KR0179470B1 - 포시노프릴 나트륨의 선택적 제조 방법 - Google Patents

포시노프릴 나트륨의 선택적 제조 방법 Download PDF

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KR0179470B1
KR0179470B1 KR1019980040259A KR19980040259A KR0179470B1 KR 0179470 B1 KR0179470 B1 KR 0179470B1 KR 1019980040259 A KR1019980040259 A KR 1019980040259A KR 19980040259 A KR19980040259 A KR 19980040259A KR 0179470 B1 KR0179470 B1 KR 0179470B1
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씨. 세더그란 토마스
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이이.아르.스퀴브 앤드 산즈 인크.
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1a의 포스핀산 에스테르를 유기 용매 중의 4-메틸모르폴린, 디아자비시클로옥탄, 퀴누클리딘, 1-메틸피롤리딘 또는 신코니딘의 존재 하에, 하기 화학식 2a의 할로 에스테르와 반응시켜서, 포시노프릴 에스테르의 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍을 증가된 수율로 제조한 후, 이성질체 쌍의 혼합물 중에서 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍을 분리하고, 그 중 목적하는 이성질체를 분할하고, 이어서 나트륨 이온 공급원으로 처리하여 포시노프릴 나트륨을 얻는 단계로 이루어진 것이 특징인, 포시노프릴 나트륨을 증가된 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

포시노프릴 나트륨의 선택적 제조 방법
하기 화학식 5의 포시노프릴 나트륨, [1(S*(R*)],2α,4β]-4-시클로헥실-1-[[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]아세틸]-L-프롤린, 일나트륨염은 현재 고혈압 치료제로서 평가되고 있다.
페트릴로(Petrillo, Jr.) 등은 미합중국 특허 제4,337,201호 및 제4,384,123호에서 포시노프릴을 포함하는 안지오텐신 전환 효소 억제 작용을 갖는 여러가지 포스피닐알카노일 치환 프롤린에 관하여 기술하였다.
페트릴로 등은 미합중국 특허 제4,873,356호에서 하기 화학식 1의 포스핀산 에스테르를 하기 화학식 2의 할로 에스테르와 반응시켜서 하기 화학식 3의 포스핀산 디에스테르를 얻는 포시노프릴의 제조 방법에 관하여 기술하였다.
상기 각 식에서,
R3은 벤질 또는 치환 벤질기이고,
n은 0 또는 1이고,
R1은 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기이고,
Hal은 Cl 또는 Br이며,
X는 수소 원자, 저급 알킬 또는 페닐기이고,
Y는 수소 원자, 저급 알킬, 페닐 또는 알콕시기이다.
이 반응은 트리에틸아민, 피리딘, 트리프로필아민, 디아자비시클로운데센 또는 다른 통상의 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 등의 유기 염기 및 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 바람직하게는 톨루엔 등의 유기 용매의 존재 하에 진행되고, 황산 테트라부틸 암모늄 및 요오드화 나트륨과 같은 촉매의 존재 하에서 최적으로 진행된다.
이어서, 생성되는 포스핀산 디에스테르를 수소 첨가 반응시켜서 한 쌍의 라세미 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 분별 결정화로 분리시켜서 단일 라세미 혼합물을 얻는다. 이러한 라세미 혼합물을 L-신코니딘 또는 다른 종류의 광학적으로 활성인 아민과 같은 분할제로 처리하여 하기 화학식의 목적 중간체를 분리시킨다. 이어서, 이 중간체를 커플링제의 존재 하에 4-트랜스-시클로헥실-L-프롤린, 염산염에 커플링시켜서 하기 화학식 3a의 포시노프릴을 얻는다.
상기 식에서,
R1은 페닐부틸기이고,
n은 0이며,
R2은 수소 원자이고,
Y는 에틸기이며,
X는 이소프로필기이다.
본 발명의 목적은 고혈압 치료제인 포시노프릴 나트륨을 증가된 수율로 제조하고자 하는 것이다.
