JPH10504321A

JPH10504321A - フリル銅試薬を用いるプロスタグランジンｅ１、ｅ２およびこれらの類似体の調製法

Info

Publication number: JPH10504321A
Application number: JP8527707A
Authority: JP
Inventors: トランポータ，ミロスロフ; ザク，ボフミル
Original assignee: ヴィヴァス・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 1998-04-28
Anticipated expiration: 2016-03-07
Also published as: EP0815076A1; NZ305104A; NO974061D0; AU5303696A; BR9607364A; AU696027B2; CZ278597A3; HUP9801428A3; WO1996028419A1; JP2840457B2; KR19980702884A; US5618959A; CA2215000A1; SK121597A3; PL322160A1; MX9706883A; NO974061L; TR199700929T1; HUP9801428A2

Abstract

(57)【要約】プロスタグランジンＥ₁、Ｅ₂およびこれらの誘導体を合成する方法を提供する。この方法は、２−フリルリチウム、シアン化銅、低級アルキルリチウム試薬、および（Ｅ）−アルケニルスタナンまたはハロゲン化物のいずれかをシクロペンテノン（II）（式中、Ａ、Ｒ⁶およびＲ⁷は明細書で定義した通りである）と混合する「ワンポット」法である。この反応は所望のプロスタグランジン生成物を８０％以上の収率で生成する。

Description

【発明の詳細な説明】フリル銅試薬を用いるプロスタグランジンＥ１、Ｅ２およびこれらの類似体の調製法技術分野本発明は、概してプロスタン酸誘導体の合成法に関し、より詳細にはフリル銅試薬を用いるプロスタグランジンＥ₁（「ＰＧＥ₁」）、プロスタグランジンＥ₂ （「ＰＧＥ₂」）およびこれらの誘導体を合成する「ワンポット」法に関する。背景プロスタグランジン類は一般的特徴として下記プロスタン−酸構造を有する生物学的に活性な脂質酸の一群である。プロスタグランジン類はシクロペンタン環中にある種の官能性を有するか有しないかによって、Ｅ、Ｆ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの種類に分けられる。たとえばプロスタグランジン「Ｅ₁」およびプロスタグランジン「Ｅ₂」にあるような下付き数字は側鎖中の不飽和結合の数を表わし、プロスタグランジン「Ｆ₁ _α」またはプロスタグランジン「Ｆ₁ _β」にあるような下付き文字「α」または「β」は該環中の置換基の立体配置を表わす。プロスタグランジン類の生物学的活性には平滑筋刺戟、小動脈拡張、気管支拡張、血圧低下、胃液分泌抑制、脂肪分解、および血小板凝集、分娩、流産や月経の誘導ならびに眼圧の増大が含まれる。とくにＰＧＥ₁は気管支拡張薬および血管拡張薬として知られており、さらに腎皮質からのエリスロポイエチンの放出を刺戟し、またアレルギー反応や血小板凝集を抑制することも知られている。もっとも一般的かつもっとも生物学的に強力なほ乳類のプロスタグランジン類であるＰＧＥ₂は子宮筋を収縮させ、胃酸の分泌を抑え、かつ胃粘膜を保護するように働き、またＰＧＥ₁と同様に、気管支拡張薬や腎皮質からのエリスロポイエチン放出の刺戟剤であることが確認されている。種々のプロスタグランジン類の諸性質は広範囲に調べられており、たとえば、RamwellらのNature 221:1251(1969)を参照されたい。プロスタグランジン類の生合成は炭素数が２０個の不飽和脂肪酸の酵素転化によって生じる。たとえばエンドペルオキシド類のＰＧＧ₂およびＰＧＨ₂は、脂質前駆物質アラキドン酸に対する酵素錯体プロスタグランジンシクロオキシゲナーゼの作用によって調製され、一方ＰＧＥ₁は８，１１，１４−エイコサトリエン酸の酵素転化によって生合成される。プロスタグランジン類の生合成の研究はSa muelsson のProc.Biochem.Pharmacol. 5:109(1969)に概説されている。種々のプロスタグランジン類への多くの合成経路が探究されている。タリウムシクロペンタジエンから出発して、ＰＧＥ₂およびＰＧＥ₂ _αに至る２０工程の合成法がCorey らによって開発された。このプロセスは一系列のプロスタグランジン類の合成に有効であることも認められている。二保護ＰＧＦ₂ _αの接触還元は５，６−二重結合の選択飽和をもたらして、下記をもたらし、次いで変換によってＰＧＥ₁やＰＧＥ₂に至る。