JP2840457B2 - フリル銅試薬を用いるプロスタグランジンｅ１、ｅ２およびこれらの類似体の調製法 - Google Patents

フリル銅試薬を用いるプロスタグランジンｅ１、ｅ２およびこれらの類似体の調製法

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、概してプロスタン酸誘導体の合成法に関
し、より詳細にはフリル銅試薬を用いるプロスタグラン
ジンE1（「PGE1」）、プロスタグランジンE2（「PG
E2」）およびこれらの誘導体を合成する「ワンポット」
法に関する。
背 景 プロスタグランジン類は一般的特徴として下記プロス
タン−酸構造を有する生物学的に活性な脂質酸の一群で
ある。
プロスタグランジン類はシクロペンタン環中にある種
の官能性を有するか有しないかによって、Ｅ、Ｆ、Ａ、
Ｂ、ＣおよびＤの種類に分けられる。たとえばプロスタ
グランジン「E1」およびプロスタグランジン「E2」にあ
るような下付き数字は側鎖中の不飽和結合の数を表わ
し、プロスタグランジン「Ｆ１α」またはプロスタグラ
ンジン「Ｆ１β」にあるような下付き文字「α」または
「β」は該環中の置換基の立体配置を表わす。
プロスタグランジン類の生物学的活性には平滑筋刺
戟、小動脈拡張、気管支拡張、血圧低下、胃液分泌抑
制、脂肪分解、および血小板凝集、分娩、流産や月経の
誘導ならびに眼圧の増大が含まれる。とくにPGE1は気管
支拡張薬および血管拡張薬として知られており、さらに
腎皮質からのエリスロポイエチンの放出を刺戟し、また
アレルギー反応や血小板凝集を抑制することも知られて
いる。もっとも一般的かつもっとも生物学的に強力なほ
乳類のプロスタグランジン類であるPGE2は子宮筋を収縮
させ、胃酸の分泌を抑え、かつ胃粘膜を保護するように
働き、またPGE1と同様に、気管支拡張薬や腎皮質からの
エリスロポイエチン放出の刺戟剤であることが確認され
ている。種々のプロスタグランジン類の諸性質は広範囲
に調べられており、たとえば、RamwellらのNature 22
1:1251（1969）を参照されたい。
プロスタグランジン類の生合成は炭素数が20個の不飽
和脂肪酸の酸素転化によって生じる。たとえばエンドペ
ルオキシド類のPGG2およびPGH2は、脂質前駆物質アラキ
ドン酸に対する酵素錯体プロスタグランジンシクロオキ
シゲナーゼの作用によって調製され、一方PGE1は8,11,1
4−エイコサトリエン酸の酵素転化によって生合成され
る。プロスタグランジン類の生合成の研究はSamuelsson
のProc.Biochem.Pharmacol. ５:109（1969）に概説さ
れている。
種々のプロスタグランジン類への多くの合成経路が探
究されている。タリウムシクロペンタジエンから出発し
て、PGE2およびPGE２αに至る20工程の合成法がCoreyら
によって開発された。このプロセスは一系列のプロスタ
グランジン類の合成に有効であることも認められてい
る。二保護PGF２αの接触還元は5,6−二重結合の選択飽
和をもたらして、下記 をもたらし、次いで変換によってPGE1やPGE2に至る。た
とえばCoreyらのJ.Am.Chem.Soc. 91:5675（1969）、Co
reyらのJ.Am.Chem.Soc. 92:2586（1970）、およびCore
yらのTetrahedron Letters307（1970）を参照された
い。
別の合成経路は出発物質としてノルボルナジエンを使
用するが、さらに別の方法は出発物質としてラセミ体の
ビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−６−オンの使用
を含むものである。この後者の合成は、次の２つの鏡像
異性体を使用して、光学分割の必要性を無くした鏡像体
収れん法を含んでいる。
しかし、種々のプロスタグランジン類、とくにプロス
タグランジンE1、プロスタグランジンE2およびこれらの
誘導体へのより単純でより直接的な経路に対する技術上
の要望が依然としてある。このような合成が所望の生成
物を比較的高収量でもたらし、スケールアップするのに
簡単で複雑でなく、かつ安い市販の試薬を必要とするこ
とも望ましい。本発明はこのような方法に関し、PGE1、
PGE2およびこれらの類似体の「ワンポット」合成におい
てリチウム銅試薬の使用を含む。
関連技術 前項に示した出版物以外に、次の参考資料も、プロス
タグランジン誘導体を合成する方法に関するという点で
重要である。
Sihの米国特許第4,031,129号および第4,088,536号
は、リチウムシクロペンタジエンをエチル−７−ブロモ
ヘプタノエートと反応させ、そのように生成させたアル
キル化ジエンを酸素化し、この反応混合物から２−
（６′−カルボエトキシヘキシル）−４−ヒドロキシシ
クロペンテン−１−オンを回収し、ジヒドロピランと反
応させてテトラヒドロピラニルエーテルを得、さらに最
後に該中間体を、トリ−ｎ−ブチルホスフィン銅ヨージ
ドの存在下で、１−リチウム−１−トランス−オクテン
と反応させてラセミ体の15−デオキシプロスタグランジ
ンE1エチルエステルを得ることによるラセミ体の15−デ
オキシプロスタグランジンE1の調製法に関する。
Bucklerらの米国特許第4,149,007号は、Ｃ−14位にフ
ェニル置換基を有するプロスタグランジンE1誘導体の合
成法に関し、該方法はＣ−12位の側鎖に付加するため
に、オルガノリチウムキュプレート試薬の使用を必要と
する。このカップリングは弱酸による脱保護および加水
分割を伴う。
Matsuoらの米国特許第4,282,372号は、とりわけプロ
タグランジン類製造用中間体として有用といわれている
シクロペンテノロン誘導体の調製法を記載している。こ
の方法は、酸性条件下かまたはアルカリおよびアルコー
ルの存在下での塩素または臭素による置換フラン類の転
化を含む。
Floyd,Jr.の米国特許第4,360,688号は、主に、Ｃ−８
位から延びる側鎖中にペンダント−Ｓ−アリール部分が
存在するプロスタグランジン誘導体の合成法に関する。
また、−Ｓ−アリール基を有するエチレン部分をビニレ
ン基に転化させるように該化合物を反応させる方法をも
開示している。
Hillらの米国特許第4,452,994号は反応混合物から11,
16−または11,15−ジヒドロキシプロスタグランジンを
単離する方法に関する。この方法はリチウムハリドの使
用を必要とする。
Floyd,Jr.らの米国特許第4,474,979号、第4,644,079
号、第4,983,753号、および第5,166,369号はシクロペン
テノイル化合物のシクロペンテニル部分の４−ヒドロキ
シル基の、たとえばトリメチルシリルまたはテトラヒド
ロピラニル基による保護に続きリチオキュプレート−１
−ペンチンのようなリチオキュプレート試薬を用いる所
望のプロスタグランジン（１−メチル−16,16−ジメチ
ル−11α,15α−ジヒドロキシ−９−オキソ−2,13−ト
ランス，トランス−プロスタジエノエート）への転化を
含む合成法に関する。
Grudzinskasらの米国特許第4,535,180号はクレームさ
れるプロスタグランジン類似体の合成法を記載してい
る。しかし、クレームされる化合物はすべてシクロペン
タン環に直接結合するメチル基またはC2−C4アルケニル
を有する。
Coreyらの米国特許第4,543,421号はプロスタグランジ
ン類似体のＣ−12位に側鎖「R1」を付加する方法を記載
している。この方法は、CuCNとともにアルキルリチウム
試薬を使用してリチウムアノキュプレートを生成させ、
次にこの化合物を置換シクロペンテノンと反応させ、こ
の工程が場合により加水分解を伴う工程を含む。
Campbellらの米国特許第4,785,124号および第4,904,8
20号はキュプレート錯体と1,2−ビス−トリ−ｎ−ブチ
ルスタニルエチレンのようなスタナンとの反応から誘導
した高次キュプレート錯体（これは次にプロスタグラン
ジン類のオメガ側鎖の調製に用いられる）の調製法を記
載している。
Babiakらの米国特許第4,952,710号は高次のキュプレ
ート錯体とキラルシクロペンテンとの反応によるシクロ
ペンテンヘプテン酸の調製法を記載している。
Babiakらの米国特許第5,055,604号は、（１）アルキ
ンとジルコノセンクロリドヒドリドとを反応させて「Ｅ
−アルケニル」ジルコニウム化合物をつくり、（２）該
化合物をリチウムアノキュプレート試薬と反応させて、
キュプレート錯体中間体をつくり、次いで（３）該キュ
プレート錯体中間体をシクロペンテノンと反応させるこ
とを含むプロスタグランジン誘導体を調製する合成法に
関する。
Minaiらの米国特許第5,191,109号は光学活性４−ヒド
ロキシシクロペンテノンの調製法を記載している。この
方法はトリフルオロ無水酢酸の存在下で半エステル（V
I）とフランとを反応させてフルフリルケトンを得、さ
らにフランカルビノールに還元する工程を含む。このフ
ランカルビノールを水性溶剤中でpH3.5−６において処
理して、３−ヒドロキシシクロペンテノンまたはラセミ
体の４−ヒドロキシシクロペンテノンを得、次いで脂肪
族カルボン酸でさらに処理して、製品を得る。
日本特許出願公開昭63−077837号は置換フラン化合物
のシクロペンテノン化合物への転化を記載している。
Lipshutzの「Applications of Higher−Order Mixed
Organocuprates to Organic Synthesis」Synthe sis4:3
25−341（1987）は種々の合成に関連して新規炭素−炭
素結合をつくり出すためのキュプレート錯体の使用に関
する概要を示している。とくに、式RtRCu（CN）Li2およ
びRtRCu（SCN）Li2の高次キュプレート錯体の調製およ
び使用法を記載している。「Rt」は有機化合物に転移し
て炭素−炭素結合をつくる基を表わし、Ｒは残基を示
す。
発明の要約 本発明は、 （ａ）（ｉ） ２−フリルリチウム、２−フリルマグネ
シウムクロリドおよび２−フリルマグネシウムブロミド
より成る群から選ばれる第１の試薬、（ii）低級アルキ
ルリチウム化合物を含む第２の試薬、（iii）シアン化
銅を含む第３の試薬、および（iv）ハロゲン化物（II
I）または（Ｅ）−アルケニルスタナン（IV）のいずれ
かを含む第４の試薬 （III） Ｂ−CH＝CH−R1−R2−R10 （IV ） Ｍ−CH＝CH−R1−R2−R10 （式中、Ｂはハロゲン化物、Ｍは−Sn（R9）３（式中、
R9は低級アルキル）、R10は低級アルキル、またR1およ
びR2は同一または異なることができ、 （式中、R3およびR4は独立に水素、OR5および低級アル
キルより成る群から選ばれ、（式中、R5は水素、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリ低級アル
キルシリル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メ
チル−１−エトキシエチルおよび−（CO）−R8（式中R8
は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキ
ル）より成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ
る）を含む反応混合物を調整し、そして （ｂ） その反応混合物と （ｂ） シクロペンテノン（II） 式中Ａは より成る群から選ばれ、 R5は上述の通りであり、 R6はエチレンまたはビニレンであり、 R7はR5、低級アルキルまたは低級アルケニルである とを接触させ、それによって の構造を有するプロスタグランジン類を生成することを
含むプロスタグランジン類を製造する方法に関する。
したがって本発明の主目的は、PGE1、PGE2およびこれ
らの誘導体のようなプロスタグランジン類の合成に、端
的な「ワンポット」反応を提供することによって業界の
前記要望に対処することにある。
本発明の他の目的は、適切に置換されたシクロペンテ
ノンとフリル銅試薬との反応を含むような合成法を提供
することにある。
本発明のさらに他の目的は、２−フリルリチウム、シ
アン化銅（CuCN）、低級アルキルリチウムおよび（Ｅ）
−アルケニルスタナンまたはハロゲン化物のいずれかの
反応によってフリル銅試薬を付与するような合成法を提
供することにある。
本発明のさらに別の目的は、合成プロセスの工程を区
分する必要がなく、また中間体等を単離せずに、前記化
合物の反応を順次というよりは同時に行うような合成法
を提供することにある。
本発明の別の目的は、本開示およびクレームを検討す
れば合成有機化学の当業者には明らかになろう。
本発明によって、さらに、プロスタグランジンE1、プ
ロスタグランジンE2およびこれらの誘導体を合成する方
法が提供され、これらはいずれも一般的に式（Ｉ）の構
造によって表わすことができる。
式（Ｉ）において： R1およびR2は同一または異なることができ、下記より
成る基 （式中、R3およびR4は別個に水素、OR5および低級アル
キルより成る群から選ばれる）から選ばれ； Ａは下記より成る群 （式中R5は水素、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニル、トリ低級アルキルシリル、１−メチル−１−
メトキシエチル、１−メチル−１−エトキシエチルおよ
び−（CO）−R8（式中R8は水素、低級アルキルまたはハ
ロゲン置換低級アルキルである）より成る群から選ばれ
る）から選ばれ； R6はエチレンまたはビニリデンであり；かつ R7はR5、低級アルキルまたは低級アルケニルである。
該プロセスは式（II）のシクロペンテノン （式中、Ａ、R6およびR7は前記同様）と２−フリルリチ
ウム、シアン化銅、低級アルキルリチウム試薬、および
ハロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナ
ン（IV）のいずれかの混合物との反応を含む。
（III） Ｂ−CH＝CH−R1−R2−R10 （IV ） Ｍ−CH＝CH−R1−R2−R10 化合物（III）において、Ｂはハロゲン化物であり、
またR1およびR2は前記同様である。化合物（IV）におい
て、ＭはSn（R9）３（式中R9は低級アルキル）である。
化合物（III）および（IV）における置換基R10は低級ア
ルキルである。
発明の詳細な説明 本発明を詳細に説明する前に、とくに断らない限り、
本発明が特定の試薬、反応条件等に限定されず、それ自
体変動しうるものであることを理解する必要がある。ま
た本明細書で使用する術語は特定態様を述べるためのも
のであって、限定しようとするものではないことも理解
する必要がある。
本明細書および添付クレームで用いるような単数形
「ａ」、「an」および「the」は、その文脈が明らかに
異なる指示をしない限り、複数の指示対象を包含するこ
とに注意しなければならない。したがって、たとえば
「シクロペンテノン」への言及はシクロペンテノン類の
混合物を含み、「アルキルリチウム試薬」への言及は該
試薬の混合物等を含む。
本明細書および続くクレームにおいて、下記の意味を
有すると定義する必要がある多くの用語について述べ
る。
本明細書で使用する「プロスタグランジン」という用
語は下記のプロスタン−酸骨格を有する化合物を指す
る。
この合成法を用いて調製されるプロスタグランジン類
はPGE1、PGE2、およびこれらの誘導体、すなわち前記式
（Ｉ）の構造を有する化合物である。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等
のような炭素原子が１から24個の分枝または非分枝の飽
和炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は炭
素原子が１から８個、好ましくは１から６個、もっとも
好ましくは１から４個のアルキル基を意味する。「ハロ
ゲン化低級アルキル」という用語は炭素原子が１から６
個で、少なくとも１個、典型的には１から３個、しかし
もっとも典型的には丁度１個の炭素原子をハロゲン原子
で置換する低級アルキル基を意味す。
「アルケニル」という用語は炭素原子が２から24個で
二重結合を少なくとも１個含有する分枝または非分枝の
炭化水素鎖を指す。「低級アルケニル」は炭素原子が２
から８個、より好ましくは２から６個、もっとも好まし
くは２から４個のアルケニル基を指す。「ハロゲン化低
級アルケニル」という用語は少なくとも１個の水素原子
をハロゲン原子で置換する低級アルケニル基を意味す
る。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は単一
の末端エーテル結合により結合されるアルキル基を意味
する。すなわち「アルコキシ」基は−OR（式中Ｒは前記
のようなアルキルである）と定義することができる。
「低級アルコキシ」基は１から８個、より好ましくは１
から６個、もっとも好ましくは１から４個の炭素原子を
含有するアルコキシ基を意味する。
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」はフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、通常有
機化合物中の水素原子のハロ置換に関連する。ハロの中
ではクロロが典型的に好ましい。
「任意の」または「任意に」は次に記載の事実が起っ
ても起らなくてもよいこと、および該説明が前記の事実
が起る場合および起らない場合を含むことを意味する。
たとえば、「任意の共有結合」という表現は共有結合が
存在する場合もしない場合もあるということ、および該
説明は共有結合が存在する場合および共有結合が存在し
ない場合のいずれかをも含むことを意味する。
前記のように、式（Ｉ）の構造 （式中、Ａ、R1、R2、R6およびR7は前記同様）を有する
化合物は、置換シクロペンテノン（II） と２−フリルリチウム、シアン化銅、低級アルキルリチ
ウム試薬およびハロゲン化物（III）または（Ｅ）−ア
ルケニルスタナン（IV）のいずれかとの反応によって調
製される。これら後の４つの試薬はほぼ等モルの量で存
在するのが好ましいが、ただし相対量における若干の変
動、概して最大10から20モル％は収量の著しい低下なし
に許容することができる。この反応は適当な有機溶剤、
好ましくはテトラヒドロフラン（THF）やジエチルエー
テルのような非極性非プロトン性溶剤中で、約−50℃か
ら約50℃の範囲、好ましくは約−30℃から約30℃の範囲
の反応温度において行われる。該反応は不活性条件、す
なわち乾燥窒素雰囲気またはアルゴンガスシール中で少
なくとも約30分の反応時間の間行う必要がある。
初めに、２−フリルリチウム（約10℃以下の温度でほ
ぼ等モル量のフランおよびアルキルリチウム試薬の混合
により調製）を、シクロペンテノンを加える前に、シア
ン化銅、低級アルキルリチウム、および（III）または
（IV）のいずれかと混合するのが好ましい。フラン、ア
ルキルリチウム試薬およびシアン化銅の混合物は試薬
（Ｖ） を生じ、該化合物は比較的長期間、典型的には最大少な
くとも約６ケ月間０℃において安定である。（III）ま
たは（IV）のいずれかを加え、次いで反応混合物に約0.
3:1から約1:1の範囲のモル比でシクロペンテノン（II）
のワンポット添加を行う（すなわち、フラン、アルキル
リチウムおよび（III）または（IV）のいずれかがいず
れも約１モル存在するときに、0.3から１モルのシクロ
ペンテノンを加える）と所望のプロスタグランジン誘導
体が得られる。
この反応を塩基、たとえば水酸化アンモニウム等で停
止させる。有機物質を分離して乾燥し（たとえば硫酸マ
グネシウムにより）、次いで生成物をたとえば希塩酸で
脱保護し、かつ通常の手段により、たとえばクロマトグ
ラフィー、結晶化等の方法を用いて単離する。
使用する特定試薬に関し、合成有機化学の当業者に
は、具体的に開示した試薬と機能的に同等の試薬が必要
ならば代替でき、たとえば２−フリルマグネシウムクロ
リドまたはブロミドを２−フリルリチウムの代りに用い
ることができ、またたとえばメチルリチウム、エチルリ
チウム、イソプロピルリチウム、ｎ−プロピルリチウム
等のような種々の低級アルキルリチウム試薬を使用でき
ることは理解されよう。
構造式（III）を有する好ましいハロゲン化物の例に
は、これに限定されないけれども以下のものがある。
適当な（Ｅ）−アルケニルスタナン類の例には、これ
に限定されないけれども以下のものがある。
ハロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタ
ナン（IV）を鏡像異性体として純粋な形で用いる場合に
は、生成物を同様に鏡像異性体として純粋な形で生成で
きることも注目すべきことである。このことは後記の実
験の部で例証する。
本発明の合成に使用する出発物質および試薬はすべて
市販されているかまたは通常の方法を用いて容易合成す
ることができる。たとえばアルキルリチウム試薬、フラ
ンおよびシアン化銅は多くの商業源から得ることがで
き、一方式（II）のラセミ体のシクロペンテノン類はCo
llinsらの方法、J.Med.Chem.20:1152（1970）を用いて
調製することができ、式（III）の鏡像異性体として純
粋なシクロペンテノン類はPappoらの方法、Tet.Lett.、
1973.p943を用いて調製することができ、式（III）のハ
ロゲン化物はJungらの方法、Tet.Lett.、1982.p.3851、
Weisらの方法、J.Org.Chem.、1979、p.1438、またはCol
linsらの方法、J.Med.Chem.、1977.p.1152を用いて調製
することができ、また式（IV）のアルケニルスタナン類
はChenらの方法、J.Org.Chem.43:3450（1978）を用いて
合成することができる。
この手法の利点は、たいていの場合に80から90％を上
回るすぐれた単離可能な収率と極めてすぐれた再現性で
ある。この方法はスケールアップするのに簡単で、「ワ
ンポット」操作で数百グラムのプロスタグランジン類の
製造が可能である。副生物は結晶化またはクロマトグラ
フィー法のような通常の方法を用いて容易に分離でき、
高純度のプロスタグランジン生成物が単離される。製造
する立場からは、該試薬混合物は安定であり、必要なと
きには、顕著な分解なしに６ケ月程度の長期間貯蔵する
ことができる。プロセス薬品はすべて安価でかつ市販さ
れている。
下記実施例は当業者に本発明の合成プロセスの実施方
法の完全な開示および説明を提供することを意図するも
ので、本発明者らが本発明とみなす発明の範囲を限定す
るつもりのものではない。使用した数字（たとえば量、
温度等）については正確を期すための努力を払ったが、
いうまでもなく若干の実験誤差や偏差は許容されたい。
とくに断らなければ部は重量部、温度は摂氏度単位、お
よび圧力は大気圧またはその近傍である。
実 験 無水溶剤を用いて乾燥窒素雰囲気またはアルゴンガス
シール中で、すべての有機金属反応を行った。反応フラ
スコは出発物質または試薬を加える前にヒートガンで乾
燥し、空気に影響されやすい反応物はすべてカニューレ
から移した。生成物の同定は1Hおよび13C NMR（Jeol27
0MHz分光計を使用）、赤外分光分析法（Mattson Galaxy
5020シリーズフーリエ変換分光計を使用）、ガスクロマ
トグラフィー（Hewlett−Packard5890GC/MSシステムを
使用）、およびHPLC（Hewlett−Packard1050LCを使用）
により、また入手できる場合には確実な標準品と比較し
て確認した。
実施例１ リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅−シアニド
錯体の現場生成およびミソプロストールへの転化におい
て： ヒートガンで乾燥した250mlの三つ口丸底フラスコ内
のシアン化銅（2.6g、28.9ミリモル）に無水THF（35m
l）、続いて０℃の２−フリルリチウム（１当量）溶液
を加えた。この溶液をカニューレを経て加えたメチルリ
チウム（１当量）およびR,S−スタナン１（1.5当量）
（Chenらの方法、前掲書により合成）で処理した。
得られた均質溶液を外界温度で３時間攪拌し、−65℃
に冷却して、保護したR,S−エノン２（7g、19.8ミリモ
ル）（Collinsらの方法、前掲書により合成）のTHF（35
ml）溶液を１度に加えた。その温度がほぼ−35℃に上昇
するのが認められた。
この均質な反応混合物を−30℃から約−40℃で30分攪
拌して、塩化アンモニウム飽和水溶液（500ml、濃水酸
化アンモニウム50ml含有）および酢酸エチル（150ml）
で反応を停止させた。有機物質を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、約45℃から55℃で真空蒸発させて粗R,S
−メチル−13E,11−トリエチルオキシ−16−トリメチル
シリルオキシ−16−メチル−９−オキソプロスト−13−
エン−１−オエートを得、それをさらにアセトン中で３
モルHClで脱保護して（30分）、粗ミソプロストールを
淡黄色の油状物として得た。ミソプロストールは傾斜溶
離剤としてヘキサン類とメチル−ｔ−ブチルエーテルと
の混合物を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィー
で精製した。純ミソプロストール３の収量は無色の油状
物として6.95g（92％）であった。1H NMR（CDCl3,pp
m）:3.63（s,OCH3）,2.64および2.74（dd,C−10）,5.50
（m,C−13,14）。
実施例２ リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯
体の現場生成と（ｎ−ブチルリチウムによる）ミソプロ
ストールへのその転化において： 実施例１の方法を繰返したが、ただしメチルリチウム
の代りにｎ−ブチルリチウムの1.6モル ヘキサン（18m
l、29ミリモル）溶液を使用した。単離可能な収量6.8g
（90％）。
実施例３ リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯
体の現場生成とプロスタグランジンE1へのその転化にお
いて： 実施例１の方法を繰返したが、ただし試薬１の代りに
Ｓ−スタナン４（18.6g、35ミリモル） のTHF（35ml）溶液（Chenらの方法、前掲書により合
成）を用い、R,S−エノン３の代りにＲ−エノン５（9.5
g、21ミリモル）のTHF（35ml）溶液（Pappoらの方法、
前掲書により合成）を使用した。
脱保護（２モルHCl−アセトンに１、30分間、室温）
およびクロマトグラフィー後プロスタグランジンE1（6.
3g;85％）を単離させた。1 H NMR（CDCl3,ppm）:2.61および2.65（dd,10−Ｃ）,
0.90（t,C−20）。
実施例４ リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯
体の現場生成およびプロスタグランジンE2へのその転化
において： R,S−スタナン１の代りにＳ−スタナン６（Chenらの
方法、前掲書により合成） （式中、「THP」はテトラヒドロピラニルを表わす）を
用い、R,S−エノン２の代りにＲ−エノン７（Pappoらの
方法、前掲書を用いて合成） を使用して実施例１の方法に従った。
脱保護（２モルHCl:アセトン1:1、室温下15分間）お
よびクロマトグラフィー後プロスタグランジンE2（80
％）を得た。
実施例５ リチウム（Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅シアニド錯
体の現場生成およびプロスタグランジンE1メチルエステ
ルへのその転化において： 実施例１の方法を繰返したが、ただしＳ−スタナン１
の代りにＳ−スタナン８（17g、35ミリモル）（Chenら
の方法、前掲書を用いて合成） のTHF（35ml）溶液を用い、Ｒ−エノン２の代りにＲ−
エノン９（6.55g、21ミリモル）（Pappoらの方法、前掲
書により合成） のTHF（35ml）溶液を使用した。
プロスタグランジンE1メチルエステルが得られた（6.
6g;85％）。
実施例６ （Ｅ）−アルケニル−２−フリル銅リチウムシアニドの
現場生成およびプロスタグランジンE1へのその転化にお
いて： 250mlの三つ口フラスコ内のシアン化銅（2.6g、28.9
ミリモル）にTHF（35ml）を加え、続いて０℃の２−フ
リルリチウムのTHF溶液（０℃においてヘキサン類中で
フランをｎ−ブチルリチウムで処理した調製）を加え
た。得られた溶液を−65℃よりも低い温度に冷却して、
カニューレを経て（Ｅ）−アルケニルリチウム（−70℃
において１時間、Ｓ−（Ｅ）−アルケニルヨージド10ま
たはＳ−スタナン11およびｎ−ブチルリチウムから調
製）溶液を加えた。得られたこはく色の混合物を30分間
（−60℃）攪拌して、Ｒ−エノン12（9.54g、21ミリモ
ル）のTHF（40ml）溶液を加えた。
この均質混合物を−50℃で30分間攪拌して、飽和塩化
アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム（10％）（50
0ml）を一度に加え、次いで外界温度で１時間攪拌を続
けた。有機層を分離し、食塩水で洗い（２×）、乾燥し
て蒸発させた。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
（500mg）のアセトン（150ml）溶液および30mlの水で５
時間脱保護した後粗PGE1が得られた。この生成物を酢酸
エチル−ヘキサン類2:1の溶離剤を用いるシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフィーおよびエーテルによる結
晶化で精製した。収量6.6g（89％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 405/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）（ｉ） ２−フリルリチウム、２−
    フリルマグネシウムクロリドおよび２−フリルマグネシ
    ウムブロミドより成る群から選ばれる第１の試薬、（i
    i）低級アルキルリチウム化合物を含む第２の試薬、（i
    ii）シアン化銅を含む第３の試薬、および（iv）ハロゲ
    ン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナン（I
    V）のいずれかを含む第４の試薬 （III） Ｂ−CH＝CH−R1−R2−R10 （IV） Ｍ−CH＝CH−R1−R2−R10 （式中、Ｂはハロゲン化物、Ｍは−Sn（R9）３（式中、
    R9は低級アルキル）、R10は低級アルキル、またR1およ
    びR2は同一または異なることができ、 （式中、R3およびR4は独立に水素、OR5および低級アル
    キルより成る群から選ばれ、（式中、R5は水素、テトラ
    ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリ低級アル
    キルシリル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メ
    チル−１−エトキシエチルおよび−（CO）−R8（式中R8
    は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキ
    ル）より成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ
    る）を含む反応混合物を調整し、そして （ｂ） その反応混合物と （ｂ） シクロペンテノン（II） 式中Ａは より成る群から選ばれ、 R5は上述の通りであり、 R6はエチレンまたはビニレンであり、 R7はR5、低級アルキルまたは低級アルケニルである とを接触させ、それによって の構造を有するプロスタグランジン類を生成すること を含むプロスタグランジン類を製造する方法。
  2. 【請求項２】該第１の試薬が２−フリルリチウムである
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】該第２の試薬がメチルリチウム、エチルリ
    チウム、ｎ−プロピルリチウム、イソプロピルリチウ
    ム、ｎ−ブチルリチウム、イソブチルリチウム、および
    ｔ−ブチルリチウムより成る群から選ばれる請求項２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】該第４の試薬が前記構造式（III）を有す
    る請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】該第４の試薬が前記構造式（III）を有す
    る請求項２記載の方法。
  6. 【請求項６】該第４の試薬が より成る群から選ばれる請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】該第４の試薬が前記構造式（IV）を有する
    請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】該第４の試薬が前記構造式（IV）を有する
    請求項２記載の方法。
  9. 【請求項９】該第４の試薬が より成る群から選ばれる請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】該第１、第２、第３および第４の試薬
    が、該反応混合物中にほぼ等モル量で存在する請求項１
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】シクロペンテノン（II）と該第１、第
    ２、第３または第４の試薬のいずれか１つとの該モル比
    がほぼ0.3:1から1:1の範囲にある請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】該生成物がいずれの中間体種も単離せず
    に得られる請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】工程（ｂ）を無極性非プロトン性溶剤中
    で、ほぼ−50℃から50℃の範囲の反応温度において少な
    くとも約30分間行う請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】工程（ｂ）を、無極性非プロトン性溶剤
    中で、ほぼ−50℃から50℃の範囲の反応温度において少
    なくとも約30分間行う請求項10記載の方法。
  15. 【請求項１５】さらに（ｃ）工程（ｂ）の該反応を塩基
    で停止させることを含む請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】（ａ）（ｉ） ２−フリルリチウム、２
    −フリルマグネシウムクロリドおよび２−フリルマグネ
    シウムブロミドより成る群から選ばれる第１の試薬、
    （ii）低級アルキルリチウム化合物を含む第２の試薬、
    （iii）シアン化銅を含む第３の試薬、および（iv）ハ
    ロゲン化物（III）または（Ｅ）−アルケニルスタナン
    （IV）のいずれかを含む第４の試薬 （III） Ｂ−CH＝CH−R1−R2−R10 （IV） Ｍ−CH＝CH−R1−R2−R10 （式中、Ｂはハロゲン化物、Ｍは−Sn（R9）３（式中、
    R9は低級アルキル）、R10は低級アルキル、またR1およ
    びR2は同一または異なることができ、 （式中、R3およびR4は独立に水素、OR5および低級アル
    キルより成る群から選ばれ、（式中、R5は水素、テトラ
    ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリ低級アル
    キルシリル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メ
    チル−１−エトキシエチルおよび−（CO）−R8（式中R8
    は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキ
    ル）より成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ
    る）を含む反応混合物を調整し、 （ｂ） その反応混合物と （ｂ） シクロペンテノン（II） 式中Ａは より成る群から選ばれ、 R5は上述の通りであり、 R6はエチレンまたはビニレンであり、 R7はR5、低級アルキルまたは低級アルケニルである とを接触させ、 （ｃ） 工程（ｂ）の反応を塩基で停止させ、 （ｄ） 工程（ｃ）の生成物を希薄酸で脱保護し、そし
    て （ｅ） その脱保護した生成物をクロマトグラフィーま
    たは結晶化により の構造を有するプロスタグランジン類を分離すること 含むプロスタグランジン類を製造する方法。
  17. 【請求項１７】R6がエチレンである請求項１記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】化合物（Ｉ）がプロスタグランジンE1で
    ある請求項１記載の方法。
  19. 【請求項１９】化合物（Ｉ）がミソプロストールである
    請求項１記載の方法。
  20. 【請求項２０】R6がビニレンである請求項１記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】化合物（Ｉ）がプロスタグランジンE2で
    ある請求項20記載の方法。
  22. 【請求項２２】R6がエチレンである請求項16記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】化合物（Ｉ）がプロスタグランジンE1で
    ある請求項22記載の方法。
  24. 【請求項２４】化合物（Ｉ）がミソプロストールである
    請求項22記載の方法。
  25. 【請求項２５】R6がビニレンである請求項16記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】化合物（Ｉ）がプロスタグランジンE2で
    ある請求項25記載の方法。
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