RU2044740C1 - Способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты - Google Patents

Способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2044740C1
RU2044740C1 SU914894275A SU4894275A RU2044740C1 RU 2044740 C1 RU2044740 C1 RU 2044740C1 SU 914894275 A SU914894275 A SU 914894275A SU 4894275 A SU4894275 A SU 4894275A RU 2044740 C1 RU2044740 C1 RU 2044740C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
acid
mixture
lower alkyl
hours
Prior art date
Application number
SU914894275A
Other languages
English (en)
Inventor
С.Сидергрэн Томас
Original Assignee
Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк. filed Critical Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2044740C1 publication Critical patent/RU2044740C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве полупродукта для получения гипотензивного средства. Сущность изобретения: продукт [R-(R*,S*)] - [[2-метил-1(1-оксопропокси)пропокси] (4-фенилбутил)-фосфинил] уксусная кислота. Б.Ф. C19H29O6P выход 44% Реагент 1: Реагент 2: Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при 40-138 °С в присутствии органического основания -4-метилморфолина с последующей гидрогенизацией образующегося продукта в виде смеси четырех изомеров, отделением целевой диастереоизомерной пары путем экстрагирования метилизобутилкетоном и фракционной кристаллизацией. 1 з.п. ф-лы. Реагент 1 C6H5-(CH2)4-P(O)(OH)-CH2C(O)OCH2C6H5 Реагент 2 (CH3)2CH-CH(Cl)-OC(O)C2H5

Description

Фосиноприлнатрий, т. е. мононатриевая соль [I[S*(R)*] 2α 4β]-4- циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси)] 4- фенилбутил)фосфинил]ацетил]-L-пролина, имеющая формулу
Figure 00000001
C
Figure 00000002
в настоящее время рассматривается как гипотензивное средство.
В патенте США N 4337201 [1] Петрилло Джр. описывает различные фосфинил-аланоил замещенные пролины, обладающие ингибирующей активностью в отношении ингиотензин-превращающего фермента, в том числе фосиноприл.
Петрилло Джр. и др. в патенте США N 4873356 [2] раскрывают способ получения фосиноприла путем взаимодействия сложного эфира фосфиновой кислоты формулы
R1-
Figure 00000003
(CH2)n-
Figure 00000004
Figure 00000005
OR3 где R3 представляет собой бензил или замещенный бензил; n 0 или 1; R1- низший алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, с галогензамещенным сложным эфиром формулы
X
Figure 00000006
O
Figure 00000007
Y где галоген представлен хлором или бромом; Х водород, низший алкил, фенил или алкокси, с образованием диэфира фосфиновой кислоты формулы
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013

Указывается, что эту реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин (является предпочтительным), пиридин, трипропиламин, диазабициклоундецен, или любых других органических оснований и органического растворителя, такого как толуол (является предпочтительным), ацетонитрил, дихлорметан, этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, и в оптимальном варианте в присутствии такого катализатора, как сульфат тетрабутиламмония и йодид натрия.
Получаемый диэфир фосфиновой кислоты затем гидрогенизируют с образованием пары рацемических смесей, которые разделяют путем фракционной кристаллизации с целью получения одной рацемической смеси. Эту рацемическую смесь обрабатывают разделяющим агентом, таким как I-цинхонидин, или другим оптически активным амином с целью выделения целевого промежуточного продукта
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025

Этот промежуточный продукт, где R1 представляет собой фенилбутил; n 0, R2 водород, У этил; Х изопропил, затем соединяют с хлористоводородной солью 4-транс-циклогексил 1-пролина в присутствии связывающего агента с получением фосиноприла.
Данное изобретение имеет целью улучшение эффективности процесса получения гипотензивного агента фосиноприла и родственных соединений. В соответствии с предлагаемым усовершенствованием, сложный эфир фосфиновой кислоты формулы
R1-
Figure 00000026
- (CH2)n-
Figure 00000027
Figure 00000028
OR3 (I) подвергают взаимодействию с галогензамещенным сложным эфиром формулы
X
Figure 00000029
- O
Figure 00000030
Y (II) в присутствии 4-метилморфолина (является предпочтительным), диазабициклооктана, хинуклидина, 1-метилпиролидина или цинхонидина. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как толуол, который является предпочтительным, ацетонитрил, дихлорметан, ксилол, тетрагидрофуран или диоксан при температуре примерно 40-138оС, предпочтительно приблизительно 95оС, с получением смеси из четырех изомеров.
Этот полученный промежуточный продукт затем гидрогенизируют с целью удаления эфирной группы R3 путем обработки водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, с получением смеси двух диастереоизомерных пар. Целевая диастереоизомерная пара содержит соединения формул (IIIА) и (IIIВ)
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
(IIIA)
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
(IIIB)
Нежелательная диастереоизомерная пара содержит соединения формул (IIIC) и (IIID):
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
(IIIC)
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
(IIID)
Использование в процессе 4-метилморфолина, хинуклидина, 1-метилпиролидина или цинхонидина приводит к увеличению отношения изомеров III A/B и III С/D c 1,2 в случае применения триэтиламина до примерно 1,5. Это увеличение количества получаемой целевой диастереоизомерной пары III А/В увеличивает эффективность получения конечного целевого продукта.
В формулах (I) (III):
R1 низший алкил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил или циклоалкил-низший алкил;
n 0 или 1;
R2 водород, низший алкил или арил-низший алкил;
R3- -
Figure 00000079
H
Figure 00000080
-CH
Figure 00000081
или -CH
Figure 00000082

R4 низший алкил, низший алкокси, фенил, -
Figure 00000083
-CH3 или ди(низший алкил)амино;
Х водород, низший алкил или фенил;
У водород, низший алкил, низший алкокси или фенил.
Термин "низший алкил", использованный в данной заявке в своем собственном значении или для обозначения части большей группы, относится к группам с прямой или разветвленной цепочкой, имеющим 1-7 атомов углерода, предпочтительно к группам с прямой или разветвленной цепочкой, содержащим 1-4 атома углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, t-бутил и т.д.
Термин "циклоалкил", используемый в данной заявке в своем собственном значении или в виде части большей группы, относится к насыщенным кольцам, содержащим 3-7 атомов углерода, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу.
Термин "арил", используемый в данном описании в своем собственном значении или в виде части большей группы, относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу и фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу, имеющим один, два или три заместителя, выбираемых из низшего алкила, содержащего 1-4 атома углерода, низшего алкокси, содержащего 1-4 атома углерода, низшего алкилтио, содержащего 1-4 атома углерода, гидрокси, нитро, амино, ди-(низший алкил, содержащий 1-4 атома углерода) амино, гидрокси, СI, Вr, F или СF4. Предпочтительными арильными группами являются фенил и монозамещенный фенил.
Термины "низший алкокси" и "низший алкилтио", используемые в данной заявке, относятся к группам низших алкилов присоединенным к 0 или S.
Термины "арил-низший алкил" и "циклоалкил-низший алкил", использованные в данной заявке, относятся к арильным и циклоалкильным группам, определенным выше, которые присоединены к вышеописанной низшей алкильной группе, т.е.
Figure 00000084
(CH2)
Figure 00000085
,
Figure 00000086
CH
Figure 00000087
,
Figure 00000088
CH
Figure 00000089
,
Figure 00000090
(CH2)
Figure 00000091
,
Figure 00000092
CH
Figure 00000093

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, который раскрыт в патентах США N 4337201 и N 4384123 Петрилло Джр. В частности, это изобретение направлено на усовершенствование способа получения сложного фосфинатного эфира формулы (IIIа). Этот эфир, в котором R1представляет собой
Figure 00000094
(CH2)
Figure 00000095
n 0, R2 водород, У -(-С2Н5) и Х СН(СН3)2, является промежуточным продуктом при получении фосиноприла.
В соответствии с предлагаемым усовершенствованным способом, сложный эфир фосфиновой кислоты формулы (1), в частности тот, где R3представляет собой бензил, подвергают взаимодействию с галогензамещенным сложным эфиром формулы (II) в органическом растворителе в присутствии 4-метилморфолина, диазабициклооктана, хинуклидина, 1-метилпиролидина или цинхонидина, а затем гидрогенизируют с целью удаления эфирной группы R3и получения смеси соединений формул (IIIA), (IIIВ), (IIIС) и (IIID), в которой соотношение диастереизомерных пар III А/В и III С/D cоставляет примерно 1,5.
Сложный эфир фосфиновой кислоты формулы (1) и галогензамещенный сложный эфир формулы (II), используют в молярном соотношении примерно 0,1:1 1:1, предпочтительно 0,2: 1 0,3:1, а реакцию проводят при температуре 40-138оС, предпочтительно около 95оС, в течение 18-96 ч.
После удаления защитной группы посредством гидрогенолиза рацемическую смесь соединений формул (IIIА) и (IIIВ) затем обрабатывают разделяющим агентом, таким как L-цинхонидин, который является предпочтительным, или другим традиционным разделяющим агентом, например оптически активным амином, в присутствии органического растворителя, такого как этилоацетат, этиловый спирт или тетрагидрофуран. Эту стадию осуществляют при температуре 25-80оС в течение 2-12 ч, при этом разделяющий агент и рацемическая смесь используются в молярном соотношении 2: 1 0,2:1; предпочтительно 1:1 0,5:1. Полученная разделенная соль имеет следующую структуру
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
АЗДЕЛЯЮЩ
Figure 00000108
ГЕНТ (IV)
Обработка сильной кислотой, такой как соляная или серная, или кислой солью, например кислым сульфатом калия, позволяет отделить соединение формулы (IIIА) от соединения формулы (IIIВ).
Отделенную кислоту формулы (IIIА), где R1 представляет собой
Figure 00000109
(CH2)
Figure 00000110
n 0; R2 водород, У -С2Н5 и Х (-СН(СН3)2), соединяют с хлористоводородной солью 1-пролина, замещенной по позиции 4, формулы
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
(V) в присутствии конденсирующего агента, такого как N, N'-дициклогексилкарбодиимид, с получением фосиноприла. В альтернативном варианте кислота формулы (IIIА) может быть трансформирована в активную форму, такую как смешанный ангидрид, кислый хлорид и т.д. а затем соединена с 1-пролином, замещенным по позиции 4 формулы (V) или его сложным эфиром.
Реакцию связывания соединений формул (IIIА) и (V) проводят, используя указанные соединения в молярном соотношении примерно 0,5 1 2 1 при температуре приблизительно (-20) -30оС в течение 2-12 ч.
Примеры сложных эфиров фосфиновых кислот, являющихся исходными материалами формулы (1) по предлагаемому способу, включают, но не ограничиваются следующими соединениями:
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118

Figure 00000119
-
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
OR
Figure 00000123

Перечень примеров галогензамещенных сложных эфиров, являющихся исходными материалами формулы (II) по предлагаемому способу, включает, но не ограничивается следующими соединениями:
Figure 00000124
O -
Figure 00000125
Figure 00000126

Следующий пример иллюстрирует изобретение.
Мононатриевая соль [I[S(R*)] 2 α, 4 β]-4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропок- си)пропокси](4 -фенилбутил)фосфинил)]-ацетил]-1-пролина.
а) [[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)]фосфинил]
уксусная кислота (диастереоизомерная пара)
Фенилметиловый сложный эфир [гидрокси(4-фенилбутил)фосфинил] уксусной кислоты (100 г, 0,29 моль), 4-метилморфолин (59,3 г, 0,58 моль) и толуол (150 мл) поместили в колбу объемом 500 мл с круглым дном и тремя горлышками, снабженную мешалкой, конденсатором и нагревательной сеткой. Смесь перемешивали в течение 15 мин с тем, чтобы обеспечить растворение.
Добавили эфир пропаноиновой кислоты и 1-хлоро-2-метилпропила (104,6 г, 0,58 моль) и смесь нагрели до 95оС. Реакцию осуществляли при перемешивании при указанной температуре до тех пор, пока с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии не было установлено завершение алкилирования (18-19 ч).
Раствор охладили до температуры 25оС, отфильтровали в вакууме через фильтровальную воронку из оплавленного стекла (средней пористости, 250 мл) и осадок из гидрохлорида 4-метил-морфолина промыли толуолом (100 мл, 25оС).
Фильтрат и промывочный раствор соединили и поместили в колбу объемом 500 мл с круглым дном и тремя горлышками, снабженную газодисперсионной трубой, механической мешалкой, конденсатором, трубкой для выпуска газа и находящуюся в водяной бане при температуре 45оС. Смесь перемешивали при скорости 625 оборотов/мин, и в течение 15 мин через раствор продували азот.
К раствору добавили палладий на угольном носителе (5% 2,5 г в сухом виде или 5,0 г при 50% -ной влажности) и барботировали через него водород под давлением 1 фунт/кв дюйм. Гидрогенолиз, как показала высокоэффективная жидкостная хроматография, завершился через 3 ч. Через раствор продули азот для удаления избыточного водорода. Раствор отфильтровали через Нуflo (воронка Брюхнера 7 см, 4 г) и осадок промыли толуолом (25 мл).
Промывочный раствор и фильтрат соединили и экстрагировали одной порцией водного 5% -ного раствора бикарбоната натрия (20 г бикарбоната натрия в 380 мл воды). Водный экстракт подкислили до рН 3,0 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты (33 мл) и экстрагировали метилизобутилкетоном (400 мл, одно экстрагирование). Объем раствора метилизобутилкетона уменьшили до 200 мл (40оС максимум), после чего внесли целевую диастереоизомерную пару при температуре 30оС. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 30оС, а затем постепенно охладили до температуры 0оС в течение 1 ч. После этого суспензию охладили до -10оС. Суспензию выдержали при температуре -10оС в течение 2 ч, продукт собрали с помощью вакуумной фильтрации и промыли холодным (-10оС) метилизобутилкетоном (три порции по 30 мл).
Повторную кристаллизацию осуществляли путем растворения продукта в метилизобутилкетоне (75 мл) при температуре 70-80оС. Раствор в горячем виде отфильтровали и внесли в него чистый продукт при температуре 50оС. Затем его охладили до температуры 0оС в течение 2 ч. Раствор выдержали при этой температуре в течение 3 ч. Кристаллы отделяли посредством вакуумной фильтрации, промыли холодным (ОоС) метилизобутилкетоном (две порции по 30 мл) и высушили на воздухе в течение 15 мин. После сушки под вакуумом в течение 16 ч при температуре 26оС общий выход твердой [[2-метил-1-(1-оксопропокси)-пропокси] (4-фенилбутил)фосфинил] уксусной кислоты составил 49 г (примерно 44% исходя из средней величины для трех экспериментов).
Анатилитческий расчет для С19Н29О6Р:
С 59,36; Н 7,60; Р 8,06
Обнаружено: С 59,60; Н 7,86; Р 8,07.
б) [R-(R, *S*)] [[2-метил-1-(1-оксипропокси)пропокси] -(4- фенибутил)фосфинил]уксусная кислота.
К интенсивно перемешиваемой суспензии l-цинхонидина (980 г, 3,33 моль) в 6 л этилацетата при температуре 45оС постепенно добавили диастереоизомерный продукт из части а (1275,5 г, 3,33 моль) и продолжали перемешивание еще в течение 2,5 ч при постоянном нагревании полученной суспензии соли до температуры 70оС, когда было достигнуто полное растворение.
После фильтрации (Нyflo) через небольшое количество нерастворимого материала в раствор была внесена затравка, и он был охлажден. Отделившийся кристаллический продукт затем отфильтровали, промыли смесью этилацетата и изопропилового эфира (1200 мл в соотношении 1:1) и высушили в вакууме, получив 1897,2 г соли цинхонидина, внедренной в целевой изомер; температура плавления 106-109оС; [α]D -59,3о (С= 1, метанол); [a]365 -237,6о (С 1, метанол). Этот материал соединили с аналогичным образом приготовленным материалом (136,8 г) и весь продукт общим весом 2014 г подвергли рекристаллизации из 10,18 л кипящего этилацетата, получив после фильтрации, промывания смесью растворителей, использовавшейся ранее, и высушивания в вакууме 1162 г цинхонидиновой соли целевого изомера; температура плавления 120-122оС (ден), [a] -45,2о (С=1, метанол); [α365-185,5о (С 1, метанол). Образец (10 г) рекристаллизовали дважды из ацетонитрила и три раза из этилацетата, в результате по- лучили аналитический образец цинхонидиновой соли [R-(R,*S*)]-[[2-метил-1-(1-оксопропокси)-пропокси] (4-фенилбутил)фосфинил] уксусной кислоты, (1:1); температура плавления 125-126оС (ден); [α]D -42,2о (С1, метанол); [α] 365 -178,8о (С 1, метанол).
Аналитический расчет для С19Н29О6 С19Н22N2O:
С 67,23; Н 7,57; N 4,13
Обнаружено: С 67,17; Н 7,62; N 4,14.
К перемешиваемому раствору этой цинхонидиновой соли (406,8 г, 0,6 моль) в смеси с этилацетатом (4800 мл) и водой (2700 мл) по каплям добавили раствор кислого сульфата калия (180 г) в воде (700 мл) при рН 2,3. Органический слой отделили, промыли соляным раствором (1 х 1000 мл) и высушили над сульфатом магния (в течение 2 ч). Объединенные водные фазы повторно экстрагироовали этилацетатом (3 х 1500 мл) и обрабатывали, как указано выше. Объединенные порции промывочного этилацетата отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток азеотропировали толуолом (3 х 1300 мл) и затем высушивали в вакууме в течение трех дней. В результате получили 230,4 г [R-(R,*S*)] [[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)-фосфинил]уксусную кислоту.
в) Мононатриевая соль [I(S*(R*)] 2 α, 4 β-4-циклогексил-1- [[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)фосфи- нил]ацетил] -R-пролина.
Суспензию свободной кислоты из части б) (230,4 г, 0,6 моль) и гидрата гидроксибензотриазола, высушенной в вакууме при температуре 80оС в течение 24 ч (101,1 г 0,66 моль), в дихлорметане производства фирмы "Bordick α Jacksoh" (высушенной просеиванием) (6 л) охладили в ванне из льда и ацетона и обработали N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (136 г, 0,66 моль). Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь охладили в ванне из льда и ацетона и обработали моногидрохлоридной солью (транс)-4-циклокексил-L-пролина (154,2 г, 0,66 моль) и вслед за этим диизопропилэтиламином (170,7 г, 1,32 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь охладили, обработали водой (1 л) и сконцентрировали в вакууме для удаления дихлорметана. Остаток разбавили эфиром (3600 мл) и водой (3600 мл) и отфильтровали. Фильтрат подкислили до рН 1,8 с помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. Эфирный слой отделили, а водный слой промыли этилацетатом (3 х 2 л). Объединенные органические слои промыли 5%-ным КНSO4 (3 х 1 л), водой (3 х x1 л) и соляным раствором (1 л), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали в вакууме, получив 398,9 г сырого продукта.
Сырой продукт растворили в ацетоне (4393 мл), обработали раствором натриевой соли 2-этилгексаноиновой кислоты (117,3 г) в ацетоне (1468 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собрали посредством фильтрации, промыли ацетоном (3 х 400 мл) и гексаном (1 л), а затем высушили в вакууме, получив 277 г мононатриевой соли [1[S*,(R*)] 2 α, 4β -4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси]-(4-фенил- бутил)фосфинил] ацетил] -L-пролина; температура плавления 195-196оС; [α]D= -5,1о (С2, метанол).
Аналитический расчет для С30Н45NO7P ˙Na
C 61,53; Н 7,75; N 2,39; Р 5,29.
Обнаружено: С 61,69; Н 7,89; N 2,34; Р 5,1.

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРНОЙ ПАРЫ ФОСФИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, содержащей соединение формулы
Figure 00000127

взаимодействием бензилового эфира фосфинилуксусной кислоты формулы
Figure 00000128

с хлорсодержащим эфиром пропионовой кислоты формулы
Figure 00000129

в среде инертного органического растворителя при нагревании в присутствии органического основания гидрогенизацией образующегося продукта в виде смеси четырех изомеров с последующим отделением целевой диастереоизомерной пары путем экстрагирования метилизобутилкетоном и фракционной кристаллизацией, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют 4-метилморфолин и нагревание ведут до 40-138oС.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол, нагревание ведут до 95oС в течение 18-19 ч и гидрогенизацию осуществляют барботированием через реакционную смесь водорода при избыточном давлении 6,895 кПа в присутствии палладия на угле.
SU914894275A 1990-01-19 1991-01-18 Способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты RU2044740C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/467,451 US5008399A (en) 1990-01-19 1990-01-19 Diastereoselective preparation of phosphinate esters
US467451 2009-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2044740C1 true RU2044740C1 (ru) 1995-09-27

Family

ID=23855753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894275A RU2044740C1 (ru) 1990-01-19 1991-01-18 Способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5008399A (ru)
EP (1) EP0437799B1 (ru)
JP (1) JP2846484B2 (ru)
KR (2) KR0179368B1 (ru)
CN (1) CN1026791C (ru)
AT (1) ATE118779T1 (ru)
AU (1) AU623562B2 (ru)
CA (1) CA2032900C (ru)
DE (1) DE69017183T2 (ru)
DK (1) DK0437799T3 (ru)
ES (1) ES2068321T3 (ru)
FI (1) FI101539B1 (ru)
HU (1) HU208142B (ru)
IE (1) IE67354B1 (ru)
IL (1) IL96838A (ru)
NO (1) NO179915C (ru)
PT (1) PT96519B (ru)
RU (1) RU2044740C1 (ru)
ZA (1) ZA9196B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304619D0 (en) * 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Esters
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
CA2411876A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Lupin Laboratories Limited A process for manufacture of fosinopril sodium
CN100488969C (zh) * 2005-10-27 2009-05-20 上海医药工业研究院 光学活性的取代氧膦基乙酸盐及其用途
CN100497335C (zh) * 2005-10-27 2009-06-10 上海医药工业研究院 取代氧膦基乙酸的光学拆分方法
IT1394407B1 (it) 2009-05-25 2012-06-15 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi
IT1406151B1 (it) 2010-12-06 2014-02-14 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4384123A (en) * 1980-12-04 1983-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4873356A (en) * 1987-09-30 1989-10-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент США N 4337201, кл. C 07F 9/32, опубл. 1982. *
2. Патент США N 4873356, кл. C 07F 9/32, опубл. 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR0179368B1 (ko) 1999-05-15
AU623562B2 (en) 1992-05-14
JP2846484B2 (ja) 1999-01-13
CN1053431A (zh) 1991-07-31
AU6831990A (en) 1991-07-25
PT96519A (pt) 1991-10-15
IL96838A (en) 1995-11-27
HUT56573A (en) 1991-09-30
FI101539B (fi) 1998-07-15
US5008399A (en) 1991-04-16
IE67354B1 (en) 1996-03-20
KR0179470B1 (ko) 1999-05-15
IL96838A0 (en) 1991-09-16
CN1026791C (zh) 1994-11-30
EP0437799B1 (en) 1995-02-22
PT96519B (pt) 1998-06-30
CA2032900C (en) 2000-06-06
NO910214D0 (no) 1991-01-18
FI910231A (fi) 1991-07-20
CA2032900A1 (en) 1991-07-20
EP0437799A1 (en) 1991-07-24
DK0437799T3 (da) 1995-03-27
FI101539B1 (fi) 1998-07-15
DE69017183T2 (de) 1995-06-14
IE910047A1 (en) 1991-07-31
NO910214L (no) 1991-07-22
KR910014389A (ko) 1991-08-31
ZA9196B (en) 1991-10-30
FI910231A0 (fi) 1991-01-16
ATE118779T1 (de) 1995-03-15
HU208142B (en) 1993-08-30
JPH04235191A (ja) 1992-08-24
DE69017183D1 (de) 1995-03-30
NO179915B (no) 1996-09-30
HU910179D0 (en) 1991-08-28
ES2068321T3 (es) 1995-04-16
NO179915C (no) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5362899A (en) Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids
RU2044740C1 (ru) Способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты
US5734072A (en) Process for preparing monoalkyl phosphonites
CA1336433C (en) Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby
JP2869572B2 (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
JP3965450B2 (ja) α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法
KR20060051371A (ko) 이미다조피란 유도체의 제조방법
KR100297180B1 (ko) 인지질유도체및이의제조방법
EP1383779B1 (en) A process for manufacture of fosinopril sodium
KR100797349B1 (ko) 비시클릭 화합물의 제조 방법 및 이 방법의인터루킨-1Ｓｇ(Ｂ) 전환 효소 (ＩＣＥ) 억제제를제조하기 위한 용도
JP3358811B2 (ja) ビス（アミノメチル）ホスフィン酸の誘導体の製法
JP2905931B2 (ja) 光学活性２―シクロペンテノン類の製造法
JP4244364B2 (ja) 光学活性スルフォスチン及びその類縁体の製造における光学活性中間体の製造方法
HU204060B (en) New process for producing phosphonic acid derivatives
JPS58146593A (ja) リン化合物
JPS6137790A (ja) 含リンペプチド誘導体
JPS6144899A (ja) 含リンペプチド
BE860333A (fr) Derives de l'oxime de l'acide 4-(d-3-amino-3-carboxy-propoxy) phenylglyoxylique
AU2001288037A1 (en) A Process for manufacture of fosinopril sodium