본 발명은 고혈압 치료제인 포시노프릴 나트륨의 제조 방법에 있어서의 효율을 개선시키는 것에 관한 것이다. 이러한 개선된 제조 방법에 따라서, 하기 화학식 1의 포스핀산 에스테르를 4-메틸모르폴린, 디아자비시클로옥탄, 퀴누클리딘, 1-메틸피롤리딘 또는 신코니딘, 바람직하게는 4-메틸모르폴린의 존재 하에, 하기 화학식 2의 할로 에스테르와 반응시킨다. 반응은 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 크실렌, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 바람직하게는 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 약 40 ℃ 내지 약 138 ℃, 바람직하게는 약 95 ℃의 온도에서 수행하여 4개의 이성질체의 혼합물을 얻는다.
화학식 1
화학식 2
이어서, 결과로 생성되는 중간체를 탄소 상의 팔라듐 등의 촉매의 존재 하에, 수소로 처리하여 R3에스테르기를 제거시키는 수소 첨가 반응시켜서, 두쌍의 부분 입체 이성질체의 혼합물을 얻는다. 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍에는 하기 화학식 3a 및 3b의 화합물들이 포함되고, 목적하지 않은 부분 입체 이성질체 쌍에는 하기 화학식 3c 및 3d의 화합물들이 포함된다.
화학식 3a
상기 화학식 3a/화학식 3b 및 화학식 3c/화학식 3d의 부분 입체 이성질체의 혼합 비율은, 제조시 4-메틸모르폴린, 디아자비시클로옥탄, 퀴누클리딘, 1-메틸피롤리딘, 또는 신코니딘을 사용하면, 트리에틸아민을 사용하는 경우의 약 1.2로부터 약 1.5로 증가되는 결과가 초래된다. 상기 화학식 3a/화학식 3b의 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍 생성이 증가되면, 목적하는 최종 생성물의 제조시의 효율성이 전체적으로 증가되는 결과가 초래된다.
상기 화학식 1 내지 3에서 사용된 기호들을 다음과 같이 정의한다.
R1은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-저급알킬 또는 시클로알킬-저급 알킬기이고,
n은 0 또는 1이고,
R2은 수소 원자, 저급 알킬 또는 아릴-저급알킬기이고,
R3은또는이고,
R4는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐,또는 디(저급 알킬)아미노기이고,
Hal은 Br 또는 Cl이고,
X는 수소 원자, 저급 알킬 또는 페닐기이고,
Y는 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐기이다.
본 출원 명세서에서 전반적으로 사용한 저급 알킬은 그 자체 또는 더 큰 기의 일부로서 C1-C7직쇄 또는 분지쇄기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등의 C1-C4직쇄 또는 분지쇄기로 정의한다.
본 출원 명세서에서 전반적으로 사용한 시클로알킬은 그 자체 또는 더 큰 기의 일부로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등의 C3-C7포화 고리로 정의한다.
본 출원 명세서에서 전반적으로 사용한 아릴은 그 자체 또는 더 큰 기의 일부로서 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 및 C1-C4(저급)알킬, C1-C4(저급)알콕시, C1-C4(저급)알킬티오, 히드록시, 니트로, 아미노, 디[C1-C4(저급)알킬], 아미노, 히드록시, Cl, Br, F 또는 CF3로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기로 정의한다. 페닐 및 일치환된 페닐기가 바람직한 아릴기이다.
본 출원 명세서에서 전반적으로 사용한 저급 알콕시 및 저급 알킬 티오는 O 또는 S에 결합된 저급 알킬기로 정의한다.
본 출원 명세서에서 전반적으로 사용한 아릴-저급 알킬 및 시클로알킬-저급 알킬은 등의 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기에 결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 시클로알킬기로 정의한다.
본 발명은 미합중국 특허 제4,337,201호 및 제4,384,123호에서 페트릴로에 의해 기재된 안지오텐신 전환 효소 억제제의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 화학식 3의 포스핀산 에스테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 에스테르 (여기서, R1은이고, n은 0이고, R2은 수소 원자이고, Y는 -C2H5이고, X는 -CH(CH3)2임)는 포시노프릴의 제조 중간체이다.
본 발명의 개선된 제조 방법에 따라서, 상기 화학식 1의 포스핀산 에스테르 (여기서, R3은 벤질기임)는 4-메틸모르폴린, 디아자비시클로옥탄, 퀴누클리딘, 1-메릴피롤리딘 또는 신코니딘의 존재 하에 유기 용매 중에서 상기 화학식 2의 할로 에스테르와 반응시키고, 이어서 수소 첨가 반응시켜서 R3에스테르기를 제거하고, 혼합물 중의 상기 화학식 3c/화학식 3d에 대한 화학식 3a/화학식 3b의 부분 입체 이성질체 쌍의 비율이 약 1.5인 화학식 3a, 3b, 3c 및 3d의 혼합물을 얻었다.
상기 화학식 2의 할로 에스테르에 대한 상기 화학식 1의 포스핀산 에스테르의 몰비를 약 0.1:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 0.3:1의 범위로 사용하고, 반응을 약 18 내지 96시간 동안 약 40 ℃ 내지 약 138 ℃, 바람직하게는 약 95 ℃에서 수행하였다.
가수소 분해 반응에 의하여 보호기를 제거한 후에, 이어서 상기 화학식 3a 및 화학식 3b의 라세미 혼합물을 에틸 아세테이트, 에틸 알코올 또는 테트라히드로푸란 등의 유기 용매의 존재 하에, 광학적으로 활성인 아민과 같은 통상적인 분할제, 또는 바람직하게는 L-신코니딘과 같은 분할제로 처리하였다. 이러한 단계는 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 상기 화학식 3a 및 화학식 3b의 라세미 혼합물에 대한 분할제의 몰비를 약 2:1 내지 약 0.2:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 0.5:1로 사용하여 약 2 내지 약 12시간 동안 수행한다. 결과로서, 하기 화학식 3a의 분할된 화합물을 얻었다.
화학식 3a
염산 또는 황산 등의 강산 또는 황산 수소 칼륨 등의 산염으로 처리하여 상기 화학식 3b의 이성질체가 없는 상기 화학식 3a의 이성질체를 얻었다.
상기 화학식 3a (여기서, R1은이고, n은 0이고, R2는 수소 원자이고, Y는 -C2H5이고, X는 -CH(CH3)2임)의 분할된 산을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 커플링제의 존재 하에 하기 화학식 5의 4-치환 L-프롤린 염산염과 결합시켜서 포시노프릴을 얻었다. 별법으로, 상기 화학식 3a의 산을 혼합 무수물 및 산 염화물 등의 활성화 형태로 전환시킨 후, 이어서 하기 화학식 4의 4-치환 L-프롤린 또는 그의 에스테르에 커플링시킬 수 있다.
상기 화학식 3a 및 화학식 4의 이성질체의 커플링 반응은 약 -20°내지 약 30 ℃의 온도에서, 화학식 3a 및 화학식 4의 이성질체를 약 0.5:1 내지 약 2:1의 몰비로 사용하여 약 2 내지 약 12시간 동안 수행한다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 유용한 상기 화학식 1의 포스핀산 에스테르 출발 물질의 예는 하기 예시한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 있어서 유용한 하기 화학식 2의 할로 에스테르 출발 물질의 예는 하기 예시한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
[1[S * (R * )],2α,4β]-4-시클로헥실-1-[[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]-아세틸]-L-프롤린, 일나트륨염
a) [[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]아세트산 (부분 입체 이성질체 쌍)
[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]아세트산, 페닐메틸 에스테르 100 g (0.29 mole), 4-메틸-모르폴린 59.3 g (0.58 mole) 및 톨루엔 150 ml를 교반기, 냉각기 및 가열 맨틀이 장치된 500 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 확실하게 용해시키기 위하여 15분 동안 교반시켰다.
