JP2846484B2 - ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法 - Google Patents
ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ホシノプリル(fosinop
ril)およびその関連化合物の改良された製造方法に関す
る。
ril)およびその関連化合物の改良された製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】構造式：
【化１９】 を有するホシノプリルナトリウム、すなわち[１[Ｓ＊
(Ｒ＊)],２α,４β]−４−シクロヘキシル−１−[[[２
−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ](４
−フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]−Ｌ−プロ
リン一塩酸塩は、現在、抗高血圧症剤として評価されて
いる。
(Ｒ＊)],２α,４β]−４−シクロヘキシル−１−[[[２
−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ](４
−フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]−Ｌ−プロ
リン一塩酸塩は、現在、抗高血圧症剤として評価されて
いる。
【０００３】ペトリロ(Ｐetorillo、Ｊr.)は米国特許第
４,３３７,２０１号および同第４,３８４,１２３号各明
細書において、ホシノプリルを含むアンギオテンシン変
換酵素抑制作用を有する種々のホスフィニルアルカノイ
ル置換プロリンを開示している。
４,３３７,２０１号および同第４,３８４,１２３号各明
細書において、ホシノプリルを含むアンギオテンシン変
換酵素抑制作用を有する種々のホスフィニルアルカノイ
ル置換プロリンを開示している。
【０００４】ペトリロらは米国特許第４,８７３,３５６
号明細書においてホシノプリルの製造法を開示してお
り、該方法では、式：
号明細書においてホシノプリルの製造法を開示してお
り、該方法では、式：
【化２０】 (式中、Ｒ3はベンジル基または置換ベンジル基、ｎは０
または１、Ｒ1は低級アルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
アルキル基である)で示されるホスフィン酸エステルを
式：
または１、Ｒ1は低級アルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
アルキル基である)で示されるホスフィン酸エステルを
式：
【化２１】 (式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒ、Ｘは水素原子、低級
アルキル基、またはフェニル基、Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル基、またはアルコキシ基である)で
示されるハロエステルと反応させて式：
アルキル基、またはフェニル基、Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル基、またはアルコキシ基である)で
示されるハロエステルと反応させて式：
【化２２】 で示されるホスフィン酸ジエステルを生成させる。この
反応は、トリエチルアミン(これが好ましい)、ピリジ
ン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセンま
たは他の一般的な有機塩基などの有機塩基、およびトル
エン(これが好ましい)、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオ
キサンなどの有機溶媒の存在下、および最適には硫酸テ
トラブチルアンモニウムやヨウ化ナトリウムなどの触媒
の存在下で行うことが開示されている。
反応は、トリエチルアミン(これが好ましい)、ピリジ
ン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセンま
たは他の一般的な有機塩基などの有機塩基、およびトル
エン(これが好ましい)、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオ
キサンなどの有機溶媒の存在下、および最適には硫酸テ
トラブチルアンモニウムやヨウ化ナトリウムなどの触媒
の存在下で行うことが開示されている。
【０００５】ついで、得られたホスフィン酸ジエステル
を水素化して一対のラセミ混合物を得、これを分別結晶
により分離して単一のラセミ混合物を得る。このラセミ
混合物をＬ−シンコニジンや他の光学活性アミンなどの
分割剤で処理して式：
を水素化して一対のラセミ混合物を得、これを分別結晶
により分離して単一のラセミ混合物を得る。このラセミ
混合物をＬ−シンコニジンや他の光学活性アミンなどの
分割剤で処理して式：
【化２３】 で示される所望の中間体を分離する。ついで、上記中間
体においてＲ1がフェニルブチル基であり、ｎが０であ
り、Ｒ2が水素原子であり、Ｙがエチル基であり、Ｘが
イソプロピル基である化合物をカップリング剤の存在下
で４−トランス−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン塩酸塩
とカップリングしてホシノプリルを得る。
体においてＲ1がフェニルブチル基であり、ｎが０であ
り、Ｒ2が水素原子であり、Ｙがエチル基であり、Ｘが
イソプロピル基である化合物をカップリング剤の存在下
で４−トランス−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン塩酸塩
とカップリングしてホシノプリルを得る。
【０００６】
【発明の概要】本発明は、抗高血圧症剤であるホシノプ
リルおよびその関連化合物の製造方法における効率の改
良に関する。本発明の改良法によれば、式：
リルおよびその関連化合物の製造方法における効率の改
良に関する。本発明の改良法によれば、式：
【化２４】 で示されるホスフィン酸エステルを式：
【化２５】 で示されるハロエステルと４−メチルモルホリンの存在
下で反応させる。この反応はトルエン(これが好まし
い)、アセトニトリル、ジクロロメタン、キシレン、テ
トラヒドロフラン、またはジオキサンなどの有機溶媒
中、約４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃の温度
にて行って４種の異性体の混合物を得る。
下で反応させる。この反応はトルエン(これが好まし
い)、アセトニトリル、ジクロロメタン、キシレン、テ
トラヒドロフラン、またはジオキサンなどの有機溶媒
中、約４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃の温度
にて行って４種の異性体の混合物を得る。
【０００７】ついで、得られた中間体をパラジウム／炭
素などの触媒の存在下に水素で処理することにより水素
化してＲ3エステル基を除き、２つのジアステレオマー
のペアの混合物を得る。所望のジアステレオマーのペア
は式：
素などの触媒の存在下に水素で処理することにより水素
化してＲ3エステル基を除き、２つのジアステレオマー
のペアの混合物を得る。所望のジアステレオマーのペア
は式：
【化２６】 で示される化合物および式：
【化２７】 で示される化合物を含む。また、所望でないジアステレ
オマーのペアは式：
オマーのペアは式：
【化２８】 で示される化合物および式：
【化２９】 で示される化合物を含む。
【０００８】上記方法において４−メチルモルホリンを
用いることにより、ＩＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂ
の異性体比が、トリエチルアミンを用いた場合の約１.
２から約１.５に上昇する。この所望のジアステレオマ
ーのペアＩＩＩＡ／Ｂの産生の上昇の結果、所望の最終
生成物を調製する場合の全体としての効率が向上する。
用いることにより、ＩＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂ
の異性体比が、トリエチルアミンを用いた場合の約１.
２から約１.５に上昇する。この所望のジアステレオマ
ーのペアＩＩＩＡ／Ｂの産生の上昇の結果、所望の最終
生成物を調製する場合の全体としての効率が向上する。
【０００９】式Ｉおよび式ＩＩＩ中に使用した基は下記
意味を有する。Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アリール低級アルキル基またはシクロ
アルキル−低級アルキル基である。ｎは０または１であ
る。Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、またはアリール
−低級アルキル基である。Ｒ3は式：
意味を有する。Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アリール低級アルキル基またはシクロ
アルキル−低級アルキル基である。ｎは０または１であ
る。Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、またはアリール
−低級アルキル基である。Ｒ3は式：
【化３０】 で示される基、式：
【化３１】 で示される基、または
【化３２】 で示される基である。Ｒ4は低級アルキル基、低級アル
コキシ基、フェニル基、−ＣＯ−ＣＨ3、またはジ(低級
アルキル)アミノ基である。Ｘは水素原子、低級アルキ
ル基、またはフェニル基である。Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基である。
コキシ基、フェニル基、−ＣＯ−ＣＨ3、またはジ(低級
アルキル)アミノ基である。Ｘは水素原子、低級アルキ
ル基、またはフェニル基である。Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基である。
【００１０】本明細書において単独または一層大きな基
の一部として用いられる「低級アルキル基」とは、炭素数
が１〜７の分枝鎖または直鎖基、好ましくはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基などの炭素数が１〜４の分枝鎖また
は直鎖基をいう。本明細書において単独または一層大き
な基の一部として用いられる「シクロアルキル基」とは、
炭素数が３〜７の飽和環基、すなわちシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、およびシクロヘプチル基をいう。
の一部として用いられる「低級アルキル基」とは、炭素数
が１〜７の分枝鎖または直鎖基、好ましくはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基などの炭素数が１〜４の分枝鎖また
は直鎖基をいう。本明細書において単独または一層大き
な基の一部として用いられる「シクロアルキル基」とは、
炭素数が３〜７の飽和環基、すなわちシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、およびシクロヘプチル基をいう。
【００１１】本明細書において単独または一層大きな基
の一部として用いられる「アリール基」とは、フェニル
基、１−ナフチル基、または２−ナフチル基、および炭
素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アル
コキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、水酸
基、ニトロ基、アミノ基、ジ(Ｃ1〜4低級アルキル)アミ
ノ基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣＦ3より選ばれた置換
基を１つ、２つまたは３つ有するフェニル基、１−ナフ
チル基、または２−ナフチル基をいう。フェニル基およ
びモノ置換フェニル基が好ましいアリール基である。
の一部として用いられる「アリール基」とは、フェニル
基、１−ナフチル基、または２−ナフチル基、および炭
素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アル
コキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、水酸
基、ニトロ基、アミノ基、ジ(Ｃ1〜4低級アルキル)アミ
ノ基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣＦ3より選ばれた置換
基を１つ、２つまたは３つ有するフェニル基、１−ナフ
チル基、または２−ナフチル基をいう。フェニル基およ
びモノ置換フェニル基が好ましいアリール基である。
【００１２】本明細書において「低級アルコキシ基」およ
び「低級アルキルチオ基」とは、ＯまたはＳに結合した上
記低級アルキル基をいう。本明細書において「アリール
−低級アルキル基」および「シクロアルキル−低級アルキ
ル基」とは、上記低級アルキル基に結合した上記アリー
ル基およびシクロアルキル基、すなわち、式：
び「低級アルキルチオ基」とは、ＯまたはＳに結合した上
記低級アルキル基をいう。本明細書において「アリール
−低級アルキル基」および「シクロアルキル−低級アルキ
ル基」とは、上記低級アルキル基に結合した上記アリー
ル基およびシクロアルキル基、すなわち、式：
【化３３】 で示される基、式：
【化３４】 で示される基、式：
【化３５】 で示される基、式：
【化３６】 で示される基、式：
【化３７】 で示される基などをいう。
【００１３】本発明は、ペトリロにより米国特許第４,
３３７,２０１号および同第４,３８４,１２３号各明細
書に開示されたアンギオテンシン変換酵素抑制剤の改良
された製造方法に関する。とりわけ、本発明は、ホスフ
ィン酸エステル(ＩＩＩＡ)の製法の改良に関する。この
エステルにおいてＲ1が式：
３３７,２０１号および同第４,３８４,１２３号各明細
書に開示されたアンギオテンシン変換酵素抑制剤の改良
された製造方法に関する。とりわけ、本発明は、ホスフ
ィン酸エステル(ＩＩＩＡ)の製法の改良に関する。この
エステルにおいてＲ1が式：
【化３８】 で示される基であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素原子で
あり、Ｙが−Ｃ2Ｈ5であり、Ｘが−ＣＨ(ＣＨ3)2である
ものは、ホシノプリルの製造中間体である。
あり、Ｙが−Ｃ2Ｈ5であり、Ｘが−ＣＨ(ＣＨ3)2である
ものは、ホシノプリルの製造中間体である。
【００１４】本発明の改良法によれば、式(Ｉ)のホスフ
ィン酸エステル、とりわけＲ3がベンジル基であるもの
を式(ＩＩ)のハロエステルと有機溶媒中、４−メチルモ
ルホリンの存在下で反応させ、ついで水素化してＲ3エ
ステル基を除き、化合物(ＩＩＩＡ)、(ＩＩＩＢ)、(Ｉ
ＩＩＣ)、および(ＩＩＩＤ)の混合物(混合物中のジアス
テレオマーのペアＩＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂの
比は約１.５である)を得る。
ィン酸エステル、とりわけＲ3がベンジル基であるもの
を式(ＩＩ)のハロエステルと有機溶媒中、４−メチルモ
ルホリンの存在下で反応させ、ついで水素化してＲ3エ
ステル基を除き、化合物(ＩＩＩＡ)、(ＩＩＩＢ)、(Ｉ
ＩＩＣ)、および(ＩＩＩＤ)の混合物(混合物中のジアス
テレオマーのペアＩＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂの
比は約１.５である)を得る。
【００１５】ホスフィン酸エステル(Ｉ)は、ハロエステ
ル(ＩＩ)に対するモル比で約０.１：１〜約１：１、好
ましくは約０.２：１〜約０.３：１にて用い、反応は約
４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃にて約１８〜
約９６時間行う。
ル(ＩＩ)に対するモル比で約０.１：１〜約１：１、好
ましくは約０.２：１〜約０.３：１にて用い、反応は約
４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃にて約１８〜
約９６時間行う。
【００１６】水素化分解により保護基を除去した後、つ
いで化合物(ＩＩＩＡ)と化合物(ＩＩＩＢ)とのラセミ混
合物を酢酸エチル、エチルアルコール、またはテトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒中、Ｌ−シンコニジン(これ
が好ましい)や他の従来の分割剤(すなわち、光学活性ア
ミンなど)などの分割剤で処理する。この工程は、約２
５℃〜約８０℃の温度にて約２〜約１２時間行い、分割
剤は化合物(ＩＩＩＡ)と化合物(ＩＩＩＢ)とのラセミ混
合物に対して約２：１〜約０.２：１、好ましくは約
１：１〜約０.５：１のモル比で用いる。その結果、下
記構造：
いで化合物(ＩＩＩＡ)と化合物(ＩＩＩＢ)とのラセミ混
合物を酢酸エチル、エチルアルコール、またはテトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒中、Ｌ−シンコニジン(これ
が好ましい)や他の従来の分割剤(すなわち、光学活性ア
ミンなど)などの分割剤で処理する。この工程は、約２
５℃〜約８０℃の温度にて約２〜約１２時間行い、分割
剤は化合物(ＩＩＩＡ)と化合物(ＩＩＩＢ)とのラセミ混
合物に対して約２：１〜約０.２：１、好ましくは約
１：１〜約０.５：１のモル比で用いる。その結果、下
記構造：
【化３９】 を有する分割塩が得られる。塩酸や硫酸などの強酸また
は硫酸水素カリウムなどの酸塩で処理して化合物(ＩＩ
ＩＢ)を含まない化合物(ＩＩＩＡ)が得られる。
は硫酸水素カリウムなどの酸塩で処理して化合物(ＩＩ
ＩＢ)を含まない化合物(ＩＩＩＡ)が得られる。
【００１７】上記分割した酸(ＩＩＩＡ)においてＲ1が
式：
式：
【化４０】 で示される基であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素原子で
あり、Ｙが−Ｃ2Ｈ5であり、Ｘが−ＣＨ(ＣＨ3)2である
化合物を、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカップリング剤の存在下、式：
あり、Ｙが−Ｃ2Ｈ5であり、Ｘが−ＣＨ(ＣＨ3)2である
化合物を、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカップリング剤の存在下、式：
【化４１】 で示される４−置換Ｌ−プロリン塩酸塩とカップリング
してホシノプリルを得る。別法として、式(ＩＩＩＡ)の
酸を混合無水物、酸クロライドなどの活性形に変換し、
ついで式(Ｖ)の４−置換Ｌ−プロリンまたはそのエステ
ルとカップリングさせることもできる。
してホシノプリルを得る。別法として、式(ＩＩＩＡ)の
酸を混合無水物、酸クロライドなどの活性形に変換し、
ついで式(Ｖ)の４−置換Ｌ−プロリンまたはそのエステ
ルとカップリングさせることもできる。
【００１８】化合物(ＩＩＩＡ)と化合物(Ｖ)とのカップ
リング反応は、化合物(Ｖ)に対する化合物(ＩＩＩＡ)の
モル比を約０.５：１〜約２：１とし、約−２０℃〜約
３０℃の温度にて約２〜約１２時間行う。
リング反応は、化合物(Ｖ)に対する化合物(ＩＩＩＡ)の
モル比を約０.５：１〜約２：１とし、約−２０℃〜約
３０℃の温度にて約２〜約１２時間行う。
【００１９】本発明の方法に有用な式(Ｉ)で示される出
発物質であるホスフィン酸エステルの例としては下記の
ものが挙げられるが、これらに限られるものではない。
発物質であるホスフィン酸エステルの例としては下記の
ものが挙げられるが、これらに限られるものではない。
【化４２】
【化４３】
【００２０】本発明の方法に有用な式(ＩＩ)で示される
出発物質であるハロエステルの例としては下記のものが
挙げられるが、これらに限られるものではない。
出発物質であるハロエステルの例としては下記のものが
挙げられるが、これらに限られるものではない。
【化４４】
【００２１】つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれに限られるものではな
い。実施例 [１[Ｓ＊(Ｒ＊)],２α,４β]−４−シクロヘキシ
ル−１−[[[２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)
プロポキシ](４−フェニルブチル)ホスフィニル]アセチ
ル]−Ｌ−プロリン一塩酸塩： (ａ)[[２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロポ
キシ](４−フェニルブチル)ホスフィニル]酢酸(ジアス
テレオマーのペア)： [ヒドロキシ(４−フェニルブチル)ホスフィニル]酢酸の
フェニルメチルエステル(１００ｇ、０.２９モル)、４
−メチルモルホリン(５９.３ｇ、０.５８モル)およびト
ルエン(１５０ｍｌ)を、５００ｍｌ容の３つ首丸底フラ
スコ(撹拌器、冷却器、および加熱マントルを備えてい
る)に入れた。この混合物を１５分間撹拌して溶解を確
認した。
しく説明するが、本発明はこれに限られるものではな
い。実施例 [１[Ｓ＊(Ｒ＊)],２α,４β]−４−シクロヘキシ
ル−１−[[[２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)
プロポキシ](４−フェニルブチル)ホスフィニル]アセチ
ル]−Ｌ−プロリン一塩酸塩： (ａ)[[２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロポ
キシ](４−フェニルブチル)ホスフィニル]酢酸(ジアス
テレオマーのペア)： [ヒドロキシ(４−フェニルブチル)ホスフィニル]酢酸の
フェニルメチルエステル(１００ｇ、０.２９モル)、４
−メチルモルホリン(５９.３ｇ、０.５８モル)およびト
ルエン(１５０ｍｌ)を、５００ｍｌ容の３つ首丸底フラ
スコ(撹拌器、冷却器、および加熱マントルを備えてい
る)に入れた。この混合物を１５分間撹拌して溶解を確
認した。
【００２２】プロパン酸の１−クロロ−２−メチルプロ
ピルエステル(１０４.６ｇ、０.５８モル)を加え、この
混合物を９５℃に加熱した。ＨＰＬＣによりアルキル化
の完了が測定されるまで(１８〜１９時間)、この反応混
合物を同温度にて撹拌した。この溶液を２５℃に冷却
し、焼結ガラス漏斗(中位の多孔性;２５０ｍｌ)で真空
濾過し、得られた４−メチルモルホリン塩酸塩のケーキ
をトルエン(１００ｍｌ、２５℃)で洗浄した。
ピルエステル(１０４.６ｇ、０.５８モル)を加え、この
混合物を９５℃に加熱した。ＨＰＬＣによりアルキル化
