CN112724060A - 前列腺素的新制备方法以及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)所示的光学活性环戊酮化合物及其制备方法。所述光学活性环戊酮化合物可用于制备前列腺素合成中的关键中间体和其衍生物。本发明还提供利用所述光学活性环戊酮化合物合成前列腺素的方法。利用所述光学活性环戊酮化合物合成前列腺素能够显著缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。

Description

前列腺素的新制备方法以及中间体
技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及制备前列腺素的新中间体方法，该中间体的制备方法，以及利用该中间体制备前列腺素的新方法。
背景技术
前列腺素(prostaglandins,PGs)是一类重要的具有多重生物活性的内源性天然产物，在生殖系统、呼吸系统、消化系统和心血管系统中都发挥着重要作用，能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等机体的防卫反应，并可调控妊娠、高血压、溃疡、哮喘病、青光眼和疼痛等生理病理过程，是多种生理过程的重要介质。
前列腺素结构中手性较多，合成难度大。早期著名化学家对PGs的合成研究做出了大量开创性工作。确定了制备PGs的三条基本合成路线，路线1：利用croeylactone关键中间体，在α和ω位接入两个侧链而制备各种不同的PGs药物；路线2：以Stork中间体为特点，先合成带有任意一条侧链的五元环结构，再在α或ω位引入另一条侧链完成PGs的合成。路线3：利用1,4-加成法，一次性完整引入ω位侧链获得关键中间体，继而合成大量PGs衍生物。
与以corey lactone为关键中间体的合成路线相比，1,4-加成法缩短了合成路线，引入ω位手性侧链，节省了关键中间体的使用量，合成方法高效经济。其中重要中间体如结构式(X)，在1,4-加成法中应用广泛。
Figure BDA0002901324900000021
中间体X的合成方法J.org.chem.1988,53,5590-5592中有报道，该合成方法为：
Figure BDA0002901324900000022
由起始原料(2R,3R)-1,2-epoxypent-4-en-3-ol需要八步合成得到中间体IX,合成过程繁琐。其中起始原料(2R,3R)-1,2-epoxypent-4-en-3-ol无商业化供应，合成过程需要在-20度低温下连续反应90小时，条件复杂，耗时长，收率低。
Figure BDA0002901324900000023
因此，由该合成方法合成得到的中间体VIII的制备过程复杂，影响其在前列腺素合成中的应用。因而本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的关键中间体化合物，以及使该中间体适用于1,4-加成的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的前列腺素合成方法，采用该方法合成前列腺素能够显著降低生产成本并且过程高效、操作方便。
本发明的另一目的在于提供用于合成前列腺素的新中间体。
在第一方面，本发明提供一种合成前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000031
2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000032
3)利用步骤2)得到的式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物；
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。
在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
在具体的实施方式中，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物时，采用光催化氧气氧化加成，随后进行硫脲原位还原。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(III)所示化合物制备式(IV)所示化合物时，利用酶进行拆分；优选地，利用脂肪水解酶(例如日本天野酶制剂公司的脂肪水解酶Lipase AK)、猪胰脂肪酶或其它脂肪酶的组合进行酶拆分。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(IV)所示化合物制备式(V)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(V)所示化合物制备式(VI)所示化合物时，利用的碱性脱保护试剂选自MeONa或EtONa。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VI)所示化合物制备式(VII)所示化合物时，利用的环氧化试剂选自mCPBA、H2O2或叔丁基过氧化氢。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VII)所示化合物制备式(I)所示化合物时，利用的氧化试剂选自IBX、Dess-Martin试剂或PDC。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用甲基环戊二烯二聚体在高温下裂解以制备式(II)所示化合物。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(I)所示化合物制备式(VIII)所示化合物时，利用二乙基氯化铝与2,2,6,6-四甲基哌啶的组合进行环氧开环异构化。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(VIII)所示化合物制备式(IX)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(IX)所示化合物制备式(X)所示化合物时，利用二甲胺或二乙胺进行胺化。
在优选的实施方式中，在步骤3)中，利用式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物如以下反应流程所示：
Figure BDA0002901324900000041
在第二方面，本发明提供一种合成式(X)所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000042
2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000051
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。
在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
在具体的实施方式中，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物时，采用光催化氧气氧化加成，随后进行硫脲原位还原。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(III)所示化合物制备式(IV)所示化合物时，利用酶进行拆分；优选地，利用脂肪水解酶(例如日本天野酶制剂公司的脂肪水解酶Lipase AK)、猪胰脂肪酶或其它脂肪酶的组合进行酶拆分。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(IV)所示化合物制备式(V)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(V)所示化合物制备式(VI)所示化合物时，利用的碱性脱保护试剂选自MeONa或EtONa。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VI)所示化合物制备式(VII)所示化合物时，利用的环氧化试剂选自mCPBA、H2O2或叔丁基过氧化氢。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VII)所示化合物制备式(I)所示化合物时，利用的氧化试剂选自IBX、Dess-Martin试剂或PDC。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用甲基环戊二烯二聚体在高温下裂解以制备式(II)所示化合物。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(I)所示化合物制备式(VIII)所示化合物时，利用二乙基氯化铝与2,2,6,6-四甲基哌啶的组合进行环氧开环异构化。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(VIII)所示化合物制备式(IX)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，利用式(IX)所示化合物制备式(X)所示化合物时，利用二甲胺或二乙胺进行胺化。
在第三方面，本发明提供式(I)所示化合物，
Figure BDA0002901324900000061
其中R1为羟基保护基团。
在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
在第四方面，本发明提供式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000062
2)任选地从步骤1)所得的反应体系中分离得到的式(I)所示化合物；
其中R1为羟基保护基团。
在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物时，采用光催化氧气氧化加成，随后进行硫脲原位还原。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(III)所示化合物制备式(IV)所示化合物时，利用酶进行拆分；优选地，利用脂肪水解酶(例如日本天野酶制剂公司的脂肪水解酶Lipase AK)、猪胰脂肪酶或其它脂肪酶的组合进行酶拆分。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(IV)所示化合物制备式(V)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(V)所示化合物制备式(VI)所示化合物时，利用的碱性脱保护试剂选自MeONa或EtONa。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VI)所示化合物制备式(VII)所示化合物时，利用的环氧化试剂选自mCPBA、H2O2或叔丁基过氧化氢。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用式(VII)所示化合物制备式(I)所示化合物时，利用的氧化试剂选自IBX、Dess-Martin试剂或PDC。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，利用甲基环戊二烯二聚体在高温下裂解以制备式(II)所示化合物。
在第五方面，本发明提供式(I)所示化合物在制备式(X)所示化合物或前列腺素中的用途，
Figure BDA0002901324900000071
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。
在优选的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
在优选的实施方式中，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一种结构全新的光学活性环戊酮化合物，利用该光学活性环戊酮化合物可以合成前列腺素的1,4-加成法中的关键中间体，进而合成前列腺素。利用该中间体合成前列腺素能够显著缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。在此基础上完成了本发明。
本发明的中间体及其用途
本发明提供了结构全新的光学活性环戊酮化合物，该光学活性环戊酮化合物可以用于合成前列腺素的1,4-加成法中的关键中间体(X)，进而合成前列腺素。在本文中，“中间体”或“本发明的中间体”或“光学活性环戊酮化合物”具有相同的含义，均是指如式(I)所示的化合物，
