CS218030B1 - Method of preparation of the ureido derivative of semisynthetic penicillines - Google Patents
Method of preparation of the ureido derivative of semisynthetic penicillines Download PDFInfo
- Publication number
- CS218030B1 CS218030B1 CS677081A CS677081A CS218030B1 CS 218030 B1 CS218030 B1 CS 218030B1 CS 677081 A CS677081 A CS 677081A CS 677081 A CS677081 A CS 677081A CS 218030 B1 CS218030 B1 CS 218030B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- solution
- ester
- carbonylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- -1 pentachlorophenyl ester Chemical class 0.000 abstract description 10
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 abstract description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LUOIUYFHEOQSJK-SECBINFHSA-N (2r)-2-[(2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O LUOIUYFHEOQSJK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UPCSUDZZMWWFLR-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)C)CCN1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UPCSUDZZMWWFLR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HLOPITZDJXBMTL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carbamoylhydrazinyl)-2-phenylacetic acid Chemical class N(C(=O)N)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O HLOPITZDJXBMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu přípravy ureidoderivátů potosyntetických penicilinů, zejména ze skupiny tzv. ureidcpenicilinů, a to především· azlocilinu a mezlocilinu, reakcí kyseliny 6-aminopenicilanové s novým pentahalogenfenylesterem, s výhodou pentachlorfenylesterem, kyseliny (imídazolidincnylkarbonylaminoj-fenyloctové.The present invention relates to a process for preparing ureid derivatives potosynthetic penicillins, in particular from the group of so-called ureid-penicillins in particular, azlocillin and meslocline, reactions 6-aminopenicillanic acid with a new pentahalphenylphenyl ester, preferably pentachlorophenyl ester, (imidazolidincnylcarbonylamino) phenylacetic acid.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy ureidoderivátů polosyntetických penicilinů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of ureidoderivatives of semisynthetic penicillins of the general formula I
/SX/CHa / S X / CH and
CHCONH-CH-CH c'Cu I | I LHb CO-N-CHCOOHCHCONH-CH-CH c ' C I H b CO-N-CHCOOH
NH oNH o
I JíI eat
CO-N^N-R fu ve kterém R značí: atom vodíku nebo methansulfonylskupinu; tzv. ureidopenicilinů.CO-N ^N-R f in which R is: hydrogen or methanesulfonyl; called ureidopenicillins.
Ureidopenicillny, mezí které patří například klinicky užívané preparáty azlocilin a mezlocilin, představují skupinu polosyntetických antibiotik, odvozených od aminopenicilinů, zejména úmpicilinu. Mají rozšířené antimikrobiální spektrum, doplněné zejména u azlocilinu o antipseudomonádovou účinnost.Ureidopenicillins, including, for example, the clinically used preparations of azlocilin and meslocilin, represent a class of semisynthetic antibiotics derived from aminopenicillins, especially úmpicillin. They have an extended antimicrobial spectrum, supplemented especially with azlocillin by antipseudomonadic activity.
Známý způsob přípravy těchto antibiotik spočívá obvykle v acylaci ampicillnu N-karbonylchlorldem 2-amidazolidinonu, což je však látka nestálá a zdraví škodlivá (rozkladem vzdušnou vlhkostí uvolňuje plynný chlorovodík], popřípadě v reakci kyselinyA known method for the preparation of these antibiotics usually consists in the acylation of ampicillin with N-carbonylchloride of 2-amidazolidinone, which, however, is unstable and harmful (releases hydrogen chloride gas by decomposition with atmospheric humidity), possibly in an acid reaction
6-aminopenicilanové s halogenidem, obvykle chloridem, příslušně substituovaného fenylglycinu. Tato látka je však obtížně přístupná v čistém stavu a práce s ní je značně nepříjemná.6-aminopenicilane with a halide, usually chloride, of the appropriately substituted phenylglycine. However, this substance is difficult to access in a clean state and is very unpleasant to work with.
Při hledání výhodnější cesty, snadno realizovatelné i v provozním měřítku, bylo nalezeno přijatelné řešení v použití nových látek, esterů ureidofenylglycinu s pentahalogenfenoly, zejména s pentachlorfenolem, což je levná, komerčně snadno dostupná látka.In a search for a more convenient route, easily feasible even on an industrial scale, an acceptable solution has been found in the use of new substances, ureidophenylglycine esters with pentahalophenols, especially pentachlorophenol, which is a cheap, commercially readily available substance.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve kyselina D-a- [ (imldazoli'din-2-oni-l-yl Jkarbonylamino] -fenyloctová obecného vzorce II σ CHCOOH U O ,ΛAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of ureido derivatives of the semisynthetic penicillins of the general formula (I), characterized in that, first, Da - [(imidazolyl-2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid of the general formula (II) σ CHCOOH UO, Λ
NH INH I
CO-N (II) ve kterém R značí totéž co· ve vzorci I, převádí reakcí s pentahalogenfenolem obecného vzorce IIICO-N (II) in which R denotes the same as in formula I is converted by reaction with pentahalophenol III
ve kterém X značí atom chloru nebo fluoru, v příslušný ester cbecného vzorce IVin which X represents a chlorine or fluorine atom, in the corresponding ester of the general formula IV
XXXX
CHCOOCHCOO
NH O JLNH O JL
CO-N N-R ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a X totéž co ve vzorci III, jímž se potom acyluje kyselina 6-aminopenicilanová.CO-N N-R wherein R is the same as in Formula I and X the same as in Formula III, which is then acylated with 6-aminopenicillanic acid.
Reakce kyseliny D-«-[(imidazolidin-2-on-l-yl)-karbonylamino]-fenyloctové obecného vzorce II s pentahalogenfenolem obecného vzorce III se nejlépe provádí v prostředí dimethyliformamldu, v přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimidu; následující acylace kyseliny 6-aminopenicilanové esterem obecného vzorce IV se s výhodou uskutečňuje v přítomnosti trlethylaminu, v prostředí methylenchloridu.The reaction of D - N - [(imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -phenylacetic acid of formula II with pentahalophenol of formula III is preferably carried out in dimethyliformamide, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide; The subsequent acylation of the 6-aminopenicillanic acid with an ester of formula IV is preferably carried out in the presence of trlethylamine, in methylene chloride.
Způsob podle vynálezu představuje nový výhodný přístup ke skupině ureidopenicilinů, které se získávají v dobrém výtěžku a zejména ve vysoké čistotě. Další výhodou je rychlý a hladký průběh acylační reakce.The process according to the invention represents a new advantageous approach to a group of ureidopenicillins which are obtained in good yield and in particular in high purity. Another advantage is the rapid and smooth course of the acylation reaction.
Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení, které však tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují. Příklad 1The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way. Example 1
Kyselina D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-ylj karbonylamino] -fenyloctováD-α - [(imidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid
21,9 g D-( —j-fenylglycinu se rozpustí ve 100 ml vodného roztoku, který obsahuje 15,9 g uhličitanu sodného a 9 g hydroxidu sodného. Kalný roztok se vyčiří filtrací přes vrstvičku křemeliny, potom se přidá tlučený led, 50 ml etheru a 23,6 g krystalovaného N-karbonyl-'Chlorid-2-imidazotidinonu, což je provázeno rychlým· poklesem původní hodnoty pH asi z 12,7 na asi 9,7. Potom' se reakční směs míchá 10 min, vyčiří aktivním uhlím a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH asi 1. Nejprve se vyloučí mazlavá hmota, z odlitého roztoku vykrystaluje asi 8,0 g produktu ve formě jehlic s t. t. 98 až 101 °C. Mazlavá hmota se rozpustí za horka v methanolu, methanol se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří k suchu. Zbylý olej po rozmíchání v benzenu zkrystaluje a poskytne 1 g látky s t. t. 101 až 115 °C. Celkový výtěžek jeDissolve 21.9 g of D- (j-phenylglycine) in 100 ml of an aqueous solution containing 15.9 g of sodium carbonate and 9 g of sodium hydroxide. The cloudy solution is clarified by filtration through a pad of diatomaceous earth, followed by the addition of battered ice, 50 ml. of ether and 23.6 g of crystallized N-carbonyl-2-imidazotidinone, accompanied by a rapid drop in the initial pH from about 12.7 to about 9.7, followed by stirring for 10 minutes, clarifying with activated carbon The mixture is acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of about 1. First, a greasy matter is formed, about 8.0 g of the product crystallized in the form of needles having a melting point of 98 DEG-101 DEG C. The greasy material dissolves hot in methanol, the methanol is evaporated under vacuum, the residue was dissolved in chloroform and the chloroform solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness, and the residual oil crystallized after stirring in benzene to give 1 g of mp 101-115 ° C. ek is
3,9 g. Analýza prokázala, že 8 g bezbarvých jehlic představuje zcela čistý monohydrát žádané ureidokyseliny a zbývající látka její bezvodou formu.3.9 g. Analysis showed that 8 g of colorless needles represent the pure monohydrate of the desired ureido acid and the remaining substance is its anhydrous form.
Příklad 2Example 2
Pentachlorfenylester kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino]-fenyloctovéD-α - [(imidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid pentachlorophenyl ester
7,8 g předchozí bezvodé ureidokyseliny se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu za vzniku čirého roztoku, do kterého se přidá7.8 g of the previous anhydrous ureido acid is dissolved in 25 ml of dimethylformamide to give a clear solution to which is added
7,8 g pentachlorfenolu a po· jeho rozpuštění7.8 g of pentachlorophenol and after dissolution
6,6 g dicyklohexylkarbodiimidu. Z roztoku vykrystaluje okamžitě N,N‘-dicyklohexylmočovina. Ta se odsaje a promyje malým množstvím dimethylformamidu. Dlmethylformamidové roztoky se spojí a vlijí do 200 ml vody, kde se produkt vysráží ve formě polotuhého oleje, který se vyjme do chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí, chloroformová se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se chloroform oddestiluje ve vakuu. K odparku se přidá 100 ml ethylacetátu, načež produkt zkrystaluje. Získá se 2,7 g žádané látky s t. t. 192 až 196 ° C, z matečných louhů ještě 2,7 g.6.6 g of dicyclohexylcarbodiimide. N, N‘-dicyclohexylurea crystallizes immediately from the solution. This was aspirated and washed with a small amount of dimethylformamide. The dimethylformamide solutions are combined and poured into 200 ml of water where the product precipitates as a semi-solid oil which is taken up in chloroform. The chloroform solution was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, the aqueous layer was separated, the chloroform solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and after filtration, the chloroform was distilled off in vacuo. Ethyl acetate (100 ml) was added to the residue and the product crystallized. 2.7 g of the desired compound are obtained, m.p. 192 DEG-196 DEG C. and 2.7 g of mother liquors are obtained.
Příklad 3Example 3
Pentafluorfeny lester kyseliny D-a-[ (imidazolidin-2-on-l-yl) -karbonylamino] -f enyloctovéD-α - [(imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -phenylacetic acid pentafluorophenyl ester
1,3 g ureidokyseliny z příkladu í se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a k roztoku se za míchání přidá roztok 0,9 g pentafluorfenolu v 5 ml dimethylformamidu a potom 1,05 g dicyklohexylkarbodiimidu. Z čirého roztoku vykrystaluje záhy N,N‘-dicyklohexylmočcvina, která se po 1 h odsaje, promyje malým množstvím dimethylformamidu a spojené dimethylformamidové roztoky se vlijí do 300 ml vody. Vyloučený produkt se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zfiltruje. Ethylacetát se oddestiluje ve vakuu a odparek se rozmíchá s petroletherem. Získá se1.3 g of the ureido acid of Example 1 were dissolved in 10 ml of dimethylformamide and a solution of 0.9 g of pentafluorophenol in 5 ml of dimethylformamide was added to the solution with stirring, followed by 1.05 g of dicyclohexylcarbodiimide. N, N‘-dicyclohexylurea crystallizes out of the clear solution, which is filtered off with suction after 1 hour, washed with a small amount of dimethylformamide and the combined dimethylformamide solutions are poured into 300 ml of water. The precipitated product is taken up in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and filtered. The ethyl acetate was distilled off in vacuo and the residue was stirred with petroleum ether. It is obtained
1,3 g produktu s t. t. 130 °C, za předchozího měknutí.1.3 g of product, m.p. 130 [deg.] C., with a previous softening.
P ř í k 1 a d 4Example 1 a d 4
D-«- (l-imidazolidin-2-onkarbonylamino ] -benzylpenicilinD - N - (1-Imidazolidin-2-oncarbonylamino] -benzylpenicillin
a) Ke zfiltrovanému roztoku 0,14 g trlethylaminu a 0,15 g kyseliny 6-aminopenicilanové v 10 ml methylenchloridu se přidá methylenchloridový roztok 0,3 g pentafluorfenylesteru kyseiny D-a-[(imidazolin-2-on-l-yl) karbonylamino·)-fenylcctové, připraveného v příkladu 3. Po '15 minutách míchání vznikne čirý roztok. V míchání se pokračuje další 2 hodiny, potom se methylenchloridový roztok vytřepe 3krát po 10 ml vody, vodné výtřepky se spojí, zfiltrují a zbaví zbytků methylenchloridu. Hodnota pH tohoto vodného roztoku se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Po odsátí vyloučeného produktu a vysušení na vzduchu se získají 0,2 g zcela čistého azlocilinu.a) To a filtered solution of 0.14 g of trlethylamine and 0.15 g of 6-aminopenicillanic acid in 10 ml of methylene chloride, a methylene chloride solution of 0.3 g of pentafluorophenyl ester of Da - [(imidazolin-2-on-1-yl) carbonylamino] is added. Phenyl acetate prepared in Example 3. After stirring for 15 minutes, a clear solution was formed. Stirring is continued for a further 2 hours, then the methylene chloride solution is shaken 3 times with 10 ml of water each, the aqueous extracts are combined, filtered and freed of methylene chloride residues. The pH of the aqueous solution was adjusted to 2.5 with dilute hydrochloric acid. After aspiration of the precipitated product and drying in air, 0.2 g of pure azlocillin is obtained.
b] K roztoku 0,93 g kyseliny 6-amlnopenicilanové a 0,86 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se přidá roztok 2,2 g pentachlorfenylesteru kyseliny D-a- [ (imidazolidin-2-on-l-yl )ka'rbonylamino ] -fenyloctové v minimálním množství methylenchloridu. Roztok se nechá stát přes noc, potom1 se vytřepe 3krát po 10 ml vody, vodné výtřepky se spojí, zfiltrují přes vrstvičku křemeliny' a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,5. Zpracováním jako v příkladu 4a) se získá 1,4 g azlocilinu s t. t. 165 až 175 °C, identického s autentickým vzorkem.b] To a solution of 0.93 g of 6-amlnopenicillanic acid and 0.86 g of triethylamine in 10 ml of methylene chloride is added a solution of 2.2 g of pentachlorophenyl ester of Da - [(imidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] - phenylacetic acid in a minimum amount of methylene chloride. The solution was allowed to stand overnight, then extracted 3 times with 1 10 ml of water, the aqueous výtřepky were combined, filtered through a pad of Celite 'and acidified with dilute hydrochloric acid to pH 2.5. Working up as in Example 4a) yielded 1.4 g of azlocillin, mp 165-175 ° C, identical to an authentic sample.
Příklad 5Example 5
Kyselina D-a-[ (3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino]-fenyloctovéD-α - [(3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid
Ve 14 ml vodného roztoku obsahujícíhoIn 14 ml of an aqueous solution containing
2,18 g uhličitanu sodného a 1,24 g hydroxidu sodného se rozpustí nejprve 3,1 g D-( —)-fenylglycinu, potom se přidá 4,5 g N-karbonylchlorid-N-methansulfonyl-2-imidazolidinonu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Potom se vyčiří uhlím, zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučená kyselina se odsaje, promyje ethanoiem a usuší. Získá se 6 g produktu s t. t. 108 °C, po překrystalování 5 g s t. t. 115 °C.Dissolve 2.18 g of sodium carbonate and 1.24 g of sodium hydroxide first with 3.1 g of D- (-) - phenylglycine, then add 4.5 g of N-carbonyl chloride-N-methanesulfonyl-2-imidazolidinone, and Stir at room temperature for 30 min. It is then clarified with charcoal, filtered through a pad of diatomaceous earth and the filtrate is acidified with hydrochloric acid to pH 1. The precipitated acid is filtered off with suction, washed with ethanol and dried. 6 g of the product with a melting point of 108 ° C are obtained, after recrystallization of 5 g of the melting point of 115 ° C.
PříkladeExample
Pentachlorfenylester kyseliny D-a-[(3-methansul'fonylimiidazolidin-2-cn-l-yl)karbonylamino ] fenyloctovéD-α - [(3-Methanesulfonyl-phenylimidazolidin-2-en-1-yl) -carbonylamino] -phenylacetic acid pentachlorophenyl ester
3,6 g kyseliny z příkladu 5 a 2,7 g pentachlorfenolu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se 2,1 g dicyklohexylkarbodiimldu. Po 1 hodině se odsaje vylouiSSm čená dicyklohexylmočovina a promyje se dímethylformamidem. Spojené dimethylformamidové roztoky se vmíchají do 1 litru vody a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a přidáním petroletheru se vyvolá krystalizace. Po izolaci a vysušení se získá 4,6 g esteru s t. t. 188 °C (za předchozího měknutí). Po krystalizaci ze směsi ethylacetát-petrolether se t. t. zvýší na 196 °C.3.6 g of the acid of Example 5 and 2.7 g of pentachlorophenol are dissolved in 30 ml of dimethylformamide and 2.1 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. After 1 hour, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off with suction and washed with dimethylformamide. The combined dimethylformamide solutions are stirred into 1 liter of water and the product is extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and crystallization was added by addition of petroleum ether. After isolation and drying, 4.6 g of the ester are obtained having a melting point of 188 DEG C. (softening). After crystallization from ethyl acetate-petroleum ether, m.p.
Příklad 7Example 7
Pentafluorfenylester kyseliny D-a-[(3-methansulf onylimidazolidln-2-on-l-y 1) karbonylamino] -fenyloctovéD-α - [(3-Methanesulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid pentafluorophenyl ester
V 15 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,9 gramu pentafluorfenolu a 1,8 g kyseliny z příkladu 5, potom se přidá 1,1 g dicyklohexylkarbodiimidu a dále se postupuje jako v příkladu 6. Získají se 2,0 g esteru s t. t. 158 °C (při zahřívání látka mění krystalický tvar a přechází v jehlice).0.9 g of pentafluorophenol and 1.8 g of the acid of Example 5 are dissolved in 15 ml of dimethylformamide, followed by the addition of 1.1 g of dicyclohexylcarbodiimide, followed by the procedure of Example 6. 2.0 g of ester are obtained, mp 158 ° C. (when heated, the substance changes its crystalline shape and becomes a needle).
Příklad 8Example 8
D-a-[ (3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-yl) karbonylamino] benzylpenicilinD-α - [(3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin
a) K roztoku 0,43 g 6-aminopenicilanové kyseliny a 0,38 g triethylaminu ve 20 ml methylenehloridu se přidá roztok 1,0 g pentafluorfenylesteru z předešlého příkladu v 10 mililitrů methylenchoridu. Zpracováním jako v příkladu 4 se získá 0,5 g zcela čistého mezlocílinu.(a) To a solution of 0.43 g of 6-aminopenicillanic acid and 0.38 g of triethylamine in 20 ml of methylene chloride is added a solution of 1.0 g of pentafluorophenyl ester of the previous example in 10 ml of methylenechoride. Working up as in Example 4 yielded 0.5 g of pure pure intermediate.
b) K roztoku 1,3 g kyseliny 6-aminopenicilanové a 1,2 g triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 3,5 g pentachlorfenylesteru z příkladu 6 a po zpracování jako v příkladu 4 se získají 3,0 g zcela čistého mezlocílinu.b) To a solution of 1.3 g of 6-aminopenicillanic acid and 1.2 g of triethylamine in 20 ml of methylene chloride was added 3.5 g of pentachlorophenyl ester of Example 6, and after working as in Example 4, 3.0 g of pure pure intermediate was obtained.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS677081A CS218030B1 (en) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Method of preparation of the ureido derivative of semisynthetic penicillines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS677081A CS218030B1 (en) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Method of preparation of the ureido derivative of semisynthetic penicillines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218030B1 true CS218030B1 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=5415474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS677081A CS218030B1 (en) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Method of preparation of the ureido derivative of semisynthetic penicillines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS218030B1 (en) |
-
1981
- 1981-09-14 CS CS677081A patent/CS218030B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR1449628A (en) | Process for the preparation of deacylated polynuclear indoles, in particular esters of the deacetyl-vincaleucoblastine and deacetylvincristine series | |
| CZ281102B6 (en) | Process for preparing clavulanic acid and salts thereof | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| FR2496666A1 (en) | NOVEL CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
| CS218030B1 (en) | Method of preparation of the ureido derivative of semisynthetic penicillines | |
| EP1667987B1 (en) | Process for the production of mycophenolate mofetil | |
| US3367948A (en) | Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives | |
| GB2210370A (en) | Phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| SU417944A3 (en) | METHOD OF OBTAINING ALKALOIDS | |
| US5602264A (en) | Highly reactive, water soluble carbodiimides, intermediates and derivatives thereof | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| CH670824A5 (en) | ||
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| EP0269841B1 (en) | 1-hydroxyalkyl xanthines, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| JPS61145187A (en) | Cephalosporins | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4458085A (en) | Preparation of 3-benzothienylglycines | |
| US4366098A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| KR0184037B1 (en) | Method for producing cefem derivatives | |
| RU2030403C1 (en) | Method of combined synthesis of thioesters and amides of carboxylic acids | |
| CS218031B1 (en) | Method of making the new esters of the n-carboxyl-2-imidazoline | |
| JPH07116213B2 (en) | Novel N-6,2'-O-disubstituted-adenosine-3 ', 5'-cyclic phosphate and process for producing the same | |
| BE891687A (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING A C-ACETYL GROUP AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| EP0001041A2 (en) | Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process | |
| JPS6356233B2 (en) |