たとえばCoreyらのJ .Am.Chem.Soc. 91:5675(1969)、CoreyらのJ.Am.Chem.Soc. 92:2586(1970)、およびCoreyらのTetrahedron Letters 307(1970)を参照されたい。別の合成経路は出発物質としてノルボルナジエンを使用するが、さらに別の方法は出発物質としてラセミ体のビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−６− オンの使用を含むものである。この後者の合成は、次の２つの鏡像異性体を使用して、光学分割の必要性を無くした鏡像体収れん法を含んでいる。しかし、種々のプロスタグランジン類、とくにプロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂およびこれらの誘導体へのより単純でより直接的な経路に対する技術上の要望が依然としてある。このような合成が所望の生成物を比較的高収量でもたらし、スケールアップするのに簡単で複雑でなく、かつ安い市販の試薬を必要とすることも望ましい。本発明はこのような方法に関し、ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびこれらの類似体の「ワンポット」合成においてリチウム銅試薬の使用を含む。関連技術前項に示した出版物以外に、次の参考資料も、プロスタグランジン誘導体を合成する方法に関するという点で重要である。Ｓｉｈの米国特許第４，０３１，１２９号および第４，０８８，５３６号は、リチウムシクロペンタジエンをエチル−７−ブロモヘプタノエートと反応させ、そのように生成させたアルキル化ジエンを酸素化し、この反応混合物から２−（６’−カルボエトキシヘキシル）−４−ヒドロキシシクロペンテン−１−オンを回収し、ジヒドロピランと反応させてテトラヒドロピラニルエーテルを得、さらに最後に該中間体を、トリ−ｎ−ブチルホスフィン銅ヨージドの存在下で、１− リチウム−１−トランス−オクテンと反応させてラセミ体の１５−デオキシプロスタグランジンＥ₁エチルエステルを得ることによるラセミ体の１５−デオキシプロスタグランジンＥ₁の調製法に関する。 Buckler らの米国特許第４，１４９，００７号は、Ｃ−１４位にフェニル置換基を有するプロスタグランジンＥ₁誘導体の合成法に関し、該方法はＣ−１２位の側鎖に付加するために、オルガノリチウムキュプレート試薬の使用を必要とする。このカップリングは弱酸による脱保護および加水分解を伴う。 Matsuo らの米国特許第４，２８２，３７２号は、とりわけプロスタグランジン類製造用中間体として有用といわれているシクロペンテノロン誘導体の調製法を記載している。この方法は、酸性条件下かまたはアルカリおよびアルコールの存在下での塩素または臭素による置換フラン類の転化を含む。 Floyd，Jr．の米国特許第４，３６０，６８８号は、主に、Ｃ−８位から延びる側鎖中にペンダント−Ｓ−アリール部分が存在するプロスタグランジン誘導体の合成法に関する。また、−Ｓ−アリール基を有するエチレン部分をビニレン基に転化させるように該化合物を反応させる方法をも開示している。 Hill らの米国特許第４，４５２，９９４号は反応混合物から１１，１６−または１１，１５−ジヒドロキシプロスタグランジンを単離する方法に関する。この方法はリチウムハリドの使用を必要とする。 Floyd,Jr．らの米国特許第４，４７４，９７９号、第４，６４４，０７９号、第４，９８３，７５３号、および第５，１６６，３６９号はシクロペンテノイル化合物のシクロペンテニル部分の４−ヒドロキシル基の、たとえばトリメチルシリルまたはテトラヒドロピラニル基による保護に続きリチオキュプレート−１− ペンチンのようなリチオキュプレート試薬を用いる所望のプロスタグランジン（１−メチル−１６，１６−ジメチル−１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−２，１３−トランス，トランス−プロスタジエノエート）への転化を含む合成法に関する。 Grudzinskas らの米国特許第４，５３５，１８０号はクレームされるプロスタグランジン類似体の合成法を記載している。しかし、クレームされる化合物はすべてシクロペンタン環に直接結合するメチル基またはＣ₂−Ｃ₄アルケニルを有する。 Corey らの米国特許第４，５４３，４２１号はプロスタグランジン類似体のＣ −１２位に側鎖「Ｒ₁」を付加する方法を記載している。この方法は、ＣｕＣＮとともにアルキルリチウム試薬を使用してリチウムシアノキュプレートを生成させ、次にこの化合物を置換シクロペンテノンと反応させ、この工程が場合により加水分解を伴う工程を含む。 Campbell らの米国特許第４，７８５，１２４号および第４，９０４，８２０号はキュプレート錯体と１，２−ビス−トリ−ｎ−ブチルスタニルエチレンのようなスタナンとの反応から誘導した高次キュプレート錯体（これは次にプロスタグランジン類のオメガ側鎖の調製に用いられる）の調製法を記載している。 Babiak らの米国特許第４，９５２，７１０号は高次のキュプレート錯体とキラルシクロペンテンとの反応によるシクロペンテンヘプテン酸の調製法を記載している。 Babiak らの米国特許第５，０５５，６０４号は、（１）アルキンとジルコノセンクロリドヒドリドとを反応させて「Ｅ−アルケニル」ジルコニウム化合物をつくり、（２）該化合物をリチウムシアノキュプレート試薬と反応させて、キュプレート錯体中間体をつくり、次いで（３）該キュプレート錯体中間体をシクロペンテノンと反応させることを含むプロスタグランジン誘導体を調製する合成法に関する。 Minai らの米国特許第５，１９１，１０９号は光学活性４−ヒドロキシシクロペンテノンの調製法を記載している。この方法はトリフルオロ無水酢酸の存在下で半エステル（VI）とフランとを反応させてフルフリルケトンを得、さらにフランカルビノールに還元する工程を含む。このフランカルビノールを水性溶剤中でｐＨ３．５−６において処理して、３−ヒドロキシシクロペンテノンまたはラセミ体の４−ヒドロキシシクロペンテノンを得、次いで脂肪族カルボン酸でさらに処理して、製品を得る。日本特許出願公開昭６３−０７７８３７号は置換フラン化合物のシクロペンテノン化合物への転化を記載している。 Lipshutz の「Applications of Higher-Order Mixed Organocuprates to Orga nic Synthesis」Synthe sis 4:325-341(1987)は種々の合成に関連して新規炭素 −炭素結合をつくり出すためのキュプレート錯体の使用に関する概要を示している。とくに、式ＲｔＲＣｕ（ＣＮ）Ｌｉ₂およびＲｔＲＣｕ（ＳＣＮ）Ｌｉ₂の高次キュプレート錯体の調製および使用法を記載している。「Ｒｔ」は有機化合物に転移して炭素−炭素結合をつくる基を表わし、Ｒは残基を示す。発明の要約したがって本発明の主目的は、ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびこれらの誘導体のようなプロスタグランジン類の合成に、端的な「ワンポット」反応を提供することによって業界の前記要望に対処することにある。本発明の他の目的は、適切に置換されたシクロペンテノンとフリル銅試薬との反応を含むような合成法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、２−フリルリチウム、シアン化銅（ＣｕＣＮ）、低級アルキルリチウムおよび（Ｅ）−アルケニルスタナンまたはハロゲン化物のいずれかの反応によってフリル銅試薬を付与するような合成法を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、合成プロセスの工程を区分する必要がなく、また中間体等を単離せずに、前記化合物の反応を順次というよりは同時に行うような合成法を提供することにある。本発明の別の目的は、本開示およびクレームを検討すれば合成有機化学の当業者には明らかになろう。本発明によって、さらに、プロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂およびこれらの誘導体を合成する方法が提供され、これらはいずれも一般的に式（Ｉ）の構造によって表わすことができる。式（Ｉ）において：Ｒ¹およびＲ²は同一または異なることができ、下記より成る基（式中、Ｒ³およびＲ⁴は別個に水素、ＯＲ⁵および低級アルキルより成る群から選ばれる）から選ばれ；Ａは下記より成る群（式中Ｒ⁵は水素、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリ低級アルキルシリル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−エトキシエチルおよび−（ＣＯ）−Ｒ⁸（式中Ｒ⁸は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルである）より成る群から選ばれる）から選ばれ；Ｒ⁶はエチレンまたはビニリデンであり；かつＲ⁷はＲ⁵、低級アルキルまたは低級アルケニルである。該プロセスは式（II）のシクロペンテノン（式中、Ａ、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記同様）と２−フリルリチウム、シアン化銅、低級アルキルリチウム試薬、およびハロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナン（IV）のいずれかの混合物との反応を含む。（III）Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ¹⁰ （IV）Ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ¹⁰ 化合物（III）において、Ｂはハロゲン化物であり、またＲ¹およびＲ²は前記同様である。化合物（IV）において、ＭはＳｎ（Ｒ⁹）₃ （式中Ｒ⁹は低級アルキル）である。化合物（III）および（IV）における置換基Ｒ¹⁰は低級アルキルである。発明の詳細な説明本発明を詳細に説明する前に、とくに断らない限り、本発明が特定の試薬、反応条件等に限定されず、それ自体変動しうるものであることを理解する必要がある。また本明細書で使用する術語は特定態様を述べるためのものであって、限定しようとするものではないことも理解する必要がある。本明細書および添付クレームで用いるような単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに異なる指示をしない限り、複数の指示対象を包含することに注意しなければならない。したがって、たとえば「シクロペンテノン」への言及はシクロペンテノン類の混合物を含み、「アルキルリチウム試薬」への言及は該試薬の混合物等を含む。本明細書および続くクレームにおいて、下記の意味を有すると定義する必要がある多くの用語について述べる。本明細書で使用する「プロスタグランジン」という用語は下記のプロスタン− 酸骨格を有する化合物を指す。この合成法を用いて調製されるプロスタグランジン類はＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂、およびこれらの誘導体、すなわち前記式（Ｉ）の構造を有する化合物である。本明細書で使用する「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等のような炭素原子が１から２４個の分枝または非分枝の飽和炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は炭素原子が１から８個、好ましくは１から６個、もっとも好ましくは１から４個のアルキル基を意味する。「ハロゲン化低級アルキル」という用語は炭素原子が１から６個で、少なくとも１個、典型的には１から３個、しかしもっとも典型的には丁度１個の炭素原子をハロゲン原子で置換する低級アルキル基を意味する。「アルケニル」という用語は炭素原子が２から２４個で二重結合を少なくとも１個含有する分枝または非分枝の炭化水素鎖を指す。「低級アルケニル」は炭素原子が２から８個、より好ましくは２から６個、もっとも好ましくは２から４個のアルケニル基を指す。「ハロゲン化低級アルケニル」という用語は少なくとも１個の水素原子をハロゲン原子で置換する低級アルケニル基を意味する。本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は単一の末端エーテル結合により結合されるアルキル基を意味する。すなわち「アルコキシ」基は−ＯＲ（式中Ｒは前記のようなアルキルである）と定義することができる。「低級アルコキシ」基は１から８個、より好ましくは１から６個、もっとも好ましくは１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味する。「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、通常有機化合物中の水素原子のハロ置換に関連する。ハロの中ではクロロが典型的に好ましい。「任意の」または「任意に」は次に記載の事実が起っても起らなくてもよいこと、および該説明が前記の事実が起る場合および起らない場合を含むことを意味する。たとえば、「任意の共有結合」という表現は共有結合が存在する場合もしない場合もあるということ、および該説明は共有結合が存在する場合および共有結合が存在しない場合のいずれかをも含むことを意味する。前記のように、式（Ｉ）の構造（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記同様）を有する化合物は、置換シクロペンテノン（II）と２−フリルリチウム、シアン化銅、低級アルキルリチウム試薬およびハロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナン（IV）のいずれかとの反応によって調製される。これら後の４つの試薬はほぼ等モルの量で存在するのが好ましいが、ただし相対量における若干の変動、概して最大１０から２０モル％は収量の著しい低下なしに許容することができる。この反応は適当な有機溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジエチルエーテルのような非極性非プロトン性溶剤中で、約−５０℃から約５０℃の範囲、好ましくは約−３０℃から約３０℃の範囲の反応温度において行われる。該反応は不活性条件、すなわち乾燥窒素雰囲気またはアルゴンガスシール中で少なくとも約３０分の反応時間の間行う必要がある。初めに、２−フリルリチウム（約１０℃以下の温度でほぼ等モル量のフランおよびアルキルリチウム試薬の混合により調製）を、シクロペンテノンを加える前に、シアン化銅、低級アルキルリチウム、および（III）または（IV）のいずれかと混合するのが好ましい。フラン、アルキルリチウム試薬およびシアン化銅の混合物は試薬（Ｖ）を生じ、該化合物は比較的長期間、典型的には最大少なくとも約６ケ月間０℃において安定である。（III）または（IV）のいずれかを加え、次いで反応混合物に約０．３：１から約１：１の範囲のモル比でシクロペンテノン（II）のワンポット添加を行う（すなわち、フラン、アルキルリチウムおよび（III）または（I V）のいずれかがいずれも約１モル存在するときに、０．３から１モルのシクロペンテノンを加える）と所望のプロスタグランジン誘導体が得られる。この反応を塩基、たとえば水酸化アンモニウム等で停止させる。有機物質を分離して乾燥し（たとえば硫酸マグネシウムにより）、次いで生成物をたとえば希塩酸で脱保護し、かつ通常の手段により、たとえばクロマトグラフィー、結晶化等の方法を用いて単離する。使用する特定試薬に関し、合成有機化学の当業者には、具体的に開示した試薬と機能的に同等の試薬が必要ならば代替でき、たとえば２−フリルマグネシウムクロリドまたはブロミドを２−フリルリチウムの代りに用いることができ、またたとえばメチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−プロピルリチウム等のような種々の低級アルキルリチウム試薬を使用できることは理解されよう。構造式（III）を有する好ましいハロゲン化物の例には、これに限定されないけれども以下のものがある。適当な（Ｅ）−アルケニルスタナン類の例には、これに限定されないけれども以下のものがある。ハロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナン（IV）を鏡像異性体として純粋な形で用いる場合には、生成物を同様に鏡像異性体として純粋な形で生成できることも注目すべきことである。このことは後記の実験の部で例証する。本発明の合成に使用する出発物質および試薬はすべて市販されているかまたは通常の方法を用いて容易合成することができる。たとえばアルキルリチウム試薬、フランおよびシアン化銅は多くの商業源から得ることができ、一方式（II）のラセミ体のシクロペンテノン類は Collins らの方法、J.Med.Chem. 20:1152(197 0)を用いて調製することができ、式（III）の鏡像異性体として純粋なシクロペンテノン類は Pappo らの方法、Tet.Lett.、1973.p943を用いて調製することができ、式（III）のハロゲン化物は Jung らの方法、Tet.Lett.、1982.p.3851、W eis らの方法、J.Org.Chem.、1979、p.1438、または Collins らの方法、J.Med. Chem. 、1977.p.1152 を用いて調製することができ、また式（IV）のアルケニルスタナン類は Chen らの方法、J.Org.Chem. 43:3450(1978)を用いて合成することができる。この手法の利点は、たいていの場合に８０から９０％を上回るすぐれた単離可能な収率と極めてすぐれた再現性である。この方法はスケールアップするのに簡単で、「ワンポット」操作で数百グラムのプロスタグランジン類の製造が可能である。副生物は結晶化またはクロマトグラフィー法のような通常の方法を用いて容易に分離でき、高純度のプロスタグランジン生成物が単離される。製造する立場からは、該試薬混合物は安定であり、必要なときには、顕著な分解なしに６ケ月程度の長期間貯蔵することができる。プロセス薬品はすべて安価でかつ市販されている。下記実施例は当業者に本発明の合成プロセスの実施方法の完全な開示および説明を提供することを意図するもので、本発明者らが本発明とみなす発明の範囲を限定するつもりのものではない。使用した数字（たとえば量、温度等）については正確を期すための努力を払ったが、いうまでもなく若干の実験誤差や偏差は許容されたい。とくに断らなければ部は重量部、温度は摂氏度単位、および圧力は大気圧またはその近傍である。実験無水溶剤を用い乾燥窒素雰囲気またはアルゴンガスシール中で、すべての有機金属反応を行った。反応フラスコは出発物質または試薬を加える前にヒートガンで乾燥し、空気に影響されやすい反応物はすべてカニューレから移した。生成物の同定は¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ（Jeol 270ＭＨｚ分光計を使用）、赤外分光分析法（Mattson Galaxy 5020 シリーズフーリエ変換分光計を使用）、ガスクロマトグラフィー（Hewlett-Packard 5890 GC/MS システムを使用）、およびＨＰＬＣ（Hewlett-Packard 1050 LCを使用）により、また入手できる場合には確実な標準品と比較して確認した。実施例１リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅−シアニド錯体の現場生成およびミソプロストールへの転化において：ヒートガンで乾燥した２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ内のシアン化銅（２．６ｇ、２８．９ミリモル）に無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）、続いて０℃の２−フリルリチウム（１当量）溶液を加えた。この溶液をカニューレを経て加えたメチルリチウム（１当量）およびＲ，Ｓ−スタナン１（１．５当量）（Chenらの方法、前掲書により合成）で処理した。得られた均質溶液を外界温度で３時間撹拌し、−６５℃に冷却して、保護したＲ，Ｓ−エノン２（７ｇ、１９．８ミリモル）（Collins らの方法、前掲書により合成）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を１度に加えた。その温度がほぼ−３５℃に上昇するのが認められた。この均質な反応混合物を−３０℃から約−４０℃で３０分撹拌して、塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍｌ、濃水酸化アンモニウム５０ｍｌ含有）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）で反応を停止させた。有機物質を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、約４５℃から５５℃で真空蒸発させて粗Ｒ，Ｓ−メチル−１３Ｅ，１１−トリエチルオキシ−１６−トリメチルシリルオキシ−１６−メチル−９ −オキソプロスト−１３−エン−１−オエートを得、それをさらにアセトン中で３モルＨＣｌで脱保護して（３０分）、粗ミソプロストールを淡黄色の油状物として得た。ミソプロストールは傾斜溶離剤としてヘキサン類とメチル−ｔ−ブチルエーテルとの混合物を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。純ミソプロストール３の収量は無色の油状物として６．９５ｇ（９２％）であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：３．６３（ｓ，ＯＣＨ₃），２．６４および２．７４（ｄｄ，Ｃ−１０），５．５０（ｍ，Ｃ−１３，１４）。実施例２リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯体の現場生成と（ｎ−ブチルリチウムによる）ミソプロストールへのその転化において：実施例１の方法を繰返したが、ただしメチルリチウムの代りにｎ−ブチルリチウムの１．６モルヘキサン（１８ｍｌ、２９ミリモル）溶液を使用した。単離可能な収量６．８ｇ（９０％）。実施例３リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯体の現場生成とプロスタグランジンＥ１へのその転化において：実施例１の方法を繰返したが、ただし試薬１の代りにＳ−スタナン４（18.6ｇ、３５ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液（Chen らの方法、前掲書により合成）を用い、Ｒ，Ｓ−エノン３の代りにＲ−エノン５（９．５ｇ、２１ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液（Pappo らの方法、前掲書により合成）を使用した。脱保護（２モルＨＣｌ−アセトンに１、３０分間、室温）およびクロマトグラフィー後プロスタグランジンＥ₁（６．３ｇ；８５％）を単離させた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：２.６１および２.６５（ｄｄ，１０−Ｃ），０．９０（ｔ，Ｃ−２０）。実施例４リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯体の現場生成およびプロスタグランジンＥ₂へのその転化において：Ｒ，Ｓ−スタナン１の代りにＳ−スタナン６（Chenらの方法、前掲書により合成）（式中、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを表わす）を用い、Ｒ，Ｓ−エノン２の代りにＲ−エノン７（Pappoらの方法、前掲書を用いて合成）を使用して実施例１の方法に従った。脱保護（２モルＨＣｌ：アセトン１：１、室温下１５分間）およびクロマトグラフィー後プロスタグランジンＥ₂（８０％）を得た。実施例５リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯体の現場生成およびプロスタグランジンＥ₁メチルエステルへのその転化において：実施例１の方法を繰返したが、ただしＳ−スタナン１の代りにＳ−スタナン８（１７ｇ、３５ミリモル）（Chen らの方法、前掲書を用いて合成）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を用い、Ｒ−エノン２の代りにＲ−エノン９（６．５５ｇ、２１ミリモル）（Pappo らの方法、前掲書により合成）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を使用した。プロスタグランジンＥ₁メチルエステルが得られた（６．６ｇ；８５％）。実施例６（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅リチウムシアニドの現場生成およびプロスタグランジンＥ₁へのその転化において：２５０ｍｌの三つ口フラスコ内のシアン化銅（２．６ｇ、２８．９ミリモル）にＴＨＦ（３５ｍｌ）を加え、続いて０℃の２−フリルリチウムのＴＨＦ溶液（０℃においてヘキサン類中でフランをｎ−ブチルリチウムで処理して調製）を加えた。得られた溶液を−６５℃よりも低い温度に冷却して、カニューレを経て（Ｅ）−アルケニルリチウム（−７０℃において１時間、Ｓ−（Ｅ）−アルケニルヨージド１０またはＳ−スタナン１１およびｎ−ブチルリチウムから調製）溶液を加えた。得られたこはく色の混合物を３０分間（−６０℃）撹拌して、Ｒ−エノン１２（９．５４ｇ、２１ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を加えた。この均質混合物を−５０℃で３０分間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム（１０％）（５００ｍｌ）を一度に加え、次いで外界温度で１時間撹拌を続けた。有機層を分離し、食塩水で洗い（２×）、乾燥して蒸発させた。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（５００ｍｇ）のアセトン（１５０ｍｌ）溶液および３０ｍｌの水で５時間脱保護した後粗ＰＧＥ₁が得られた。この生成物を酢酸エチル−ヘキサン類２：１の溶離剤を用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーおよびエーテルによる結晶化で精製した。収量６．６ｇ（８９％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．該構造式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なることができ、（式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素、ＯＲ⁵および低級アルキルより成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ、Ａは（式中、Ｒ⁵は水素、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリ低級アルキルシリル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−エトキシエチルおよび−（ＣＯ）−Ｒ⁸（式中Ｒ⁸は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキル）より成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ、Ｒ⁶はエチレンまたはビニレンであり、Ｒ⁷はＲ⁵、低級アルキルまたは低級アルケニルである］を有するプロスタグランジン類の調製法において、該方法が（ａ）（ｉ）２−フリルリチウム、２−フリルマグネシウムクロリドおよび２ −フリルマグネシウムブロミドより成る群から選ばれる第１の試薬、（ii）低級アルキルリチウム化合物を含む第２の試薬、（iii）シアン化銅を含む第３の試薬、および（iv）ハロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナン（IV ）のいずれかを含む第４の試薬（III）Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ¹⁰ （IV）Ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ¹⁰ （式中、Ｂはハロゲン化物、Ｍは−Ｓｎ（Ｒ⁹）₃（式中、Ｒ⁹は低級アルキル）、Ｒ¹⁰は低級アルキル、またＲ¹およびＲ²は前記同様）を含有する反応混合物を調製し、（ｂ）シクロペンテノン（II）を該反応混合物と、該構造式（Ｉ）を有する１種以上の生成物を生じさせるのに有効な条件で接触させることを含む方法。２．該第１の試薬が２−フリルリチウムである請求項１記載の方法。３．該第２の試薬がメチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、イソブチルリチウム、およびｔ −ブチルリチウムより成る群から選ばれる請求項２記載の方法。４．該第４の試薬が前記構造式（III）を有する請求項１記載の方法。５．該第４の試薬が前記構造式（III）を有する請求項２記載の方法。６．該第４の試薬がより成る群から選ばれる請求項５記載の方法。７．該第４の試薬が前記構造式（IV）を有する請求項１記載の方法。８．該第４の試薬が前記構造式（IV）を有する請求項２記載の方法。９．該第４の試薬がより成る群から選ばれる請求項８記載の方法。１０．該第１、第２、第３および第４の試薬が、該反応混合物中にほぼ等モル量で存在する請求項１記載の方法。１１．シクロペンテノン（II）と該第１、第２、第３または第４の試薬のいずれか１つとの該モル比がほぼ０．３：１から１：１の範囲にある請求項１記載の方法。１２．該生成物がいずれの中間体種も単離せずに得られる請求項１記載の方法。１３．工程（ｂ）を無極性非プロトン性溶剤中で、ほぼ−５０℃から５０℃の範囲の反応温度において少なくとも約３０分間行う請求項１記載の方法。１４．工程（ｂ）を、無極性非プロトン性溶剤中で、ほぼ−５０℃から５０℃ の範囲の反応温度において少なくとも約３０分間行う請求項１０記載の方法。１５．さらに（ｃ）工程（ｂ）の該反応を塩基で停止させることを含む請求項１記載の方法。１６．さらに（ｄ）工程（ｃ）の該生成物を希薄酸で脱保護し、さらに（ｅ）クロマトグラフィーまたは結晶化により該生成物（Ｉ）を単離させることを含む請求項１５記載の方法。１７．該構造式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なることができ、（式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素、ＯＲ⁵および低級アルキルより成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ、Ａは（式中、Ｒ⁵はＨ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリ低級アルキルシリル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−エトキシエチルおよび−（ＣＯ）−Ｒ⁸（式中、Ｒ⁸は水素、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキル）より成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ、Ｒ⁶はエチレンまたはビニレンであり、Ｒ⁷はＲ⁵、低級アルキルまたは低級アルケニルである］を有するプロスタグランジン類の調製法において、該方法が（ａ）ほぼ等モル量の（ｉ）２−フリルリチウム、（ii）低級アルキルリチウム化合物、（iii）シアン化銅、および（iv）ハロゲン化物（III）または（Ｅ） − アルケニルスタナン（IV）のいずれか（III）Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ¹⁰ （IV）Ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ¹⁰ （式中、Ｂはハロゲン化物、Ｍは−Ｓｎ（Ｒ⁹）₃（式中、Ｒ⁹は低級アルキル）またはＲ¹およびＲ²は前記同様）を含有する反応混合物を調製し、（ｂ）シクロペンテノン（II）を該反応混合物と、無極性非プロトン性溶剤中で、ほぼ−５０℃から５０℃の範囲の反応温度において少なくとも３０分間、いかなる中間体種も単離せずに接触させ、（ｃ）工程（ｂ）の該反応を塩基で停止させ、（ｄ）工程（ｃ）の該生成物を希薄酸で脱保護し、さらに（ｅ）クロマトグラフィーまたは結晶化を用いて該生成物（Ｉ）を単離させることを含む方法。