KR100952101B1

KR100952101B1 - 트리시클로 케톤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한테트라시클로 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100952101B1
Application number: KR1020080032713A
Authority: KR
Inventors: 이은; 김찬혁; 장기포
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2008-04-08
Filing date: 2008-04-08
Publication date: 2010-04-27
Also published as: KR20090107287A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리시클로 케톤 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 트리시클로 케톤 유도체는 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 제조되는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

또한 본 발명은 플라텐시마이신의 제조에 있어 주요 중간체인 화학식 16으로 표시되는 테트라시클로 유도체 및 이소플라텐시마이신의 제조에 있어 주요 중간체인 화학식 19의 제조방법에 관한 것으로, 각각 화학식 1 또는 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체를 이용하는 것을 특징으로 한다.

[화학식 16]

[화학식 19]

플라텐시마이신, 트리시클로 케톤 유도체, 중간체, 고리첨가, 디아조케톤, 항생제, 천연물, 이소플라텐시마이신

Description

트리시클로 케톤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 테트라시클로 유도체의 제조방법{Tricyclo ketone derivatives, process for producing the same and method for preparing tetracyclo derivatives using the same}

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; R₄는 수소, 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

[화학식 2]

[상기 화학식 2에서, R₅은 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬이고; R₆은 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; R₇은 수소, (C1-C10)알킬, 요오드, 브롬 또는 염소이고; R₈은 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]

[화학식 16]

[상기 화학식 16에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]

[화학식 19]

[상기 화학식 19에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 화학식 2에서의 정의와 동일하다.]

플라텐시마이신(platensimycin)은 미국의 머크사에 의해 남아프리카 공화국의 토양에서 발견된 곰팡이의 일종인 스트렙토마이세스 플라텐시스(Streptomyces platensis)로부터 분리된 광범위한 작용 스펙트럼을 가지는 새로운 항생물질이다.

지난 수십년 간 수많은 새로운 항생제가 발견되었지만 감염에 대항하는 인체의 방어벽은 계속 붕괴되어 가고 있다. 현미경으로만 관찰되는 이 작지만 강한 적은 매우 교묘한 방법으로 현재 이용되는 항생제에 대한 내성을 계속 발전시키고 있다. 이런 다제약제 내성 세균들은 감염증에 큰 문제를 야기시키며, 특히 병원 내 감염은 매우 심각한 상황이다. 입원한 환자들은 몸이 약해진 상태이기 때문에 더 쉽게 감염되고 약물을 투여해도 치료가 되지 않아서 단시간 내 사망하게 된다.

이런 이유로 기존 약물들이 공격하는 병원균의 생리기작과는 완전히 다른 형태로 작용하는 약물을 필요로 하게 되었다. 진균인 스트렙토마이세스 플라텐시스(Streptomyces platensis)에서 분리한 플라텐시마이신(Platensimycin)이 그 대표적인 약물로 캘리포니아의 연구팀이 처음으로 이 천연물을 실험실에서 전합성(Total Synthesis)하는데 성공한 바 있다.

플라텐시마이신은 선택적 세포 내 지질 합성 저해제제로서, 지질 합성 시 β-ketoacyl-(acyl-carrier-protein(ACP)) synthase I/II (FabF/B)에 작용하여 지질 합성을 방해한다. X-ray 크리스털로그래피 분석 결과, 플라텐시마이신은 지질 합성 효소 FabF/B가 아실회(acylation)된 후, 구조 변경된 효소에 작용하는 것으로 알려졌다.

이런 물질을 확보하기 위하여 화학자들은 전합성 방법을 모색하고 있다. 전합성은 간단한 물질로부터 유기화학적인 지식을 동원하여 천연물을 합성하는 과정을 의미한다. 천연물로부터 신약을 개발하기 위해서는 분자구조와 생활성도와의 관계를 검색하는 과정과 최종 목표화합물을 저렴하고 대량으로 합성하는 과정의 개발이 필요한데, 이러한 과정에서 천연물 전합성 기술과 응용이 필수적인 역할을 하게 된다. 플라텐시마이신의 전합성은 스크립스연구소의 니콜라우 박사의 연구팀에 의하여 이루어졌다. 구조는 특이한 아마이드기가 결합된 방향족 고리로 구성되어 있으며 밀집한 격자 모양을 형성하고 있다.

플라텐시마이신은 세균의 지방산 합성을 저해하기 때문에 그람 양성균들에게 광범위한 효과를 나타냈을 뿐만 아니라 기존 항생제에 내성이 있는 포도상구균(Staphylococcus aureus)이나 장구균(Enterococcus faecium)에도 효과를 나타냈다. 그러나 가장 큰 문제는 이 물질을 이후 실험에 사용할 정도의 대량 생산하기가 어렵고 큰 시간이 걸린다는 점이다.

이에 본 발명자들은 항생물질인 플라텐시마이신을 대량합성하기 위한 주요 중간체를 개발하기 위하여 연구한 결과, 시아노가 치환된 트리시클로 케톤 유도체로부터 주요 중간체인 테트라시클로 유도체가 부반응없이 고수율 및 고순도로 제조됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 플라텐시마이신 또는 이소플라텐시마이신의 제조에 있어 주요 중간체인 테트라시클로 유도체를 제조하기 위한 출발물질인 트리시클로 케톤 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6- C20)아릴이고; R₄는 수소, 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

[화학식 2]

상기 화학식 1에서, R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 페닐 또는 벤질이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₄는 수소, 요오드, 브롬 또는 염소이고, 더욱 바람직하게는 R₁은 수소이고; R₂는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₃는 수소 또는 페닐이고; R₄는 요오드, 브롬 또는 염소인 것을 특징으로 한다.

상기 화학식 2에서, R₅는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 페닐 또는 벤질이고; R₆은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₇은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 요오드, 브롬 또는 염소이고; R₈은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고, 더욱 바람직하게는 R₅는 수소이고; R₆은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₇은 수소, 메틸, 요오드, 브롬 또는 염소이고; R₈은 수소 또는 페닐인 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체는 로듐촉매 존재하에 하기 화학식 3의 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응을 통해 제조되어진다.

[화학식 3]

[상기 화학식 3에서, R₁, R₂ 및 R₃는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하며; R₄는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

또한, 상기 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체는 로듐촉매 존재하에 하기 화학식 9의 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응을 통해 제조되어진다.

[화학식 9]

[상기 화학식 9에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 화학식 2에서의 정의와 동일하다.]

상기 사용되는 로듐촉매는 로듐 아세테이트 또는 로듐 트리플루오르아세트산에서 선택되는 것이 바람직하며, 상기 로듐 촉매의 사용량은 촉매량으로 3 내지 5 mol%사용하는 것이 바람직하고, 3mol%미만 사용하거나 5mol%초과 사용하면 수율이 낮아지거나 비경제적인 문제가 발생할 수 있다.

상기 화학식 3의 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응을 통해 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체를 제조하는 방법을 반응식 1에 도 시하였으며, 상기 화학식 9의 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응을 통해 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체를 제조하는 방법을 반응식 2에 도시하였다.

[반응식 1]

[반응식 2]

상기 화학식 3의 디아조케톤 유도체는 하기의 단계를 거쳐 제조되어질 수 있다:

1) 소듐(C1-C10)알콕사이드 존재하에서 하기 화학식 4의 에틸 시아노아세테이트와 하기 화학식 5의 카보닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

2) 상기 제조된 화학식 6의 화합물을 소듐하이드라이드 존재 하에서 하기 화학식 7의 알랄 유도체와 반응시킨 후 가수분해시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 상기 제조된 화학식 8의 화합물과 디아조메탄을 반응시켜 화학식 3의 디아조케톤 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[상기 화학식 3 내지 8에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하며; X는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

상기 화학식 9의 디아조케톤 유도체는 하기의 단계를 거쳐 제조되어질 수 있다:

1) 소듐(C1-C10)알콕사이드 존재하에서 하기 화학식 4의 에틸 시아노아세테이트와 하기 화학식 10의 카보닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;

2) 상기 제조된 화학식 11의 화합물을 소듐하이드라이드 존재 하에서 하기 화학식 12의 알릴 유도체와 반응시킨 후 가수분해시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 상기 제조된 화학식 13의 화합물과 디아조메탄을 반응시켜 화학식 9의 디아조케톤 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 9]

[화학식 4]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[상기 화학식 10 내지 13에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 화학식 2에서의 정의와 동일하며; X는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

또한 본 발명은 항생물질인 플라텐시마이신의 제조에 있어 주요 중간체인 화학식 16으로 표시되는 테트라시클로 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 상기 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체를 이용하는 것을 특징으로 하며, 하기의 단계로 화학식 16의 테트라시클로 유도체를 제조할 수 있다:

1) 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체를 디메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 14의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

2) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 14의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 15의 케토 알데히드 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 화학식 15의 케토 알데히드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 16의 테트라시클로 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 1]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[상기 화학식 1, 14 내지 16에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]

또한 본 발명은 이소플라텐시마이신의 제조에 있어 주요 중간체인 화학식 19로 표시되는 테트라시클로 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 상기 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체를 이용하는 것을 특징으로 하며, 하기의 단계로 화학식 19의 테트라시클로 유도체를 제조할 수 있다:

1)하기 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체를 디메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 17의 엔온 화합물을 제 조하는 단계;

2) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 17의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 18의 케토 알데히드 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 화학식 18의 케토 알데히드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 19의 테트라시클로 유도체를 제조하는 단계;

[화학식 2]

[화학식 17]

[화학식 18]

[화학식 19]

[상기 화학식 2, 17 내지 19에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 화학식 2에서의 정의와 동일하다.]

상기 화학식 3의 디아조케톤 유도체의 제조방법을 하기 반응식 3에 나타내고, 화학식 16의 테트라시클로 유도체의 제조방법을 하기 반응식 4에 나타내었다.

[반응식 3]

[상기 반응식 3에서,R₁, R₂ 및 R₃는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하며; R₄는 요오드, 브롬 또는 염소이며; X는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

[반응식 4]

[상기 반응식 4에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하 다.]

상기 화학식 9의 디아조케톤 유도체의 제조방법을 하기 반응식 5에 나타내고, 화학식 19의 테트라시클로 유도체의 제조방법을 하기 반응식 6에 나타내었다.

[반응식 5]

[반응식 6]

[상기 반응식 5 및 6에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 화학식 2에서의 정의와 동일하다.]

본 발명에 따라 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 고수율로 제조된 트리시클로 케톤 유도체를 이용하여 플라텐시마이신 또는 이소플라텐시마이신의 주요중간체인 테트라시클로 유도체를 고수율 및 고순도로 합성할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1] 화합물 C의 제조

락톤 화합물 A의 제조

THF (16 mL)에 NaH (60% dispersion in mineral oil, 157 mg, 3.9 mmol)를 분산시킨 후 0℃에서 이소프로필 시아노아세테이트 (0.5 g, 3.9 mmol)를 천천히 가하고, 10분간 교반시켰다. 6시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 상온으로 냉각하고, (S)-프로필렌옥사이드 (0.27 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. (E)-아이오도알릴 아이오다이드 (1.6 g, 5.4 mmol)를 THF (3 mL)에 넣고, 이를 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르 (200 mL)로 희석시켰다. 그런다음, 1N HCl (20 mL)을 가하였다. 유기층을 소금물 (30 mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 잔사는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제되어 락톤 화합물 A를 수득하였다(726 mg, 63%).

R _f 0.42 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.46 - 6.62 (m, 2 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 2.76 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.49 - 2.63 (m, 2 H), 2.37 (dd, J= 13.5, 7.6 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 6.1 Hz, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 169.9, 137.0, 117.6, 83.1, 75.3, 43.3, 41.1, 39.4, 21.2. IR (neat): ν _max = 3056, 2983, 2932, 2320, 2248, 1778, 1607, 1449, 1387, 1346, 1199, 1047, 944 cm^-1. [α]²⁵ _D 38.8 (c 0.41, CHCl₃).

티오에스터 화합물 B의 제조

CH₂Cl₂(12 mL)와 트리메틸알루미늄 (2 M in toluene, 5.1 mL, 10.2 mmol)의 혼합용액에 0℃에서 2-메틸-2-프로판티올 (1.1 mL, 10.2 mmol)을 가한 다음, 20분에 걸쳐 상온으로 가온시키고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 락톤 화합물 A (370 mg, 1.27 mmol)와 CH₂Cl₂ (2 mL)의 혼합용액을 첨가하고 0℃에서 3시간동안 교반시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 디에틸에테르 (40 mL)로 quenching하고 1N HCl (15 mL)을 가하였다. 유기층을 1N HCl (15 mL x 2), 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)과 소금물 (10 mL)로 세척하고 황산나트륨 (Na₂SO₄)으로 건조시킨 후 감압농축시켜 얻은 잔사를 CH₂Cl₂(3 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합용액을 0℃에서 Dess-Martin periodinane (DMP) (1.1 g, 2.6 mmol)와 CH₂Cl₂(6 mL)의 혼합용액에 첨가시켰다. 2시간 후 반응혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고 물층을 디에틸에테르 (20 mL x 2)로 추출시켰다. 회합된 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마트그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제시켜 티오에스터 화합물 B를 수득하였다(443 mg, 92%).

R _f 0.45 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.47- 6.59 (m, 1 H), 6.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.18 and 2.90 (ABq, J = 18.0 Hz, 2 H), 2.62 and 2.54 (ABX, J _AB = 13.8, J _AX = 7.8, J _BX = 7.6 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 202.1, 194.7, 137.6, 118.7, 82.0, 50.7, 50.5, 48.7, 43.9, 29.8. IR (neat): ν _max = 2964, 2924, 2240, 1723, 1674, 1607, 1475, 1365, 1173, 925, 767 cm^-1. [α]²⁵ _D 107.2 (c 1.03, CHCl₃).

디아조케톤 화합물 C의 제조

티오에스터 화합물 B (443 mg, 1.17 mmol)를 메탄올 (6 mL)에 용해시키고, 0℃에서 1N KOH 용액 (2 mL)을 첨가시켰다. 반응혼합물을 상온에서 10분간 교반시키고 0℃에서 1N HCl (3 mL)을 천천히 가하였다. 에틸아세테이트 (30 mL x 2)로 추출 한 후 유기층을 소금물 (5 mL x 2)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시켰다. 상기 농축된 잔사를 디에틸에테르 (15 mL)에 용해시킨 후 -20℃에서 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.40 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 이소부틸클로로포메이트 (0.17 mL, 1.29 mmol)로 처리시켰다. 30분 후 디아조메탄의 에테르성 용액(디아잘드(Diazald) (1.5 g, 7.1 mmol)와 KOH (1.5 g 27 mmol)의 반응에 의해 제조됨)을 상기 반응혼합물에 천천히 첨가시켰다. 혼합물은 0℃로 가온시키고, 4시간동안 교반시킨 후 아세트산을 가하여 과량의 디아조메탄을 분해시켜 제거하였다. 반응혼합물을 실리카겔 숏컬럼을 통해 필터하고 잔사를 농축시켰다. 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제시켜 광학적으로 풍부한 디아조케톤 화합물 C를 수득하였다 (337 mg, 88%).

[α]²⁵ _D 212.0 (c 0.50, CHCl₃).

[실시예 2] 화합물 C의 제조

화합물 D의 제조

0℃에서 메탄올 (10 mL)과 나트륨 (220 mg, 9.6 mmol)으로부터 제조된 소듐 메톡사이드 용액에 에틸 시아노아세테이트 (1.0 mL, 9.4 mmol)를 첨가시켰다. 10분 간 교반시킨 후 클로로아세테이트 (0.75 mL, 9.4 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반시켰다. 디에틸에테르 (30 mL)로 희석시킨 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 암모늄클로라이드 용액 (30 mL)으로 처리시켰다. 물 층은 에틸아세테이트 (40 mL x 2)로 추출되고 회합된 유기 추출물은 1N HCl 용액 (saturated with NaCl, 20 mL x 2)으로 세척되고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제시켜 에스터 화합물 D를 수득하였다(1.3 g, 88%).

R _f 0.21 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 3.97 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.22 and 3.02 (ABX, J _AB = 18.4, J _AX = 7.1, J _BX = 5.4 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 202.5, 165.9, 116.1, 54.0, 42.2, 31.4, 29.6. IR (neat): ν _max = 3646, 2959, 2922, 2254, 1747, 1719, 1634, 1436, 1370, 1270, 1057, 826 cm^-1. MS m/z (CI, relative intensity): 156 (M⁺+1, 100), 155 (2), 152 (16), 139 (5), 124 (49), 75 (3). HRMS (CI): calcd. for C₇H₁₀O₃N (M⁺+1) 156.0660, found 156.0659.

화합물 C의 제조

THF (30 mL)와 NaH (60% dispersion in mineral oil, 280 mg, 7.1 mmol)의 혼합용액에 에스터 화합물 D (1.0 g, 6.4 mmol)를 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을10분간 교반시키고, (E)-아이오도알릴아이오다이드 (2.3 g, 7.7 mmol)를 가하고 상온으로 가온시켰다. 2시간 후 포화 암모늄클로라이드 용액 (20 mL)을 가하여 quenching시키고, 반응혼합물을 디에틸에테르 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제시켜 메틸에스터 화합물 D-1을 수득하였다(2.0 g, 97%.).

R _f 0.35 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3 H), 3.15 and 3.00 (ABq, J = 18.1Hz, 2 H), 2.61 and 2.57 (ABX, J _AB = 14.0, J _AX = 7.7, J _BX = 7.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 202.7, 168.5, 137.5, 118.2, 82.1, 54.1, 48.8, 44.1, 42.8, 29.6.

메틸에스터 화합물 D-1 (2.0 g, 6.2 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고 1N KOH용액 (15 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 상온에서 10분간 교반시키고 2N HCl (8 mL)을 0℃에서 천천히 가하였다. 에틸아세테이트 (100 mL x 2)로 추출한 후 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 잔사는 톨루 엔 (10 mL)에 용해시키고 증발시켜 조 산 화합물 D-2를 수득하였다(1.9 g, 6.2 mmol). 상기 수득된 조 산 화합물 D-2 (1.9 g, 6.2 mmol)와 THF (60 mL)의 혼합용액에 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 이소부틸클로로포메이트 (1.1 mL, 6.8 mmol)와 반응시켰다. 30분 후 디아조메탄의 에테르성 용액(디알자드 (8.0 g, 38 mmol)와 KOH (8.0 g 143 mmol)의 반응으로 제조됨)을 상기 혼합물에 천천히 가하고, 0℃로 가온시켰다. 4시간동안 교반시킨 후 아세트산을 가하여 과량의 디아조메탄을 분해 제거시켰다. 반응 혼합물을 디에틸에테르의 도움으로 실리카겔 숏컬럼을 통해 필터하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제시켜 디아조케톤 화합물 E를 수득하였다(1.8 g, 88%).

R _f0.45 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.49 - 6.57 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.27and 2.89 (ABq, J = 18.2 Hz, 2 H), 2.57 and 2.44 (ABX, J _AB = 13.9, J _AX = 7.6, J _BX = 7.9 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 202.8, 187.8, 137.5, 119.7, 82.4, 56.3, 48.9, 46.7, 43.3, 29.5. IR (neat): ν _max = 3427, 3113, 2924, 2240, 2118, 1714, 1633, 1361, 1159, 951 cm^-1. MS m/z (CI, relative intensity): 332 (M⁺+1, 100), 322 (14), 304 (39), 277 (22), 276 (11), 195 (13), 178 (22), 177 (37), 176 (39), 167 (11), 149 (57). HRMS (CI): calcd. for C₁₀H₁₁O₂N₃I (M⁺+1) 331.9896, found 331.9897.