の完了が測定されるまで(１８〜１９時間)、この反応混
合物を同温度にて撹拌した。この溶液を２５℃に冷却
し、焼結ガラス漏斗(中位の多孔性;２５０ｍｌ)で真空
濾過し、得られた４−メチルモルホリン塩酸塩のケーキ
をトルエン(１００ｍｌ、２５℃)で洗浄した。
【００２３】炉液および洗浄液を集め、５００ｍｌ容の
３つ首丸底フラスコ(ガス分散管、メカニカルスターラ
ー、冷却器、４５℃の水浴およびガス放出管を備える)
に入れた。この混合物を６２５rpmで撹拌し、この溶液
中に窒素ガスを１５分間通した。
３つ首丸底フラスコ(ガス分散管、メカニカルスターラ
ー、冷却器、４５℃の水浴およびガス放出管を備える)
に入れた。この混合物を６２５rpmで撹拌し、この溶液
中に窒素ガスを１５分間通した。
【００２４】溶液にパラジウム／炭素(５％、２.５ｇ、
乾燥、または５０％湿潤を５.０ｇ)を加え、水素を１ps
iにて通して吹き込んだ。ＨＰＬＣでの測定により、水
素化分解は３時間後に完了した。溶液に窒素を通して過
剰の水素を除いた。この溶液をＨyflo(４ｇ、７cmのブ
フナー漏斗)で濾過し、濾過ケーキをトルエン(２５ｍ
ｌ)で洗浄した。洗浄液と炉液を集め、１部の５％重炭
酸ナトリウム水溶液(３８０ｍｌの水中に２０ｇの重炭
酸ナトリウム)で抽出した。この水性抽出物を濃塩酸(３
３ｍｌ)でｐＨ３.０の酸性にし、メチルイソブチルケト
ン(４００ｍｌ、１回抽出)で抽出した。このメチルイソ
ブチルケトン溶液の容量を２００ｍｌに減らし(４０℃
最大)、ついで所望のジアステレオマーのペアを３０℃
にて種晶させた(seeding)。このスラリーを３０℃にて
２時間撹拌し、１時間かけてゆっくりと０℃に冷却し
た。ついで、このスラリーを−１０℃に冷却した。−１
０℃に２時間保持した後、生成物を真空濾過により集
め、冷(−１０℃)メチルイソブチルケトン(３×３０ｍ
ｌ)で洗浄した。
乾燥、または５０％湿潤を５.０ｇ)を加え、水素を１ps
iにて通して吹き込んだ。ＨＰＬＣでの測定により、水
素化分解は３時間後に完了した。溶液に窒素を通して過
剰の水素を除いた。この溶液をＨyflo(４ｇ、７cmのブ
フナー漏斗)で濾過し、濾過ケーキをトルエン(２５ｍ
ｌ)で洗浄した。洗浄液と炉液を集め、１部の５％重炭
酸ナトリウム水溶液(３８０ｍｌの水中に２０ｇの重炭
酸ナトリウム)で抽出した。この水性抽出物を濃塩酸(３
３ｍｌ)でｐＨ３.０の酸性にし、メチルイソブチルケト
ン(４００ｍｌ、１回抽出)で抽出した。このメチルイソ
ブチルケトン溶液の容量を２００ｍｌに減らし(４０℃
最大)、ついで所望のジアステレオマーのペアを３０℃
にて種晶させた(seeding)。このスラリーを３０℃にて
２時間撹拌し、１時間かけてゆっくりと０℃に冷却し
た。ついで、このスラリーを−１０℃に冷却した。−１
０℃に２時間保持した後、生成物を真空濾過により集
め、冷(−１０℃)メチルイソブチルケトン(３×３０ｍ
ｌ)で洗浄した。
【００２５】生成物を７０〜８０℃にてメチルイソブチ
ルケトン(７５ｍｌ)中に溶解することにより再結晶を行
った。この溶液を熱濾過し、５０℃にて純粋な生成物で
種晶させた。ついで、２時間かけて０℃に冷却した。こ
の溶液を同温度で３時間保持した。真空濾過により結晶
を単離し、冷(０℃)メチルイソブチルケトン(２×３０
ｍｌ)で洗浄し、１５分間空気乾燥した。２６℃にて１
６時間真空乾燥した後、固体の[[２−メチル−１−(１
−オキソプロポキシ)プロポキシ](４−フェニルブチル)
ホスフィニル]酢酸の全収量は４９ｇ(３回行ったものの
平均に基づき約４４％)であった。 元素分析値(Ｃ19Ｈ29Ｏ6Ｐとして)： 計算値(％)：Ｃ５９.３６、Ｈ７.６０、Ｐ８.０６ 実測値(％)：Ｃ５９.６０、Ｈ７.８６、Ｐ８.０７
ルケトン(７５ｍｌ)中に溶解することにより再結晶を行
った。この溶液を熱濾過し、５０℃にて純粋な生成物で
種晶させた。ついで、２時間かけて０℃に冷却した。こ
の溶液を同温度で３時間保持した。真空濾過により結晶
を単離し、冷(０℃)メチルイソブチルケトン(２×３０
ｍｌ)で洗浄し、１５分間空気乾燥した。２６℃にて１
６時間真空乾燥した後、固体の[[２−メチル−１−(１
−オキソプロポキシ)プロポキシ](４−フェニルブチル)
ホスフィニル]酢酸の全収量は４９ｇ(３回行ったものの
平均に基づき約４４％)であった。 元素分析値(Ｃ19Ｈ29Ｏ6Ｐとして)： 計算値(％)：Ｃ５９.３６、Ｈ７.６０、Ｐ８.０６ 実測値(％)：Ｃ５９.６０、Ｈ７.８６、Ｐ８.０７
【００２６】(ｂ)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[[２−メチル−
１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ]−(４−フェニ
ルブチル)ホスフィニル]酢酸： ４５℃に保持した酢酸エチル(６ｌ)中のｌ−シンコニジ
ン(９８０ｇ、３.３３モル)の激しく撹拌した懸濁液
に、工程(ａ)で得たジアステレオマー生成物(１２７５.
５ｇ、３.３３モル)を徐々に加え、撹拌をさらに２.５
時間続け、その間、完全な溶液が得られたときに、生成
した塩の懸濁液を７０℃に徐々に加熱した。小部分の不
溶性物質から濾過(Ｈyflo)した後、溶液を種晶させ、冷
却した。ついで、分離した結晶性の生成物を濾過し、酢
酸エチル：イソプロピルエーテル(１：１)(１２００ｍ
ｌ)で洗浄し、真空乾燥して所望の異性体に富むシンコ
ニジン塩(１８９７,２ｇ)を得た；m.p.１０６〜１０９
℃、[α]D＝−５９.３°(ｃ＝１、メタノール)、[α]
365＝−２３７.６°(ｃ＝１、メタノール)。この物質を
同様に調製した物質(１３６.８ｇ)と合わせ、全量(２０
１４ｇ)を沸騰した酢酸エチル(１０.１８ｌ)から再結晶
し、ついで濾過し、上記と同じ溶媒混合物(１５００ｍ
ｌ)で洗浄し、真空乾燥した後、所望の異性体のシンコ
ニジン塩(１１６２ｇ)を得た；m.p.１２０〜１２２℃
(分解)、[α]D＝−４５.２°(ｃ＝１、メタノール)、
[α]365＝−１８５.５°(ｃ＝１、メタノール)。試料
(１０ｇ)をアセトニトリルから２回、酢酸エチルから３
回再結晶して、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[[２−メチル−１
−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ]−(４−フェニル
ブチル)ホスフィニル]酢酸のシンコニジン塩(１：１)の
分析試料を得た；m.p.１２５〜１２６℃(分解)、[α]D
＝−４２.２°(ｃ＝１、メタノール)、[α]365＝−１７
８.８°(ｃ＝１、メタノール)。 元素分析値(Ｃ19Ｈ29Ｏ6Ｐ・Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏとして)： 計算値(％)：Ｃ６７.２３、Ｈ７.５７、Ｎ４.１３ 実測値(％)：Ｃ６７.１７、Ｈ７.６２、Ｎ４.１４
１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ]−(４−フェニ
ルブチル)ホスフィニル]酢酸： ４５℃に保持した酢酸エチル(６ｌ)中のｌ−シンコニジ
ン(９８０ｇ、３.３３モル)の激しく撹拌した懸濁液
に、工程(ａ)で得たジアステレオマー生成物(１２７５.
５ｇ、３.３３モル)を徐々に加え、撹拌をさらに２.５
時間続け、その間、完全な溶液が得られたときに、生成
した塩の懸濁液を７０℃に徐々に加熱した。小部分の不
溶性物質から濾過(Ｈyflo)した後、溶液を種晶させ、冷
却した。ついで、分離した結晶性の生成物を濾過し、酢
酸エチル：イソプロピルエーテル(１：１)(１２００ｍ
ｌ)で洗浄し、真空乾燥して所望の異性体に富むシンコ
ニジン塩(１８９７,２ｇ)を得た；m.p.１０６〜１０９
℃、[α]D＝−５９.３°(ｃ＝１、メタノール)、[α]
365＝−２３７.６°(ｃ＝１、メタノール)。この物質を
同様に調製した物質(１３６.８ｇ)と合わせ、全量(２０
１４ｇ)を沸騰した酢酸エチル(１０.１８ｌ)から再結晶
し、ついで濾過し、上記と同じ溶媒混合物(１５００ｍ
ｌ)で洗浄し、真空乾燥した後、所望の異性体のシンコ
ニジン塩(１１６２ｇ)を得た；m.p.１２０〜１２２℃
(分解)、[α]D＝−４５.２°(ｃ＝１、メタノール)、
[α]365＝−１８５.５°(ｃ＝１、メタノール)。試料
(１０ｇ)をアセトニトリルから２回、酢酸エチルから３
回再結晶して、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[[２−メチル−１
−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ]−(４−フェニル
ブチル)ホスフィニル]酢酸のシンコニジン塩(１：１)の
分析試料を得た；m.p.１２５〜１２６℃(分解)、[α]D
＝−４２.２°(ｃ＝１、メタノール)、[α]365＝−１７
８.８°(ｃ＝１、メタノール)。 元素分析値(Ｃ19Ｈ29Ｏ6Ｐ・Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏとして)： 計算値(％)：Ｃ６７.２３、Ｈ７.５７、Ｎ４.１３ 実測値(％)：Ｃ６７.１７、Ｈ７.６２、Ｎ４.１４
【００２７】酢酸エチル(４８００ｍｌ)と水(２７００
ｍｌ)との混合物中の上記シンコニジン塩(４０６.８
ｇ、０.６モル)の撹拌懸濁液に、水(７００ｍｌ)中の硫
酸水素カリウム(１８０ｇ)の溶液を滴下してｐＨ２.３
とした。有機層を分離し、食塩水(１×１０００ｍｌ)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた(２時間)。水相
を集め、酢酸エチル(３×１５００ｍｌ)で再抽出し、上
記のようにして処理した。酢酸エチル洗浄液を集めて濾
過し、真空濃縮した。残渣をトルエン(３×１３００ｍ
ｌ)で共沸し、ついで３日間真空乾燥して[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ
＊)]−[[２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロ
ポキシ]−(４−フェニルブチル)ホスフィニル]酢酸(２
３０.４ｇ)を得た。
ｍｌ)との混合物中の上記シンコニジン塩(４０６.８
ｇ、０.６モル)の撹拌懸濁液に、水(７００ｍｌ)中の硫
酸水素カリウム(１８０ｇ)の溶液を滴下してｐＨ２.３
とした。有機層を分離し、食塩水(１×１０００ｍｌ)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた(２時間)。水相
を集め、酢酸エチル(３×１５００ｍｌ)で再抽出し、上
記のようにして処理した。酢酸エチル洗浄液を集めて濾
過し、真空濃縮した。残渣をトルエン(３×１３００ｍ
ｌ)で共沸し、ついで３日間真空乾燥して[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ
＊)]−[[２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロ
ポキシ]−(４−フェニルブチル)ホスフィニル]酢酸(２
３０.４ｇ)を得た。
【００２８】(ｃ)[１[Ｓ＊(Ｒ＊)],２α,４β]−４−シ
クロヘキシル−１−[[[２−メチル−１−(１−オキソプ
ロポキシ)プロポキシ](４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン一塩酸塩： バーディックアンドジャクソン(Ｂurdick＆Ｊackson)ジ
クロロメタン(ふるい乾燥させたもの)(６ｌ)中の工程
(ｂ)で得た遊離の酸生成物(２３０.４ｇ、０.６モル)お
よびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(８０℃にて
２４時間真空乾燥させたもの)(１０１.１ｇ、０.６６モ
ル)のスラリーを氷／アセトン浴中で冷却し、Ｎ,Ｎ'−
ジシクロヘキシルカルボジイミド(１３６ｇ、０.６６モ
ル)で処理した。この混合物を室温に温め、３時間撹拌
した。ついで、この混合物を氷／アセトン中で冷却し、
(トランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン一塩酸
塩(１５４.２ｇ、０.６６モル)、ついでジイソプロピル
エチルアミン(１７０.７ｇ、１.３２モル)で処理した。
この反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、
混合物を冷却し、水(１ｌ)で処理し、真空濃縮してジク
ロロメタンを除いた。残渣をエーテル(３６００ｍｌ)お
よび水(３６００ｍｌ)で希釈し、濾過した。１０％塩酸
を用いて炉液のｐＨを１.８とした。エーテル層を分離
し、水層を酢酸エチル(３×２ｌ)で洗浄した。有機層を
集め、５％ＫＨＳＯ4(３×１ｌ)、水(３×１ｌ)および
食塩水(１ｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空濃縮して粗製の生成物(３９８.９ｇ)を得た。
クロヘキシル−１−[[[２−メチル−１−(１−オキソプ
ロポキシ)プロポキシ](４−フェニルブチル)ホスフィニ
ル]アセチル]−Ｌ−プロリン一塩酸塩： バーディックアンドジャクソン(Ｂurdick＆Ｊackson)ジ
クロロメタン(ふるい乾燥させたもの)(６ｌ)中の工程
(ｂ)で得た遊離の酸生成物(２３０.４ｇ、０.６モル)お
よびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(８０℃にて
２４時間真空乾燥させたもの)(１０１.１ｇ、０.６６モ
ル)のスラリーを氷／アセトン浴中で冷却し、Ｎ,Ｎ'−
ジシクロヘキシルカルボジイミド(１３６ｇ、０.６６モ
ル)で処理した。この混合物を室温に温め、３時間撹拌
した。ついで、この混合物を氷／アセトン中で冷却し、
(トランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン一塩酸
塩(１５４.２ｇ、０.６６モル)、ついでジイソプロピル
エチルアミン(１７０.７ｇ、１.３２モル)で処理した。
この反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、
混合物を冷却し、水(１ｌ)で処理し、真空濃縮してジク
ロロメタンを除いた。残渣をエーテル(３６００ｍｌ)お
よび水(３６００ｍｌ)で希釈し、濾過した。１０％塩酸
を用いて炉液のｐＨを１.８とした。エーテル層を分離
し、水層を酢酸エチル(３×２ｌ)で洗浄した。有機層を
集め、５％ＫＨＳＯ4(３×１ｌ)、水(３×１ｌ)および
食塩水(１ｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空濃縮して粗製の生成物(３９８.９ｇ)を得た。
【００２９】上記粗製の生成物をアセトン(４３９３ｍ
ｌ)中に溶解し、アセトン(１４６８ｍｌ)中の２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウム塩(１１７.３ｇ)の溶液で処理
し、ついで室温にて一夜撹拌した。得られた沈殿を濾過
により回収し、アセトン(３×４００ｍｌ)およびヘキサ
ン(１ｌ)で洗浄し、ついで真空乾燥して[１[Ｓ＊(Ｒ
＊)],２α,４β]−４−シクロヘキシル−１−[[[２−メ
チル−１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ](４−フ
ェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]−Ｌ−プロリン
一塩酸塩(２７７ｇ)を得た；m.p.１９５〜１９６℃、
[α]D＝−５.１°(ｃ＝２、メタノール)。 元素分析値(Ｃ30Ｈ45ＮＯ7Ｐ・Ｎａとして): 計算値(％)：Ｃ６１.５３、Ｈ７.７５、Ｎ２.３９、Ｐ
５.２９ 実測値(％)：Ｃ６１.６９、Ｈ７.８９、Ｎ２.３４、Ｐ
５.１
ｌ)中に溶解し、アセトン(１４６８ｍｌ)中の２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウム塩(１１７.３ｇ)の溶液で処理
し、ついで室温にて一夜撹拌した。得られた沈殿を濾過
により回収し、アセトン(３×４００ｍｌ)およびヘキサ
ン(１ｌ)で洗浄し、ついで真空乾燥して[１[Ｓ＊(Ｒ
＊)],２α,４β]−４−シクロヘキシル−１−[[[２−メ
チル−１−(１−オキソプロポキシ)プロポキシ](４−フ
ェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]−Ｌ−プロリン
一塩酸塩(２７７ｇ)を得た；m.p.１９５〜１９６℃、
[α]D＝−５.１°(ｃ＝２、メタノール)。 元素分析値(Ｃ30Ｈ45ＮＯ7Ｐ・Ｎａとして): 計算値(％)：Ｃ６１.５３、Ｈ７.７５、Ｎ２.３９、Ｐ
５.２９ 実測値(％)：Ｃ６１.６９、Ｈ７.８９、Ｎ２.３４、Ｐ
５.１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/32 F07F 9/572 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式： 【化１】 および式： 【化２】 で示される所望でないジアステレオマーのペアに比べ
て、式： 【化３】 および式： 【化４】 で示される所望のジアステレオマーのペアをより高収量
で製造する方法であって、 (a)式： 【化５】 で示されるホスフィン酸エステルを式： 【化６】 で示されるハロエステルと４−メチルモルホリンの存在
下、有機溶媒中、約４０℃〜約１３８℃の温度にて反応
させて４種の異性体の混合物からなる中間体を得、つい
で (b)工程(a)からの４種の異性体の混合物を水素化してＲ
3エステル基を除き、所望でないジアステレオマーのペ
アよりも所望のジアステレオマーのペアをより高収量で
得る、ことを特徴とする方法(式中、Ｒ1は低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、アリール低級アル
キル基、またはシクロアルキル−低級アルキル基； ｎは０または１； Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、またはアリール−低
級アルキル基； Ｒ3は式： 【化７】 で示される基、式： 【化８】 で示される基、または式： 【化９】 で示される基； Ｒ4は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
基、−ＣＯ−ＣＨ3、またはジ(低級アルキル)アミノ
基； ＨａｌはＢｒまたはＣｌ； Ｘは水素原子、低級アルキル基、またはフェニル基； Ｙは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、また
はフェニル基である)。 - 【請求項２】 Ｒ1が式： 【化１０】 で示される基であり、ｎが０であり、Ｒ2が水素原子で
あり、ＨａｌがＣｌであり、Ｒ3が式： 【化１１】 で示される基であり、Ｘが−ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｙが
−Ｃ2Ｈ5である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 所望でないジアステレオマーのペアに対
する所望のジアステレオマーのペアの比が約１.５であ
る、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 工程(a)の反応をトルエン中、約９５℃
の温度にて約１８〜１９時間行い、工程(b)の水素化
を、パラジウム／炭素の存在下、水素ガスを反応混合物
中に１psiにて吹き込むことにより行う、請求項３に記
載の方法。 - 【請求項５】 ホシノプリルナトリウムをより高収量で
製造する方法であって、 (a)式： 【化１２】 で示されるホスフィン酸エステルを式： 【化１３】 で示されるハロエステルと４−メチルモルホリンの存在
下、有機溶媒中、約４０℃〜約１３８℃の温度にて反応
させて４種の異性体の混合物からなる中間体を得、 (b)工程(a)からの４種の異性体の混合物を水素化して、
式： 【化１４】 および式： 【化１５】 で示される所望でないジアステレオマーのペアに比べ
て、式： 【化１６】 および式： 【化１７】 で示される所望のジアステレオマーのペアをより高収量
で得、 (c)メチルイソブチルケトンで抽出することにより、工
程(b)における所望でないジアステレオマーのペアから
所望のジアステレオマーのペアを分離し、 (d)光学活性アミンで処理して塩を得、該所望の異性体
の塩を強酸または酸塩で処理することにより工程(c)で
得た所望のジアステレオマーのペアを分割して式： 【化１８】 で示される化合物を得、ついで (e)工程(d)で得た分割した酸生成物を(トランス)−４−
シクロヘキシル−Ｌ−プロリン一塩酸塩とカップリング
し、ついでナトリウムイオン源で処理してホシノプリル
ナトリウムを得る、ことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 所望でないジアステレオマーのペアに対
する所望のジアステレオマーのペアの比が約１.５であ
る、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 工程(a)の反応をトルエン中、約９５℃
の温度にて約１８〜１９時間行い、工程(b)の水素化
を、パラジウム／炭素の存在下、水素ガスを反応混合物
中に１psiにて吹き込むことにより行う、請求項６に記
載の方法。 - 【請求項８】 工程(d)の分割剤がｌ−シンコニジンで
ある請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 工程(e)のカップリング反応をカップリ
ング剤の存在下で行う請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 工程(e)のカップリング剤がＮ,Ｎ'−
ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ナトリウムイ
オン源が２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩である請求
項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 工程(e)のカップリング反応を行う前
に、工程(d)で分割した酸生成物を活性形に変換する、
請求項８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US467451 | 1990-01-19 | ||
| US07/467,451 US5008399A (en) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Diastereoselective preparation of phosphinate esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04235191A JPH04235191A (ja) | 1992-08-24 |
| JP2846484B2 true JP2846484B2 (ja) | 1999-01-13 |
Family
ID=23855753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3019468A Expired - Lifetime JP2846484B2 (ja) | 1990-01-19 | 1991-01-18 | ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008399A (ja) |
| EP (1) | EP0437799B1 (ja) |
| JP (1) | JP2846484B2 (ja) |
| KR (2) | KR0179368B1 (ja) |
| CN (1) | CN1026791C (ja) |
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