프로판산, 1-클로로-2-메틸프로필 에스테르 104.6 g(0.58 mole)을 첨가시키고, 혼합물을 95 ℃로 가열하였다. 알킬화가 완결된 것이 HPLC에 의하여 결정될 때 까지 반응물을 이 온도에서 18-19시간 동안 교반시켰다.
용액을 25 ℃로 냉각시키고, 중간 다공성의 소결된 유리 깔대기(250 ml)를 통하여 진공 여과시키고, 4-메틸모르폴린 염산염 케익을 톨루엔 100 ml(25 ℃)를 사용하여 세척시켰다.
여액 및 세척액을 혼합시키고, 가스 분산 튜브, 기계적 교반기, 냉각기, 45 ℃ 수욕조 및 가스 유출 튜브가 장치된 3구 둥근 바닥 플라스크(500 ml)에 넣었다. 혼합물을 625 rpm에서 교반시키고, 15분 동안 질소를 용액을 통해 배기시켰다.
탄소 상 팔라듐 [5 %, 2.5 g (건조형) 또는 5.0 g (50 % 습윤형)]를 용액에 첨가시키고, 0.068 기압(1 psi) 하에서 수소로 기포 발생시켰다. HPLC에 의하여 측정된 바와 같이 가수소 분해 반응을 3시간 후에 완료하였다. 과량의 수소를 제거하기 위하여 질소를 용액을 통해 배기시켰다. 용액을 하이플로(Hyflo) (4 g, 7 cm, 부흐너 깔대기)를 통하여 여과시키고, 케익을 톨루엔 25 ml를 사용하여 세척하였다. 세척액 및 여액의 혼합물을 5 % 중탄산나트륨 수용액 (물 380 ml 중의 중탄산나트륨 20 g)의 일부를 사용하여 추출시켰다. 추출 수용액을 진한 염산 33 ml를 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 메틸이소부틸 케톤 400 ml(1회 추출)을 사용하여 추출시켰다. 메틸이소부틸 케톤 용액의 부피를 200 ml(40 ℃, 최대량)로 감소시키고, 이어서 30 ℃에서 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍을 사용하여 시드(seed)시켰다. 슬러리를 30 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 1시간 이상 동안 0 ℃로 천천히 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 -10 ℃로 냉각시켰다. -10 ℃에서 2시간 동안 유지시킨 후에, 진공 여과로 생성물을 수집하고, -10 ℃로 냉각된 메틸이소부틸 케톤 30 ml를 각각 사용하여 3회 세척하였다.
메틸이소부틸 케톤 75 ml 중의 생성물을 70-80 ℃에서 용해시킴으로써 재결정화를 완료하였다. 용액을 고온에서 여과시키고, 50 ℃에서 순수한 생성물로 시드시켰다. 이어서, 2 시간 동안 0 ℃로 냉각시켰다. 3시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 결정을 진공 여과로 단리시키고, 0 ℃로 냉각된 메틸이소부틸 케톤 30 ml를 각각 사용하여 2회 세척시키고, 15분 동안 공기 건조시켰다. 26 ℃에서 진공 하에서 16시간 동안 건조시킨 후에, 고상의 [[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)-프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]아세트산의 전체 수득량은 49 g(3회 평균 수율: 약 44 %)이었다.
C19H29O6P의 원소 분석치
이론치 : C, 59.36; H, 7.60; P, 8.06
실측치 : C, 59.60; H, 7.86; P, 8.07.
b) [R-(R*,S*)]-[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시]-(4-페닐부틸)포스피닐]아세트산
45 ℃에서 유지시킨 에틸 아세테이트 6 ℓ 중의 ℓ-신코니딘 980 g (3.33 mole)을 격렬하게 교반시킨 현탁액에 a) 단계에서의 부분 입체 이성질체 생성물 1275.5 g (3.33 mole)을 천천히 첨가시키고, 추가로 2.5시간 동안 교반을 계속하면서 생성되는 염의 현탁액을 완전한 용액을 얻을 때까지 점차적으로 70 ℃로 가열시켰다. 소량의 불용성 물질로부터 하이플로 깔대기를 통하여 여과시킨 후에, 용액을 시드시키고 냉각시켰다. 분리시킨 결정성 생성물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 : 이소프로필 에테르 (1:1) 1200 ml를 사용하여 세척시키고, 진공 중에서 건조시켜서 목적하는 이성질체 중에 다량으로 존재하는 신코니딘 염 1897.2 g을 얻었다.
융점 : 106-109 ℃
[α]D= -59.3°(c=1, 메탄올)
[α]365= -237.6°(c=1, 메탄올)
이 물질을 유사하게 제조한 물질 136.8 g과 혼합시키고, 전체량 2014 g을 비등하는 에틸 아세테이트 10.18 ℓ로부터 재결정화시켜서, 이전에 사용한 것과 동일한 용매 혼합물 1500 ml를 사용하여 여과 및 세척시키고, 진공 중에서 건조시켜서 목적하는 이성질체 중의 신코니딘염 1162 g을 얻었다.
융점 : 120-122 ℃ (분해됨)
[α]D= -45.2°(c=1, 메탄올)
[α]365= -185.5°(c=1, 메탄올)
시료 10 g을 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시키고 에틸 아세테이트로부터 3회 재결정화시켜서 분석 시료로서 [R-(R*,S*)]-[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)-프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]아세트산, 신코니딘염(1:1)을 얻었다.
융점 : 125-126° (분해됨)
[α]D= -42.2°(c=1, 메탄올)
[α]365= -178.8°(c=1, 메탄올)
C19H29O6P·C19H22N2O의 원소 분석치
이론치 : C, 67.23; H, 7.57; N, 4.13
실측치 : C, 67.17; H, 7.62; N, 4.14.
에틸 아세테이트 4800 ml 및 물 2700 ml 혼합물 중의 신코니딘 염 406.8 g(0.6 mole)의 교반 현탁액에, 물 700 ml 중의 황산 수소 칼륨 180 g의 용액을 적가하여 pH를 2.3으로 만들었다. 유기층을 분리시키고, 염수 1000 ml를 사용하여 1회 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 2시간 동안 건조시켰다. 혼합시킨 수성층을 에틸 아세테이트 1500 ml를 사용하여 3회 재추출시키고, 상기와 같이 처리하였다. 혼합시킨 에틸 아세테이트 세척물을 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔 1300 ml를 각각 사용하여 3회 공비 증류시키고, 이어서 진공 중에서 3일 동안 건조시켜서 [R-(R*,S*)]-[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]아세트산 230.4 g을 얻었다.
c) [1[S*(R*)],2α,4β]-4-시클로헥실-1-[[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]-아세틸]-L-프롤린, 일나트륨염
부르딕크 및 잭슨(Burdick Jackson) 디클로로메탄 (체로 걸러서 건조함) 6 ℓ 중에 용해된, b) 단계로부터의 유리 산 생성물 230.4 g(0.6 mole) 및 80 ℃에서 24시간 동안 진공 건조시킨 히드록시벤조트리아졸 수화물 101.1 g(0.66 mole)의 슬러리를 얼음/아세톤 욕조 중에서 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 136 g(0.66 mole)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 얼음/아세톤 중에서 냉각시키고, (트랜스)-4-시클로헥실-L-프롤린, 일염산염 154.2 g(0.66 mole)으로 처리하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 170.7 g(1.32 mole)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 1 ℓ로 처리하고, 진공 중에서 농축시켜서 디클로로메탄을 제거시켰다. 잔여물을 에테르 3600 ml 및 물 3600 ml로 희석 및 여과시켰다. 여액을 10 % 염산을 사용하여 pH 1.8로 만들었다. 에테르 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 2 ℓ를 각각 사용하여 3회 세척시켰다. 혼합 유기층을 5 % KHSO41 ℓ를 각각 사용하여 3회, 물 1 ℓ를 각각 사용하여 3회 및 염수 1 ℓ를 사용하여 1회 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 조 생성물 398.9 g을 얻었다.
조 생성물을 아세톤 4393 ml 중에 용해시키고, 아세톤 1468 ml 중의 2-에틸 헥산산 나트륨염 117.3 g의 용액으로 처리하고, 이어서 실온에서 철야 교반시켰다. 생성되는 침전물을 여과시켜서 수집하고, 아세톤 400 ml를 사용하여 3회 및 헥산 1 ℓ를 사용하여 1회 세척시키고, 이어서 진공 중에서 건조시켜서 [1(S*(R*)],2α,4β]-4-시클로헥실-1-[[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)-포스피닐]아세틸-L-프롤린, 일나트륨염 277 g을 얻었다.
융점 : 195°-196 ℃
[α]D= -5.1° (c=2, 메탄올)
C30H45NO7P·Na의 원소 분석치
이론치 : C, 61.53; H, 7.75; N, 2.39; P, 5.29
실측치 : C, 61.69; H, 7.89; N, 2.34; P, 5.1
본 발명에 의해 고혈압 치료제인 포시노프릴 나트륨이 증가된 수율로 제조된다.

Claims (7)

  1. (a) 하기 화학식 1a의 포스핀산 에스테르를
    유기 용매 중의 4-메틸모르폴린, 디아자비시클로옥탄, 퀴누클리딘, 1-메틸피롤리딘 또는 신코니딘의 존재 하에, 약 40 ℃ 내지 약 138 ℃의 온도에서 하기 화학식 2a의 할로 에스테르와 반응시켜서 4개의 이성질체의 혼합물로 이루어진 중간체를 얻는 단계,
    화학식 1a
    화학식 2a
    (b) (a) 단계에서 얻은 4개의 이성질체의 혼합물을 수소 첨가 반응시켜서 하기 화학식 3ca 및 3da의 이성질체를 포함하는 목적하지 않는 부분 입체 이성질체 쌍에 비하여 하기 화학식 3aa 및 3ba의 이성질체를 포함하는 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍을 증가된 수율로 얻는 단계,
    (c) 메틸이소부틸 케톤을 사용하여 추출시킴으로써 상기 (b) 단계에서 얻은 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍을 목적하지 않는 부분 입체 이성질체로부터 분리시키는 단계,
    (d) 상기 (c) 단계에서 얻은 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍을 광학적으로 활성인 아민으로 처리하여 염을 형성시키고, 목적하는 이성질체의 염을 강산 또는 산염으로 처리함으로써 분할시켜 하기 화학식 3aa의 부분 입체 이성질체를 얻는 단계, 및
    화학식 3aa
    (e) 상기 (d) 단계에서 얻은 분할된 산 생성물을 (트랜스)-4-시클로헥실-L-프롤린, 일염산염과 커플링시키고, 이어서 나트륨 이온 공급원으로 처리하여 포시노프릴 나트륨을 얻는 단계로 이루어진 것이 특징인, 포시노프릴 나트륨을 증가된 수율로 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, (a) 단계의 반응을 4-메틸모르폴린의 존재 하에서 수행하고, 목적하지 않는 부분 입체 이성질체 쌍에 대한 목적하는 부분 입체 이성질체 쌍의 비율이 약 1.5인 것이 특징인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (a) 단계에서의 반응을 톨루엔 중에서 약 95 ℃의 온도에서 약 18-19시간 동안 수행하고, 상기 (b) 단계에서의 수소 첨가 반응을 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에 0.068 기압에서 수소 기포 발생시킴으로써 수행하는 것이 특징인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 (d) 단계에서의 분할제가 ℓ-신코니딘인 것이 특징인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (e) 단계에서의 커플링 반응을 커플링제의 존재 하에서 수행하는 것이 특징인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 (e) 단계에서의 커플링제가 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이고, 나트륨 이온의 공급원이 2-에틸 헥산산 나트륨염인 것이 특징인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 (d) 단계에서의 분할된 산 생성물을 상기 (e) 단계에서의 커플링 반응을 수행하기 전에 활성화 형태로 전환시키는 것이 특징인 방법.
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