[실시예 3] 화합물 E의 제조

THF (30 mL)와 NaH (60% dispersion in mineral oil, 280 mg, 7.1 mmol)의 혼합용액에 에스터 화합물 D (1.0 g, 6.4 mmol)를 0℃에서 첨가시키고 10분간 교반시켰다. 알릴 브로마이드 (0.67 mL, 7.7 mmol) 를 가하고 상온으로 가온시켰다. 2시간 후 암모늄클로라이드 용액 (20 mL)을 가하여 quenching시키고, 디에틸에테르 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1) 로 정제시켜 메틸에스터 화합물 D-3를 수득하였다(1.3 g, quant.).

R _f 0.35 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 5.77 - 5.88 (m, 1 H), 5.14 - 5.33 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.17 and 3.00 (ABq, J = 22.0 Hz, 2 H), 2.63 and 2.55 (ABX, J _AB = 16.4, J _AX = 8.8, J _BX = 9.0 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 203.0, 169.1, 130.2, 121.7, 118.6, 53.9, 49.1, 44.6, 41.3, 29.6.

메틸에스터 화합물 D-3 (1.0 g, 5.1 mmol)를 메탄올 (30 mL)에 용해시키고 1N KOH 용액 (15 mL)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분간 교반시킨 후 2N HCl (8 mL)을 0℃에서 천천히 가하였다. 에틸아세테이트 (100 mL x 2),로 추출한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (10 mL)에 용해시킨 후 증발시켜 조 산 화합물 D-4를 수득하였다(930 mg, quant.).

조 산 화합물 D-4 (930 mg, 5.1 mmol)와 디에틸에테르 (51 mL)의 혼합용액에 트리에틸아민 (0.93 mL, 6.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고 이소부틸클로로포메이트 (0.79 mL, 6.1 mmol)와 반응시켰다. 30분 후 디아조메탄(디알자드 (6.6 g, 31 mmol)와 KOH (6.6 g 118 mmol)의 반응에 의해 제조됨)의 에테르성 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가시킨 후 상온으로 가온시켰다. 4시간동안 교반시킨 후 아이스배스에서 냉각시켰다. 아세트산을 가하여 과량의 디아조메탄을 분해 제거시켰다. 반응혼합물은 디에틸에테르의 도움으로 실리카 겔의 숏컬럼을 통해 필터되고 농축되었다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제시켜 디아조케톤 화합물 E를 수득하였다(863 mg, 70%, 2단계).

R _f 0.45 (헥산:에틸아세테이트=2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.07(s, 1 H), 5.75 - 5.86 (m, 1 H), 5.19 - 5.35 (m, 2 H), 3.30 and 2.91 (ABq, J = 22.0 Hz, 2 H), 2.59 and 2.43 (ABX, J _AB = 16.3, J _AX = 8.4, J _BX = 9.3 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 203.2, 188.5, 130.1, 122.0, 120.2, 56.1, 49.1, 47.2, 41.6, 29.6.

[실시예 4] 화합물 F의 제조

3mol% Rh₂(OAc)₄의 존재 하에서, 디아조케톤 화합물 C (300mg)를 CH₂Cl₂ (52mL)에 용해시켰다. 10시간동안 상온에서 교반시킨 후 헥산-에틸아세테이트(1:1)의 도움으로 실리카 겔의 숏컬럼을 통해 필터시켜 촉매를 제거하였다. 잔사를 진공증발시킨 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤:CH₂Cl₂=4:1:1)로 정제하여 목적화합물 F를 얻었다(228mg, 83%).

R _f 0.20 (헥산:아세톤:CH₂Cl₂=4:1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 4.43 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H),3.05 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1 H),2.47 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1 H), 2.32 (d, J = 12.0 Hz, 1 H),2.22 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 193.6, 115.9, 89.5, 87.5, 53.7, 53.5, 51.5, 46.8, 27.5, 23.1. IR (neat): ν _max = 3390, 2978, 2874, 2247, 1740, 1632, 1444, 1383, 1243, 1113, 1026, 825, 612 cm^-1. MS m/z (FAB, relative intensity): 304 (M⁺+1, 6), 289 (7), 273 (4), 219 (18), 194 (13), 176 (15), 154 (95), 136 (100), 107 (32), 90 (30), 77 (37). HRMS (FAB): calcd. for C₁₀H₁₁O₂NI (M⁺+1) 303.9834, found 303.9824.

[실시예 5] 화합물 H의 제조

디아조케톤 화합물 G (74mg)를 사용하는 것 이외에는 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 H를 수득하였다(55 mg, 82%) .

R _f 0.20 (헥산:아세톤:CH₂Cl₂=4:1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 4.47 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.31 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 194.2, 115.7, 88.4, 87.3, 53.7, 53.1, 52.6, 51.1, 44.4, 22.6. MS m/z (FAB, relative intensity): 256 (M⁺+1, 100), 231 (9), 230 (89), 229 (21), 228 (91), 227 (11), 176 (24), 148 (32), 118 (10), 106 (29), 59 (11). HRMS (CI): calcd. for C₁₀H₁₁NO₂Br (M⁺+1) 255.9973, found 255.9971.

[실시예 6] 화합물 L의 제조

화합물 I의 제조

하이포포스포러스 산 (H₃PO₂, 50% aq. solution, 1.05 g, 7.95 mmol)과 메탄올(25 mL)의 혼합용액에 1-에틸피페리딘 (1.09 mL, 7.95 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가시켰다. 10분 후 화합물 F (481 mg, 1.59 mmol)와 메탄올 (5 mL)의 혼합용액을 첨가하고 Et₃B (1 M in hexanes, 3.2 mL, 3.2 mmol)를 첨가시켰다. 반응혼합물을 상온으로 가온시키고 20분간 교반시킨 후 에틸아세테이트 (150 mL)로 희석시켰다. 유기층을 소금물 (30 mL x 2)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 케톤 화합물 I를 수득하였다(264mg, 94%).

R _f0.19 (헥산:에틸아세테이트=1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.46 - 2.52 (m, 1 H), 2.33 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.28 - 2.31 (m, 1 H), 2.16 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1 H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 1 H),1.58 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 197.6, 116.4, 86.6, 83.5, 53.4, 52.4, 47.1, 44.1, 42.3, 22.0. IR (neat): ν _max = 3418, 2974, 2870, 2247, 1744,1453, 1384, 1289, 1126, 1038, 833 cm^-1.MS m/z (FAB, relative intensity): 178 (M⁺+1, 19), 165 (10), 154 (24), 149 (14), 136 (38), 107 (32), 95 (40), 77 (42), 69 (64), 55 (100), 43 (83). HRMS (FAB): calcd. for C₁₀H₁₂O₂N (M⁺+1) 178.0868, found 178.0874. [α]²⁵ _D +7.2 (c 0.44, MeOH).

화합물 J의 제조

무수 MeCN (15 mL), 무수 LiCl (126 mg, 2.98 mmol) 과 DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol)를 혼합시킨 현탁액을 교반시키면서 0℃에서 디메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (0.23 mL, 1.7 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후 화합물 I (264mg, 1.49 mmol)와 무수 MeCN (2 mL)의 혼합용액을 첨가시킨 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 교반이 완료된 후 디에틸에테르 (100 mL)로 희석시키고 유기층을 소금물 (20 mL x 2)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제시켜 엔온 화합물 J를 수득하였다 (291 mg, 90%).

R _f 0.75 (헥산:에틸아세테이트=1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.44 (s, 1 H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 1 H),2.56 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1 H), 2.36 - 2.41 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18 - 2.25 (m, 1 H), 2.15 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1 H), 1.82 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 198.4, 149.5, 121.5, 118.9, 86.2, 75.2, 53.5, 48.7, 46.0, 44.7, 43.0, 32.0, 22.4. IR (neat): ν _max = 3519, 2972, 2869, 2244, 1694, 1626, 1447, 1381, 1176, 1039, 960, 831 cm^-1.MS m/z (FAB, relative intensity): 218 (M⁺+1, 16), 200 (7), 155 (25), 154 (100), 138 (30), 137 (59), 136 (75), 124 (10), 120 (13), 107 (23), 89 (21). HRMS (FAB): calcd. for C₁₃H₁₆O₂N (M⁺+1) 218.1181, found 218.1183. [α]²⁵ _D 1.0 (c 0.76, CHCl₃).

화합물 K의 제조

상온에서 엔온 화합물 J (73 mg, 0.34 mmol), (Ph₃P)₃RhCl (6.2 mg, 0.0067 mmol)과 톨루엔 (0.7 mL)의 혼합용액에 디메틸페닐실란 (0.062 mL, 0.40 mmol)을 첨가시켰다. 반응혼합물은 60℃에서 1시간동안 교반시키고, -40℃로 냉각시킨 후 DIBAL (1 M in toluene, 1 mL, 1 mmol)을 천천히 첨가시켰다. 반응혼합물을 1시간동안 교반시킨 후 AcOH-H₂O(1:1) 용액 (1.5mL)을 첨가시켜 quenching시켰다. 혼합물을 0℃에서 격력하게 교반시키고 에틸아세테이트 (15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 소금물 (5 mL x 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (2 mL)에 용해시킨 후 0℃에서 2N HCl (0.1 mL)을 드랍와이즈 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 (15 mL)로 희석시키고, 소금물 (5 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 헥산:아세톤=6:1)로 정제시켜 알데히드 화합물 K를 수득하였다(45 mg, 59%).

R _f 0.40 (헥산:아세톤=3:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 9.32 (s, 1 H), 4.24 (br. s., 1 H), 2.82 (br. s., 1 H), 2.62 (dd, J = 17.4, 4.9 Hz, 1 H), 2.35 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.98 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.79 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.44 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 206.6, 202.8, 85.8, 79.0, 59.1, 48.0, 44.7, 42.7, 38.5, 37.8, 35.9, 30.4, 23.0. IR (neat): ν _max = 3411, 2964, 2715, 1714, 1452, 1379, 1168, 1099, 994, 935, 824, 687 cm^-1.[α]²⁵ _D 27.6 (c 0.70, CHCl₃).

화합물 L의 제조

알데히드 화합물 K (49 mg, 0.22 mmol)와 톨루엔 (4 mL)의 혼합용액에 p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 4 mg)를 첨가하고, 2시간동안 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 환류 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 디에틸에테르 (10 mL)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (3 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 츨래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤=6.5:1)로 정제시켜 사이클릭 엔온 화합물 L를 수득하였다(43 mg, 96%).

R _f 0.42 (헥산:아세톤=3:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 6.62 (d, J = 10.3 Hz, 1 H),5.94 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 3.3 Hz, 1 H),2.27 - 2.44 (m, 4 H), 1.92 - 1.97 (m, 2 H), 1.89 (d, 1 H), 1.75 - 1.78 (m, 2 H), 1.66 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): 199.1, 155.2, 128.9, 87.0, 79.0, 51.7, 46.2, 44.2, 42.7, 42.3, 37.9, 37.5, 23.1. IR (neat): ν _max = 3501, 2955, 2871, 1681, 1607, 1448, 1379, 1281, 1249, 1138, 1038, 821 cm^-1.MS m/z (CI, relative intensity): 205 (M⁺+1, 55), 154 (100), 136 (82), 135 (20), 107 (46), 91 (31), 81 (31), 69 (45), 55 (62), 43 (50), 41 (37), 29 (11). HRMS (FAB): calcd. for C₁₃H₁₇O₂ (M⁺+1) 205.1229, found 205.1231.[α]²⁵ _D 22.8 (c 0.46, CHCl₃).

[실시예 7] 화합물 M의 제조

디아조케톤 화합물 E (100 mg, 0.52 mmol)와 CH₂Cl₂ (52 mL)의 혼합용액에 Rh₂(TFA)₄(17 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고 10시간동안 교반시킨 후 반응혼합물을 헥산-에틸아세테이트(1:1)의 도움으로 실리카겔 숏컬럼을 통하 필터를 하여 촉매를 제거시켰다. 잔사를 진공농축시켰다. 농축된 잔사는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤:CH₂Cl₂=4:1:1)로 정제시켜 케톤 화합물 M을 수득하였다(74 mg, 80%).

R _f 0.20 (헥산:아세톤:CH₂Cl₂=4:1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) of the hydrate: d 4.26 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 5.5Hz, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.84 (q, J = 6.2 Hz, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 1 H), 2.16 (dt, J = 13.6, 2.4 Hz, 1 H), 1.85 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.73 - 1.83 (m, 3 H), 1.33 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) of the hydrate : d 119.7, 100.3, 82.3, 80.5, 46.3, 45.2, 41.3, 39.1, 37.7, 22.7. MS m/z (CI, relative intensity): 178 (M⁺+1, 100), 150 (96), 149 (36), 123 (13), 118 (5), 105 (4), 93 (8), 83 (3). HRMS (CI): calcd. for C₁₀H₁₂O₂N (M⁺+1) 178.0868, found 178.0867.

[실시예 8] 화합물 M의 제조

화합물 N의 제조

무수 LiCl (26 mg, 0.62 mmol), DIPEA (0.081 mL, 0.46 mmol)와 무수 THF (3 mL)의 현탁액을 교반시키면서 디메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (0.047 mL, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가시켰다. 15분 후 화합물 M (55 mg, 0.31 mmol)과 무수 THF (0.3 mL)의 혼합용액을 상기 혼합물에 첨가시키고 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 디에틸에테르 (20mL)를 가하여 희석시켰다. 유기층은 소금물 (5 mL x 2)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제시켜 엔온 화합물 N을 수득하였다(28 mg, 41%).

R _f 0.6 (헥산:에틸아세테이트=1:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.30 (s, 1 H), 5.72 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 2.93 (q, J=6.1 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.16 - 2.21 (m, 1 H), 2.11 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.07 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H), 1.87 (s, 1 H), 1.81 - 1.86 (m, 1 H), 1.30 (s, 3 H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 197.9, 156.5, 118.9, 116.0, 80.4, 75.8, 47.6, 46.2, 43.3, 41.7, 39.2, 31.9, 22.7.

화합물 O의 제조

엔온 화합물 N (61 mg, 0.28mmol)과 (Ph₃P)₃RhCl (5.2 mg, 0.0056 mmol)를 톨루엔 (0.6 mL)에 혼합시킨 용액에 디메틸페닐실란 (0.087 mL, 0.56 mmol)을 상온에서 첨가하고, 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in DCM, 1.12 mL, 1.12 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응 혼합물을 2시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액(1.7 mL)을 가하여 quenching시켰다. 혼합물을 0℃에서 격렬하게 1시간동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 (15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 소금물 (5 mL x 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (2 mL) 에 용해시키고 2N HCl (0.1 mL) 을 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 에틸아세테이트(15 mL)로 희석시키고 소금물 (5 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤=6:1)로 정제시켜 알데히드 화합물 O를 수득하였다(21 mg, 34%).

