FI101539B

FI101539B - Fosfinaattiestereiden diastereoselektiivinen valmistus

Info

Publication number: FI101539B
Application number: FI910231A
Authority: FI
Inventors: Thomas C Sedergran
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-01-19
Filing date: 1991-01-16
Publication date: 1998-07-15
Also published as: EP0437799A1; DK0437799T3; CN1053431A; RU2044740C1; IE910047A1; CA2032900C; IL96838A; ZA9196B; KR910014389A; NO910214L; AU623562B2; FI910231A0; KR0179470B1; HU208142B; PT96519B; ATE118779T1; FI101539B1; IL96838A0; HUT56573A; KR0179368B1

Description

! 101539

Fosfinaattiestereiden diastereoselektiivinen valmistus

Fosinopriilinatrium, [1[S*(R*)],2a,4β]-4-syklohek-syyli-l-[[[2-metyyli-l-(1-oksopropoksi)propoksi](4-fenyy-5 libutyyli)fosfinyyli]asetyyli]-L-proliini, mononatriumsuo-la, jolla on kaava

O

0 0 — /-\ I II ή \2/'(CH2>4- P— CH2—C — N-1 1 C-ONa o n 0 , 0

il I

Η,-Ο,Ο — 0 — CH

15 A

^CH \ h3c ch3 20 arvioidaan nykyisin antihypertensiiviseksi aineeksi.

Petrillo, Jr. paljastaa US-patenteissa 4 337 201 ja 4 384 123 useita erilaisia fosfinyylialkanoyylillä substi-tuoituja proliineja, mukaan lukien fosinopriilin, joilla on angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva aktiivi- 25 suus.

Petrillo, Jr. ym. paljastavat US-patentissa 4 873 356 menetelmän fosinopriilin valmistamiseksi, jossa fosfiinihapon esterin, jolla on kaava 30 0 R, 0

Il I II

Rx- P— (CH2)n— CH - C -0R3

35 0H

2 .101539 jossa Rj on bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, n on nolla tai yksi ja Rj on alempi alkyyli, aryyli, aryylialkyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, annetaan reagoida halogeeniesterin kanssa, jolla on kaava 5

O

II

X-CH — O — C —Y

10 Hal jossa Hai on Cl tai Br, X on vety, alempi alkyyli tai fe-nyyli ja Y on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai alkoksi, niin että muodostuu fosfiinihapon diesteri, jolla on kaava 15

0 R, O

Il I II

R1 P (CH2)n— CH — C - OR3 20 0 0 i il

X— CH— 0 - C - Y

On paljastettu, että tämä reaktio tehdään niin että 25 läsnä on orgaaninen emäs, kuten esimerkiksi trietyyliamiini, joka on edullinen, pyridiini, tripropyyliamiini, diat-sabisykloundekeeni tai mikä tahansa muita orgaaninen emäs, ja orgaaninen liuotin, kuten esimerkiksi tolueeni, joka on edullinen, asetonitriili, dikloorimetaani, etyylieetteri, 30 tetrahydrofuraani tai dioksaani, sekä mahdollisesti sei- laisen katalysaattorin kuin esimerkiksi tetrabutyyliammo-niumsulfaatin tai natriumjodidin läsnäollessa.

Tuloksena oleva fosfiinihapon diesteri hydrataan sitten raseemisten seosten parin muodostamiseksi, jotka 35 erotetaan jakokiteytyksellä, mikä antaa yhden raseemisen 3 101539 seoksen. Tämä raseeminen seos käsitellään sitten erotus-aineella, kuten esimerkiksi L-kinkonidiinillä tai muulla optisesti aktiivisella amiinilla, jotta saadaan erottumaan haluttu välituote

5 O R~ O

Il I II

R — P — (CH- ) — CH — C —OH 1 2 n o o

10 II I

Y—C - O — CH

i

X

15 Tämä välituote, jossa Rj on fenyylibutyyli, n on nolla, R2 on vety, Y on etyyli ja X on isopropyyli, liitetään sitten liittämisaineen läsnäollessa 4-trans-syklohek-syyli-L-proliinin hydrokloridisuolaan, mikä antaa fosino-priilin.

20 Tämä keksintö kohdistuu sen menetelmän tehokkuuden parantamiseen, jolla valmistetaan antihypertensiivinen aine fosinopriili ja sen sukulaisyhdisteitä. Tämän parannuksen mukaisesti fosfiinihapon esterin, jolla on kaava 25 O R o

Il i II

Rl~ P - <CH2>n"“" CH — C— OR3 (i)

OH

30 • annetaan reagoida halogeeniesterin kanssa, jolla on kaava 4 101539

O

|| X — CH— Ο-c—Y (XX)

5 I

Hal niin että läsnä on 4-metyylimorfoliini, joka on edullinen, diatsabisyklo-oktaani, kinuklidiini, 1-metyylipyrrolidiini 10 tai kinkonidiini. Reaktio tehdään orgaanisessa liuottimes- sa, kuten esimerkiksi tolueenissa, joka on edullinen, ase-tonitriilissä, dikloorimetaanissa, ksyleenissä, tetrahyd-rofuraanissa tai dioksaanissa lämpötilassa noin 40 -138 °C, edullisesti noin 95 °C, mikä antaa 4 isomeerin 15 seoksen.

Tämä tuloksena oleva välituote hydrataan sitten R3-esterityhmän poistamiseksi käsittelemällä vedyllä sellaisen katalysaattorin kuin esimerkiksi palladium-hiilen läsnäollessa, mikä antaa kahden diastereomeeriparin seoksen. 20 Haluttu diastereomeeripari sisältää 0 R2 0

n I H

R-- P — (CH0 ) -— CH — C — OH (IIIA) . 1 2 n o o

Il I

Y-C - 0 — CH

30 i

X

5 101539 ja O 0

Il I II

R — P— (CH5)n— CH —C — OH (IIIB) 5 1 — *· n

O O

Il I

Y— C — O -CH

10 X

Epätoivottu diastereomeeripari sisältää O R2 0

15 p I II

R-p-(CH2)n- CH-C-OH (IHO

O o 2o II 1

Y —c- O -CH

X

ja 25 0 R, 0

Il I II

R— P— (CH2)n- CH— C -OH (HID) v 30 O ö

il I

Y — c — O — CH

X

35 6 101539 4-metyylimorfoliinin, diatsabisyklo-oktaanin, ki-nuklidiinin, 1-metyylipyrrolidiinin tai kinkonidiinin käyttö menetelmässä johtaa siihen, että isomeerisuhde III A/B:n suhde III C/D:hen kasvaa noin l,2:sta, silloin kun 5 käytetään trietyyliamiinia, noin l,5:een. Tämä kasvu ha lutun diastereomeeriparin III A/B tuotossa johtaa kokonaiskasvuun halutun lopputuotteen valmistuksen tehokkuudessa .

Kaavoissa I - III käytetyillä symboleilla on seulo raavat merkitykset:

Rx on alempi alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, aryy-li(alempi alkyyli) tai sykloalkyyli(alempi alkyyli).

n on nolla tai yksi.

R2 on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi alkyy-

15 ' J-V

Ra on * -ch2“^) ' alempi alkyyli 20 tai R4 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, : 25 ff -C-CH3 tai di(alempi alkyyli)amino.

X on alempi alkyyli tai fenyyli.

30 Y on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fe- nyyli.

Termi "alempi alkyyli", kuten sitä käytetään läpi koko tämän hakemuksen joko itsekseen tai osana suurempaa ryhmää, tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia ryhmiä, jois-35 sa on 1 - 7 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiilen suoria 7 101539 tai haarautuneita ketjuja, sellaisia kuin metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, t-butyyli jne.

Termi "sykloalkyyli", kuten sitä käytetään läpi koko tämän hakemuksen joko itsekseen tai osana suurempaa 5 ryhmää, tarkoittaa tyydyttyneitä renkaita, joissa on 3 -7 hiiliatomia, 1. syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopen-tyyliä, sykloheksyyliä ja sykloheptyyliä.

Termi "aryyli", kuten sitä käytetään läpi koko tämän hakemuksen joko itsekseen tai osana suurempaa ryhmää, 10 tarkoittaa fenyyliä, 1-naftyyliä tai 2-naftyyliä, sekä fenyyliä, 1-naftyyliä tai 2-naftyyliä, jossa on yksi, kaksi tai kolme substituenttia, jotka on valikoitu joukosta, johon kuuluvat 1-4 -hiilinen alempi alkyyli, 1-4 -halinen alempi alkoksi, 1-4 -hiilinen alempi alkyylitio, 15 hydroksi, nitro, amino, di(l - 4 -hiilinen alempi alkyyli )amino, hydroksi, Cl, Br, F ja CF3. Fenyyli ja monosubs-tituoitu fenyyli ovat edulliset aryyliryhmät.

Termit "alempi alkoksi" ja "alempi alkyylitio", kuten niitä käytetään läpi koko tämän hakemuksen, tarkoit-20 tavat sellaisia alempia alkyyliryhmiä, jotka ovat liittyneet 0:een tai S:iin.

Termit "aryyli-alempi alkyyli" ja "sykloalkyyli-alempi alkyyli", kuten niitä käytetään läpi koko tämän selityksen, tarkoittavat edellä määritellyn mukaisia aryy-25 li- ja sykloalkyyliryhmiä, jotka ovat liittyneet edellä määritellyn mukaiseen alempaan alkyyliryhmään, 1.

<§y (CH2)4-, CH2- , 30 (9©_CH2"’ @-,CH2’2- .

Cl ' 35 Och2- , Jne· « β 101539 Tämä keksintö on kohdistettu parannettuun menetelmään Petrillo, Jr:n US-patenteissa 4 337 201 ja 4 384 123 paljastamien angiotensiiniä muuntavan entsyymin inhibiit-toreiden valmistamiseksi. Erityisesti tämä keksintö on 5 kohdistettu parannukseen fosfinaattiesterin lila valmistuksessa. Tämä esteri, silloin kun Rx on 10 n on nolla, R2 on vety, Y on -C2H5 ja X on -CH(CH3)2, on välituote fosinopriilin valmistuksessa.

Tämän keksinnön mukaisen parannetun menetelmän mukaisesti kaavan I mukainen fosfiinihapon esteri, erityisesti sellainen jossa R3 on bentsyyli, saatetaan reagoimaan 15 kaavan II mukaisen halogeeniesterin kanssa orgaanisessa liuottimessa 4-metyylimorfoliinin, diatsabisyklo-oktaanin, kinuklidiinin, 1-metyylipyrrolidiinin tai kinkonidiinin läsnäollessa ja hydrataan sitten R3-esteriryhmän poistamiseksi, mikä antaa III A:n, III B:n, III C:n ja III Dm 20 seoksen, jossa diastereomeeriparin III A/B suhde III C/D:hen seoksessa on noin 1,5.

Fosfiinihapon esteriä I käytetään halogeeniesteriin II nähden moolisuhteessa, joka on alueella noin 0,1:1 -1:1 ja edullisesti noin 0,2:1 - 0,3:1, ja reaktiota toteu-. 25 tetaan lämpötilassa noin 40 - 138 °C, edullisesti noin 95 °C, noin 18 - 96 tunnin ajan.

Sen jälkeen kun suojaryhmä on poistettu hydrogeno-lyysillä, III Am ja III Bm raseeminen seos käsitellään sitten erotusaineella, kuten esimerkiksi L-kinkonidiinil-30 lä, joka on edullinen, tai muulla tavanomaisella erotus-.· aineella, 1. optisesti aktiivisella amiinilla, sellaisen orgaanisen liuottimen kuin esimerkiksi etyyliasetaatin, etyylialkoholin tai tetrahydrofuraanin läsnäollessa. Tätä vaihetta toteutetaan lämpötilassa noin 25 - 80 °C noin 2 -35 12 tuntia niin että erotusainetta käytetään III Am ja 9 101539 _ __________ III Β:η raseemiseen seokseen nähden moolisuhteessa, joka on alueella noin 2:1 - 0,2:1, edullisesti noin 1:1 - 0,5:1. Saadaan lopputuloksena oleva erottunut suola, jolla on rakenne 5 ff Ta? R^JMCH^-CH-C-OH (IV)

» I

Y-O-C-CH · erotusaine

10 X

Käsittely vahvalla hapolla, kuten esimerkiksi suola- tai rikkihapolla, tai happamalla suolalla, kuten esimerkiksi kaliumvetysulfaatilla, antaa III Λ:η vapaana 15 III B:stä.

Erottunut happo IIIA, jossa Rx on 20 <!Q)-'CH2>4-' n on nolla, R2 on vety, Y on -C2H5 ja X on -CH(CH3)2 liitetään 4-substituoituun L-proliinin suolahapposuolaan, jolla on kaava 25

O

: 30 r^S · HCl (V) HN -

C00H

* · .

10 101539 niin että läsnä on liittämisaine, sellainen kuin N,N'-di-sykloheksyylikarbodi-imidi, mikä antaa fosinopriilin. Vaihtoehtoisesti kaavan IIIA mukainen happo voidaan muuntaa aktivoituun muotoon, kuten esimerkiksi seka-anhydri-5 diksi, happokloridiksi jne., ja liittää sitten kaavan V mukaiseen 4-substituoituun L-proliiniin tai sen esteriin.

IIIA:n ja V:n liittämisreaktio toteutetaan käyttämällä moolisuhdetta IIIArn suhde V:een, joka on noin 0,5:1 - 2:1, lämpötilassa noin -20 - 30 °C, noin 2-12 10 tunnin ajan.

Esimerkkeihin tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisista kaavan I mukaisista fosfiinihap-poesterilähtöaineista sisältyvät, näihin rajoittumatta: t • · n 101539 m m 3=

S O

u o (6) to) (O)

IfM l«N '(N |

, X = = -T

n U U U * ali i i y r->

CC

I (6) o = u

I n IfM

I X S

fM = (N I O O _ a — u ai a ι i -

fM

G

^ x nj id

0=a_0 . rM -H -H -H

e | ,Η m >H U)

I O M o -V

| C >i C >i

•H

a i ' ' m ί· ^

I fM fM

fM X X

X U U y .-i (©) (i) ^ (i>

r—I

U

12 101539 ΓΜ m

X

u z © Φ ©

jf ItN

I en X X

_ , X X U U

oT I V ~ u m

X

0 o — u | * = =

L

(N

U

T = o — Qm — o 'H >-1 ·Η

Cl 03 <H 03

I 1 M O M

I >1 G >1

X

TJ· ΓΜ X ,

O U

7" <N

: I I f «Ί O ώ 13 101539

Esimerkkeihin tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisista kaavan II mukaisista halogeenies-terilähtöaineista sisältyvät, näihin rajoittumatta:

O

5 II

X— CH— O — C — Y

hai 10 x Y Hai -ch(ch3)2 -CH(CH3)2 Cl -C2H5 ΒΓ 15 H -OCH3 Cl “C2H5 C1 20 -CH(CH3)2 "C2H5 Cl

Seuraava esimerkki havainnollistaa keksintöä. Esimerkki 25 [1 [S* (R*)],2α,4β]-4-sykloheksyyli-l-[[[2-metyyli-l- (1 -oksopropoksi) propoksi ] (4 - f enyy 1 ibu tyy 1 i )fosfi-nyyli]asetyyli]-L-proliini, mononatriumsuola a)[[2-metyyli-l-(1-oksopropoksi)propoksi](4-fenyy-libutyyli)fosfinyyli]etikkahappo (diastereomeeripari) 30 [Hydroksi( 4-fenyylibutyyli ) fosf inyyli] etikkahapon .· fenyylimetyyliesteriä (100 g, 0,29 moolia), 4-metyylimor- foliinia (59,3 g, 0,58 moolia) ja tolueenia (150 ml) laitettiin 500 ml:n 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, jäähdyttimellä sekä 14 101539 kuumennusvaipalla. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia liukenemisen varmistamiseksi.

Propaanihapon 1-kloori-2-metyy1ipropyy1ies teri ä (104,6 g, 0,58 moolia) lisättiin ja seos kuumennettiin 5 95 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kunnes HPLC:llä todettiin alkylaation menneen loppuun (18 - 19 tuntia).

Liuos jäähdytettiin 25 °C:een, alipainesuodatettiin sintterillisen lasisuppilon läpi (keskihuokoinen, 250 ml) 10 ja 4-metyylimorfoliinihydrokloridisakka pestiin tolueenil-la (100 ml, 25 eC).

Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja laitettiin 500 ml:n 3-kaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu kaasudispersioputkella, mekaanisella sekoitti-15 mella, jäähdyttäjällä, 45 °C:n vesihauteella ja kaasun ulosvirtausputkella. Seosta sekoitettiin 625 rpm ja typpeä puhallettiin liuoksen läpi 15 minuuttia.

Palladium-hiiltä (5 %, 2,5 g kuivana tai 5,0 g 50 %:n kosteudella) lisättiin liuokseen ja vetyä kuplitet-20 tiin läpi 1 psi:n paineella. HPLC:llä määritettynä hydraus oli mennyt loppuun 3 tunnin kuluttua. Typpeä puhallettiin liuoksen läpi vety-ylimäärän poistamiseksi. Liuos suodatettiin Hyflolla (4 g, 7 cm:n Buchner-suppilo) ja sakka pestiin tolueenilla (25 ml). Yhdistetyt pesuliuos ja suo-25 dos uutettiin yhdellä osalla 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta (20 g natriumbikarbonaattia 380 ml:ssa vettä). Vesipitoinen uute happamoitiin pH-arvoon 3,0 väkevällä suolahapolla (33 ml) ja uutettiin metyyli-isobutyyliketo-nilla (400 ml, yksi uutto). Metyyli-isobutyyliketoniliuok-30 sen tilavuus pienennettiin 200 ml:ksi (40 °C maksimi) mitä seurasi ymppäys halutulla diastereomeeriparilla 30 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 30 °C:ssa ja se jäähdytettiin hitaasti 0 °C:een 1 tunnin aikana. Sitten seos jäähdytettiin -10 °C:een. Kun oli pidetty -10 °C:ssa 2 tuntia, tuo- 15 101539 te kerättiin alipainesuodatuksella ja pestiin kylmällä (-10 eC) metyyli-isobutyyliketonilla (kolme 30 ml:n erää).

Uudelleenkiteytys saatiin aikaan liuottamalla tuote metyyli-isobutyyliketoniin (75 ml) 70 - 80 °C:ssa. Liuos 5 suodatettiin kuumana ja ympättiin 50°:ssa puhtaalla tuotteella. Sitten se jäähdytettiin 0e:een 2 tunnin aikana. Liuosta pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Kiteet eristettiin alipainesuodatuksella, pestiin kylmällä (0°) metyyli-isobutyyliketonilla (kaksi 30 ml:n erää) ja ilma-10 kuivattiin 15 minuuttia. Kun oli kuivattu alipaineessa 16 tuntia 26 °C:ssa, kiinteän [[2-metyyli-l-(1-oksopropoksi)-propoksi](4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]etikkahapon kokonaissaanto oli 49 g (noin 44 % perustuen 3 ajon keskiarvoon ).

15 Lask. anal. C19H2906P: C, 59,36; H, 7,60; P, 8,06 Havaittu: C, 59,60; H, 7,86; P, 8,07.

b) [R-(R*,S*)]-[[2-metyyli-l-(1-oksopropoksi)pro-poksi](4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]etikkahappo 20 Voimakkaasti sekoitettuun 45 °C:ssa pidettyyn 1- kinkonidiinin (980 g, 3,33 moolia) suspensioon 6 l:ssa etyyliasetaattia lisättiin asteittain diastereomeerinen tuote osasta (a) (1275,5 g, 3,33 moolia) ja sekoitusta jatkettiin 2,5 tuntia lisää samalla kun tuloksena oleva 25 suolan suspensio lämmitettiin asteittain 70 °C:een, milloin täydellinen liuos saatiin. Kun oli suodatettu (Hyflo) erilleen pienestä määrästä liukenematonta ainetta, liuos ympättiin ja jäähdytettiin. Erottunut kiteinen tuote suodatettiin sitten, pestiin 1 200 ml:11a etyyliasetaat-30 ti:isopropyylieetteriä (1:1) ja kuivattiin in vacuo, mikä i antoi 1897,2 g kinkonidiinisuolaa rikastuneena halutulla • · isomeerillä; sp. 106 - 109 °C; [a]D = -59,3° (c = 1, meta-noli); [a]365 = -237,6° (c = 1, metanoli). Tämä aine yhdistettiin 136,8 g:n kanssa samalla tavalla valmistettua 35 ainetta ja kokonaismäärä (2014 g) kiteytettiin uudelleen 16 101539 10,18 l:sta kiehuvaa etyyliasetaattia, jotta sen jälkeen kun oli suodatettu, pesty 1 500 ml :11a samaa liuotinseosta jota käytettiin aiemmin ja kuivattu in vacuo saatiin 1 162 g halutun isomeerin kinkonidiinisuolaa; sp. 120 -5 122° (haj.), [a]D = -45,2° (c = 1, metanoli) ; [a]365 = -185,5° (c = 1, metanoli). Näyte (10 g) kiteytettiin uudelleen kahdesti asetonitriilistä ja kolme kertaa etyyliasetaatista, mikä antoi analyysinäytteen [R-(R*,S*)]-[[2-metyyli-l-(l-oksopropoksi)propoksi](4-fenyylibutyyli)-10 fosfinyyli]etikkahapon kinkonidiinisuolaa (1:1); sp. 125 -126° (haj.); [a]D = -42,2° (c = 1, metanoli); [a] 365 = -178,8° (c = 1, metanoli).

Lask. anal. C19H2906P · C19H22N20: lie C, 67,23; H, 7,57; N, 4,13 15 Havaittu: C, 67,17; H, 7,62; N, 4,14.

Tämän kinkonidiinisuolan (406,8 g, 0,6 moolia) sekoituksessa olevaan suspensioon etyyliasetaatin (4 800 ml) ja veden (2 700 ml) seoksessa lisättiin tipoittain kalium-vetysulfaatin (180 g) liuos vedessä (700 ml) pH-arvoon 20 2,3. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä (lxl 000 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla (2 tuntia) . Yhdistetyt vesifaasit uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (3x1 500 ml) ja käsiteltiin kuten edellä. Yhdistetyt etyyliasetaattipesuliuokset suodatettiin ja kon-J 25 sentroitiin in vacuo. Jäännös tehtiin atseotrooppiseksi tolueenilla (3x1 300 ml), sitä kuivattiin sitten in vacuo kolme päivää, mikä antoi 230,4 g [R-(R*,S*)]-[[2-metyyli-l- (1-oksopropoksi)propoksi](4-fenyylibutyyli)fosfinyyli] etikkahappoa.

30 c) [1 [S*(R*)],2a,4S]-4-sykloheksyyli-1-[[[2-metyy li-l- (1-oksopropoksi)propoksi](4-fenyylibutyyli)fosfiny- * · yli]asetyyli]-L-proliini, mononatriumsuola

Seos, jossa oli vapaata happotuotetta osasta (b) (230,4 g, 0,6 moolia) ja hydroksibentsotriatsolihyd- 35 raattia, kuivattuna in vacuo 80 °C:ssa 24 tuntia, 17 101539 (101,1 g, 0,66 moolia) Burdick & Jacksonin dikloorimetaa-nissa (seulakuivattu) (6 1), jäähdytettiin jää/asetoni- hauteessa ja käsiteltiin N,N’-disykloheksyylikarbodi-imi-dillä (136 g, 0,66 moolia). Seos lämmitettiin huoneen läm-5 potilaan ja sitä sekoitettiin 3 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin jää/asetonissa ja se käsiteltiin (trans)-4-syk-loheksyyli-L-proliinin monohydrokloridisuolalla (154,2 g, 0,66 moolia) ja tämän jälkeen di-isopropyylietyyliamiinil-la (170,7 g, 1,32 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin huo-10 neen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin, käsiteltiin vedellä (1 1) ja konsentroitiin in vacuo di-kloorimetaanin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin eetterillä (3 600 ml) ja vedellä (3 600 ml) ja suodatettiin. Suodos muutettiin pH-arvoon 1,8 10 % suolahapolla. Eette-15 rikerros erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla (3 x 2 1). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 5 % KHS04:lla (3 x 11), vedellä (3 x 11) ja suolavedellä (1 1), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin in vacuo, mikä antoi 398,9 g raakatuotetta.

20 Raakatuote liuotettiin asetoniin (4 393 ml), käsi teltiin 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolan (117,3 g) liuoksella asetonissa (1 468 ml), sitten sitä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tuloksena oleva sakka kerättiin suodattamalla, pestiin asetonilla (3 x 400 ml) ja ·. 25 heksaanilla (1 1), kuivattiin sitten in vacuo, mikä antoi 277 g [1[S*(R*)],2α,4β]-4-sykloheksyyli-l-[[[2-metyyli-l-(1 -oksopropoksi) propoksi ] (4- f enyylibutyy 1 i) f osf inyyli ] ase-tyyli] -L-proliinia mononatriumsuolana; sp. 195 - 196 °C; [a]0 = -5,1° (c = 2, metanoli)).

30 Lask. anal. C30H45N07P Na:lle :[· C, 61,53; H, 7,75; N, 2,39; P, 5,29

Havaittu: C, 61,69; H, 7,89; N, 2,34; P, 5,1.

18 101539

Patenttivaatimukset: 1. Menetelmä halutun diastereomeeriparin valmistamiseksi, joka pari sisältää 5

0 R~ O

Il I II

R,- P — (CH-,) - CH- C — OH

1 ^ 2 n 10 0 0

P I

Y —C- O-CH

X

15 ja

O R2 O

20 Ri-I“<CH2>n- CH-C-OH

0 o

1 I

Y —C— O -CH

25 -

X

kasvaneella saannolla suhteessa epätoivottuun diastereo-meeripariin, joka sisältää is 101539

0 R0 O

Il I 2 II

Rx-P-(CH2)n-CH-C-OH

. O O

5 Υ-ϋ-0-CH

X

ja

10 O R0 O

Il I2 II

R^-P-(CH2)n-CH-C-OH

? f

Y-C-O-CH

k

X

15 tunnettu siltä, että a) annetaan fosfiinihappoesterln, jolla on kaava

Ϊ M

20 R1~P-(CH2 J^-CH-C-ORg

OH

reagoida halogeenlesterln kanssa, jolla on kaava 25 0

II

X-CH-O-C-Y

hai 4-metyylimorfoliinin, dlatsabisyklo-oktaanln, kinuklidii-30 nin, 1-metyylipyrrolidiinin tai kinkonidiinin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa noin 40 - 138 °C, mikä antaa välituotteen, joka muodostuu 4 isomeerin seoksesta; b) hydrataan vaiheesta (a) saatu 4 isomeerin seos 35 R3-esteriryhmän poistamiseksi ja halutun diastereomeeri- 20 101539 parin saamiseksi kasvaneella saannolla suhteessa epätoivottuun diastereomeeripariin, jolloin

Rx on alempi alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, aryy-li(alempi alkyyli) tai sykloalkyyli(alempi alkyyli); 5 n on nolla tai yksi; R2 on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi alkyyli)? R3 on -CH-<g) , -CH2-<g) , alempi alkyyli 15 R4 R4 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, 0

II

-C-CH3, 20 tai di(alempi alkyyli)amino;

Hai on Br tai Cl; X on alempi alkyyli tai fenyyli; ja Y on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fe- 25 nyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että

Ri on ¢0/ (ch2)4'; 30 N' n on nolla; R2 on vety;

Hai on Cl; 35 R3 on 2i 101539 X on -CH(CH3)2; ja Y on -C2H5.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) reaktio toteutetaan 4- 5 metyylimorfoliinin läsnäollessa ja halutun diastereomeeri-parin suhde epätoivottuun diastereomeeripariin on noin 1,5.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) reaktiota toteutetaan 10 tolueenissa lämpötilassa noin 95 eC noin 18 - 19 tuntia ja vaiheen (b) hydraus toteutetaan kuplittamalla vetyä 6,9 kPa:n (1 psi:n) paineella reaktioseoksen läpi palladium-hiilen läsnäollessa.

5. Menetelmä fosinopriilinatriumin valmistamiseksi 15 kasvaneella saannolla, tunnettu siitä, että a) annetaan fosfiinihappoesterin, jolla on kaava

O O

,—i 11 II

20 \0)-(CH2,<-p CH2_ C- 0 - CH2"\0)

OH

reagoida halogeeniesterin kanssa, jolla on kaava 25 0 (H_C)o-CH-CH-0-C-CoHc 3 2 | 2 5

Cl 4-metyylimorfoliinin, diatsabisyklo-oktaanin, kinuklidii-30 nin, 1-metyylipyrrolidiinin tai kinkonidiinin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa noin 40 - 138 °C, mikä antaa välituotteen, joka käsittää 4 isomeerin seoksen; b) hydrataan vaiheesta (a) saatu 4 isomeerin seos, 35 mikä antaa kasvaneen saannon haluttua diastereomeeriparia, joka pari sisältää 22 101539 0 o /7^V 11 «

(Q/<CH2>4— P — CH2- C—0H

5 0 0

1' I

H5C2— C — ° — CH

A

CH

10 I

(CB3)2 ja 15 0 0 /-x 11 11 <P^(CH2)4—P—CH2— C— oh 20 “ O o

Il I

H5C2— C— O — CH CH

: 25 (CH3)2 suhteessa epätoivottuun diastereomeeripariin, joka pari 30 sisältää 23 101539

0 O

/"Λ 11 11

<YT)-(CH2)4-- p — CH2-C —OH

5 1 O o

Il I

H5C2—C-O -CH

10 CH

(CH3)2 ja 15

O O

,—, Il II

<0)-(CH2) —p—CH2— c-oh o o

Il I

H5C2-C-° — CH ‘ 25 CH

(CH3)2 30 c) erotetaan haluttu diastereomeerlpari epätoivo- tusta diastereomeeriparista vaiheesta (b) uuttamalla metyyli -isobutyy1iketoni11a; d) erotetaan haluttu diastereomeerlpari vaiheesta (c) käsittelemällä optisesti aktiivisella amiinilla suolan 35 muodostamiseksi ja käsittelemällä halutun isomeerin suola vahvalla hapolla tai happamalla suolalla, mikä antaa 24 101539

O O

„ il II

(Q^ich2)4-p- ch2- c-oh C 0 0 ii i

H5C2—C— O — CH

CH

10 I

<CH3>2 e) liitetään erotettu happotuote valheesta (d) (trans)-4-sykloheksyyli-L-proliinin monohydrokloridisuo- 15 laan, mitä seuraa käsittely natriumionilähteellä, mikä antaa foslnoprlillnatrlumin.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) reaktio toteutetaan 4-metyylimorfoliinin läsnäollessa ja halutun diastereomeeri- 20 parin suhde epätoivottuun diastereomeeripariin on noin 1,5.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) reaktiota toteutetaan tolueenissa lämpötilassa noin 95 °C noin 18 - 19 tuntia ja .· 25 vaiheen (b) hydraus toteutetaan kuplittamalla vetyä 6,9 kPa:n (1 psi:n) paineella reaktioseoksen läpi palla-diumhiilen läsnäollessa.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (d) erotusaine on 1-kinko- 30 nidiini.

* 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että vaiheen (e) liittämisreaktio tehdään liittämisaineen läsnäollessa.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että vaiheen (e) liittämisaine on 25 101539 N,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imldi ja natriumionien lähde on 2-etyyliheksaanihapon natrlumsuola.

11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (d) erottunut happo-5 tuote muunnetaan aktivoituun muotoon ennen vaiheen (e) liittämisreaktion toimeenpanemista.