Figure BDA0002901324900000081
式中R1为羟基保护基团；优选地，R1为硅烷基或四氢吡喃基；更优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
在本文中，术语“任选取代的”是指被该术语所修饰的基团可以被一个或多个(例如1、2或3个)选自下组的取代基所取代：羟基、硝基、卤素(如，F、Cl或Br)等，只要这样的取代符合化合价的原则或者在合成上是可行的即可。
本发明的式(I)所示化合物的可以如下所示制备：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000082
2)任选地从步骤1)所得的反应体系中分离得到的式(I)所示化合物；
其中R1如上所述。
鉴于本发明的教导和化学合成领域的常规知识，本领域技术人员知晓如何合成式(I)所示化合物。在具体的实施方式中，利用式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物时，采用光催化氧气氧化加成，随后进行硫脲原位还原；和/或
利用式(III)所示化合物制备式(IV)所示化合物时，利用酶进行拆分；优选地，利用脂肪水解酶(例如日本天野酶制剂公司的脂肪水解酶Lipase AK)、猪胰脂肪酶或其它脂肪酶的组合进行酶拆分；和/或
利用式(IV)所示化合物制备式(V)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基；和/或
利用式(V)所示化合物制备式(VI)所示化合物时，利用的碱性脱保护试剂选自MeONa或EtONa；和/或
利用式(VI)所示化合物制备式(VII)所示化合物时，利用的环氧化试剂选自mCPBA、H2O2或叔丁基过氧化氢；和/或
利用式(VII)所示化合物制备式(I)所示化合物时，利用的氧化试剂选自IBX、Dess-Martin试剂或PDC；和/或
利用甲基环戊二烯二聚体在高温下裂解以制备式(II)所示化合物。
利用本发明的式(I)所示化合物可以合成前列腺素的1,4-加成法中的关键中间体(X)。在具体的实施方式中，中间体(X)如下所述合成：
如以下反应流程所示，利用式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；
Figure BDA0002901324900000091
其中R1如上所述；R2为任选取代的C1-3烷基，优选任选取代的甲基或乙基，更优选甲基或乙基。
鉴于本发明的教导和化学合成领域的常规知识，本领域技术人员知晓如何从式(I)所示化合物出发合成式(X)所示化合物。在具体的实施方式中，利用式(I)所示化合物制备式(VIII)所示化合物时，利用二乙基氯化铝与2,2,6,6-四甲基哌啶的组合进行环氧开环异构化；和/或
利用式(VIII)所示化合物制备式(IX)所示化合物时，R1为叔丁基二甲基氯硅烷基、叔丁基二苯基氯硅烷基、三乙基氯硅烷基、三甲基氯硅烷基或3,4-二氢吡喃基；和/或
利用式(IX)所示化合物制备式(X)所示化合物时，利用二甲胺或二乙胺进行胺化。
前列腺素的合成方法
本发明的光学活性环戊酮化合物可以用来合成前列腺素的1,4-加成法中的关键中间体(X)，进而可以合成前列腺素。
因此，在本发明的光学活性环戊酮化合物的基础上，本发明提供了一种合成前列腺素的方法。鉴于本发明的教导，即如何从本发明的光学活性环戊酮化合物出发合成式(X)所示化合物，本领域技术人员基于化学合成领域的常规知识可以知晓如何进一步合成前列腺素。
在具体的实施方式中，利用式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物如以下反应流程所示：
Figure BDA0002901324900000101
本发明的主要优点包括:
1.本发明提供一种结构全新的光学活性环戊酮化合物；
2.利用本发明的光学活性环戊酮化合物可以制备前列腺素的1,4-加成合成路线中的关键中间体；
3.利用本发明的光学活性环戊酮化合物制备前列腺素，可以大幅缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率、降低生产成本；和
4.本发明为前列腺素的合成，特别是1,4-加成合成路线奠定了全新的物质基础。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1.结构式(III)所示化合物的制备
Figure BDA0002901324900000111
结构式(II)所示2-甲基环戊二烯的制备方法可以参见Tetrahedron.,1965,21,2313-2327，其可由商业化供应的甲基环戊二烯二聚体高温裂解得单体，从而现制现用
Figure BDA0002901324900000112
将结构式(II)所示化合物(80.1g,1.0mol)溶于MeOH(400.0ml)中，加玫瑰红(8.0g)，降温-30℃，通入氧气，光照下，保温-30℃反应2小时，然后室温过夜。加入硫脲(76.0g，1.0mol)，室温反应6h。后处理：将反应液冲入冰水中，用二氯甲烷提取3次后，合并二氯甲烷层，依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物：89g(收率78.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.552(dt,1H),δ1.722(s,3H),δ2.815(dt,1H),δ4.510(dt,1H),δ4.705(t,1H),δ6.120(d,1H)。
MS(ES+)114.20。
实施例2.结构式(IV)所示化合物的制备
Figure BDA0002901324900000113
将结构式(III)所示化合物(57.0g,0.5mol)溶于THF(350.0ml)中，搅拌溶解，加乙酸乙烯酯(100.0ml)，接着加入脂肪酶AK(2.8g，日本天野酶制剂公司)。加毕，室温反应7小时。后处理：将反应液过滤，滤液浓缩，残余油状物用乙酸乙酯溶解，依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物：71.8g(收率92.0％)。
