fosinopril. Alternativt kan syren med formel HIA overføres i en aktivert form såsom et blandet anhydrid, syreklorid osv., og deretter kobles til det 4-substituerte L-prolin med formel V eller en ester derav.
Koblingsreaksjonen av HIA og V utføres ved å anvende et molarforhold av HIA til V fra ca. 0,5:1 til ca. 2:1 ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 30°C i et tidsrom fra ca. 2 til ca. 12 timer.
Eksempler på fosfinsyreester-utgangsmaterialer i formel I som er anvendelige i fremgangsmåten i denne oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til:
Eksempler på halogenesterutgangsmaterialer med formel II som er anvendelige i fremgangsmåten i denne oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til:
Det følgende eksempel er illustrerende for oppfinnelsen.
EKSEMPEL
fl TS*( R*) 1 , 2a, 4S1- 4- Cvkloheksvl- l- f \ r2- metvl- l-( 1-oksopropoksy) propoksyl ( 4 - fenylbutyl) fosfinyllacetyll- L- prolin, mononatriumsalt
a) [ f2- Metvl- l-( 1- oksopropoksy) propoksyl( 4- fenylbutyl) fos-finyl] eddiksvre ( diastereomert par)
[Hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]eddiksyre, fenylmetyl-ester (100 g, 0,29 mol), 4-metylmorfolin (59,3 g, 0,58 mol) og toluen (150 ml) ble plassert i en 500 ml, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med en rører, kjøler og en varmekappe. Blandingen ble rørt i 15 minutter for å sikre oppløsning.
Propansyre, l-klor-2-metylpropylester (104,6 g, 0,58 mol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 95°C. Reaksjonen ble rørt ved denne temperatur inntil alkyleringen ble funnet å være avsluttet med HPLC (18 - 19 timer).
Løsningen ble avkjølt til 25°C, vakuumfiltrert gjennom en sintret glasstrakt (middels porøsitet, 250 ml), og 4-metylmor-folinhydrokloridkaken ble vasket med toluen (100 ml, 25°C).
Filtratet og vaskevæsken ble slått sammen og plassert i en 500 ml, 3-halsrundkolbe utstyrt med et gassfordelingsrør, mekanisk rører, kjøler, 45°C vannbad og et gassutløpsrør. Blandingen ble rørt ved 625 omdreininger pr. minutt, og nitrogen spylt gjennom løsningen i 15 minutter.
Palladium på karbon (5%, 2,5 g, tørr eller 5,0 g 50% våt) ble satt til løsningen, og hydrogen blåst gjennom ved 0,068 atm. positivt trykk. Hydrogenolysen var ferdig etter 3 timer ved kontroll med HPLC. Nitrogen ble spylt gjennom løsningen for å fjerne overskudd av hydrogen. Løsningen ble filtrert over Hyflo (4 g, 7 cm Buchner trakt), og kaken ble vasket med toluen (25 ml). Den samlede vaskevæske og filtrat ble ekstrahert med én del vandig 5% natriumbikarbonat (20 g natriumbikarbonat i 380 ml vann). Det vandige ekstraktet ble surgjort til pH 3,0 med konsentrert saltsyre (33 ml) og ekstrahert med metylisobutylketon (400 ml, én ekstraksjon). Volumet av metylisobutylketonløsningen ble redusert til 200 ml (4 0°C maksimum) etterfulgt av poding med det ønskede diastereomere par ved 3 0°C. Oppslemmingen ble rørt i 2 timer ved 30°C og langsomt avkjølt til 0°C over 1 time. Oppslemmingen ble så avkjølt til -10°C. Etter henstand ved -10°C i 2 timer ble produktet samlet ved vakuumfiltrering og vasket med kald (-10°C) metylisobutylketon (tre 30 ml porsjoner).
Omkrystallisering ble utført ved å oppløse produktet i metylisobutylketon (75 ml) ved 70 - 80°C. Løsningen ble filtrert varm og podet ved 50°C med rent produkt. Den ble så avkjølt til 0°C over 2 timer. Løsningen ble holdt på denne temperatur i 3 timer. Krystallene ble isolert ved vakuumfiltrering, vasket med kald (0°C) metylisobutylketon (to 30 ml porsjoner), og lufttørket i 15 minutter. Etter tørking under vakuum i 16 timer ved 26°C var totalutbyttet av fast [[2-metyl-l-(1-oksopropoksy)propoksy] (4-fenylbutyl)fosfinyl] - eddiksyre 49 g (ca. 44% basert på gjennomsnittet av 3 satser). Analyse beregnet. C19H2906P: C, 59,36; H, 7,60; P, 8,06
Funnet: C, 59,60; H, 7,86; P, 8,07.
b) [ R-( R*, S*) 1 - f[ 2- Metyl- l-( 1- oksopropoksy) propoksyl ( 4-fenylbutyl) fosfinyl] éddiksyre
Til en kraftig omrørt oppslemming av j-cinkonidin (980 g, 3,33 mol) i 6 liter etylacetat holdt på 45°C satte man gradvis det diastereomere produkt fra del (a) (1275,5 g, 3,33 mol) og røring fortsatte i ytterligere 2,5 timer, mens den resulterende oppslemming av salt ble gradvis oppvarmet til 70°C, da fullstendig oppløsning ble nådd. Etter filtrering (Hyflo) fra en liten mengde uløselig materiale ble løsningen podet og avkjølt. Det krystallinske produkt som skiltes ut, ble deretter filtrert, vasket med 1200 ml etylacetat:isopropyleter (1:1), og tørket i vakuum og ga 1897,2 g cinkonidinsalt anriket på den ønskede isomer; smeltepunkt 106 - 109°C; [ a] D = -59,3°C (c = 1, metanol; [a] 365 = -237,6°C (c = 1, metanol). Dette materialet ble slått sammen med 136,8 g lignende fremstilt materiale, og den totale mengde (2014 g) ble omkrystallisert fra 10,18 liter kokende etylacetat og ga etter filtrering, vask med 1500 ml av den samme løsningsmiddelblanding som var brukt forut og tørking i vakuum 1162 g av det ønskede isomere cinkonidinsal; smeltepunkt 120 - 122°C (spaltning), [a]D = -45,2°C (c = 1, metanol); [ a] 365 -185 , 5°C (c = 1, metanol). En prøve (10 g) ble omkrystallisert to ganger fra acetonitril og tre ganger fra etylacetat og ga en analytisk prøve av [R-(R*, S*) ] - [ [2 - metyl-1-(1-oksopropoksy)propoksy](4-fenylbutyl)fosfinyl]eddiksyre, cinkonidinsalt (1:1); smeltepunkt 125 - 126°C (spaltning);
[a]D= -42,2°C (c = 1, metanol); [ a] 3S5 <=> -178,8°C (c = 1, metanol).
Analyse beregnet for C19H2906P • C19H22N20:
C, 67,23; H, 7,57; N, 4,13
Funnet: C, 67,17; H, 7,62; N, 4,14.
Til en omrørt oppslemming av dette cinkonidinsalt
(406,8 g, 0,6 mol) i en blanding av etylacetat (4800 ml) og vann (2700 ml) satte man dråpevis en løsning av kaliumhydrogensulfat (180 g) i vann (700 ml) til en pH på 2,3. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med saltvann (1 x 1000 ml) og tørket over magnesiumsulfat (2 timer). De kombinerte vandige faser ble reekstrahert med etylacetat (3 x 1500 ml) og behandlet som ovenfor. De kombinerte etylacetatvaskevæsker ble filtrert og konsenrert i vakuum. Resten ble aceotropdestillert med toluen (3 x 1300 ml), deretter tørket i vakuum i 3 dager og ga 23 0,4 g [R-(R<*>,S<*>)]~
[[2-metyl-l-(1-oksopropoksy)propoksy](4-fenylbutyl)fosfinyl]eddiksyre.
c) Tl TS* ( R*) 1 , 2of, 4S1 - 4- Cvkloheksvl- l- [ [ r2- metvl- l- ( 1- oksopropoksy) propoksy] ( 4 - fenylbutyl) fosfinyl] acetyll- L- prolin, mononatriumsalt
En oppslemming av fritt syreprodukt fra del (b) (230,4 g,
0,6 mol) og hydroksybenzotriazolhydrat, tørket i vakuum ved 80°C i 24 timer, (101,1 g, 0,66 mol) i Burdick & Jackson diklormetan (molekylsiltørket) (6 liter) ble avkjølt i et is/acetonbad og behandlet med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (136 g, 0,66 mol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 3 timer. Blandingen ble så avkjølt i is/aceton og behandlet med (trans)-4-cykloheksyl-L-prolin,
monohydrokloridsalt (154,2 g, 0,66 mol) etterfulgt av diisopropyletylamin (170,7 g, 1,32 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble så avkjølt, behandlet med vann (1 liter) og konsentrert i vakuum for å fjerne diklormetan. Resten ble fortynnet med eter (3600 ml) og vann (3600 ml) og filtrert. Filtratet ble bragt til pH = 1,8 med 10% saltsyre. Etersjiktet ble skilt fra, og det vandige sjikt ble vasket med etylacetat (3x2 liter). De samlede organiske sjikt ble vasket med 5% KHS04 (3x1 liter), vann (3x1 liter) og saltvann (1 liter), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga
3 98,9 g råprodukt.
Råproduktet ble oppløst i aceton (43 93 ml), behandlet med en løsning av 2-etylheksansyre, natriumsalt (117,3 g) i aceton (14 68 ml), deretter rørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende felling ble samlet ved filtrering, vasket med aceton (3 x 400 ml) og heksan (1 liter), deretter tørket i vakuum og ga 277 g [1 [S*(R*)] , 2a,4£]-4-cykloheksyl-l-[[[2-metyl-1-(1-oksopropoksy)propoksy](4-fenylbutyl)fosfinyl]-acetyl]-L-prolin, mononatriumsalt; smeltepunkt 195 - 196°C; [a]D = -5,1°C (c = 2, metanol).
Analyse beregnet for C30H45NO7P • Na
C, 61,53; H, 7,75; N, 2,39; P, 5,29
Funnet: C, 61,69; H, 7,89; N, 2,34; P, 5,1.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av det ønskede diastereomere par inneholdende
i øket utbytte i forhold til det uønskede diastereomere par inneholdende
karakterisert ved at man a) omsetter en fosfinsyreester med formelen (I) med en halogenester med formelen (II)
i nærvær av 4-metylmorfolin, i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på ca. 40°C til ca. 138°C, som gir et mellomprodukt omfattende en blanding av 4 isomerer; b) hydrogenerer blandingen av de 4 isomerer fra trinn (a) ved et positivt trykk, og fjerner R3-estergruppen og får det ønskede diastereomere par i øket utbytte fra det uønskede diastereomere par hvori: Ri er lavere alkyl, cykloalkyl, aryl, aryl-lavere alkyl eller cykloalkyl-lavere alkyl; n er null eller en; R2 er hydrogen, lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl; R4 er lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl,
eller di(lavere alkyl)amino; Hal er Br eller Cl; X er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; og Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller fenyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori
Rx er n er null;
R2 er hydrogen; Hal er Cl;
R3 er X er -CH(CH3)2; og
Y er -C2H5;
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at omsetningen i trinn (a) utføres i nærvær av 4-metylmorfolin, og forholdet av det ønskede diastereomere par til uønsket diastereomert par er ca. 1,5.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at omsetningen i trinn (a) utføres i toluen ved en temperatur på ca. 95°C i fra ca. 18 til 19 timer, og hydrogeneringen i trinn (b) utføres ved å boble hydrogen ved 0,068 atm. gjennom reaksjonsblandingen i nærvær av palladium-på-karbon.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av fosinoprilnatrium i øket utbytte,
karakterisert ved at man a) omsetter en fosfinsyreester med formelen med en halogenester med formelen
i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på 40°C til 138°C som gir et mellomprodukt omfattende en blanding
av 4 isomerer; b) hydrogenerer blandingen av de 4 isomerer fra trinn (a) ved gjennombobling av hydrogen ved positivt trykk i nærvær av en katalysator, idet det oppnås et øket utbytte av det ønskede
diastereomere par inneholdende
i forhold til det uønskede diastereomere par inneholdende og c) skiller det ønskede diastereomere par fra det uønskede diastereomere par i trinn (b) ved ekstraksjon med metylisobutylketon; d) spalter det ønskede diastereomere par fra trinn (c)^ved behandling med et optisk aktivt amin i form av et salt og behandler saltet av den ønskede isomer med en sterk syre eller
surt salt som gir e) kobler det spaltede syreprodukt fra trinn (d) til (trans)-4-cykloheksyl-L-prolin, monohydrokloridsalt, etterfulgt av behandling med en natriumionkilde, hvilket gir fosinoprilnatrium.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at reaksjonstrinnet (a) utføres i nærvær av 4-metylmorfolin, og forholdet av det ønskede diastereomere par til uønsket diastereomert par er ca. 1,5.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at omsetningen i trinn (a)
utføres i toluen ved en temperatur på ca. 95°C i ca. 18 til 19 timer, og hydrogeneringen i trinn (b) utføres ved å boble hydrogen ved 0,068 atm. gjennom reaksjonsblandingen i nærvær av palladium-på-karbon.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at det som spaltningsmiddel i trinn (d) anvendes ;-cinkonidin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert ved at koblingsreaksjonen i trinn (e) utføres i nærvær av et koblingsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at det som koblingsmiddel i trinn (e) anvendes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, og natriumionkilden er 2-etylheksansyre, natriumsalt.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert ved at det spaltede syreprodukt fra trinn (d) omdannes i en aktivert form før koblingsreaksjonen i trinn (e) gjennomføres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/467,451 US5008399A (en) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Diastereoselective preparation of phosphinate esters |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910214D0 NO910214D0 (no) | 1991-01-18 |
| NO910214L NO910214L (no) | 1991-07-22 |
| NO179915B true NO179915B (no) | 1996-09-30 |
| NO179915C NO179915C (no) | 1997-01-08 |
Family
ID=23855753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910214A NO179915C (no) | 1990-01-19 | 1991-01-18 | Fremgangsmåte for diastereoselektiv fremstilling av fosfinatestere |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008399A (no) |
| EP (1) | EP0437799B1 (no) |
| JP (1) | JP2846484B2 (no) |
| KR (2) | KR0179368B1 (no) |
| CN (1) | CN1026791C (no) |
| AT (1) | ATE118779T1 (no) |
| AU (1) | AU623562B2 (no) |
| CA (1) | CA2032900C (no) |
| DE (1) | DE69017183T2 (no) |
| DK (1) | DK0437799T3 (no) |
| ES (1) | ES2068321T3 (no) |
| FI (1) | FI101539B1 (no) |
| HU (1) | HU208142B (no) |
| IE (1) | IE67354B1 (no) |
| IL (1) | IL96838A (no) |
| NO (1) | NO179915C (no) |
| PT (1) | PT96519B (no) |
| RU (1) | RU2044740C1 (no) |
| ZA (1) | ZA9196B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304619D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Esters |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| JP2004520440A (ja) * | 2001-04-30 | 2004-07-08 | ルピン ラボラトリーズ リミティド | フォシノプリルナトリウムの製造方法 |
| CN100497335C (zh) * | 2005-10-27 | 2009-06-10 | 上海医药工业研究院 | 取代氧膦基乙酸的光学拆分方法 |
| CN100488969C (zh) * | 2005-10-27 | 2009-05-20 | 上海医药工业研究院 | 光学活性的取代氧膦基乙酸盐及其用途 |
| IT1394407B1 (it) | 2009-05-25 | 2012-06-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
| IT1406151B1 (it) | 2010-12-06 | 2014-02-14 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4384123A (en) * | 1980-12-04 | 1983-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4873356A (en) * | 1987-09-30 | 1989-10-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby |
-
1990
- 1990-01-19 US US07/467,451 patent/US5008399A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 AU AU68319/90A patent/AU623562B2/en not_active Expired
- 1990-12-20 CA CA002032900A patent/CA2032900C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES90125061T patent/ES2068321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 EP EP90125061A patent/EP0437799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK90125061.3T patent/DK0437799T3/da active
- 1990-12-21 AT AT90125061T patent/ATE118779T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 DE DE69017183T patent/DE69017183T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 IL IL9683890A patent/IL96838A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-04 ZA ZA9196A patent/ZA9196B/xx unknown
- 1991-01-07 IE IE4791A patent/IE67354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-16 FI FI910231A patent/FI101539B1/fi active
- 1991-01-18 NO NO910214A patent/NO179915C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 PT PT96519A patent/PT96519B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 JP JP3019468A patent/JP2846484B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 HU HU91179A patent/HU208142B/hu unknown
- 1991-01-18 RU SU914894275A patent/RU2044740C1/ru active
- 1991-01-18 KR KR1019910000782A patent/KR0179368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-19 CN CN91100404A patent/CN1026791C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-28 KR KR1019980040259A patent/KR0179470B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362899A (en) | Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids | |
| EP0035336B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| NO179915B (no) | Fremgangsmåte for diastereoselektiv fremstilling av fosfinatestere | |
| MXPA04007444A (es) | Procedimiento para la preparacion de perindopril de alta pureza e intermediarios utiles en la sintesis. | |
| US4501901A (en) | Method for making substituted prolines | |
| CA1336433C (en) | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| Beers et al. | Nitroarylhydroxymethylphosphonic acids as inhibitors of CD45 | |
| Karanewsky et al. | (Phosphinyloxy) acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme. 2. Terminal amino acid analogs of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] oxy]-1-oxohexyl]-L-proline | |
| US5252738A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| CA1185248A (en) | Phosphinylalkanoyl amino acids | |
| KR100297180B1 (ko) | 인지질유도체및이의제조방법 | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| JP2000516586A (ja) | ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| PL160887B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL | |
| US5510504A (en) | Process for the preparation of derivatives of bis(amino-methyl) phosphinic acid | |
| WO2003045916A1 (en) | Process for the preparation of ramipril | |
| JPH06179641A (ja) | オキサゾリジノン形成による光学活性４−アミノ−１，３−ペンタンジオールの単離法 | |
| KR100194158B1 (ko) | 1-(d-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-l-프롤린-l-페닐알라닌의 제조방법 | |
| HU204060B (en) | New process for producing phosphonic acid derivatives | |
| FR2788276A1 (fr) | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) | |
| MXPA01007052A (en) | METHOD FOR PREPARING BICYCLIC COMPOUNDS AND USE OF SAID METHOD FOR PREPARING AN INTERLEUKIN-1$g(B) CONVERSION ENZYME (ICE) INHIBITOR | |
| BE860333A (fr) | Derives de l'oxime de l'acide 4-(d-3-amino-3-carboxy-propoxy) phenylglyoxylique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |