CS218030B1 - Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy ureidoderivátů potosyntetických penicilinů, zejména ze skupiny tzv. ureidcpenicilinů, a to především· azlocilinu a mezlocilinu, reakcí kyseliny 6-aminopenicilanové s novým pentahalogenfenylesterem, s výhodou pentachlorfenylesterem, kyseliny (imídazolidincnylkarbonylaminoj-fenyloctové.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy ureidoderivátů polosyntetických penicilinů obecného vzorce I

/S_X/CH_a

CHCONH-CH-CH c'_Cu I | I ^LHb CO-N-CHCOOH

NH o

I Jí

CO-N^N-R fu ve kterém R značí: atom vodíku nebo methansulfonylskupinu; tzv. ureidopenicilinů.

Ureidopenicillny, mezí které patří například klinicky užívané preparáty azlocilin a mezlocilin, představují skupinu polosyntetických antibiotik, odvozených od aminopenicilinů, zejména úmpicilinu. Mají rozšířené antimikrobiální spektrum, doplněné zejména u azlocilinu o antipseudomonádovou účinnost.

Známý způsob přípravy těchto antibiotik spočívá obvykle v acylaci ampicillnu N-karbonylchlorldem 2-amidazolidinonu, což je však látka nestálá a zdraví škodlivá (rozkladem vzdušnou vlhkostí uvolňuje plynný chlorovodík], popřípadě v reakci kyseliny

6-aminopenicilanové s halogenidem, obvykle chloridem, příslušně substituovaného fenylglycinu. Tato látka je však obtížně přístupná v čistém stavu a práce s ní je značně nepříjemná.

Při hledání výhodnější cesty, snadno realizovatelné i v provozním měřítku, bylo nalezeno přijatelné řešení v použití nových látek, esterů ureidofenylglycinu s pentahalogenfenoly, zejména s pentachlorfenolem, což je levná, komerčně snadno dostupná látka.

Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve kyselina D-a- [ (imldazoli'din-2-oni-l-yl Jkarbonylamino] -fenyloctová obecného vzorce II σ CHCOOH U O ,Λ

NH I

CO-N (II) ve kterém R značí totéž co· ve vzorci I, převádí reakcí s pentahalogenfenolem obecného vzorce III

ve kterém X značí atom chloru nebo fluoru, v příslušný ester cbecného vzorce IV

XX

CHCOO

NH O JL

CO-N N-R ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a X totéž co ve vzorci III, jímž se potom acyluje kyselina 6-aminopenicilanová.

Reakce kyseliny D-«-[(imidazolidin-2-on-l-yl)-karbonylamino]-fenyloctové obecného vzorce II s pentahalogenfenolem obecného vzorce III se nejlépe provádí v prostředí dimethyliformamldu, v přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimidu; následující acylace kyseliny 6-aminopenicilanové esterem obecného vzorce IV se s výhodou uskutečňuje v přítomnosti trlethylaminu, v prostředí methylenchloridu.

Způsob podle vynálezu představuje nový výhodný přístup ke skupině ureidopenicilinů, které se získávají v dobrém výtěžku a zejména ve vysoké čistotě. Další výhodou je rychlý a hladký průběh acylační reakce.

Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení, které však tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují. Příklad 1

Kyselina D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-ylj karbonylamino] -fenyloctová

21,9 g D-( —j-fenylglycinu se rozpustí ve 100 ml vodného roztoku, který obsahuje 15,9 g uhličitanu sodného a 9 g hydroxidu sodného. Kalný roztok se vyčiří filtrací přes vrstvičku křemeliny, potom se přidá tlučený led, 50 ml etheru a 23,6 g krystalovaného N-karbonyl-'Chlorid-2-imidazotidinonu, což je provázeno rychlým· poklesem původní hodnoty pH asi z 12,7 na asi 9,7. Potom' se reakční směs míchá 10 min, vyčiří aktivním uhlím a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH asi 1. Nejprve se vyloučí mazlavá hmota, z odlitého roztoku vykrystaluje asi 8,0 g produktu ve formě jehlic s t. t. 98 až 101 °C. Mazlavá hmota se rozpustí za horka v methanolu, methanol se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří k suchu. Zbylý olej po rozmíchání v benzenu zkrystaluje a poskytne 1 g látky s t. t. 101 až 115 °C. Celkový výtěžek je

3,9 g. Analýza prokázala, že 8 g bezbarvých jehlic představuje zcela čistý monohydrát žádané ureidokyseliny a zbývající látka její bezvodou formu.

Příklad 2

Pentachlorfenylester kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino]-fenyloctové

7,8 g předchozí bezvodé ureidokyseliny se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu za vzniku čirého roztoku, do kterého se přidá

7,8 g pentachlorfenolu a po· jeho rozpuštění

6,6 g dicyklohexylkarbodiimidu. Z roztoku vykrystaluje okamžitě N,N‘-dicyklohexylmočovina. Ta se odsaje a promyje malým množstvím dimethylformamidu. Dlmethylformamidové roztoky se spojí a vlijí do 200 ml vody, kde se produkt vysráží ve formě polotuhého oleje, který se vyjme do chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí, chloroformová se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se chloroform oddestiluje ve vakuu. K odparku se přidá 100 ml ethylacetátu, načež produkt zkrystaluje. Získá se 2,7 g žádané látky s t. t. 192 až 196 ° C, z matečných louhů ještě 2,7 g.

Příklad 3

Pentafluorfeny lester kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) -karbonylamino] -f enyloctové

1,3 g ureidokyseliny z příkladu í se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a k roztoku se za míchání přidá roztok 0,9 g pentafluorfenolu v 5 ml dimethylformamidu a potom 1,05 g dicyklohexylkarbodiimidu. Z čirého roztoku vykrystaluje záhy N,N‘-dicyklohexylmočcvina, která se po 1 h odsaje, promyje malým množstvím dimethylformamidu a spojené dimethylformamidové roztoky se vlijí do 300 ml vody. Vyloučený produkt se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zfiltruje. Ethylacetát se oddestiluje ve vakuu a odparek se rozmíchá s petroletherem. Získá se

1,3 g produktu s t. t. 130 °C, za předchozího měknutí.

P ř í k 1 a d 4

D-«- (l-imidazolidin-2-onkarbonylamino ] -benzylpenicilin

a) Ke zfiltrovanému roztoku 0,14 g trlethylaminu a 0,15 g kyseliny 6-aminopenicilanové v 10 ml methylenchloridu se přidá methylenchloridový roztok 0,3 g pentafluorfenylesteru kyseiny D-a-[(imidazolin-2-on-l-yl) karbonylamino·)-fenylcctové, připraveného v příkladu 3. Po '15 minutách míchání vznikne čirý roztok. V míchání se pokračuje další 2 hodiny, potom se methylenchloridový roztok vytřepe 3krát po 10 ml vody, vodné výtřepky se spojí, zfiltrují a zbaví zbytků methylenchloridu. Hodnota pH tohoto vodného roztoku se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Po odsátí vyloučeného produktu a vysušení na vzduchu se získají 0,2 g zcela čistého azlocilinu.

b] K roztoku 0,93 g kyseliny 6-amlnopenicilanové a 0,86 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se přidá roztok 2,2 g pentachlorfenylesteru kyseliny D-a- [ (imidazolidin-2-on-l-yl )ka'rbonylamino ] -fenyloctové v minimálním množství methylenchloridu. Roztok se nechá stát přes noc, potom¹ se vytřepe 3krát po 10 ml vody, vodné výtřepky se spojí, zfiltrují přes vrstvičku křemeliny' a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,5. Zpracováním jako v příkladu 4a) se získá 1,4 g azlocilinu s t. t. 165 až 175 °C, identického s autentickým vzorkem.

Příklad 5

Kyselina D-a-[ (3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino]-fenyloctové

Ve 14 ml vodného roztoku obsahujícího

2,18 g uhličitanu sodného a 1,24 g hydroxidu sodného se rozpustí nejprve 3,1 g D-( —)-fenylglycinu, potom se přidá 4,5 g N-karbonylchlorid-N-methansulfonyl-2-imidazolidinonu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Potom se vyčiří uhlím, zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučená kyselina se odsaje, promyje ethanoiem a usuší. Získá se 6 g produktu s t. t. 108 °C, po překrystalování 5 g s t. t. 115 °C.

Příklade

Pentachlorfenylester kyseliny D-a-[(3-methansul'fonylimiidazolidin-2-cn-l-yl)karbonylamino ] fenyloctové

3,6 g kyseliny z příkladu 5 a 2,7 g pentachlorfenolu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se 2,1 g dicyklohexylkarbodiimldu. Po 1 hodině se odsaje vylouiSSm čená dicyklohexylmočovina a promyje se dímethylformamidem. Spojené dimethylformamidové roztoky se vmíchají do 1 litru vody a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a přidáním petroletheru se vyvolá krystalizace. Po izolaci a vysušení se získá 4,6 g esteru s t. t. 188 °C (za předchozího měknutí). Po krystalizaci ze směsi ethylacetát-petrolether se t. t. zvýší na 196 °C.

Příklad 7

Pentafluorfenylester kyseliny D-a-[(3-methansulf onylimidazolidln-2-on-l-y 1) karbonylamino] -fenyloctové

V 15 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,9 gramu pentafluorfenolu a 1,8 g kyseliny z příkladu 5, potom se přidá 1,1 g dicyklohexylkarbodiimidu a dále se postupuje jako v příkladu 6. Získají se 2,0 g esteru s t. t. 158 °C (při zahřívání látka mění krystalický tvar a přechází v jehlice).

Příklad 8

D-a-[ (3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino] benzylpenicilin

a) K roztoku 0,43 g 6-aminopenicilanové kyseliny a 0,38 g triethylaminu ve 20 ml methylenehloridu se přidá roztok 1,0 g pentafluorfenylesteru z předešlého příkladu v 10 mililitrů methylenchoridu. Zpracováním jako v příkladu 4 se získá 0,5 g zcela čistého mezlocílinu.

b) K roztoku 1,3 g kyseliny 6-aminopenicilanové a 1,2 g triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 3,5 g pentachlorfenylesteru z příkladu 6 a po zpracování jako v příkladu 4 se získají 3,0 g zcela čistého mezlocílinu.

Claims (3)

1. Způsob přípravy ureidoderivátů polosyhtetických penicilinů obecného vzorce I j^j-CHCONH-CH-CH /^Sx/^CH»

CO-N-CHCOOH

NH O ' Jí ϋΟ-Ν'ΊΊ-Β

I-1 (I) ve kterém R značí atom vodíku nebo methansulfonylskupinu, vyznačující se tím, že se nejprve kyselina D-a-[ (imldazolidin-2-on-1-yl ] karbonylamino ] -fenyloctová obecného vzorce II σ CHCOOH »» JL

CO - N^N-R (II) ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, převádí reakcí s pentahalogenfenolem obecného vzorce III ve kterém X značí atom chloru nebo fluoru, na ester obecného vzorce IV

X X (IV) ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a X totéž co ve vzorci III, jímž se potom acyluje kyselina 6-aminopenicilanová.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino] -fenyloctové obecného vzorce II s pentahalogenfenolem obecného vzorce III provádí v prostředí dimethylformamidu, v přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimidu.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se acylace kyseliny 6-aminopenicilanové esterem obecného vzorce IV provádí v přítomnosti triethylaminu, v prostředí methylenchloridu.