CS218030B1 - Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů - Google Patents
Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS218030B1 CS218030B1 CS677081A CS677081A CS218030B1 CS 218030 B1 CS218030 B1 CS 218030B1 CS 677081 A CS677081 A CS 677081A CS 677081 A CS677081 A CS 677081A CS 218030 B1 CS218030 B1 CS 218030B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- solution
- ester
- carbonylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- -1 pentachlorophenyl ester Chemical class 0.000 abstract description 10
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 abstract description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LUOIUYFHEOQSJK-SECBINFHSA-N (2r)-2-[(2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O LUOIUYFHEOQSJK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UPCSUDZZMWWFLR-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)C)CCN1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UPCSUDZZMWWFLR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HLOPITZDJXBMTL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carbamoylhydrazinyl)-2-phenylacetic acid Chemical class N(C(=O)N)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O HLOPITZDJXBMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu přípravy ureidoderivátů
potosyntetických penicilinů, zejména
ze skupiny tzv. ureidcpenicilinů, a to
především· azlocilinu a mezlocilinu, reakcí
kyseliny 6-aminopenicilanové s novým pentahalogenfenylesterem,
s výhodou pentachlorfenylesterem,
kyseliny (imídazolidincnylkarbonylaminoj-fenyloctové.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy ureidoderivátů polosyntetických penicilinů obecného vzorce I
/SX/CHa
CHCONH-CH-CH c'Cu I | I LHb CO-N-CHCOOH
NH o
I Jí
CO-N^N-R fu ve kterém R značí: atom vodíku nebo methansulfonylskupinu; tzv. ureidopenicilinů.
Ureidopenicillny, mezí které patří například klinicky užívané preparáty azlocilin a mezlocilin, představují skupinu polosyntetických antibiotik, odvozených od aminopenicilinů, zejména úmpicilinu. Mají rozšířené antimikrobiální spektrum, doplněné zejména u azlocilinu o antipseudomonádovou účinnost.
Známý způsob přípravy těchto antibiotik spočívá obvykle v acylaci ampicillnu N-karbonylchlorldem 2-amidazolidinonu, což je však látka nestálá a zdraví škodlivá (rozkladem vzdušnou vlhkostí uvolňuje plynný chlorovodík], popřípadě v reakci kyseliny
6-aminopenicilanové s halogenidem, obvykle chloridem, příslušně substituovaného fenylglycinu. Tato látka je však obtížně přístupná v čistém stavu a práce s ní je značně nepříjemná.
Při hledání výhodnější cesty, snadno realizovatelné i v provozním měřítku, bylo nalezeno přijatelné řešení v použití nových látek, esterů ureidofenylglycinu s pentahalogenfenoly, zejména s pentachlorfenolem, což je levná, komerčně snadno dostupná látka.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve kyselina D-a- [ (imldazoli'din-2-oni-l-yl Jkarbonylamino] -fenyloctová obecného vzorce II σ CHCOOH U O ,Λ
NH I
CO-N (II) ve kterém R značí totéž co· ve vzorci I, převádí reakcí s pentahalogenfenolem obecného vzorce III
ve kterém X značí atom chloru nebo fluoru, v příslušný ester cbecného vzorce IV
XX
CHCOO
NH O JL
CO-N N-R ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a X totéž co ve vzorci III, jímž se potom acyluje kyselina 6-aminopenicilanová.
Reakce kyseliny D-«-[(imidazolidin-2-on-l-yl)-karbonylamino]-fenyloctové obecného vzorce II s pentahalogenfenolem obecného vzorce III se nejlépe provádí v prostředí dimethyliformamldu, v přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimidu; následující acylace kyseliny 6-aminopenicilanové esterem obecného vzorce IV se s výhodou uskutečňuje v přítomnosti trlethylaminu, v prostředí methylenchloridu.
Způsob podle vynálezu představuje nový výhodný přístup ke skupině ureidopenicilinů, které se získávají v dobrém výtěžku a zejména ve vysoké čistotě. Další výhodou je rychlý a hladký průběh acylační reakce.
Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení, které však tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují. Příklad 1
Kyselina D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-ylj karbonylamino] -fenyloctová
21,9 g D-( —j-fenylglycinu se rozpustí ve 100 ml vodného roztoku, který obsahuje 15,9 g uhličitanu sodného a 9 g hydroxidu sodného. Kalný roztok se vyčiří filtrací přes vrstvičku křemeliny, potom se přidá tlučený led, 50 ml etheru a 23,6 g krystalovaného N-karbonyl-'Chlorid-2-imidazotidinonu, což je provázeno rychlým· poklesem původní hodnoty pH asi z 12,7 na asi 9,7. Potom' se reakční směs míchá 10 min, vyčiří aktivním uhlím a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH asi 1. Nejprve se vyloučí mazlavá hmota, z odlitého roztoku vykrystaluje asi 8,0 g produktu ve formě jehlic s t. t. 98 až 101 °C. Mazlavá hmota se rozpustí za horka v methanolu, methanol se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří k suchu. Zbylý olej po rozmíchání v benzenu zkrystaluje a poskytne 1 g látky s t. t. 101 až 115 °C. Celkový výtěžek je
3,9 g. Analýza prokázala, že 8 g bezbarvých jehlic představuje zcela čistý monohydrát žádané ureidokyseliny a zbývající látka její bezvodou formu.
Příklad 2
Pentachlorfenylester kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino]-fenyloctové
7,8 g předchozí bezvodé ureidokyseliny se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu za vzniku čirého roztoku, do kterého se přidá
7,8 g pentachlorfenolu a po· jeho rozpuštění
6,6 g dicyklohexylkarbodiimidu. Z roztoku vykrystaluje okamžitě N,N‘-dicyklohexylmočovina. Ta se odsaje a promyje malým množstvím dimethylformamidu. Dlmethylformamidové roztoky se spojí a vlijí do 200 ml vody, kde se produkt vysráží ve formě polotuhého oleje, který se vyjme do chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí, chloroformová se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se chloroform oddestiluje ve vakuu. K odparku se přidá 100 ml ethylacetátu, načež produkt zkrystaluje. Získá se 2,7 g žádané látky s t. t. 192 až 196 ° C, z matečných louhů ještě 2,7 g.
Příklad 3
Pentafluorfeny lester kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) -karbonylamino] -f enyloctové
1,3 g ureidokyseliny z příkladu í se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a k roztoku se za míchání přidá roztok 0,9 g pentafluorfenolu v 5 ml dimethylformamidu a potom 1,05 g dicyklohexylkarbodiimidu. Z čirého roztoku vykrystaluje záhy N,N‘-dicyklohexylmočcvina, která se po 1 h odsaje, promyje malým množstvím dimethylformamidu a spojené dimethylformamidové roztoky se vlijí do 300 ml vody. Vyloučený produkt se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zfiltruje. Ethylacetát se oddestiluje ve vakuu a odparek se rozmíchá s petroletherem. Získá se
1,3 g produktu s t. t. 130 °C, za předchozího měknutí.
P ř í k 1 a d 4
D-«- (l-imidazolidin-2-onkarbonylamino ] -benzylpenicilin
a) Ke zfiltrovanému roztoku 0,14 g trlethylaminu a 0,15 g kyseliny 6-aminopenicilanové v 10 ml methylenchloridu se přidá methylenchloridový roztok 0,3 g pentafluorfenylesteru kyseiny D-a-[(imidazolin-2-on-l-yl) karbonylamino·)-fenylcctové, připraveného v příkladu 3. Po '15 minutách míchání vznikne čirý roztok. V míchání se pokračuje další 2 hodiny, potom se methylenchloridový roztok vytřepe 3krát po 10 ml vody, vodné výtřepky se spojí, zfiltrují a zbaví zbytků methylenchloridu. Hodnota pH tohoto vodného roztoku se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Po odsátí vyloučeného produktu a vysušení na vzduchu se získají 0,2 g zcela čistého azlocilinu.
b] K roztoku 0,93 g kyseliny 6-amlnopenicilanové a 0,86 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se přidá roztok 2,2 g pentachlorfenylesteru kyseliny D-a- [ (imidazolidin-2-on-l-yl )ka'rbonylamino ] -fenyloctové v minimálním množství methylenchloridu. Roztok se nechá stát přes noc, potom1 se vytřepe 3krát po 10 ml vody, vodné výtřepky se spojí, zfiltrují přes vrstvičku křemeliny' a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,5. Zpracováním jako v příkladu 4a) se získá 1,4 g azlocilinu s t. t. 165 až 175 °C, identického s autentickým vzorkem.
Příklad 5
Kyselina D-a-[ (3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino]-fenyloctové
Ve 14 ml vodného roztoku obsahujícího
2,18 g uhličitanu sodného a 1,24 g hydroxidu sodného se rozpustí nejprve 3,1 g D-( —)-fenylglycinu, potom se přidá 4,5 g N-karbonylchlorid-N-methansulfonyl-2-imidazolidinonu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Potom se vyčiří uhlím, zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučená kyselina se odsaje, promyje ethanoiem a usuší. Získá se 6 g produktu s t. t. 108 °C, po překrystalování 5 g s t. t. 115 °C.
Příklade
Pentachlorfenylester kyseliny D-a-[(3-methansul'fonylimiidazolidin-2-cn-l-yl)karbonylamino ] fenyloctové
3,6 g kyseliny z příkladu 5 a 2,7 g pentachlorfenolu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se 2,1 g dicyklohexylkarbodiimldu. Po 1 hodině se odsaje vylouiSSm čená dicyklohexylmočovina a promyje se dímethylformamidem. Spojené dimethylformamidové roztoky se vmíchají do 1 litru vody a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a přidáním petroletheru se vyvolá krystalizace. Po izolaci a vysušení se získá 4,6 g esteru s t. t. 188 °C (za předchozího měknutí). Po krystalizaci ze směsi ethylacetát-petrolether se t. t. zvýší na 196 °C.
Příklad 7
Pentafluorfenylester kyseliny D-a-[(3-methansulf onylimidazolidln-2-on-l-y 1) karbonylamino] -fenyloctové
V 15 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,9 gramu pentafluorfenolu a 1,8 g kyseliny z příkladu 5, potom se přidá 1,1 g dicyklohexylkarbodiimidu a dále se postupuje jako v příkladu 6. Získají se 2,0 g esteru s t. t. 158 °C (při zahřívání látka mění krystalický tvar a přechází v jehlice).
Příklad 8
D-a-[ (3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino] benzylpenicilin
a) K roztoku 0,43 g 6-aminopenicilanové kyseliny a 0,38 g triethylaminu ve 20 ml methylenehloridu se přidá roztok 1,0 g pentafluorfenylesteru z předešlého příkladu v 10 mililitrů methylenchoridu. Zpracováním jako v příkladu 4 se získá 0,5 g zcela čistého mezlocílinu.
b) K roztoku 1,3 g kyseliny 6-aminopenicilanové a 1,2 g triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 3,5 g pentachlorfenylesteru z příkladu 6 a po zpracování jako v příkladu 4 se získají 3,0 g zcela čistého mezlocílinu.
Claims (3)
1. Způsob přípravy ureidoderivátů polosyhtetických penicilinů obecného vzorce I j^j-CHCONH-CH-CH /Sx/CH»
CO-N-CHCOOH
NH O ' Jí ϋΟ-Ν'ΊΊ-Β
I-1 (I) ve kterém R značí atom vodíku nebo methansulfonylskupinu, vyznačující se tím, že se nejprve kyselina D-a-[ (imldazolidin-2-on-1-yl ] karbonylamino ] -fenyloctová obecného vzorce II σ CHCOOH »» JL
CO - N^N-R (II) ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, převádí reakcí s pentahalogenfenolem obecného vzorce III ve kterém X značí atom chloru nebo fluoru, na ester obecného vzorce IV
X X (IV) ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a X totéž co ve vzorci III, jímž se potom acyluje kyselina 6-aminopenicilanová.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino] -fenyloctové obecného vzorce II s pentahalogenfenolem obecného vzorce III provádí v prostředí dimethylformamidu, v přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimidu.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se acylace kyseliny 6-aminopenicilanové esterem obecného vzorce IV provádí v přítomnosti triethylaminu, v prostředí methylenchloridu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS677081A CS218030B1 (cs) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS677081A CS218030B1 (cs) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218030B1 true CS218030B1 (cs) | 1983-02-25 |
Family
ID=5415474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS677081A CS218030B1 (cs) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS218030B1 (cs) |
-
1981
- 1981-09-14 CS CS677081A patent/CS218030B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR1449628A (fr) | Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine | |
| CZ281102B6 (cs) | Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| CS218030B1 (cs) | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů | |
| EP1667987B1 (en) | Process for the production of mycophenolate mofetil | |
| US3367948A (en) | Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives | |
| GB2210370A (en) | Phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| SU417944A3 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| US5602264A (en) | Highly reactive, water soluble carbodiimides, intermediates and derivatives thereof | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| CH670824A5 (cs) | ||
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| EP0269841B1 (fr) | 1-Hydroxyalkylxanthines, leurs procédés de préparation et médicament les contenant | |
| JPS61145187A (ja) | セフアロスポリン類 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4458085A (en) | Preparation of 3-benzothienylglycines | |
| US4366098A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| KR0184037B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| RU2030403C1 (ru) | Способ совместного получения тиоэфиров и амидов карбоновых кислот | |
| CS218031B1 (cs) | Způsob výroby nových esterů N-karbonyl-2-imidazolidinonů | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| BE891687A (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| EP0001041A2 (en) | Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process | |
| JPS6356233B2 (cs) |