R _f 0.40 (헥산:아세톤=3:1).

화합물 P의 제조

알데히드 화합물 O (21 mg, 0.095 mmol) 와 톨루엔 (2 mL)의 혼합용액에 p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 2 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap).을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 디에틸에테르 (10 mL)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (3 mL)으로 세척시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤=6.5:1)로 정제시켜 사이클릭 엔온 화합물 P를 수득하였다(14 mg, 72%).

R _f 0.42 (헥산:아세톤=3:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 6.70 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.47 (dd, J=6.1, 17.4Hz, 1 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 1.74 - 1.80 (m, 3 H), 1.70 (dd, J=1.5, 12.5 Hz, 1 H), 1.61 - 1.67 (m, 1 H), 1.30 (s, 3 H).

Claims

하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리시클로 케톤 유도체.

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서, R₁은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R₂는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; R₃는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R₄는 수소, 요오드, 브롬 또는 염소이다.]

[화학식 2]

[상기 화학식 2에서, R₅은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R₆은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; R₇은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R₈은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.]
제 1항에 있어서,

R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이고; R₂는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₃는수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이고; R₄는 수소, 요오드, 브롬 또는 염소인 것을 특징으로 하는 트리시클로 케톤 유도체.
제 1항에 있어서,

R₅는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이고; R₆은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₇은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이고; R₈은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 트리시클로 케톤 유도체.
제 2항에 있어서,

R₁은 수소이고; R₂는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₃는 수소이고; R₄는 요오드, 브롬 또는 염소인 것을 특징으로 하는 트리시클로 케톤 유도체.
제 3항에 있어서,

R₅는 수소이고; R₆은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 페닐이고; R₇은 수소 또는 메틸이고; R₈은 수소인 것을 특징으로 하는 트리시클로 케톤 유도체.
로듐촉매 존재하에 하기 화학식 3의 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 제1항의 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 3]

[상기 화학식 1 및 3에서, R₁, R₂ 및 R₃는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하며; R₄는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]
제 6항에 있어서,

상기 로듐촉매는 로듐 아세테이트 또는 로듐 트리플루오르아세트산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체의 제조방법.
하기 화학식 3으로 표시되는 디아조케톤 유도체.

[화학식 3]

[상기 화학식 3에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동 일하다.]
1) 소듐(C1-C10)알콕사이드 존재하에서 하기 화학식 4의 에틸 시아노아세테이트와 하기 화학식 5의 카보닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

2) 상기 제조된 화학식 6의 화합물을 소듐하이드라이드 존재 하에서 하기 화학식 7의 알랄 유도체와 반응시킨 후 가수분해시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 상기 제조된 화학식 8의 화합물과 디아조메탄을 반응시켜 화학식 9의 디아조케톤 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 화학식 3의 디아조케톤 유도체의 제조방법.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[상기 화학식 3 내지 8에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하며; X는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]
로듐촉매 존재하에 하기 화학식 9의 디아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 청구항 제1항의 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체의 제조방법.

[화학식 2]

[화학식 9]

[상기 화학식 2 및 9에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]
제 10항에 있어서,

상기 로듐촉매는 로듐 아세테이트 또는 로듐 트리플루오르아세트산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체의 제조방법.
하기 화학식 9로 표시되는 디아조케톤 유도체.

[화학식 9]

[상기 화학식 9에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]
1) 소듐(C1-C10)알콕사이드 존재하에서 하기 화학식 4의 에틸 시아노아세테이트와 하기 화학식 10의 카보닐 클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;

2) 상기 제조된 화학식 11의 화합물을 소듐하이드라이드 존재 하에서 하기 화학식 12의 알릴 유도체와 반응시킨 후 가수분해시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 상기 제조된 화학식 13의 화합물과 디아조메탄을 반응시켜 화학식 9의 디아조케톤 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 화학식 9의 디아조케톤 유도체의 제조방법.

[화학식 9]

[화학식 4]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[상기 화학식 10 내지 13에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하며; X는 요오드, 브롬 또는 염소이다.]
1) 화학식 1의 트리시클로 케톤 유도체를 디메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 14의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

2) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 14의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 15의 케토 알데히드 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 화학식 15의 케토 알데히드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 16의 테트라시클로 유도체를 제조하는 단계;

를 포함하는 화학식 16의 테트라시클로 유도체의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[상기 화학식 1, 14 내지 16에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]
1)하기 화학식 2의 트리시클로 케톤 유도체를 디메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 17의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

2) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 17의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소프로필 알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 18의 케토 알데히드 화합물을 제조하는 단계; 및

3) 화학식 18의 케토 알데히드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 19의 테트라시클로 유도체를 제조하는 단계;

를 포함하는 화학식 19의 테트라시클로 유도체의 제조방법.

[화학식 2]

[화학식 17]

[화학식 18]

[화학식 19]

[상기 화학식 2, 17 내지 19에서, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]