[a]25 D＝-68.6°(C＝1.0,CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ1.660(dt,1H),δ1.713(s,3H),δ2.063(s,3H),δ2.850(dt,1H),δ4.700-4.750(m,1H),δ5.470-5.530(m,1H),δ5.970-6.010(m,1H)。
MS(ES+)156.1。
实施例3.结构式(V)所示化合物的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
Figure BDA0002901324900000121
将结构式(IV)所示化合物(46.8g，0.3mol)溶于DMF(468.0ml)中，搅拌溶解，加咪唑(61.0g,0.9mol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(67.8g,0.45mol)，加毕，室温反应3小时。后处理：将反应液冲入冰水中，用乙酸乙酯提取3次后，合并乙酸乙酯层，依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状物：79.5g(收率98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.170(s,6H),δ0.971(s,9H),δ1.640(dt,1H),δ1.721(s,3H),δ2.120(s,3H),δ2.870(dt,1H),δ4.550-4.610(m,1H),δ5.560-5.620(m,1H),δ6.010-6.140(m,1H)。
MS(ES+)270.65。
实施例4.结构式(VI)的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
Figure BDA0002901324900000122
将结构式(VI)(54g,0.2mol)溶于甲醇(540.0ml)，搅拌降温至0℃，加入甲醇钠(2.2g,0.04mol)，保持在0℃反应4小时。后处理：滴加醋酸中和，浓缩除去甲醇，剩余油状物溶于乙酸乙酯，依次水洗，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓干得产物：43.5g(收率95.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.160(s,6H),δ0.950(s,9H),δ1.66(dt,1H),δ1.721(s,3H),δ2.870(dt,1H),δ4.350-4.410(m,1H),δ4.560-4.620(m,1H),δ6.010-6.140(m,1H)。
MS(ES+)228.50。
实施例5.结构式(VII)所示化合物的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
Figure BDA0002901324900000123
将结构式(VII)所示化合物(45.7g，0.2mol)溶于二氯甲烷(450.0ml)中，冰盐浴降温至-5～0℃，加入mCPBA(41.4g,0.24mol)，保温反应4小时。后处理：将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗1次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物46.0g(收率94.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.090(s,6H),δ1.010(s,9H),δ1.420(s,3H),δ1.630(dt,1H),δ2.230(d,1H),δ2.770(dt,1H),δ4.330-4.420(m,1H),δ4.460-4.580(m,1H)。
MS(ES+)M+Na 267.50。
实施例6.结构式(I)所示化合物的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
Figure BDA0002901324900000131
将结构式(VII)所示化合物(24.4g，0.1mol)溶于二氯甲烷(500.0ml)中，冰盐浴降温0℃，分批加入DMP试剂(63.6g,0.15mol)，保温反应2h。后处理：将反应液过滤除不溶物，滤液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗2次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物23.3g(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.120(s,6H),δ1.020(s,9H),δ1.420(s,3H),δ1.630(dt,1H),δ2.230(d,1H),δ2.770(dt,1H),δ4.530-4.630(m,1H)。
MS(ES+)242.50。
实施例7.结构式(I)所示化合物的制备(R1＝四氢吡喃基)
Figure BDA0002901324900000132
将结构式(VII)所示化合物的(32.0g,0.15mol)溶于二氯甲烷(600.0ml)冰盐浴降温0℃，分批加入PDC试剂(113.0g，0.3mol)。加毕，升至室温反应3h。后处理：将反应液过滤除不溶物，二氯甲烷(200.0ml)洗滤饼，滤液，依次用水洗2次，饱和盐水洗2次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物30.9g(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.380-1.860(m,6H),δ1.610(s,3H),δ2.260(m,3H),δ2.330(d,1H),δ2.780(d,1H),δ3.560-3.910(m,2H),δ4.430-4.540(m,1H),4.630-4.750(m,1H)。
MS(ES+)212.32。
实施例8.结构式(VIII)所示化合物的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
Figure BDA0002901324900000141
2,2,6,6-四甲基哌啶(18.5g，0.13mol)溶于甲苯(370ml)，搅拌降温至-10℃～-5℃，滴加正丁基锂(2.5mol/l正己烷溶液，52ml，0.13mol)，保温0℃下滴完，继续反应1小时。0℃下，保温滴加二乙基氯化铝(2.0mol/l正己烷溶液，65ml，0.13mol)，滴毕反应1.5小时。接着将结构式(I)所示化合物(24.2g,0.1mol)溶于甲苯(48.0ml)，滴加至反应液中，1-2小时。控温-5℃-0℃下搅拌反应3小时。后处理：滴加饱和罗谢尔盐(50.0ml)中止反应，室温搅拌1小时。过滤，乙酸乙酯(200ml)洗滤饼，合并滤液，水洗3次。有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓干得产物：23.8g(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.066(s,6H),δ1.115(s,9H),δ1.780(dt,1H),δ2.770(dt,1H),δ4.530-4.630(m,1H),δ4.707-4.811(m,1H),δ5.140-5.193(d,2H)。
MS(ES+)M+Na 265.40
实施例9.结构式(IX)所示化合物的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
Figure BDA0002901324900000142
将结构式(VIII)所示化合物(24.2g,0.1mol)溶于DMF(500.0ml)中，搅拌溶解，加咪唑(20.4g,0.3mol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(22.6g,0.15mol)。加毕，室温反应3小时。后处理：将反应液冲入冰水中，用乙酸乙酯提取3次后，合并乙酸乙酯层，水洗，饱和盐水洗，分层，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状物：35g(收率98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.093-0(d,12H),δ0.765-0.840(d,9H),δ1.580(dt,1H),δ2.420(dt,1H),δ4.470-4.5800(m,1H),δ4.810-4.860(m,1H),δ5.170-5.232(d,2H)。
MS(ES+)M+Na 379.80。
实施例10.结构式(X)所示化合物的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基，R1＝乙基)
Figure BDA0002901324900000151
将结构式(IX)所示化合物(35.7g,0.1mol)溶于THF(350.0ml)中，加入无水三氯化铝(17.3g,0.13mol)，然后加入二乙胺(14.6g，0.2mol)，室温反应12小时。后处理：将反应液倾入冰的饱和氯化铵水溶液中，搅拌分层，水层用正己烷提取后，合并有机层用饱和氯化铵水溶液洗三次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：19.6g(收率66％)。
[a]D＝+16.5°(文献值[a]25 D＝+17.4℃＝1.0，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ0-0.010(d,6H),δ0.766(s,9H),δ0.825-0.861(m,6H),δ1.980-2.030(d,1H),δ2.275-2.232(m,4H),δ2.635-2.695(dd,1H),δ2.984(s,2H),δ4.872-4.887(d,1H),δ7.134-7.139(s,1H)。
MS(ES+)298.06。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种合成前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure FDA0002901324890000011
2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；
Figure FDA0002901324890000012
3)利用步骤2)得到的式(X)所示化合物合成前列腺素所示化合物；
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。
4.一种合成式(X)所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure FDA0002901324890000021
2)如以下反应流程所示，利用步骤1)得到的式(I)所示化合物合成式(X)所示化合物；
Figure FDA0002901324890000022
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，R2为任选取代的甲基或乙基，优选甲基或乙基。
7.式(I)所示化合物，
Figure FDA0002901324890000023
其中R1为羟基保护基团。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
9.式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)如以下反应流程所示，利用式(II)所示化合物合成式(I)所示化合物；
Figure FDA0002901324890000031
2)任选地从步骤1)所得的反应体系中分离得到的式(I)所示化合物；
其中R1为羟基保护基团。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
11.式(I)所示化合物在制备式(X)所示化合物或前列腺素中的用途，
Figure FDA0002901324890000032
其中R1为羟基保护基团；
R2为任选取代的C1-3烷基。
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