KR100889897B1 - 포스포로디아미디트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
포스포로디아미디트의 제조방법은 삼할로겐화인을 극성 용매에 용해된 디알킬 아민과 반응시켜 중간체 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 그런 다음 이 중간체 화합물을 비극성 공-용매의 존재 하에 히드록시알킬 화합물 및 디알킬 아민과 반응시켰다. 여과하여 고형 부산물을 제거한 후 두 용매는 분리된층을 형성하였다. 이는 상위의 비극성 공-용매층이 고순도의 포스포로디아미디트 산물을 함유하므로 유용하다.
Description
본 발명은 포스포로디아미디트(phosphorodiamidites)의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
포스포로디아미디트의 제조는 생명공학 산업에서 점차 중요해지고 있다. 포스포로디아미디트는 신규한 항-신생물제의 제조시 중간체로서 사용된다.
이러한 산업에 사용하기에 적절하려면 포스포로디아미디트는 높은 순도를 나타내야 한다. 이러한 포스포로디아미디트는 또한 낮은 수준의 비스-(2-시아노에틸) 포스포로디아미디트("디에스테르")를 포함해야 한다.
이러한 불순물은 올리고누클레오티드의 합성시 중요한 상업용 중간체인 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트의 합성시의 주요한 부산물로 알려져 있다.
포스포로디아미디트는 공기에 매우 민감하고 열에 불안정하므로, 이것의 정제는 현재 복잡하고 비용이 많이 든다. 지금까지 포스포로디아미디트의 공지된 추출 및 정제 방법은 중간체 물질의 화학적 분리를 필요로 하며 고순도의 포스포로디아미디트 산물의 분리 전에 광범위한 정제 과정이 요구되는 다단계 합성 과정을 종종 포함한다.
본 발명의 목적은 상기 기재된 포스포로디아미디트 제조의 단점을 개선하는 것이다.
따라서, 본 발명은 삼할로겐화인(phosphorus trihalide)을 극성 용매에 용해된 디알킬 아민과 반응시켜 중간체 화합물을 형성한 후 비극성 공-용매의 존재 하에 이 중간체 화합물을 히드록시알킬 화합물 및 디알킬 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 포스포로디아미디트의 제조방법을 제공한다.
여과하여 고형 부산물을 제거한 후, 두 용매가 분리된 층을 형성하였다. 상위의 비극성 용매층은 고순도의 포스포로디아미디트 산물을 포함하므로 유용하다. 하위의 극성 용매층은 디에스테르 및 그외 원하지 않는 부산물로 오염된 불순 산물을 포함한다. 상위 층을 진공-스트리핑(vacuum-stripping)하여 용매를 제거해 95 % 이상의 순도를 갖는 바람직한 산물을 남기고 1 % 미만의 디에스테르 불순물을 포함하도록 하였다. 순수한 산물을 포함하는 비극성 용매 용액을 수득하기 위해 극성 용매층을 부가량의 비극성 용매로 임의로 재세척하여 산물의 수득률이 추가로 증가될 수 있으며 그런 다음 고순도의 포스포로디아미디트를 분리할 수 있다.
유리하게, 상업적인 용도로 적합하지 않은 디에스테르 및 그외 불순물로 오염된 불순 산물을 용매 정제 과정을 사용하여 추출하고 정제할 수 있다. 포스포로디아미디트 산물은 바람직하게 비극성 공-용매에서 가용성이지만, 디에스테르 및 그외 원하지 않는 극성 부산물은 불용성이고 극성 용매층에 남아있다.
바람직하게, 삼할로겐화인은 삼염화인이다. 선택적으로, 삼할로겐화인은 삼브롬화인이다.
디알킬 아민은 바람직하게는 디이소프로필아민이다. 선택적으로 디알킬 아민은 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디-n-부틸아민, 디-이소부틸아민 또는 디-3차-부틸아민일 수 있다.
극성 용매는 바람직하게 니트릴 화합물이고, 특히 아세토니트릴이다. 선택적으로 극성 용매는 프로피오니트릴 또는 벤조니트릴이다.
히드록시알킬 화합물은 히드록시프로피오니트릴이 바람직하다. 선택적으로 히드록시알킬 화합물은 포스포로디아미디트를 제조하는데 적합하다고 공지되어 있는 메탄올, 3차-부틸 알콜 또는 이외의 적합한 히드록시알킬 화합물이다.
알칸 공-용매는 헵탄 또는 헥산이 바람직하다. 다른 적합한 C5 내지 C9 지방족 탄화수소는 펜탄을 포함한다. 적합한 지방족 고리 탄화수소는 예를 들어, 시클로헥산을 포함한다.
극성 용매와 비-극성 용매의 비율은 약 1:1 이 적합하다. 본 발명의 방법은 다음 화학식 I 에 따른 포스포로디아미디트 화합물을 제공한다 :
이 식에서, R 은 C1 내지 C4 알킬, 히드록시알킬 또는 옥시알킬(oxyalkyl)기이고 ; n 은 1 내지 4 의 범 자연수이다.
화학식 I 에 따른 화합물은 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트가 바람직하며, 여기에서 R 은 이소프로필이고 n=2 이다.
본 발명은 또한 올리고누클레오티드 합성시 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 단지 하기의 실시예로 설명할 것이다.
실시예 1
헥산 공-용매를 사용하는 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트의 제조
실온에서 27.5 g 의 삼염화인을 1 시간 동안 아세토니트릴(200 g)과 디이소프로필아민(121 g)의 교반시킨 혼합물에 첨가하였다. 30 분 동 안 실온에서 200 g 의 헥산을 첨가한 다음 14 g 의 히드록시프로피오니트릴을 첨가하였다. 1 시간 동안 반응 혼합물을 교반시킨 다음 여과시켜 고형의 부산물을 제거하였다. 여과시킨 반응 혼합물의 상위 헥산층을 분리하고 진공 스트리핑하여 헥산 용매를 제거하였다. 31P-NMR 로 분석한 결과 96.9 % 의 순도를 갖는 20 g 의 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트가 남았다. 하위의 아세토니트릴층을 2 시간 동안 추가적인 200 g 의 헥산과 함께 교반시켰다. 재-추출물의 상위 헥산층은 31P-NMR 로 분석한 결과 98 % 의 순도를 갖는 산물을 포함한다. 진공 스트리핑한 후에 고순도를 갖는 추가적인 11 g 의 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트를 분리하였다.
실시예 2
헵탄 공-용매를 사용하는 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트의 제조
실온에서 27.5 g 의 삼염화인을 200 g 의 아세토니트릴과 121 g 의 디이소프로필아민의 교반시킨 혼합물에 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 상기 혼합물에 200 g 의 헵탄을 첨가한 다음 14.3 g 의 히드록시프로피오니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다 음 여과시켜 고형의 부산물을 제거하였다. 상위의 헵탄층을 분리한 다음 진공 스트리핑으로 헵탄 용매를 제거하여 31P-NMR 분석 결과 96.7 % 의 순도를 갖는 22 g 의 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트를 수득하였다.
실시예 3
저순도의 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트의 정제
200 g 의 아세토니트릴과 200 g 의 헵탄의 혼합물에 저순도의 60 g 의 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트(1.3 % 디에스테르를 포함하며 31P-NMR 분석 결과 92 % 의 순도를 가짐)를 첨가하고 10 분 동안 교반시킨 후에 상위의 헵탄층을 분리하고 하위의 아세토니트릴층을 추가적인 200 g 의 헵탄과 함께 10 분 동안 추가적으로 교반시켰다. 두 번째 헵탄 분획을 분리한 다음 두 개의 헵탄 분획을 혼합하고 진공 스트리핑하여 헵탄 용매를 제거하였다. 31 P-NMR 분석 결과 98.3 % 의 순도를 갖는 30 g 의 2-시아노에틸 테트라이소프로필 포스포로디아미디트를 수득하였다. 상기 추출된 포스포로디아미디트 화합물은 0.1 % 미만의 디에스테르 분순물을 포함한다.
Claims (19)
- 다음의 단계를 포함하는 포스포로디아미디트(phosphorodiamidite)의 제조방법1) 삼할로겐화인을 극성 용매에 용해된 디알킬 아민과 반응시켜 중간체 화합물을 형성하는 단계 ; 및2) 비극성 공-용매의 존재 하에서 상기 중간체 화합물을 히드록시알킬 화합물 및 디알킬 아민과 반응시키는 단계.
- 제 1 항에 있어서, 삼할로겐화인은 삼염화인임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 삼할로겐화인은 삼브롬화인임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 디알킬 아민은 디이소프로필아민임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 디알킬 아민은 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디-n-부틸아민, 디-이소부틸아민 또는 디-3차-부틸아민 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 극성 용매는 니트릴 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 니트릴 화합물은 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 극성 용매는 프로피오니트릴 또는 벤조니트릴임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 히드록시알킬 화합물은 히드록시프로피오니트릴임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 히드록시알킬 화합물은 메탄올 또는 3차-부틸 알콜임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 비극성 공-용매는 C5 내지 C9 지방족 탄화수소인 알칸 공-용매임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 비극성 공-용매는 지방족 고리 탄화수소인 알칸 공-용매임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 극성 용매와 비극성 용매의 비율이 1:1 임을 특징으로 하는 방법.
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