KR19980702884A - 푸릴코퍼 시약을 사용하는 프로스타글란딘 ｅ1,ｅ2 및 그의 유사체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로스타글란딘 E1, E2및 그의 유도체의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 2-푸릴리튬, 저급 알킬리튬 시약, 시안화구리, 및 할로게나이드 또는 (E)-알케닐스타난을 하기 화학식 II의 시클로펜테논과 혼합하는 원-포트 합성 방법에 관한 것이다. 상기 반응은 목적 프로스타글란딘 생성물을 80% 이상의 수율로 생성시킨다.
화학식 II
상기 식에서, A, R6및 R7은 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
프로스타글란딘은 공통적인 특징으로서 하기 프로스탄-1-오산 구조를 갖는 일군의 생물학상 활성을 갖는 지질산이다. 프로스타글란딘은 시클로펜탄 고리 내의 특정 관능기의 존재 여부를 기준으로 하여 E, F, A, B, C 및 D형으로 분류된다. 예를 들면 프로스타글란딘 E1및 프로스타글란딘 E2에서와 같이 아래첨자의 숫자는 측쇄 내의 불포화 결합의 숫자를 의미하고, 프로스타글란딘 E1α또는 프로스타글란딘 E1β에서와 같은 아래첨자 α 또는 β는 고리 내의 치환체의 배열을 의미한다.
프로스타글란딘의 생물학적 활성으로는 평활근의 자극, 소동맥 확장, 기관지 확장, 혈압 저하, 위산 분비, 지방분해 및 혈소판 응집의 억제, 분만, 유산 및 월경의 유도, 및 안압의 증가를 들 수 있다. 특히, PGE1은 기관지 확장제 및 혈관확장제로서 알려져 있고, 또한 신피질로부터 에리트로포이에틴의 방출을 자극하고 알레르기성 반응 및 혈액-혈소판 응집을 억제하는 것으로도 알려져 있다. PGE2는 포유동물 프로스타글란딘의 가장 일반적이고 생물학적으로 가장 효능있는 것으로서 자궁근의 수축, 위산 분비의 억제 및 위점막의 보호 작용을 하고, PGE1은 기관지 확장제 및 신피질로부터 에리트로포이에틴의 방출의 자극제로 확인되었다. 다양한 프로스타글란딘의 특성이 심도있게 연구되었다 [예를 들면, Ramwell et al., Nature 221:1251 (1969) 참조].
프로스타글란딘은 탄소 20개의 불포화 지방산의 효소에 의한 전환에 의해 생합성된다. 예를 들면, 엔도퍼록사이드 PGG2및 PGH2는 지질 전구체인 아라키돈산에 대한 효소 복합체 프로스타글란딘 시클로옥시게나제의 작용에 의해 제조되고, PGE1은 8,11,14-에이코사트리에노산의 효소 전환에 의해 생합성된다. 프로스타글란딘의 생합성 연구는 문헌 [Samuelsson, Prog. Biochem. Pharmacol. 5:109 (1969)]에 보고되었다.
다양한 프로스타글란딘의 많은 합성 경로가 조사되었다. 탈륨 시클로펜타디엔을 출발물질로 하는 20단계의 PGE2및 PGE2α합성법은 코레이 (Corey) 등에 의해 개발되었다. 또한, 상기 방법은 일련의 프로스타글란딘의 합성에도 유용하다는 것이 증명되었다. 비스-보호된 PGF2α의 촉매에 의한 환원은 5,6-이중결합을 선택적으로 포화시켜를 생성시키고, 이를 PGE1및 PGF1α로 전환시킨다 [예를 들면, Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91:5675 (1969), Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92:2586 (1970), 및 Corey et al., Tetrahedron Letters 307 (1970) 참조].
다른 합성 경로는 출발물질로서 노르보르나디엔을 사용하고, 또다른 방법은 비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온 라세미체를 출발물질로서 사용한다. 후자의 합성은 하기 2개의 에난티오머를 사용하여 광학 분할의 필요성을 제거하는 에난티오머 수렴 (enantioconvergent) 방법을 포함한다.
그러나, 다양한 프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 및 이들의 유도체로의 보다 간단하고 직접적인 경로에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 또한, 비교적 고수율로 목적 생성물을 제공하는 합성법은 간단하고 스케일 업이 용이하고, 시판되는 저렴한 시약을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 이러한 방법에 관한 것으로서 PGE1, PGE2및 이들의 유사체의 원-포트 합성에서 리튬 구리 시약의 사용을 포함한다.
관련 기술
상기 문헌 외에, 다음과 같은 문헌도 프로스타글란딘 유도체 합성 방법에 관한 것이기 때문에 관련 문헌에 포함된다.
시(Sih)의 미국 특허 제4,031,129호 및 동 제4,088,536호는 리튬 시클로펜타디엔과 에틸-7-브로모헵타노에이트의 반응, 생성되는 알킬화 디엔의 산소화, 반응 혼합물로부터 2-(6'-카르보에톡시헥실)-4-히드록시시클로펜텐-1-온의 회수, 디히드로피란과의 반응에 의한 테트라히드로피라닐 에테르의 생성 및 트리-n-부틸포스핀-구리 요오다이드의 존재 하에 상기 중간체와 1-리튬-1-트란스-옥텐과의 반응에 의한 15-데옥시 프로스타글란딘 E1, 에틸 에스테르의 생성으로 이루어지는 15-데옥시프로스타글란딘 E1라세미체의 제조 방법에 관한 것이다.
부클러 (Buckler) 등의 미국 특허 제4,149,007호는 C-14 위치에 페닐 치환체를 갖는 프로스타글란딘 E1유도체의 합성 방법에 관한 것으로서 오르가노리튬 쿠프레이트 시약을 사용하여 C-12 위치의 측쇄 상에 첨가하는 단계를 포함한다. 이 커플링 후에 약산을 사용한 탈보호 및 가수분해를 실시한다.
마쓰오 (Matsuo) 등의 미국 특허 제4,282,372호는 프로스타글란딘 생성을 위한 유용한 중간체로 언급되는 시클로펜테놀론 유도체의 제조 방법을 기재하고 있다. 상기 방법은 산성 조건 하에 또는 알칼리 및 알콜의 존재 하에 염소 또는 브롬을 사용한 치환 푸란의 전환을 포함한다.
플로이드 주니어 (Floyd, Jr.)의 미국 특허 제4,360,688호는 매달린 -S-아릴 잔기가 C-8 위치로부터 신장한 측쇄 내에 존재하는 프로스타글란딘 유도체 합성 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물을 반응시켜 -S-아릴기를 함유하는 에틸렌 잔기를 비닐렌기로 전환시키는 방법도 개시되어 있다.
힐 (Hill) 등의 미국 특허 제4,452,994호는 11,16- 또는 11,15-디히드록시프로스타글란딘의 반응 혼합물로부터의 단리 방법에 관한 것이다. 이 방법은 리튬 할라이드의 사용을 포함한다.
플로이드 주니어 등의 미국 특허 제4,474,979호, 제4,644,079호, 제4,983,753호 및 제5,166,369호는 예를 들면 트리메틸실릴 또는 테트라히드로피라닐기를 사용한 시클로펜테노일 화합물의 시클로펜테닐 잔기의 4-히드록실기의 보호, 및 뒤이어 리티오-쿠프레이트-1-펜틴과 같은 리티오쿠프레이트 시약을 사용한 목적 프로스타글란딘 (a 1-메틸-16,16-디메틸-11α, 15α-디히드록시-9-옥소-2,13-트란스,트란스-프로스타디에노에이트)로의 전환을 수반하는 합성 방법에 관한 것이다.
그루진스카스 (Grudzinskas) 등의 미국 특허 제4,535,180호는 특허 청구된 프로스타글란딘 유사체 합성 방법을 기재하고 있다. 그러나, 모든 특허 청구된 화합물은 시클로펜탄 고리에 직접 결합된 메틸기 또는 C2-C4알케닐을 갖는다.
코레이 등의 미국 특허 제4,543,421호는 C-12 위치에서 프로스타글란딘 유사체 상에 측쇄 R1을 첨가하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 CuCN을 갖는 알킬리튬 시약을 사용하여 리튬 시아노쿠프레이트를 형성시키고, 이어서 이 화합물을 치환 시클로펜테논과 반응시킨 후 임의로 가수분해시키는 방법을 포함한다.
켐벨 (Campbell) 등의 미국 특허 제4,785,124호 및 제4,904,820호는 쿠프레이트 착체와 1,2-비스-트리-n-부틸스타닐 에틸렌과 같은 스타난과의 반응으로 유도되는, 프로스타글란딘의 오메가 측쇄의 제조에 사용되는 고차 쿠프레이트 착체의 제조 방법을 기술하고 있다.
바비아크 (Babiak) 등의 미국 특허 제4,952,710호는 고차 쿠프레이트 착체와 키랄 시클로펜텐의 반응에 의한 시클로펜텐헵테노산 유도체의 제조를 기술하고 있다.
바비아크 등의 미국 특허 제5,055,604호는 (1) 알킨과 지르코노센 클로라이드 히드라이드의 반응에 의한 E-알케닐 지르코늄 화합물의 제조, (2) 이 화합물의 리튬 시아노쿠프레이트와의 반응에 의한 쿠프레이트 착체 중간체의 생성 및 (3) 쿠프레이트 착체 중간체와 시클로펜테논의 반응을 수반하는 프로스타글란딘 유도체의 제조를 위한 합성에 관한 것이다.
미나이 (Minai) 등의 미국 특허 제5,191,109호는 광학 활성 4-히드록시시클로펜테논의 제조 방법을 기술하고 있다. 이 방법은 반 에스테르 (VI)를 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 푸란과 반응시켜 이후에 푸란카르비놀로 환원되는 푸르푸릴 케톤을 생성시키는 반응을 포함한다. 푸란카르비놀은 pH 3.5 내지 6의 수성 용매 중에 처리되어 3-히드록시시클로펜테논 또는 4-히드록시시클로펜테논 라세미체를 생성시킨 후 추가로 지방족 카르복실산으로 처리되어 목적 생성물이 제조된다.
일본 특허 공개 제63-077837호는 치환 푸란 화합물의 시클로펜테논 화합물로의 전환을 기술하고 있다.
문헌 [Lipshutz, Applications of Higher-Order Mixed Organocuprates to Organic Synthesis, Synthesis 4:325-341 (1987)]에는 다양한 합성 환경에서 새로운 탄소-탄소 결합을 생성시키는 쿠프레이트 착체의 용도가 개괄되어 있다. 구체적으로는, 일반식 RtRCu(CN)Li2및 RtRCu(SCN)Li2의 고차 쿠프레이트 착체의 제조 및 용도가 기재되어 있다. Rt는 유기 화합물로 전이되어 탄소-탄소 결합을 형성하는 기를 의미하고, R은 잔류기를 의미한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 프로스타글란딘, 예를 들면 PGE1, PGE2및 이들의 유도체의 합성에 용이한 원-포트 반응을 제공하여 당업계의 상기 요구를 충족시키는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 적합하게 치환된 시클로펜테논과 푸릴 코퍼 시약의 반응을 수반하는 상기 합성법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 푸릴 코퍼 시약이 2-푸릴리튬, 시안화구리 (CuCN), 저급 알킬리튬과 (E)-알케닐스타난 또는 할로게나이드의 반응에 의해 제공되는 상기 합성법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 반응이 순착적이 아니라 동시에, 합성 반응 공정을 구분하거나 중간체 등을 단리할 필요가 없이 수행되는 합성법을 제공하는 것이다.
합성 유기화학 분야의 숙련가는 본 명세서 및 청구의 범위에 개시된 내용을 통하여 본 발명의 추가의 목적을 분명하게 이해할 것이다.
본 발명에 따라, 일반적으로 하기 화학식 I로 표시할 수 있는 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 및 이들의 유도체의 합성 방법이 제공된다.
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고,및로 이루어지는 군 중에서 선택되며,
R3및 R4는 수소, OR5및 저급 알킬로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된다.
A는및로 이루어지는 군 중에서 선택되며, R5는 수소, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리저급알킬실릴, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-에톡시에틸 및 -(CO)-R8로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 여기서 R8은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,
R6은 에틸렌 또는 비닐렌이고,
R7은 R5, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이다.
반응은 하기 화학식 II의 시클로펜테논과 2-푸릴리튬, 시안화구리, 저급 알킬리튬 시약 및 하기 화학식 III의 할로게나이드 또는 하기 화학식 IV의 (E)-알케닐스타난의 혼합물과의 반응을 포함한다.
상기 식에서,
A, R1, R2, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고,
B는 할로게나이드이고,
M은 -Sn(R9)3이고,
R9및 R10는 저급 알킬이다.
본 발명은 일반적으로 프로스타노산의 유도체의 합성 방법, 보다 구체적으로는 푸릴코퍼 시약을 사용하는 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 E2(PGE2) 및 그의 유도체의 원-포트 (one-pot) 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명을 상세하기 설명하기 전에 다른 표현이 없는 한 본 발명은 변경할 수 있는 특정 시약, 반응 조건 등에 제한되지 않음을 유의하여야 한다. 또한, 본 발명에 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하고자 하는 것이지 본 발명을 이로 제한하고자 함이 아니라는 것을 알아야 한다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은 그 내용에 분명한 다른 표현이 없는 한 복수형의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면 시클로펜테논이라는 표현은 시클로펜테논들의 혼합물을 포함하고, 알킬리튬 시약이라는 언급은 이 시약들의 혼합물을 포함한다.
후술되는 본 명세서 및 청구의 범위에서 다음과 같은 의미를 갖도록 정의된 많은 용어를 참고할 것이다.
용어 프로스타글란딘은 하기 프로스탄-1-오산 골격을 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명의 합성법을 사용하여 제조된 프로스타글란딘은 PGE1, PGE2및 이들의 유도체, 즉 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.
용어 알킬은 탄소 원자수 1 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등을 의미한다. 용어 저급 알킬은 탄소 원자수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4의 알킬기를 의미한다. 용어 할로겐화 저급 알킬은 하나 이상의 수소 원자, 일반적으로는 1 내지 3개의 수소 원자, 가장 일반적으로는 하나의 수소 원자만이 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6의 저급 알킬을 의미한다.
용어 알케닐은 하나 이상의 이중결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 저급 알케닐은 탄소 원자수 2 내지 8, 보다 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 내지 4의 알케닐을 의미한다. 용어 할로겐화 저급 알케닐은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 저급 알케닐기를 의미한다.
용어 알콕시는 하나의 말단 에테르 결합을 통하여 결합된 알킬기를 의미한다. 즉, 알콕시기는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -OR로 정의될 수 있다. 저급 알콕시는 탄소 원자수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4인 알콕시기를 의미한다.
할로, 할로겐 또는 할로게나이드는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고 일반적으로 유기 화합물의 수소 원자의 할로 치환에 관련된다. 할로 중에서 클로로가 일반적으로 바람직하다.
임의의 또는 임의로는 그 다음에 설명되는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 이러한 표현은 상기 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 모두 포함한다. 예를 들면, 구문 임의의 공유결합은 공유결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고 공유결합이 존재하거나 존재하지 않는 경우를 모두 포함하는 것을 의미한다.
상기한 바와 같이, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 II의 치환 시클로펜테논과 2-푸릴리튬, 시안화구리, 저급 알킬리튬 시약 및 하기 화학식 III의 할로게나이드 또는 하기 화학식 IV의 (E)-알케닐스타난의 반응에 의해 제조된다.
화학식 I
화학식 II
상기 식에서, A, R1, R2, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
이들 후자의 시약 4개는 거의 등몰량으로 존재하는 것이 바람직하지만, 그 상대적인 양을 일반적으로 10 내지 20 몰%로 변경하여도 수율에 큰 손실이 없이 실시할 수 있다. 반응은 적합한 유기 용매, 바람직하게는 비극성, 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디에틸 에테르 중에서 약 -50℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 약 30℃의 반응 온도에서 실시된다. 반응은 불활성 조건, 즉 무수 질소 또는 아르곤 가스 블랭킷 하에 약 30분 이상의 반응 시간 동안 실시하여야 한다.
처음에, 2-푸릴리튬 (거의 등몰량의 푸란과 알킬리튬 시약을 약 10℃ 이하의 온도에서 혼합하여 제조함)을 시클로펜테논 첨가 전에 시안화구리, 저급 알킬리튬 및 화학식 III 또는 IV의 화합물과 혼합하는 것이 바람직하다. 푸란, 알킬리튬 시약 및 시안화구리의 혼합은 비교적 장기간 동안, 일반적으로 약 6개월 이상 0℃에서 안정한 화합물인 하기 화학식 V의 시약을 생성시킨다.
화학식 III 또는 IV의 화합물을 첨가한 후에 화학식 II의 시클로펜테논을 반응 혼합물에 약 0.3:1 내지 약 1:1의 몰비로 (즉, 각각 약 1몰의 푸란, 알킬리튬 및 화학식 III 또는 IV의 화합물이 존재하는 경우에 0.3 내지 1몰의 시클로펜테논이 첨가됨) 원-포트 첨가하여 목적 프로스타글란딘 유도체를 생성시킨다.
염기, 예를 들면 수산화암모늄 등을 사용하여 반응을 퀀칭시켰다. 유기 물질을 분리하고 (예를 들면 황산마그네슘 상에서) 건조시킨 후 생성물을 예를 들면 묽은 염산을 사용하여 탈보호시키고 통상의 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 결정화 등의 방법을 사용하여 단리하였다.
사용되는 특정 시약에 대해서는, 구체적으로 개시된 시약과 기능적으로 균등한 시약을 대신 사용할 수 있고, 예를 들면 2-푸릴마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드를 2-푸릴리튬 대신에 사용할 수 있고, 다양한 저급 알킬리튬 시약, 예를 들면 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-프로필리튬 등을 사용할 수 있음을 합성 유기화학 분야의 숙련가는 분명하게 이해할 것이다.
화학식 III의 구조를 갖는 바람직한 할로게나이드의 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
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적합한 (E)-알케닐스타난의 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
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, 및
또한, 화학식 III의 할로게나이드 또는 화학식 IV의 (E)-알케닐스타난이 에난티오머상 순수 형태(enantiomerically pure form)로 사용되는 경우에 생성물도 역시 에난티오머 순수 형태로 제조될 것이다. 이것은 하기 실험 내용에서 예시될 것이다.
본 발명의 합성에 사용되는 모든 출발 물질 및 시약은 시판되거나 통상의 기술을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 알킬리튬 시약, 푸란 및 시안화구리는 많은 상업적 공급원으로부터 구할 수 있고 화학식 II의 시클로펜테논 라세미체는 문헌 [Collins et al., J. Med. Chem. 20:1152 (1970)]의 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 화학식 II의 에난티오머상 순수 시클로펜테논은 문헌 [Pappo et al., Tet. Lett., 1973, p.943]의 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 화학식 III의 할로게나이드는 문헌 [Jung et al., Tet. Lett., 1982, p.3851, Weis et al., J. Org. Chem. 1979, p.1438 또는 Collins et al., J. Med. Chem., 1977, p.1152]의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 IV의 알케닐스타난은 문헌 [Chen et al., J. Org. Chem. 43:3450 (1978)]의 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명 방법의 이점은 대부분의 경우 80 내지 90% 이상의 우수한 단리가능한 수율 및 매우 양호한 재현성이다. 이 방법은 스케일-업이 단순하고 수백그램의 프로스타글란딘의 원-포트 조작 생산이 가능하다. 부산물은 결정화 또는 크로마토그래피법과 같은 통상의 기술을 사용하여 분리하기가 용이하고 고순도의 프로스타글란딘 생성물이 단리된다. 제조 측면에서 시약 혼합물이 안정하고 필요한 경우 약 6개월 이상의 장기간 동안 평가가능한 분해 없이 보존할 수 있는 이점이 있다. 모든 반응 화합물은 저렴하고 시판되고 있다.
하기 실시예는 본 발명의 합성법의 실시 방법에 대한 완전한 설명을 당업계의 통상의 숙련가에게 제공하고자 하는 것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 사용된 숫자 (예를 들면 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하고자 노력하였지만, 일부 실험적 실수 및 편차를 물론 고려하여야 한다. 다른 언급이 없는 한, 부는 중량부를, 온도는 섭씨 온도를 나타내고, 압력은 거의 대기압을 의미한다.
실험
모든 유기금속 반응은 무수 용매를 사용하여 무수 질소 또는 아르곤 기체 블랭킷 하에 실시하였다. 반응 플라스크는 출발 물질 또는 시약의 첨가 전에 가열건(heat gun)으로 건조시켰고, 모든 공기 감성 반응물은 카뉼래를 통하여 공급하였다. 생성물은1H 및13C NMR (Jeol 270 MHz 분광계를 사용), 적외선 분광법 (Mattson Galaxy 5020 Series Fourier-Transform 분광계를 사용), 기체 크로마토그래피 (Hewlett-Packard 5890 GC/MS system을 사용) 및 HPLC (Hewlett-Packard 1050 LC를 사용)를 사용하여 가용한 인증 표준물질과 비교하여 확인하였다.
실시예 1
리튬 (E)-알케닐-2-푸릴코퍼-시아나이드 착체의 반응계 내 형성 및 그의 미소프로스톨로의 전환
가열건 건조된 250 ml 둥근 바닥 3구 플라스크 중의 시안화구리 2.6 g (28.9 mmol)에 무수 THF 35 ml을 첨가한 후 0℃에서 2-푸릴리튬 1 당량의 용액을 첨가하였다. 용액을 메틸리튬 1 당량 및 화학식 1의 R,S-스타난 1.5 당량 (Chen 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성)을 사용하여 카뉼래를 통하여 처리하였다.
생성 균질 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 -65℃로 냉각시킨 후 THF 35 ml 중의 화학식 2의 보호된 R,S-에논 7 g (19.8 mmol) (Collins 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성)을 한번에 첨가하였다. 온도가 약 35℃로 증가됨이 관찰되었다.
균질 반응 혼합물을 -30℃ 내지 약 -40℃에서 30분 동안 교반한 후 염화암모늄 포화 수용액 500 ml (진한 수산화암모늄 50 ml 함유) 및 에틸아세테이트 150 ml을 사용하여 퀀칭시켰다. 유기 물질을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 약 45℃ 내지 55℃에서 진공 증발시켜 조 R,S-메틸-13E,11-트리에틸실릴옥시-16-트리메틸실릴옥시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트를 생성시킨 후 아세톤 중의 3 M HCl로 30분 동안 탈보호시켜 조 미소프로스톨을 담황색 오일로서 수득하였다. 구배 용출제로서 헥산 및 메틸-t-부틸에테르의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미소프로스톨을 정제하였다. 하기 화학식 3의 무색 오일의 순수 미소프로스톨의 수득량은 6.95 g (92%)이었다.
1H NMR (CDCl3, ppm): 3.63 (s, OCH3), 2.64 및 2.74 (dd, C-10), 5.50 (m,c-13,14).
실시예 2
리튬 (E)-알케닐-2-푸릴코퍼시아나이드 착체의 반응계 내 형성 및 그의 (n-부틸리튬을 갖는) 미소프로스톨로의 전환
실시예 1의 방법을 반복하되, 헥산 18 ml (29 mmol) 중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 메틸리튬 대신에 사용하였다. 단리가능한 수득량: 6.8 g (90%).
실시예 3
리튬 (E)-알케닐-2-푸릴코퍼시아나이드 착체의 반응계 내 형성 및 그의 프로스타글란딘 E1으로의 전환
실시예 1의 방법을 반복하되, THF 35 ml 중의 화학식 4의 S-스타난 18.6 g (35 mmol) (Chen 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성)을 화학식 1의 시약 대신에 사용하고, THF 35 ml 중의 화학식 5의 R-에논 9.5 g (21 mmol) (Pappo 등의 상기 문헌, 1973, p943의 방법에 따라 합성)을 화학식 3의 R,S-에논 대신에 사용하였다.
탈보호 (2M HCl-아세톤 1:1, 30분 RT) 및 크로마토그래피 후에 프로스타글란딘 E16.3 g (85%)을 단리하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm): 2.61 및 2.65 (dd, 10-C), 0.90 (t, C-20).
프로스타글란딘 E1
실시예 4
리튬 (E)-알케닐-2-푸릴코퍼시아나이드 착체의 반응계 내 형성 및 그의 프로스타글란딘 E2로의 전환
실시예 1의 방법을 반복하되, 화학식 6의 S-스타난 (Chen 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성)을 화학식 1의 R,S-스타난 대신에 사용하고, 화학식 7의 R-에논 (Pappo 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성)을 화학식 2의 R,S-에논 대신에 사용하였다.
상기 식에서, THP는 테트라히드로프리아닐이다.
탈보호 (2M HCl-아세톤 1:1, 15분 실온) 및 크로마토그래피 후에 프로스타글란딘 E2(80%)를 수득하였다.
프로스타글란딘 E2
실시예 5
리튬 (E)-알케닐-2-푸릴코퍼시아나이드 착체의 반응계 내 형성 및 그의 프로스타글란딘 E1메틸 에스테르로의 전환
실시예 1의 방법을 반복하되, THF 35 ml 중의 화학식 8의 S-스타난 (Chen 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성) 17 g (35 mmol)을 화학식 1의 S-스타난 대신에 사용하고, THF 35 ml 중의 화학식 9의 R-에논 (Pappo 등의 상기 문헌의 방법에 따라 합성) 6.55 g (21 mmol)을 화학식 2의 R-에논 대신에 사용하였다.
프로스타글란딘 E1메틸 에스테르 6.6 g (85%)을 수득하였다.
프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 6
(E)-알케닐-2-푸릴코퍼 리튬시아나이드의 반응계 내 형성 및 그의 프로스타글란딘 E1으로의 전환
250 ml 3구 플라스크 중의 시안화구리 2.6 g (28.9 mmol)에 THF 35 ml을 첨가한 후 0℃에서 THF 중의 2-푸릴리튬 용액 (푸란을 헥산 중의 n-부틸리튬으로 0℃에서 처리하여 제조함)을 첨가하였다. 생성 용액을 -65℃ 미만으로 냉각시키고 (E)-알케닐리튬 용액 (-70℃에서 1시간 동안 화학식 10의 S-(E)-알케닐 요오다이드 또는 화학식 11의 S-스타난 및 n-부틸리튬으로부터 제조됨)을 카뉼래를 통하여 첨가하였다. 생성 호박색 혼합물을 30분 동안 -60℃에서 교반하고 THF 40 ml 중의 화학식 12의 R-에논 9.54 g (21 mmol)을 첨가하였다.
균질 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반하고 염화암모늄/수산화암모늄 포화 수용액 (10%) 500 ml을 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 연속 교반하였다. 유기층을 분리하여 염수로 2회 세척하여 건조 증발시켰다. 아세톤 150 ml 및 물 30 ml 중의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 500 mg을 사용하여 5시간 동안 탈보호시킨 후에 조 PGE1을 수득하였다. 용출제로서 2:1의 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시키고 에테르로부터 결정화시켜 생성물을 정제하였다. 수득량: 6.6 g (89%).
Claims (17)
- (a) (i) 2-푸릴리튬, 2-푸릴마그네슘 클로라이드 및 2-푸릴마그네슘 브로마이드로 이루어지는 군 중에서 선택되는 제1 시약, (ii) 저급 알킬리튬 화합물을 포함하는 제2 시약, (iii) 시안화구리를 포함하는 제3 시약, 및 (iv) 하기 화학식 III의 할로게나이드 또는 하기 화학식 IV의 (E)-알케닐스타난을 포함하는 제4 시약을 포함하는 반응 혼합물의 제조 단계, 및(b) 하기 화학식 II의 시클로펜테논을, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 1종 이상의 생성물을 생성시키기에 효과적인 조건 하에서 상기 반응 혼합물과 접촉시키는 단계로 이루어지는, 화학식 I의 구조를 갖는 프로스타글란딘의 제조 방법.화학식 I화학식 II화학식 IIIB-CH=CH-R1-R2-R10화학식 IVM-CH=CH-R1-R2-R10상기 식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고,및로 이루어지는 군 중에서 선택되며,R3및 R4는 수소, OR5및 저급 알킬로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고,A는및로 이루어지는 군 중에서 선택되며,R5는 수소, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리저급알킬실릴, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-에톡시에틸 및 -(CO)-R8로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 여기서 R8은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,R6은 에틸렌 또는 비닐렌이고,R7은 R5, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고,B는 할로게나이드이고,M은 -Sn(R9)3이고,R9및 R10은 저급 알킬이다.
- 제1항에 있어서, 제1 시약이 2-푸릴리튬인 방법.
- 제2항에 있어서, 제2 시약이 메틸리튬, 에틸리튬, n-프로필리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 이소부틸리튬 및 t-부틸리튬으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제4 시약이 화학식 III의 구조를 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 제4 시약이 화학식 III의 구조를 갖는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 제4 시약이 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.,,,,, 및
- 제1항에 있어서, 제4 시약이 화학식 IV의 구조를 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 제4 시약이 화학식 IV의 구조를 갖는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 제4 시약이 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.,,,,, 및
- 제1항에 있어서, 제1, 제2, 제3 및 제4 시약이 반응 혼합물 중에 거의 등몰량으로 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 시클로펜테논 대 제1, 제2, 제3 또는 제4 시약 중의 어느 하나의 몰비가 약 0.3:1 내지 1:1인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물을 어떠한 중간체 종도 단리하지 않고 수득하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b)가 비극성, 비양성자성 용매 중에서 약 -50℃ 내지 50℃의 반응 온도에서 약 30분 이상 동안 실시되는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계 (b)가 비극성, 비양성자성 용매 중에서 약 -50℃ 내지 50℃의 반응 온도에서 약 30분 이상 동안 실시되는 방법.
- 제1항에 있어서, (c) 단계 (b)의 반응을 염기를 사용하여 퀀칭시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, (d) 단계 (c)의 생성물을 묽은 산을 사용하여 탈보호시키는 단계, 및 (e) 크로마토그래피 또는 결정화법을 사용하여 화학식 I의 생성물을 단리하는 단계를 더 포함하는 방법.
- (a) 거의 등몰량의 (i) 2-푸릴리튬, (ii) 저급 알킬리튬 화합물, (iii) 시안화구리, 및 (iv) 하기 화학식 III의 할로게나이드 또는 하기 화학식 IV의 (E)-알케닐스타난을 포함하는 반응 혼합물의 제조 단계,(b) 하기 화학식 II의 시클로펜테논을 비극성, 비양성자성 용매 중에서 어떠한 중간체 종도 단리시킴이 없이 약 -50℃ 내지 50℃의 반응 온도에서 약 30분 이상 동안 상기 반응 혼합물과 접촉시키는 단계,(c) 단계 (b)의 반응을 염기를 사용하여 퀀칭시키는 단계,(d) 단계 (c)의 생성물을 묽은 산을 사용하여 탈보호시키는 단계, 및(e) 크로마토그래피 또는 결정화법을 사용하여 화학식 I의 생성물을 단리하는 단계로 이루어지는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 프로스타글란딘의 제조 방법.화학식 I화학식 II화학식 IIIB-CH=CH-R1-R2-R10화학식 IVM-CH=CH-R1-R2-R10상기 식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고,및로 이루어지는 군 중에서 선택되며,R3및 R4는 수소, OR5및 저급 알킬로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고,A는및로 이루어지는 군 중에서 선택되며,R5는 수소, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리저급알킬실릴, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-에톡시에틸 및 -(CO)-R8로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 여기서 R8은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고,R6은 에틸렌 또는 비닐렌이고,R7은 R5, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고,B는 할로게나이드이고,M은 -Sn(R9)3이고,R9및 R10는 저급 알킬이다.
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