KR890002216B1

KR890002216B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR890002216B1
Application number: KR1019870001884A
Authority: KR
Inventors: 장문호; 최경일; 김성각
Original assignee: 한국과학기술원; 이정오
Priority date: 1987-03-03
Filing date: 1987-03-03
Publication date: 1989-06-23
Also published as: KR880011173A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 그램음성 및 그램양선균에 대한 광범위한 활성을 갖는 항생물질로 알려져 있는 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 유도체를 제조하는 보다 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다.

일반식(I)에서 R¹은 C_1-4의 지방족 알킬그룹을 나타낸다.

본 발명을 간단히 설명하면, 다음 일반식(II)의 아실화제인 포스페이드를 사용하여 일반식(III)의 카르복실산과 일반식(IV)의 세펨화합물을 한 용기내에서 반응시켜(one-pot reaction)원하는 일반식(I)로 세팔로스포린 유도체를 제조하는 새롭고도 간편한 방법을 제공하는 것이다.

일반식(II)의 R²는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 등을 나타낸다. 일반식(III)의 R¹은 일반식(I)에서의 R¹와 동일하다.

일반식(I)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법은 이미 몇가지 특허에서 발표되어 있는데, 그중 일반식(III)과 일반식(IV)를 반응시키는 방법은 영국 특허 제1,453,049호와 이와 관련된 미국특허 제3,966,717호 및 제4,138,555호에 기술되어 있다. 이들 특허에서 기술하고 있는 제조방법은 일반식(III)의 카르복실산을 오염화인과 반응시켜 일단 다음 일반식(V)의 염화물을 생성시킨 후 트리에틸아민으로 녹인 일반식(IV)의 세펨화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것이다.

일반식(V)에서 R¹은 일반식(I)에서와 R¹와 같다.

이 방법은 상당히 바람직한 방법으로 알려져 있고 수율(86%)도 높은 편이나, 아실화제인 오염화인의 유독성과 함께 반응온도 조건이 -10℃에서 2℃를 오르내리는 등, 까다롭기 때문에 공정상 큰 약점을 안고 있는 것으로 판단되어진다. 본 발명자들은 공지방법에서 내포하고 있는 단점을 개선하고자 부단히 노력하던차, 다음과 같은 새로운 제조방법을 터득하게 되었다. 다시말하면 본 발명은 이러한 기존방법의 단점을 보완하며, 보다 편리한 방법으로 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있는 아실화제로서 일반식(II)의 포스페이트 화합물을 사용하였다. 즉 일반식(II)의 화합물을 이용하여 온화한 조건으로 쉽게 반응을 진행시켜 목적하는 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체를 간편하게 제조할 수 있고 또한 반응종료후 부산물인 N-히드록시피리돈은 산성조건에서 쉽게 물에 용해되므로 제거가 용이하여 불순물이 거의 배제된 순수한 생성물을 얻을 수 있는 장점이 있다. 또한 반응의 처음부터 끝까지가 하나의 반응 용기에서 이루어진다는 점은 실제 생산과정에 들어가게 되면 막대한 비용을 절감할 수 있게 해주는 커다란 장점인 것이다.

본 발명의 방법을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저 일반식(IV)의 세펨화합물을 실릴화하여 유기 용매에 용해시킨다. 염기를 사용하여 녹이는 방법도 있으나 본 발명의 방법에서는 실릴화시키는 것이 적당한 것으로 나타났다. 실릴화제로는 트리메틸클로로실란, N-트리메틸실릴아세트아미드, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 등이 있으며, 사용가능한 유기용매로는 디클로로메탄에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라이드로푸란 등이 있다. 이중 실릴화제로 N-트리메틸실릴아세트아미드를 사용하여 에틸아세테이드에서 반응하는 것이 가장 놓은 결과를 보였다. 이때 사용되는 유기용매는 사용직전에 건조시킴으로써 수분이 완전히 배제된 것을 사용하는 것이 바람직하다. 실릴화 반응은 보통 25-40℃에서 1-4시간만에 반응이 완결된다.

이렇게 해서 제조된 일반식(IV)의 세펨화합물의 용액에 일반식(III)의 카르복실산 화합물, 일반식(II)의 포스페이트화합물, 그리고 유기염기를 차례로 가하여 반응을 진행시키데, 사용가능한 유기염기로는 디메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등이 있고 그중 트리에틸아민 혹은 피리딘을 사용하는 것이 바람직하다.

반응이 진행되는 온도는 0-50℃가 가능하지만 가장 놓은 결과를 주는 온도는 15-20℃이었다. 반응이 완결되는데는 2-3시간이 소요되며 반응후의 처리는 통상적인 과정을 거쳤다. 이렇게 하여 얻어진 목적물의 수율은 87-88%로 기존방법에 의한 수율과 비슷하지만, 그 제조공정상의 장점은 매우 현저하여 현재까지 알려진 어느 방법보다 우수한 것으로 판단되어진다. 앞에서도 언급한 바 있지만, 본 발명의 대표적인 큰 장점은 반응이 처음부터 끝까지 하나의 용기에서 이루어진다는 것으로서 여타의 방법들과는 전혀 다른 간편하고 새로운 방법을 제공하는 것이다.

다음은 본 발명의 방법을 더욱 상세히 보여주는 실시예들이다.

[참고실시예 1]

디페닐클로로포스페이트 6.2ml와 트리에틸아민 4.6ml를 염화메틸렌 60ml 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 N-하이드록시-2-피리돈 3.33g을 가한다. 0℃에서 10분간 교반하고 다시 25℃에서 30분간 교반하면 반응이 완결된다. 반응액에 염화메틸렌 150ml을 가하여 희석시킨 다음 냉각된 10% HCl 100ml와 냉각된 포화중조수용액 100ml, 그리고 냉각된 포화 소금물 100ml로 각각 세척하고 수용액 층을 염화메틸렌 100ml로 3회 추출하여 유기층과 합하여 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 감압하에서 용매를 증류하고 제거하여 고체상의 디페닐-2-피리돈-1-일-포스페이트(9.868g,96%)를 얻었다.

IR(KBr) ; 1640cm^-1, 1200cm^-1, 920cm^-1

NMR(COCl₃) ; δ5.9-6.8(m, 2H), δ7.1-7.6(S and m, 12H)

[참고실시예 2]

건조된 염화메틸렌 55ml에 N-하이드록시-2-피리돈 3.21g과 디에틸클로로포스페이트 4.188ml을 가하고 5℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 4.17ml을 5분간에 걸쳐서 가한다. 서서히 온도를 상승시켜 25℃에서 1.5시간 반응시킨다. 이 반응 용액에 염화메틸렌 130ml을 가하여 희석시킨 후 5℃로 냉각하고 냉각된 10% HCl 100ml, 냉각된 포화 중조수용액 100ml, 그리고 포화 소금물 100ml로 반응액을 세척하고 수용액층을 모아서 염화메틸렌 100ml로 3회 추출하여 유기층과 합하여 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 감압하에서 용매를 증류하고 제거하여 액체상의 디에틸-2-피리돈-1-일-포스페이트(7.47g,91%)를 얻었다.

IR(NaBr,필름) ; 1640cm^-1, 1210cm^-1

NMR(COCl₃) ; δ1.32(6H, t, -CH₃), δ4.4(4H, AB-q, -CH₃), δ6.01-6.75(2H, m), δ7.2-7.7(2H, m).

[실시예 1]

7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 2.73g을 에틸아세테이트 75ml에 현탁시킨후 N-트리메틸실릴아세트아미드 5.20g을 가하여 30℃-35℃에서 1.5시간 교반하면 실릴화반응이 완결되어 맑은상태가 된다. 이 용액을 빙냉하여 1-3℃로 온도를 낮춘 다음 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노초산 1.86g과 디페닐-2-피리돈-1-일-포스페이트 3.77g, 트리에틸아민 1.53ml를 차례로 가하여 동온도에서 3.5시간 반응시킨후 반응용액에 에틸아세테이트 80ml와 물 80ml를 가하고 상온에서 20분간 교반한 후 2N-HCl용액으로 용액의 PH를 2.0으로 조절하여 0-5℃에서 1.0시간 교반하여 미백색의 3-카르바모일옥시메틸-7-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미드-세프-3-엠-4-카르복실산 3.86g을 얻었다.

수득률 : 87.5%

NMR(DmSO-d₆,δ)

3.55(AB_q, 2H), 3.90(S, 3H), 4.60-4.95(q, 2H), 5.20(d, 1H), 5.80(dd, 1H), 6.52(br.s, 2H), 6.60-6.70(m, 2H), 7.80(s, 1H), 9.75(d, 1H).

[실시예 2]

실시예 1의 방법에서 디페닐-2-피리돈-1-일-포스페이트 대신에 디에틸-2-피리돈-1-일-포스페이트 2.72g을 사용하면 목적하는 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실산 3.77g이 얻어졌다.

수득률 : 85.4%

[실시예 3]

실시예 1의 방법에서 트리에틸아민 대신에 피리딘 0.89ml를 사용하면 목적하는 3-카르바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실산 3.64g이 얻어졌다.

수득률 : 82.6%

Claims

일반식(IV)의 세펨화합물을 실릴화한 후 일반식(III)의 카르복실산과 일반식(II)의 포스페이트를 유기 염기 존재하에 반응시켜 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법.

일반식(I)에서 R¹은 C_1-4지방족 알킬기를 표시하며, 일반식(II)에서 R²는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐기를 표시한다. 그리고 일반식(III)에서의 R¹은 일반식(I)에서의 R¹와 동일하다.
제1항에 있어서, 유기염기가 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아민, 이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘 중에서 선택됨을 특징으로 하는 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.