JPS61145187A - セフアロスポリン類 - Google Patents
セフアロスポリン類Info
- Publication number
- JPS61145187A JPS61145187A JP28314785A JP28314785A JPS61145187A JP S61145187 A JPS61145187 A JP S61145187A JP 28314785 A JP28314785 A JP 28314785A JP 28314785 A JP28314785 A JP 28314785A JP S61145187 A JPS61145187 A JP S61145187A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- formulas
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ｉｂａｃｔｅｒｉａ＋）特性を有する既知のセファロス
ボリンである式 ％式％ トリアジニル）チオコメチル）−３−セフエム−４−力
ルポン酸及びその製薬学的に許容し得る塩を製造するた
めの新規な中間体に関する。
ボリンである式 ％式％ トリアジニル）チオコメチル）−３−セフエム−４−力
ルポン酸及びその製薬学的に許容し得る塩を製造するた
めの新規な中間体に関する。
該新規な中間体は−・般式
の化合物及び塩基とのその塩である。
本発明の目的は、上記式Ｈの化合物及び塩基とのその塩
、その製造方法並びに上記式Ｉの化合物及びその製薬学
的に許容し得る塩を製造するためのその用途である。
、その製造方法並びに上記式Ｉの化合物及びその製薬学
的に許容し得る塩を製造するためのその用途である。
「低級」なる用語は最大７個、好ましくは最大４個の炭
素原子を有する残基及び化合物を表わす．「アルカノイ
ル」なる用語は直鎖状または分枝鎖状の脂肪酸残基、例
えばアセチル、プロパノイル及びイソブチリルを表わす
。
素原子を有する残基及び化合物を表わす．「アルカノイ
ル」なる用語は直鎖状または分枝鎖状の脂肪酸残基、例
えばアセチル、プロパノイル及びイソブチリルを表わす
。
好ましい具体例において、本発明はＲがアセチルを表わ
す式■の化合物、即ち、 ？−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−ｓ７ｎ−アセトキシイミノアセト
アミド］−３−（［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−３−）リアジニル
）チオ］メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸及び
塩基とのその塩に関する。
す式■の化合物、即ち、 ？−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−ｓ７ｎ−アセトキシイミノアセト
アミド］−３−（［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−３−）リアジニル
）チオ］メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸及び
塩基とのその塩に関する。
式ＩＩの化合物及び塩基とのその塩は１本発明に従えば
、式 の化合物を−・般式 式中、Ｒは低級アルカノイルを表わ の化合物でアシル化し、そして必要に応じて、得られる
式Ｈの化合物を塩基との塩に転化することによって製造
することができる。
、式 の化合物を−・般式 式中、Ｒは低級アルカノイルを表わ の化合物でアシル化し、そして必要に応じて、得られる
式Ｈの化合物を塩基との塩に転化することによって製造
することができる。
式■の化合物と式■の化合物との反応に対する適当な溶
媒は例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン及び
ジオキサン、並びにこれらの溶媒と水との混合物である
。この反応は好ましくは第三アミン、例えばトリエチル
アミン、トメチルピロリドン及びＮ−メチルモルホリン
の存在下において且つ約０℃乃至室温の温度範囲で行わ
れる。
媒は例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン及び
ジオキサン、並びにこれらの溶媒と水との混合物である
。この反応は好ましくは第三アミン、例えばトリエチル
アミン、トメチルピロリドン及びＮ−メチルモルホリン
の存在下において且つ約０℃乃至室温の温度範囲で行わ
れる。
必要に応じて、式■の化合物を塩基によって塩に転化す
ることができる。無機塩基との塩のみならず、また有機
塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム
及びカリウム塩、及びアンモニウム塩、並びにアミンに
よる塩、例えばトリ １３、エチル
アンモニウム及びピリジニウム塩が考えられる。かかる
塩はそれ自体既知の且つ当該分野に精通せる者にとって
はよく知られた方法に従つで製造することができる。
ることができる。無機塩基との塩のみならず、また有機
塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム
及びカリウム塩、及びアンモニウム塩、並びにアミンに
よる塩、例えばトリ １３、エチル
アンモニウム及びピリジニウム塩が考えられる。かかる
塩はそれ自体既知の且つ当該分野に精通せる者にとって
はよく知られた方法に従つで製造することができる。
出発物質として用いる式■の化合物は例えば次の反応式
Ｉに従って製造することができる；反応式中、 Ｒ′は
低級アルキルを表わし、 ｒはアルカリ金属陽イオンを
表わし、 Ｙ＋は第四級Ｎ−アリル−アンモニウムイオ
ンを表わし、モしてＲは上記の意味を有する： 反広犬ユ ■ 式Ｖの化合物から式■の化合物の製造は、好ましくは前
者をアルカリ金属アリレート、例えばカリウムアリレー
トと反応させることによって行われ、この場合、溶媒と
してアリルアルコールを用いることが好ましい。反応は
好ましくは室温で行われる０式Ｖの化合物においてＲ′
で表わされる低級アルキル基は直鎖状または分枝鎖状で
あることができる。Ｒ′は例えばメチル、エチル、プロ
ピルまたは２−ブチルであることができ、エチルが好ま
しい。
Ｉに従って製造することができる；反応式中、 Ｒ′は
低級アルキルを表わし、 ｒはアルカリ金属陽イオンを
表わし、 Ｙ＋は第四級Ｎ−アリル−アンモニウムイオ
ンを表わし、モしてＲは上記の意味を有する： 反広犬ユ ■ 式Ｖの化合物から式■の化合物の製造は、好ましくは前
者をアルカリ金属アリレート、例えばカリウムアリレー
トと反応させることによって行われ、この場合、溶媒と
してアリルアルコールを用いることが好ましい。反応は
好ましくは室温で行われる０式Ｖの化合物においてＲ′
で表わされる低級アルキル基は直鎖状または分枝鎖状で
あることができる。Ｒ′は例えばメチル、エチル、プロ
ピルまたは２−ブチルであることができ、エチルが好ま
しい。
式■の化合物は式■の化合物を適当な溶媒中でアルカノ
イル化することによって得られる。適当な溶媒は例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド及びジメチルスルホギシ
ドである。適当なアルカノイル化剤は例えば対応する酸
ハライド、例えばアセチルクロライド、対応する酸無水
物、例えば無水酢酸及び対応する酸イミダゾリド、例え
ば酢酸イミダゾリドである。この反応は好ましくは約０
℃乃至はぼ室温の温度範囲で行われる。
イル化することによって得られる。適当な溶媒は例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド及びジメチルスルホギシ
ドである。適当なアルカノイル化剤は例えば対応する酸
ハライド、例えばアセチルクロライド、対応する酸無水
物、例えば無水酢酸及び対応する酸イミダゾリド、例え
ば酢酸イミダゾリドである。この反応は好ましくは約０
℃乃至はぼ室温の温度範囲で行われる。
式■の化合物は式■の化合物をパラジウム化合物及びト
リ（低級アルキル）ホスファイト、例えばトリエチルホ
スファイトの存在ドにおいて第三級アミンで処理するこ
とによって得られる。適当なパラジウム化合物は、例え
ばハロゲン化水素酸１例えば塩化水素酸もしくは臭化水
素酸または低級脂肪酸、例えば酢酸もしくはプロピオン
酸によるパラジウム（ｎ）塩である。適当な第三級アミ
ンは例えばトリ（低級アルギル）アミン、例えばトリメ
チルアミン及びトリエチルアミン、Ｎ−（低級アルキル
）ピロリジン、例えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−（低
級アルキル）モルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン
等である。溶媒として、例えばアセトニトリル、塩化メ
チレンの如きハロゲン化された炭化水素及び酢酸エチル
が考えられる。この反応は好ましくは約０℃乃至はぼ室
温の温度範囲で行われる。得られる式■の化合物におい
て、記号Ｙ＋は用いる第三級アミンのトアリルアンモニ
ウムイオンを表わす。
リ（低級アルキル）ホスファイト、例えばトリエチルホ
スファイトの存在ドにおいて第三級アミンで処理するこ
とによって得られる。適当なパラジウム化合物は、例え
ばハロゲン化水素酸１例えば塩化水素酸もしくは臭化水
素酸または低級脂肪酸、例えば酢酸もしくはプロピオン
酸によるパラジウム（ｎ）塩である。適当な第三級アミ
ンは例えばトリ（低級アルギル）アミン、例えばトリメ
チルアミン及びトリエチルアミン、Ｎ−（低級アルキル
）ピロリジン、例えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−（低
級アルキル）モルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン
等である。溶媒として、例えばアセトニトリル、塩化メ
チレンの如きハロゲン化された炭化水素及び酢酸エチル
が考えられる。この反応は好ましくは約０℃乃至はぼ室
温の温度範囲で行われる。得られる式■の化合物におい
て、記号Ｙ＋は用いる第三級アミンのトアリルアンモニ
ウムイオンを表わす。
式■の化合物は式■の化合物を適当な溶媒中で第三級ア
ミン及びトリ（低級アルキル）ホスファイトの存在Ｆに
おいて、２．２−ジチオ−ビス−ベンゾチアゾールと反
応させることによって得られる。適当な第三級アミンは
例えば式■の化合物の製造に関連して述べた第三級アミ
ンである。トリ（低級アルキル）ホスファイトとして好
ましくはトリエチルホスファイトを用いる。適当な溶媒
は例えばアセトニトリル、塩化メチレンの如きハロゲン
化された炭化水素及び酢酸エチルである。この反応は好
ましくは約０℃乃至はぼ室温の温度範囲で行われる。
ミン及びトリ（低級アルキル）ホスファイトの存在Ｆに
おいて、２．２−ジチオ−ビス−ベンゾチアゾールと反
応させることによって得られる。適当な第三級アミンは
例えば式■の化合物の製造に関連して述べた第三級アミ
ンである。トリ（低級アルキル）ホスファイトとして好
ましくはトリエチルホスファイトを用いる。適当な溶媒
は例えばアセトニトリル、塩化メチレンの如きハロゲン
化された炭化水素及び酢酸エチルである。この反応は好
ましくは約０℃乃至はぼ室温の温度範囲で行われる。
上記の如く、式ＩＩの化合物及び塩基とのその塩は式１
の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を製造する際
に用いることができる。特定の具体例においては１式１
の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は、式■の化
合物または塩基とのその堪をｐＨ値８〜８にて水と第一
級０１〜Ｃ３−アルコールとの混合物及び無機塩基で処
理し、そして必要に応じて、得られる式■の化合物を製
薬学的に許容し得る塩に転化することによって製造さ
−れる。
の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を製造する際
に用いることができる。特定の具体例においては１式１
の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は、式■の化
合物または塩基とのその堪をｐＨ値８〜８にて水と第一
級０１〜Ｃ３−アルコールとの混合物及び無機塩基で処
理し、そして必要に応じて、得られる式■の化合物を製
薬学的に許容し得る塩に転化することによって製造さ
−れる。
「第一級Ｃ１〜Ｃ３−アルコール」なる用語はメタノー
ル、エタノール及びプロパツールを表わす、この目的に
対してメタノールが特に適するアルコールである。好ま
しい無機塩基はアルカリ金属水酸化物、炭酸塩及び重度
酸塩１例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム。
ル、エタノール及びプロパツールを表わす、この目的に
対してメタノールが特に適するアルコールである。好ま
しい無機塩基はアルカリ金属水酸化物、炭酸塩及び重度
酸塩１例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム。
炭酩カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸力・１ウム
である。これらの無機塩基は水溶液の状態。
である。これらの無機塩基は水溶液の状態。
例えば１〜２Ｎ溶液の状態で有利に用いられる。好まし
い具体例においては、無機塩基として水酸化ナトリウム
溶液を用いる。
い具体例においては、無機塩基として水酸化ナトリウム
溶液を用いる。
この反応を好ましくはｐＨ値７．５〜８．５の範囲で行
う、有利には、 ｐＨ値が全体の反応中一定に保持され
るように注意する。この目的のために１例えば自動滴定
装置を使用することができる。１記の反応は加水分解で
はなく、むしろエステル転位であり、無機塩基の総消費
量は極めて少ない。
う、有利には、 ｐＨ値が全体の反応中一定に保持され
るように注意する。この目的のために１例えば自動滴定
装置を使用することができる。１記の反応は加水分解で
はなく、むしろエステル転位であり、無機塩基の総消費
量は極めて少ない。
水対第−級自〜Ｃ３−アルコールの比は特に臨界的では
なく、広い範囲に変えることができる。好ましくは、水
対第一級０１〜Ｃ３−アルコールの比はｌ：５〜５：ｌ
が用いられ、 １：１−１：２の比が特に好ましい。
なく、広い範囲に変えることができる。好ましくは、水
対第一級０１〜Ｃ３−アルコールの比はｌ：５〜５：ｌ
が用いられ、 １：１−１：２の比が特に好ましい。
必要に応じて、式Ｉの化合物を酸または塩基によって製
薬学的に許容し得る塩に転化することができ、その製造
はそれ自体既知の且つ当該分野に精通せる者にとっては
よく知られた方法に従って行うことができる。無機酸及
び塩基との塩のみならず、また有機醜及び塩基との塩が
考えられる。
薬学的に許容し得る塩に転化することができ、その製造
はそれ自体既知の且つ当該分野に精通せる者にとっては
よく知られた方法に従って行うことができる。無機酸及
び塩基との塩のみならず、また有機醜及び塩基との塩が
考えられる。
適当な製薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン耐塩、Ｐ
−）ルエンスルホン酸塩等である。
、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン耐塩、Ｐ
−）ルエンスルホン酸塩等である。
塩基による適当な製薬学的に許容し得る塩は、例えばア
ルカリ金属塩１例えばナトリウム塩及びカリウム塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン、例えばト
リエチルアミン、トメチルグルカミン、ジェタノールア
ミン及びトリエタノールアミンによる塩、塩基性アミノ
酸、例えばアルギニン、オルニチン、リジン及びヒスチ
ジンによる塩、等である。
ルカリ金属塩１例えばナトリウム塩及びカリウム塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン、例えばト
リエチルアミン、トメチルグルカミン、ジェタノールア
ミン及びトリエタノールアミンによる塩、塩基性アミノ
酸、例えばアルギニン、オルニチン、リジン及びヒスチ
ジンによる塩、等である。
以丁の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
が、決して本発明の範囲を限定するものではない。
が、決して本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
ａ）水醜化カリウム３３．７ｇ（８００ミリモル）をア
リルアルコール２００ｍＪｌに溶解し、これにトルエン
３００ｍＭを加え、このやや濁った溶液を濾過し、濾液
を真空下にて３０℃で濃縮した（水の除去）、油状残渣
を再びトルエン３００ｔＪＬに採り入れ、この溶液を真
空下で再濃縮した。得られたカリウムアリレートをアリ
ルアルコール８００１見に溶解し１次にこの溶液を２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノ−酢酸エチル８４．５ｇ（３００ミリモル）で
処理し、この混合物を室温で２日間攪拌した。晶出した
物質を吸引濾別し、順次、アリルアルコール、酢酸エチ
ル及びエーテルで洗浄し。
リルアルコール２００ｍＪｌに溶解し、これにトルエン
３００ｍＭを加え、このやや濁った溶液を濾過し、濾液
を真空下にて３０℃で濃縮した（水の除去）、油状残渣
を再びトルエン３００ｔＪＬに採り入れ、この溶液を真
空下で再濃縮した。得られたカリウムアリレートをアリ
ルアルコール８００１見に溶解し１次にこの溶液を２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノ−酢酸エチル８４．５ｇ（３００ミリモル）で
処理し、この混合物を室温で２日間攪拌した。晶出した
物質を吸引濾別し、順次、アリルアルコール、酢酸エチ
ル及びエーテルで洗浄し。
真空下にて４０℃で乾燥した。融点〉２５０℃の２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシ
イミノ−酢酸アリルのカリウム塩が得られた。
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシ
イミノ−酢酸アリルのカリウム塩が得られた。
゛へ）
ｂ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
ヒドロキシイミノ−酢酸アリルのカリウム塩７８．２ｇ
（２８７，２ミリモル）をテトラヒドロフラン１４４文
に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しなからアセ
チルクロライド２０．４園１ （２８７，２ミリモル）
で処理した。１時間後、混合物を少容量に濃縮し、酢酸
エチル３立で処理した。得られた溶液を水で３回洗浄し
、水性抽出液を酢酸エチルｌ又と共に振盪した。暗色の
有機相を獣炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン１文に採り入
れ、濾過して不溶性物質を除去し、次に四塩化炭素２交
で処理し、少容量に濃縮した。晶出した物質を吸引濾別
し、四塩化炭素及び石油エーテルで洗浄し、真空下にて
４０℃で乾燥した。融点１４４〜１４７℃の２−（２−
アミノ−４〜チアゾリル）−２−シン−アセトキシイミ
ノ−酢酸アリルが得られた。
ヒドロキシイミノ−酢酸アリルのカリウム塩７８．２ｇ
（２８７，２ミリモル）をテトラヒドロフラン１４４文
に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しなからアセ
チルクロライド２０．４園１ （２８７，２ミリモル）
で処理した。１時間後、混合物を少容量に濃縮し、酢酸
エチル３立で処理した。得られた溶液を水で３回洗浄し
、水性抽出液を酢酸エチルｌ又と共に振盪した。暗色の
有機相を獣炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン１文に採り入
れ、濾過して不溶性物質を除去し、次に四塩化炭素２交
で処理し、少容量に濃縮した。晶出した物質を吸引濾別
し、四塩化炭素及び石油エーテルで洗浄し、真空下にて
４０℃で乾燥した。融点１４４〜１４７℃の２−（２−
アミノ−４〜チアゾリル）−２−シン−アセトキシイミ
ノ−酢酸アリルが得られた。
ｃ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
アセトキシイミノ−酢酸アリル５４ｇ（２００ミリモル
）を窒素下にてアセトニトリル１．４Ｍに溶解し、この
溶液を０℃に冷却し、順次、酢酸パラジウム（ＩＩ）４
４８層ｇ（２ミリモル）及びトリエチルホスファイ）
１．７２膳Ｍ（ＩＧ ミリモル）で処理した。５分後
、これにトメチルピロリジン２３．２ａｌ （２２０ミ
リモル）を加え、この混合物を窒素下にて０°Ｃで・夜
攪拌し、かくして、 ２−（２−アミノル４−チアゾリ
ル）−２−シン−アセトキシイミノ−酢酸のトアリルー
トメチルピロリジニウム塩が晶出した。
アセトキシイミノ−酢酸アリル５４ｇ（２００ミリモル
）を窒素下にてアセトニトリル１．４Ｍに溶解し、この
溶液を０℃に冷却し、順次、酢酸パラジウム（ＩＩ）４
４８層ｇ（２ミリモル）及びトリエチルホスファイ）
１．７２膳Ｍ（ＩＧ ミリモル）で処理した。５分後
、これにトメチルピロリジン２３．２ａｌ （２２０ミ
リモル）を加え、この混合物を窒素下にて０°Ｃで・夜
攪拌し、かくして、 ２−（２−アミノル４−チアゾリ
ル）−２−シン−アセトキシイミノ−酢酸のトアリルー
トメチルピロリジニウム塩が晶出した。
ｄ）続いてこれに、トメチルモルホリン２８１交（２４
８ミリモル）、そして３０分後、２，２−ジチオ−ビス
−ベンゾチアゾール７４ｇ（２２０ミリモル）を加えた
０次に０°Ｃ″′ｃＦ！ｌ拌しながら４時間以内に、ア
セトニトリル２００１１文中のトリエチルホスファイト
４２＋＋４１ （２４５ミリモル）の溶液を滴下した。
８ミリモル）、そして３０分後、２，２−ジチオ−ビス
−ベンゾチアゾール７４ｇ（２２０ミリモル）を加えた
０次に０°Ｃ″′ｃＦ！ｌ拌しながら４時間以内に、ア
セトニトリル２００１１文中のトリエチルホスファイト
４２＋＋４１ （２４５ミリモル）の溶液を滴下した。
続いて混合物を更に３０分間攪拌した。晶出した物質を
吸引濾別し、まずアセトニトリル、次にエーテルで洗ｆ
ｉｌ Ｌ、真空ドにて３０℃で乾燥した。融点１７０〜
１７２℃の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
シン−アセトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチ
オエステルが得られた。
吸引濾別し、まずアセトニトリル、次にエーテルで洗ｆ
ｉｌ Ｌ、真空ドにて３０℃で乾燥した。融点１７０〜
１７２℃の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
シン−アセトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチ
オエステルが得られた。
ｅ） ？−アミノ −３−（［（２，５−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−非対称性−３
−トリアジニル）チオ］メチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸２９．６ｇ（８０ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５８ｔＱに懸濁させ、この懸濁液をト
リエチルアミン２４．８ｔｌ （１７ｔ３ミリモル）で
処理し、この混合物を０℃に冷却し、これに水９０ｒａ
ｌを加えた。得られた透明な溶液に固体状態の２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−アセトキシイ
ミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル３８ｇ（
１００ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃で３時
間攪拌した。暗色の溶液を濾過し、残渣をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド各４０■見で２回洗浄した。この溶液
を０℃に冷却し、酢酸エチル中の２−エチルカプロン酸
ナトリウムの２Ｎ溶液８６層１ （１９２ミリモル）で
処理し、これに攪拌しながら３０分以内に０℃でアセト
ン１０８０１文を加え、沈殿した物質を吸引濾別し、ま
ず、比３：２におけるアセトン及びＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物５００ｇｆＬ、次にアセトン５００
ｍ文で洗浄し、真空ドにて室温で乾燥した。７−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−７セトキ
シイミノアセトアミド］−３−（［（２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−非対称性
−３−トリアジニル）チオコメチル）−３−セフェム−
４−力ルポン酸のニナトリウム塩が得られ、このものは
ＨＰＬＣ：によれば９Ｂ、８を程度の純度を有していた
。
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−非対称性−３
−トリアジニル）チオ］メチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸２９．６ｇ（８０ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５８ｔＱに懸濁させ、この懸濁液をト
リエチルアミン２４．８ｔｌ （１７ｔ３ミリモル）で
処理し、この混合物を０℃に冷却し、これに水９０ｒａ
ｌを加えた。得られた透明な溶液に固体状態の２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−アセトキシイ
ミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル３８ｇ（
１００ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃で３時
間攪拌した。暗色の溶液を濾過し、残渣をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド各４０■見で２回洗浄した。この溶液
を０℃に冷却し、酢酸エチル中の２−エチルカプロン酸
ナトリウムの２Ｎ溶液８６層１ （１９２ミリモル）で
処理し、これに攪拌しながら３０分以内に０℃でアセト
ン１０８０１文を加え、沈殿した物質を吸引濾別し、ま
ず、比３：２におけるアセトン及びＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物５００ｇｆＬ、次にアセトン５００
ｍ文で洗浄し、真空ドにて室温で乾燥した。７−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−７セトキ
シイミノアセトアミド］−３−（［（２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−非対称性
−３−トリアジニル）チオコメチル）−３−セフェム−
４−力ルポン酸のニナトリウム塩が得られ、このものは
ＨＰＬＣ：によれば９Ｂ、８を程度の純度を有していた
。
ｆ）？−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
シン−７セトキシイミノアセトアミド］−３−（［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒ、ドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−非対称性−３−トリアジニル）チオコメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸のニナトリウム塩４８
ｇ（７８，８ミリモル）をメタノール５２０腸見及び水
４００曹立の２５℃に冷却した溶液に溶解した。溶液の
ＰＨ値をＩＮ水酸化ナトリウム溶液によって８に調節し
、全体の反応中、このｐＨ値を保持し、かくして、水酸
化ナトリウム溶液の消費は極めて少なかった０反応終了
後（反応過程をＨＰＬＣによって追跡した） 、 ｐＨ
値をＩＮ塩酸で７に調節し、暗色の溶液を活性炭１０ｇ
と共に２０分間攪拌した０次に混合物を濾過し、残渣を
メタノール５２ｍ１及び水４０ｔｓｌの混合物で洗浄し
た。得られた黄色の溶液を攪拌しながらアルコール２．
４見で処理し、まずアルコール及び水の混合物（８：１
）３５０層文、次にアルコール４５ｏＩｗ文で洗浄し、
続いて１θ００ｐδにて室温で、次に高真空下で乾燥し
た。 ？−［２−（２−アミノ−トチアゾリル）−２−
シン−ヒドロキシイミノアセトアミドｌ−３−（［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オ
キソ−非対称性−３−トリアジニル）チオ］メチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸のニナトリウム塩３４．
７ｇ（７７，５２）が得られ、このものは未だエタノー
ル５．９ｚ及び水４，８ｚを含んでいた。
シン−７セトキシイミノアセトアミド］−３−（［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒ、ドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−非対称性−３−トリアジニル）チオコメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸のニナトリウム塩４８
ｇ（７８，８ミリモル）をメタノール５２０腸見及び水
４００曹立の２５℃に冷却した溶液に溶解した。溶液の
ＰＨ値をＩＮ水酸化ナトリウム溶液によって８に調節し
、全体の反応中、このｐＨ値を保持し、かくして、水酸
化ナトリウム溶液の消費は極めて少なかった０反応終了
後（反応過程をＨＰＬＣによって追跡した） 、 ｐＨ
値をＩＮ塩酸で７に調節し、暗色の溶液を活性炭１０ｇ
と共に２０分間攪拌した０次に混合物を濾過し、残渣を
メタノール５２ｍ１及び水４０ｔｓｌの混合物で洗浄し
た。得られた黄色の溶液を攪拌しながらアルコール２．
４見で処理し、まずアルコール及び水の混合物（８：１
）３５０層文、次にアルコール４５ｏＩｗ文で洗浄し、
続いて１θ００ｐδにて室温で、次に高真空下で乾燥し
た。 ？−［２−（２−アミノ−トチアゾリル）−２−
シン−ヒドロキシイミノアセトアミドｌ−３−（［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オ
キソ−非対称性−３−トリアジニル）チオ］メチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸のニナトリウム塩３４．
７ｇ（７７，５２）が得られ、このものは未だエタノー
ル５．９ｚ及び水４，８ｚを含んでいた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒは低級アルカノイルを表わす、 の化合物及び塩基とのその塩。 ２、７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ｓｙｎ−アセトキシイミノアセトアミド］−３−｛［（
２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−ａｓ−３−トリアジニル）チオ］メチル｝−３
−セフェム−４−カルボン酸及び塩基とのその塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒは低級アルカノイルを表わす、 の化合物でアシル化し、そして必要に応じて、得られる
式IIの化合物を塩基によって塩に転化することを特徴と
する特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物の
製造方法。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−ヒドロキシ−イミノアセトアミド］−３−｛［（
２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−ａｓ−３−トリアジニル）チオ］メチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸及びその製薬学的に許容し
得る塩を製造するための特許請求の範囲第１項または第
２項記載の化合物の使用。 ５、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物を
ｐＨ値６〜９にて水と第一級Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコー
ルとの混合物並びに無機塩基で処理し、そして必要に応
じて、得られる式 I の化合物を製薬学的に許容し得る
塩に転化することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−｛［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オ
キソ−ａｓ−３−トリアジニル）チオ］メチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸及びその製薬学的に許容し得
る塩の製造方法。 ６、第一級Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコ−ルとしてメタノー
ルを用いる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、無機塩基として水酸化ナトリウム溶液を用いる特許
請求の範囲第５項または第６項記載の方法。 ８、反応をｐＨ値７．５〜８．５で行う特許請求の範囲
第５〜７項のいずれかに記載の方法。 ９、水対第一級Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコ−ルの比が１：
５〜５：１である特許請求の範囲第５〜８項のいずれか
に記載の方法。 １０、水対第一級アルコ−ルの比が１：１〜１：２であ
る特許請求の範囲第９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH600984 | 1984-12-19 | ||
| CH06009/84-4 | 1984-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145187A true JPS61145187A (ja) | 1986-07-02 |
Family
ID=4302819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28314785A Pending JPS61145187A (ja) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | セフアロスポリン類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185220A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61145187A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122424A (en) * | 1989-10-05 | 1992-06-16 | Litton Systems, Inc. | Abrasion-resistant, infrared transmitting optical components |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992007840A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole thioester derivative |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| GB0416379D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
-
1985
- 1985-11-25 EP EP85114898A patent/EP0185220A3/de not_active Withdrawn
- 1985-12-18 JP JP28314785A patent/JPS61145187A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122424A (en) * | 1989-10-05 | 1992-06-16 | Litton Systems, Inc. | Abrasion-resistant, infrared transmitting optical components |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0185220A2 (de) | 1986-06-25 |
| EP0185220A3 (de) | 1987-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0283970A3 (en) | New peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0480071B1 (en) | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative | |
| EP0154253B1 (en) | 3-substituted carbacephem compound and a pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0842937A2 (en) | Process for the preparation of the cephalosporin derivatives cefotaxime and ceftriaxone | |
| KR920002869B1 (ko) | 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산 및 그의 저급 알킬실릴 유도체의 제조방법 | |
| EP0302145B1 (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| IE862078L (en) | Cephalosporin salts | |
| JPS61145187A (ja) | セフアロスポリン類 | |
| CZ195097A3 (en) | Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof | |
| EP0287751B1 (en) | Crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| EP0098609A2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| JPS61145170A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 | |
| EP0295333A2 (en) | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| EP0060422A2 (en) | Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives | |
| NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| EP0883621A1 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| KR890002216B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR0184037B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| KR840002046B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR970005893B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| EP0115820B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| JPS62174086A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |