CN117024324A - 一种他氟前列素对映异构体的制备方法 - Google Patents
一种他氟前列素对映异构体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117024324A CN117024324A CN202310969657.8A CN202310969657A CN117024324A CN 117024324 A CN117024324 A CN 117024324A CN 202310969657 A CN202310969657 A CN 202310969657A CN 117024324 A CN117024324 A CN 117024324A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- reagent
- molar ratio
- tafluprost
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical class CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 22
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPBVVJAHRIKCES-UHFFFAOYSA-N C1NCCSC1.F.F.F Chemical compound C1NCCSC1.F.F.F HPBVVJAHRIKCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 claims 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 2
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- -1 (5Z) -7- [ (1S, 2S,3S, 5R) -2- [ (1E) -3, 3-difluoro-4-phenoxy-1-buten-1-yl ] -3, 5-dihydroxycyclopentyl ] -5-heptenoic acid isopropyl ester Chemical compound 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 5
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 5
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 5
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 5
- HMUXGYCCWIHXMK-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CO1 HMUXGYCCWIHXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VYTZWRCSPHQSFX-ZTYPAOSTSA-N (3as,4r,5s,6ar)-5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@H]2[C@H](CO)[C@@H](O)C[C@H]21 VYTZWRCSPHQSFX-ZTYPAOSTSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000005769 Japanese ginseng Nutrition 0.000 description 1
- NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br Chemical compound OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000168720 Panax japonicus Species 0.000 description 1
- 235000003174 Panax japonicus Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种他氟前列素对映异构体的制备方法及涉及到的六个中间体。该方法简单，反应条件温和，产物纯度较高，原料简单易得。本发明为他氟前列素对映异构体的药理活性、代谢及毒性研究提供了物料，并为他氟前列素的工艺和质量研究提供了合格的杂质对照品，进而控制他氟前列素的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种他氟前列素对映异构体的制备方法及涉及到的六个中间体。
背景技术
天然前列腺素(PG)是在体内合成并在身体的各种组织中作为具有各种生物活性的局部激素而发挥细胞功能的生物活性物质。其化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成PG的基本骨架为前列烷酸，具有一个环五烷核心和两条侧链。根据五元环或整个分子结构不同，可把前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型。研究较多的有E、F、A、B、I型(即PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。
PGF是一组天然前列腺素，己知在局部施用于眼时可降低眼内压并有望作为治疗眼内高压或青光眼的药物，而前列腺素类药物PGF2α是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物。
他氟前列素是一种新型PGF2α衍生物，在降低眼内压的作用方面优于已知的天然PGF2α，且对眼睛基本无剌激，对眼组织如角膜、虹膜、结膜等也基本无影响。该药由日本参天制药研发，于2008年10月在日本获批，2012年2月获得FDA批准，2015年7月进入中国，商品名为泰普罗斯。该药用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼内压，最新研究显示，本品能有效降低青光眼患者的高眼压，且安全性高、耐受性好。2015年5月获CFDA批准临床试验。
他氟前列素(Tafluprost)化学名为(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，无色至淡黄色黏性液体，分子式为C25H34F2O5，分子量为452.53。结构式如下：
含手性因素的化学药物的异构体，特别是对映异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异，他氟前列素含有四个手性中心，故而制备他氟前列素对映异构体，并对其在人体内的药理活性、代谢过程及毒性进行研究具有重大意义，也对他氟前列素的工艺、质量和药学研究有重大实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种他氟前列素对映异构体的制备方法，反应式如下：
具体包含以下步骤：
a)使用化合物1为原料，与羟基保护试剂反应，选择性保护伯羟基，得到化合物2a-c；
b)化合物2a-c与苯甲酰氯反应，得到化合物3a-c；
c)化合物3a-c与羟基脱保护试剂反应，选择性脱去伯羟基保护基，得到仲羟基被保护的式II所示化合物；
d)化合物II与氧化剂反应，伯醇被氧化为醛，得到式III所示化合物；
e)化合物III与化合物4在有机碱一作用下反应，得到式IV所示化合物；
f)化合物IV先与氟化试剂反应，再于碱性条件下脱去羟基保护基，得到化合物V；
g)化合物V与还原剂反应，内酯还原为半缩醛，得到式VI所示化合物；
h)化合物VI与化合物5，在有机碱二作用下，经wittig反应得到式VII所示化合物；
i)化合物VII经与2-碘丙烷酯化得到式I所示化合物；
其中化合物I为他氟前列素对映异构体杂质，化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI、化合物VII为他氟前列素中间体对映异构体杂质。
进一步地，所述步骤a、步骤b、步骤c、步骤d、步骤e、步骤f、步骤g、步骤h、步骤i中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲醇中的一种或多种；
进一步地，所述步骤a中羟基保护试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)或三苯基氯甲烷中的一种，羟基保护试剂和化合物1的摩尔比为1～1.5:1。
进一步地，所述步骤b中苯甲酰氯和化合物2的摩尔比为1～2:1。
进一步地，所述步骤c中羟基脱保护试剂选自氯化铜、氯化亚铜、四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸中的一种或几种。
进一步地，所述步骤d中氧化剂选自tempo试剂、Dess-Martin试剂、PDC试剂、PCC试剂中的一种。
进一步地，所述步骤e中的有机碱一、步骤h中的有机碱二分别选自氢化钠、双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS)、双三甲基硅基氨基钾(KHMDS)、双三甲基硅基氨基锂(LiHMDS)、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。
进一步地，所述步骤e中有机碱一和化合物4的摩尔比为1～1.5:1，所述步骤h中有机碱二和化合物5的摩尔比为2～3:1。
进一步地，所述步骤e中式III所示化合物和化合物4的摩尔比为1～1.2:1。
进一步地，所述步骤f中的氟化试剂选自三氟化硫吗啉、二乙胺基三氟化硫或二甲氨基三氟化硫中的一种，氟化试剂和化合物IV的摩尔比为10～30:1。
进一步地，所述步骤f中的碱选自无水碳酸钾、氢氧化锂、无水碳酸钠或无水乙酸钠中的一种，碱和化合物IV的摩尔比为1～1.5:1。
进一步地，所述步骤g中的还原剂选自二异丁基氢化铝(DIBAH)、硼氢化锌或硼氢化锂中的一种，还原剂和化合物V的摩尔比为2～3:1，反应温度为-80～-60℃。
进一步地，所述步骤i中碘丙烷和式VII所示化合物的摩尔比为5～6:1。
本发明与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明公开了一种他氟前列素对映异构体：
(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制备方法。目前尚未有文献报道他氟前列素对映异构体的制备方法。本发明提供的制备方法步骤简单，反应条件温和，产物纯度较高，原料简单易得，收率可观，且能同时制备六个他氟前列素中间体的对映异构体。步骤a通过高选择性的保护仲羟基，再经步骤c高选择性脱去伯羟基保护基得到(+)-苯甲酰科立内酯(式II化合物)，反应操作简单，收率高。式II化合物也可作为原料合成前列素类药物的异构体杂质。
本发明为他氟前列素对映异构体药理活性、代谢和毒性研究提供了合格的物料，并为他氟前列素的中间体和API提供了合格的对映异构体杂质对照品，更有利于他氟前列素的工艺研究和质量控制。该化合物的结构确证也为他氟前列素立体构型研究提供新的数据支持。可进一步控制他氟前列素的产品质量，对他氟前列素的工艺、质量和药学研究具有重大意义和实用价值。
附图说明
图1为实施例1制备的式II化合物的单晶X射线衍射立体结构图；
图2为实施例1制备的式I化合物的液相图谱；
图3为实施例1制备的式I化合物的MS图谱；
图4为实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；
图5为实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
他氟前列素对映异构体(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制备由以下技术路线制得：
其中所用到的原料化合物1((3aS，4R，5S，6aR)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-2-酮)采购自浙江奥翔药业股份有限公司，化合物4((2-氧代-3-苯氧基丙基)膦酸二甲酯)采购自广东莱佛士制药技术有限公司，化合物5(4-羧丁基三苯基溴化膦)采购自靖江康爱特化工制造有限公司；
化合物2a-c包括化合物2a、化合物2b和化合物2c，其中：
化合物2a为(3aS，4R，5S，6aR)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-羟基六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-2-酮；
化合物2b为(3aS，4R，5S，6aR)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-羟基六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-2-酮；
化合物2c为(3aS，4R，5S，6aR)-4-(((三苯基甲基)氧基)甲基)-5-羟基六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-2-酮；
化合物3a-c包括化合物3a、化合物3b和化合物3c，其中：
化合物3a为(3aS，4R，5S，6aR)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-5-基苯甲酸酯；
化合物3b为(3aS，4R，5S，6aR)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-5-基苯甲酸酯；
化合物3c为(3aS，4R，5S，6aR)-4-((三苯基甲基)氧基)甲基)-2-氧代六氢-2H-环戊二烯[b]呋喃-5-基苯甲酸酯；
化合物I为(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯；
化合物II为(3aS，4R，5S，6aR)-4-(羟甲基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯；
化合物III为(3aS，4S，5S，6aR)-4-甲酰基-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯；
化合物IV为(3aS,4S,5R,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮；
化合物V为(3aS,4S,5S,6aR)-5-羟基-4-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮；
化合物VI为(3aS,4S,5S,6aR)-5-羟基-4-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-醇；
化合物VII为(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸。
HPLC检测条件如下：
实施例1：(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制备
步骤a：化合物2a的制备
在2L反应瓶中加入化合物1(60g，0.35mol)、600mL二氯甲烷和咪唑(71.4g，1.05mol)，搅拌下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(60.3g，0.40mol)，于20～25℃间搅拌至原料完全反应，在反应液中加入600mL水，搅拌，静置分层，有机相依次用水、20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，得类白色固体，81.8g，即化合物2a，收率81.9％。
步骤b：化合物3a的制备
在1L反应瓶中加入化合物2a(60g，0.21mol)、600mL甲苯、吡啶(66.27g，0.84mol)和DMAP(2.55g，0.02mol)，搅拌下滴加苯甲酰氯(58.9g，0.42mol)，于45～55℃间搅拌至原料完全反应，在反应液中加入400mL 6％碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分层，有机相依次用200mL 0.5mol/L盐酸水溶液、20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，109.1g，即化合物3a，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。
步骤c：化合物II的制备
在2L反应瓶中加入实施例1步骤b制得的化合物3a(109.1g，0.21mol)、950mL丙酮、50mL水和氯化铜(1.35g，0.01mol)，回流下搅拌至原料完全反应，反应液浓缩去有机溶剂，再加入乙酸乙酯、水搅拌，静置分层，收集有机相，20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得黄色晶体，39.6g，收率68.3％，即化合物II，HPLC纯度98.95％。化合物II的单晶衍射图见图1。
MS(ESI(+)，75V)m/z：277.1，294.2，299.2。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.93-7.91(2H,m)、δ7.65-7.63(1H,m)、δ7.52-7.49(2H,m)、δ5.31-5.29(1H,m)、δ5.07(1H,s)、δ4.88-4.87(1H,m)、δ3.42-3.41(2H,m)、δ3.00-2.93(1H,m)、δ2.81-2.80(1H,m)、δ2.54-2.50(1H,m)、δ2.39-2.34(1H,m)、δ2.26-2.24(1H,m)、δ2.15-2.11(1H,m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ177.54，δ165.62，δ133.80，δ130.20，δ129.09，δ85.28，δ79.21，δ61.85，δ55.38，δ40.36，δ38.41，δ36.27。
步骤d：化合物III的制备
氮气保护下在1L三颈瓶加入三氯异氰尿酸(32.8g，0.14mol)、400mL碳酸二甲酯和TEMPO(0.22g，1.4mmol)，搅拌降温至-5～5℃间加入化合物II(39g，0.14mol)，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)原料完全反应后，将反应液倒入硫代硫酸钠和磷酸氢二钾的水溶液中，搅拌，抽滤，分层，有机相进行浓缩，得类白色固体，37.2g，即化合物III，收率96.1％，HPLC纯度92.36％。MS(ESI(+)，75V)m/z：275.1。
步骤e：化合物IV的制备
在2L三颈瓶中加入60％氢化钠(4.4g，0.11mol)和500mL四氢呋喃，搅拌下滴加化合物4(25.8g，0.1mol)/100mL四氢呋喃溶液，滴毕，于-5℃～5℃间搅拌反应2h，滴加化合物III(35g，0.12mol)/200mL四氢呋喃溶液，于20℃～25℃间搅拌至原料完全反应，在反应体系中加入25％氯化铵水溶液和二氯甲烷，静置分层，收集有机相，20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体，即化合物IV，29.8g，收率73.4％，HPLC纯度98.5％。MS(ESI(-)，75V)m/z：405.2。
步骤f：化合物V的制备
向1L反应瓶中加入二乙胺基三氟化硫(295g，1.84mol)，搅拌下滴加化合物IV(30g，0.07mol)/300mL三氯甲烷溶液，于20℃～25℃之间搅拌至原料完全反应，将反应液滴入预冷的1.5L6％碳酸氢钠水溶液中，有机相依次6％碳酸氢钠水溶液、20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得深黄色油状物。
浓缩物转移至1L反应瓶中，加入300mL甲醇和无水碳酸钾(10.2g，0.07mol),于20℃～25℃之间搅拌至浓缩物完全反应，向体系中滴加醋酸调节反应液pH值至6左右，再加入20％氯化钠水溶液和乙酸乙酯，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，20％氯化钠水溶液洗涤，有机相加入4.76g活性炭，于20～25℃之间搅拌1h。过滤，滤液用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩，浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，得黄色油状物，即化合物V，16.1g，收率67.2％。MS(ESI(+)，75V)m/z：325.5，342.4。
步骤g：化合物VI的制备
氮保下，向500mL反应瓶中加入中间体V(15g，0.046mol)、150mL四氢呋喃，搅拌降温至-75℃(±5℃)之间。缓慢滴加1.5mol/L二异丁基氢化铝甲苯溶液(92mL，0.138mol)，控温-70℃至-80℃之间。滴毕，于-75℃～-80℃之间搅拌至化合物V反应完全。向反应瓶中滴加21mL无水甲醇，控温-65℃至-75℃之间，滴毕，将反应液缓慢加入280mL 50％酒石酸钾钠水溶液中，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩，得黄色油状物，即化合物VI，15.1g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。MS(ESI(-)，75V)m/z：325.0。
步骤h：化合物VII的制备
氮保条件下，向1L反应瓶中加入化合物5(54.3g，0.12mol)、210mL四氢呋喃，搅拌降温至0～5℃间，滴加2mol/L双三甲基硅基氨基钠四氢呋喃溶液(125mL，0.25mol)，控温0℃～5℃之间，滴毕，于0℃～5℃之间搅拌反应2h。缓慢滴加化合物VI(10g，0.046mol)/50mL四氢呋喃溶液，于0℃～5℃之间搅拌至原料完全反应。反应液用水提取两次，合并水相，甲基叔丁基醚洗涤，用1mol/L盐酸水溶液调节水相pH至3-4，加入乙酸乙酯提取两次，合并有机相，20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩，得黄色油状物，即化合物VII，25.3g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。MS(ESI(-)，75V)m/z：409.2。
步骤i：化合物I的制备
向500mL反应瓶中加入实施例1步骤h制得的化合物VII(25.3g，0.046mol)、150mL丙酮，搅拌下加入DBU(28g，0.18mol)和碘丙烷(31.2g，0.18mol)，于25～35℃间搅拌至原料完全反应。反应液减压浓缩，向所得浓缩物中加入磷酸二氢钾水溶液和乙酸乙酯，搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并有机相，20％氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩，浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/1)，得黄色油状物，即化合物I，7.52g，HPLC纯度97.9％，三步(步骤g、步骤h、步骤i)总收率36.14％。
MS(ESI(+)，75V)m/z：453.2。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.33-7.29(2H,m)、δ7.01-6.97(3H,m)、δ6.10-6.07(1H,m)、δ5.80-5.76(1H,m)、δ5.47-5.44(1H,m)、δ5.28-5.25(1H,m)、δ4.74(1H,d)、δ4.48(1H,d)、δ4.88-4.85(1H,m)、δ4.34(2H,t)、δ3.95-3.94(1H,m)、δ3.80-3.77(1H,m)、δ2.33-2.13(5H,m)、δ2.01-1.96(3H,m)、δ1.56-1.44(4H,m)、δ1.15(6H,d)。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ172.71、δ158.21、δ140.66、δ140.57、δ140.48、δ130.26、δ129.70、δ129.13、δ123.79、δ123.55、δ123.30、δ121.87、δ121.70、δ119.32、δ116.95、δ115.46、δ75.58、δ70.04、δ69.33、δ69.01、δ68.70、δ67.48、δ67.29、δ67.09、δ54.48、δ48.95、δ44.42、δ33.72、δ26.43、δ25.29、δ24.92、δ22.05。
实施例2：(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制备
步骤a：化合物2b的制备
以化合物1(60g，0.35mol)为原料，二氯甲烷为溶剂，叔丁基二苯基氯硅烷(110g，0.40mol)作为羟基保护试剂，按与实施例1步骤a相同的方法制得化合物2b，112.6g，收率78.7％。
步骤b：化合物3b的制备
以化合物2b(107g，0.26mol)、苯甲酰氯(54.8g，0.39mol)为原料，甲苯为溶剂，按与实施例1步骤b相同的方法制得化合物3b，153.8g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。
步骤c：化合物II的制备
以实施例2步骤b制备的化合物3b(153.8g，0.26mol)为原料，甲苯为溶剂，氯化亚铜(0.99g，0.01mol)为脱保护试剂，按与实施例1步骤c相同的方法制得化合物II，43.56g，收率60.6％，HPLC纯度98.62％。
步骤d：化合物III的制备
在1L三颈圆底烧瓶中，氮气保护，依次加入草酰氯(19g，0.15mol)、二氯甲烷190mL，降温至-78℃后滴加4，4'-二甲苯亚砜(57.5g，0.25mol)。搅拌1h后，滴加化合物II(36g，0.13mol)和300mL二氯甲烷溶液，搅拌均匀后滴加新蒸三乙胺(50.6g，0.5mol)，TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)监测反应完全后，依次加入200mL水和15mL醋酸后分液，有机层用20％氯化钠水溶液洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得类白色固体30.81g，即式III化合物，收率86.2％。
步骤e：化合物IV的制备
以化合物III(28g，0.1mol)、化合物4(25.8g，0.1mol)为原料，四氢呋喃为溶剂，2mol/L双三甲基硅基氨基钠四氢呋喃溶液(55mL，0.11mol)为有机碱，按与实施例1步骤e相同的方法制得化合物IV，25.86g，收率63.6％，HPLC纯度97.98％。
步骤f：化合物V的制备
以化合物IV(24.4g，0.06mol)为原料，三氯甲烷为氟化反应溶剂，甲醇为脱保护反应溶剂，二甲氨基三氟化硫(159.8g，1.2mol)为氟化试剂，无水碳酸钾(8.29g，0.06mol)为碱，按与实施例1步骤f相同的方法制得化合物V，12.32g，收率63.3％。
步骤g：化合物VI的制备
以化合物V(12g，37mmol)为原料，硼氢化锂(1.62g，74mmol)为还原剂，四氢呋喃为溶剂，按与实施例1步骤g相同的方法制得化合物VI，12.65g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。
步骤h：化合物VII的制备
以实施例2步骤g制得的化合物VI(12.65g，37mmol)、化合物5(65.6g，148mmol)为原料，四氢呋喃为溶剂，2mol/L双三甲基硅基氨基钾四氢呋喃溶液(151mL，303mmol)为有机碱，按与实施例1步骤h相同的方法制得化合物VII，17.26g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。
步骤i：化合物I的制备
以实施例2步骤h制得的化合物VII(17.26g，37mmol)、碘丙烷(37.7g，222mmol)为原料，丙酮为溶剂，按与实施例1步骤i相同的方法制得化合物I，4.62g，HPLC纯度98.21％，收率27.6％。
实施例3：(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制备
步骤a：化合物2c的制备
在2L反应瓶中加入化合物1(50g，0.29mol)、300mL吡啶和三苯基氯甲烷(80.8g，0.29mol)，于20～25℃间搅拌至原料完全反应，在反应液中加入600mL水，搅拌，过滤，正己烷重结晶，得化合物2c，106.2g，收率88.3％，HPLC纯度92.38％。
步骤b：化合物3c的制备
在2L反应瓶中加入化合物2c(100g，0.24mol)、300mL吡啶，搅拌下滴加苯甲酰氯(42.2g，0.3mol)，于20～25℃间搅拌至原料完全反应，在反应液中加入600mL水，搅拌，过滤，正己烷重结晶，得化合物3c，96.4g，收率77.0％，HPLC纯度90.86％。
步骤c：化合物II的制备
在2L反应瓶中加入化合物3c(90g，0.17mol)、450mL乙腈，搅拌下加入2mol/L盐酸水溶液(850mL，1.7mol)，于50～55℃间搅拌至原料完全反应，搅拌降温至50～55℃间，在反应液中加入6％碳酸氢钠水溶液调节体系pH为7，减压浓缩去有机溶剂，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得化合物II，34.2g，收率71.4％，HPLC纯度98.76％。
步骤d：化合物III的制备
以化合物II(33g，0.12mol)为原料，三氯异氰尿酸(27.89g，0.12mol)为助催化剂，乙酸乙酯为溶剂，TEMPO(0.19g，1.2mmol)为氧化剂，按与实施例1步骤d相同的方法制得化合物IV，28.75g，即式III化合物，收率87.36％。
步骤e：化合物IV的制备
以化合物III(28g，0.1mol)、化合物4(25.8g，0.1mol)为原料，四氢呋喃为溶剂，2mol/L双三甲基硅基氨基钾四氢呋喃溶液(60mL，0.12mol)为有机碱，按与实施例1步骤e相同的方法制得化合物IV，27.64g，收率68.01％，HPLC纯度98.42％。
步骤f：化合物V的制备
以化合物IV(24.4g，0.06mol)为原料，三氯甲烷为氟化反应溶剂，甲醇为脱保护反应溶剂，二乙氨基三氟化硫(241.8g，1.5mol)为氟化试剂，氢氧化锂(1.44g，0.06mol)为碱，按与实施例1步骤f相同的方法制得化合物V，13.65g，收率70.14％。
步骤g：化合物VI的制备
以化合物V(13.0g，0.04mol)为原料，1.5mol/L二异丁基氢化铝甲苯溶液(67mL，0.1mol)为还原剂，四氢呋喃为溶剂，按与实施例1步骤g相同的方法制得化合物VI，14.83g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。
步骤h：化合物VII的制备
以实施例3步骤g制得的化合物VI(14.83g，0.04mol)、化合物5(70.93g，0.16mol)为原料，四氢呋喃为溶剂，2mol/L双三甲基硅基氨基钠四氢呋喃溶液(176mL，0.352mmol)为有机碱，按与实施例1步骤h相同的方法制得化合物VII，18.95g，收率超百，无需纯化，直接用于下一步。
步骤i：化合物I的制备
以实施例3步骤h制得的化合物VII(18.95g，0.04mol)、碘丙烷(33.96g，0.2mol)为原料，丙酮为溶剂，按与实施例1步骤i相同的方法制得化合物I，5.72g，HPLC纯度97.59％，收率31.60％。
在本申请全文中，参考了各种出版物。将这些出版物的公开内容全文在此并入本申请作为参考，以便更充分地描述本发明所属领域的技术状态。对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神之内，可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。预期认为说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明的实际范围和精神由所附权利要求书限定。
Claims (10)
1.他氟前列素对映异构体杂质制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)使用化合物1为原料，与羟基保护试剂反应，得到化合物2a-c；
b)化合物2a-c与苯甲酰氯反应，得到化合物3a-c；
c)化合物3a-c与羟基脱保护试剂反应，得到化合物II；
d)化合物II与氧化剂反应，得到化合物III；
e)化合物III与化合物4在有机碱一作用下反应，得到化合物IV；
f)化合物IV先与氟化试剂反应，再于碱性条件下脱去羟基保护基，得到化合物V；
g)化合物V与还原剂反应，得到式VI所示化合物；
h)化合物VI与化合物5，在有机碱二作用下，经wittig反应得到式VII所示化合物；
i)化合物VII经与2-碘丙烷酯化得到化合物I；
其中所述化合物I为他氟前列素对映异构体，所述化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI、化合物VII为他氟前列素中间体对映异构体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a、步骤b、步骤c、步骤d、步骤e、步骤f、步骤g、步骤h、步骤i中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中羟基保护试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三苯基氯甲烷中的一种，所述羟基保护试剂与化合物1的摩尔比为1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中苯甲酰氯与化合物2a-c的摩尔比为1～2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中羟基脱保护试剂选自氯化铜、氯化亚铜、四丁基氟化铵或盐酸中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中氧化剂选自tempo试剂、Dess-Martin试剂、PDC试剂或PCC试剂中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e中的有机碱一、步骤h中的有机碱二分别选自氢化钠、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾、双三甲基硅基氨基锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，所述步骤e中有机碱一与化合物4的摩尔比为1～1.5:1，所述步骤h中有机碱二与化合物5的摩尔比为2～3:1，所述步骤e中化合物III与化合物4的摩尔比为1～1.2:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤f中的氟化试剂选自三氟化硫吗啉、二乙胺基三氟化硫或二甲氨基三氟化硫中的一种，所述氟化试剂与化合物IV的摩尔比为10～30:1，所述步骤f中的碱选自无水碳酸钾、氢氧化锂、无水碳酸钠或无水乙酸钠中的一种，所述碱与化合物IV的摩尔比为1～1.5:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤g中的还原剂选自二异丁基氢化铝、硼氢化锌或硼氢化锂中的一种，所述还原剂与化合物V的摩尔比为2～3:1，反应温度为-80～-60℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i中碘丙烷与化合物VII的摩尔比为5～6:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310969657.8A CN117024324A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种他氟前列素对映异构体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310969657.8A CN117024324A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种他氟前列素对映异构体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117024324A true CN117024324A (zh) | 2023-11-10 |
Family
ID=88632924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310969657.8A Pending CN117024324A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种他氟前列素对映异构体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117024324A (zh) |
-
2023
- 2023-08-03 CN CN202310969657.8A patent/CN117024324A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040171873A1 (en) | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-thinor-pgf 2a and its derivatives | |
| CN101003504B (zh) | 用于制备前列腺素的方法和中间体 | |
| US8772544B2 (en) | Process for the production of bimatoprost | |
| KR101561171B1 (ko) | Ｆ-계열 프로스타글란딘의 제조 방법 | |
| KR101522218B1 (ko) | 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CA2067341C (en) | Method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| CN117024324A (zh) | 一种他氟前列素对映异构体的制备方法 | |
| EP0471856B1 (en) | 15-deoxyprostaglandin derivative | |
| US5292754A (en) | Treatment for hypertension or glaucoma in eyes | |
| EP1810967B1 (en) | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins | |
| CN112724060B (zh) | 前列腺素的新制备方法以及中间体 | |
| JP2012246301A (ja) | Ｆ系プロスタグランジン類を調製する方法 | |
| JPH11180949A (ja) | プロスタグランジン誘導体、その製造方法、および医薬 | |
| CN117964535A (zh) | 一种前列腺素fp受体激动剂杂质及其制备方法 | |
| JPH07238068A (ja) | プロスタグランジンｅ１類縁体 | |
| JP4386581B2 (ja) | 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法 | |
| CN116425707A (zh) | 一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法 | |
| JP3446225B2 (ja) | シクロペンタン誘導体及びその製造方法 | |
| JP5318288B6 (ja) | Ｆ系プロスタグランジン類を調製する方法 | |
| AU645129C (en) | A method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| JP4510300B2 (ja) | プロスタグランジンの合成のための新規中間体 | |
| GB2198131A (en) | 7-fluoro-pgi derivatives | |
| JPH11158120A (ja) | シクロペンテン誘導体の製造方法 | |
| JPH0748345A (ja) | 含フッ素プロスタグランジン類縁体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |