CN1287115A - 用于制备维生素d类似物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种完成以下反应的立体有择性方法:导致生成式2的化合物,其在碳1和3位与式1化合物具有相同的立体化学。从而,如果式1化合物中碳3为R－构型,那么生成的式2化合物中碳3也为R－构型。在上述过程中,R1可以为直链或支链C1－C6烷基。该过程应用pKa小于大约9的氟化醇,在钯催化剂存在下起反应。式1的化合物,以及该过程中新的中间体,用于制备维生素D类似物。

Description

用于制备维生素D类似物的方法
本发明涉及用于制备维生素D类似物的方法，如钙三醇，商品名为Rocaltrol_。
用于制备维生素D类似物的方法通常需要多个步骤和色谱纯化。参见，Norman，A.W.；Okamura，W.H.PCT国际申请WO9916452A1990408；化学文摘(Chem Abstr.)130：282223，Batcho，A.D.；Bryce，G.F.；Hennessy，B.M.；Iacobelli，J.A.；Uskokovic，M.R.欧洲专利申请EP808833，1997；化学文摘(Chem Abstr.)128：48406，Nestor，J.J．；Manchand，P.S.；Uskokovic，M.R.，Vickery，B.H.US5872113，1997；化学文摘(Chem Abstr.)130：168545。本发明致力于提供一种有效合成该维生素D类似物的A环部分的方法。
本发明提供了一种立体有择性地制备下式化合物的方法：
Figure 0012386500111
或它们的对映异构体
其中R1为C1-C6烷基，R2为羟基保护基团，其中包括对于式2AA和2AA*化合物的制备，包括将下式的化合物
Figure 0012386500121
或它们的对映异构体
Figure 0012386500122
其中R1和R2同上，式1AA的化合物和式2AA的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，和式1AA*的化合物和式2AA*的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，分别在钯催化剂的存在下，与pKa低于大约9的氟化醇反应，分别生成式2AA或2AA*的化合物；对于式2BB和2BB*化合物的制备，包括将下式的化合物或它们的对映异构体其中R1和R2同上，式1BB的化合物和式2BB的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，和式1BB*的化合物和式2BB*的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，分别在钯催化剂的存在下，与pKa低于大约9的氟化醇反应，分别生成式2BB或2BB*的化合物。
反应优选在钯催化剂存在下进行，其中钯催化剂为钯-膦催化剂，如钯-三芳基膦，特别是选自下组的钯-三苯基膦：钯-三(2-甲氧苯基)膦，钯-三(3-甲氧苯基)膦，钯-三(4-甲氧苯基)膦，钯-三(邻甲苯基)膦，钯-三(间甲苯基)膦，钯-三(对甲苯基)膦，钯-三(4-氟苯基)膦，钯-三(对三氟甲基苯基)膦，和钯-三(2-呋喃基)膦。另一个优选的钯催化剂为钯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷。
氟化醇优选自下组，包括：
Figure 0012386500132
其中X为苯基或CF3；例如
Figure 0012386500141
本发明还提供了用于制备式2AA，2AA*，2BB，和2BB*化合物的新的中间体，因此，本发明涉及具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500142
其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物：
其中R1为C1-C6烷基；涉及具有下式结构的新中间体：
其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500152
其中R1为C1-C6烷基；涉及具有下式结构的中间体：
其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500154
其中R1为C1-C6烷基；涉及包括具有下式结构化合物的新中间体：
其中R1为C1-C6烷基；优选涉及具有下式结构的化合物：
其中R1为C1-C6烷基；涉及具有下式结构的新中间体
Figure 0012386500163
其中R1为C1-C6烷基；和
R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBS”)，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基。
涉及具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500171
其中R1为C1-C6烷基，或下式的结构
Figure 0012386500172
其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；优选涉及具有下式结构的化合物：涉及具有下式的新中间体
Figure 0012386500174
其中R3为C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3；优选涉及下式的中间体
Figure 0012386500181
本发明进一步涉及具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500182
和涉及具有以下结构的化合物：
其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；和优选涉及具有以下结构的化合物：本发明进一步提供的新中间体为具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500192
其中R1为C1-C6烷基，和R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500193
其中R1为C1-C6烷基；或具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500201
其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或具有以下结构的化合物：新化合物还包括具有以下结构的化合物：
其中R1为C1-C6烷基，和R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；这些化合物的例子为具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500211
其中R1为C1-C6烷基；或具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500212
其中R2为选自下组的羟基保护基团，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；优选具有以下结构的化合物：
Figure 0012386500213
上述的新中间体和化合物的对映异构体也是本发明的一部分。
现在根据优选的实施方案描述本发明。提出这些实施方案的目的是为了理解本发明，而不是作为限制。
本发明一般性涉及将式1化合物转化成式2化合物的立体有择和区域选择的方法。如下所解释，在碳1和3的取代顺式连接的式1的化合物(即在六元环平面的同一侧)和碳1和3的取代反式连接的式1的化合物(即在六元环平面的两侧)之间存在某些差别。
Figure 0012386500221
该方法制备的式2化合物，与式1化合物的碳1和碳3具有相同的相对和绝对立体化学。因此，如果式1化合物中的碳1为R-构型，那么得到的式2化合物中的碳1也为R-构型。在上述方法中，R1可以为直链或支链C1-C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基(伯、仲或叔)，戊基(伯、仲或叔)，或己基(伯、仲或叔)。R2为羟基保护基团。本领域技术人员可以很容易地选择保护基团。但是优选甲硅烷基保护基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBS”)。
形成环氧化物环的键可以在分子平面的上部或下部。当环氧化物环在平面下部，连接的甲基基团在平面上部。同样，当环氧化物环在平面上部，连接的甲基基团在平面下部。
例如，当碳1和3的取代为顺式，可以发生以下情况：当碳1和3的取代为反式，可以发生以下情况：
Figure 0012386500231
式2A-D的化合物用于制备维生素D类似物，例如，式2A的化合物，参见Shiuey，S.J.；Kulesha，I；baggiolini E.G.；Uskokovic，M.R.有机化学杂质(J.Org.Chem.)，1990，55，243；式2B的化合物，参见Nagasawa，K.；Zako，Y.；Ishihara，H.；Shimizu，I.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，1991，32，4937，Nagasawa，K.；Zako，Y.；Ishihara，H.；Shimizu，I.有机化学杂质(J.Org.Chem.)，1993，58，2523；式2C的化合物，参见Hatakeyana，S.；Iwabuchi，Y.PCT国际申请WO9915499 A1 990401；化学文摘(Chem Absttr.)130：252533；和式2D的化合物，参见Shimizu，N.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP04305553A2921028；化学文摘(Chem Abstr.)118：191249，Shimizu，N.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP04305548A2921028；化学文摘(Chem Abstr.)118：212477，Minojima，T.；Tomimori，k.；Kato，Y.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP02286647A2901126；化学文摘(Chem Abstr.)114：184872。
化合物式1A和1C为对映异构体，可以从已知化合物制备。例如，式1A的制备，起始原料可以为(+)-香芹酮，式1C的制备，起始原料可以为(-)-香芹酮[Liu，H.J.；Zhu，B.Y.加拿大化学杂质(Can.J.Chem.)1991，69，2008]。式3的化合物或它的对映异构体，可以通过(+)-香芹酮或(-)-香芹酮分别与醋酸酯反应获得，如甲基醋酸酯，乙基醋酸酯，丙基醋酸酯，异丙基醋酸酯，叔丁基、异丁基或仲丁基醋酸酯，戊基(伯、仲或叔)醋酸酯，或己基(伯、仲或叔)醋酸酯，按照上面公开的步骤。一个看过本发明说明书的熟练化学工作者通过选择相应对映异构体的起始原料，可以知道如何制备出给定的对映异构体。
Figure 0012386500241
在上述方案的化合物中，R1可以为直链或支链C1-C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基(伯、仲或叔)，戊基(伯、仲或叔)，或己基(伯、仲或叔)。R2为羟基保护基团，例如甲硅烷基保护基团。
本领域技术人员可以很容易地选择保护基团，参见，例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley & Sons，1991。本发明中使用的可接受的羟基保护基团包括甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基。
上述方法中的步骤A是高度区域和立体选择性的环氧化作用(已知式3的烯丙醇通过氧钒基乙酰丙酮化物催化，得到式4的环氧化物)[Liu，H.J.；Zhu，B.Y.加拿大化学杂质(Can.J.Chem.)1991，69，2008]。然后侧链双键进行臭氧处理，得到式5的酮。式5的酮进行Baeyer-Villiger氧化，随后水解得到的醋酸酯6，得到醇7。仲醇进行选择性甲硅烷基化，叔醇进行脱水，得到式1A(E)构型的不饱和酯。步骤A
式3的烯丙醇可以在二氯甲烷中环氧化，应用催化量的氧钒基乙酰丙酮化物和在分子筛存在下的叔丁基氢过氧化物壬烷溶液。或者，反应可以通过回流环己烷(通过Dean-Stark浓缩器恒定除去水)，应用1.5mol％钒复合物和大约1.2当量的氢过氧化物，5小时后完全反应，产率很高。式4的环氧化物倾向于不稳定。因此，建议用亚硫酸氢钠淬火过量的氢过氧化物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物几次，在30℃减压下浓缩，在室温高真空下干燥。然后可以将得到的粗品混合物和壬烷(氢过氧化物溶液)进行步骤B的臭氧解。步骤B
含有式4环氧化物的甲醇溶液可以在碳酸氢钠存在下，用干冰-丙酮冷却，进行臭氧处理。可以使用Polymetrics Laboratory Ozonator Model T-816(Polymetrics，Inc.)产生臭氧化空气(压力6PSIG；流速4LPM；110V)。随后用二甲基硫化物进行还原，得到式5的酮。在低于30℃浓缩前，应通过过滤除去碳酸氢钠。步骤C
式5化合物可以在己烷和乙酸乙酯的混合物中，在修饰的Baeyer-Villiger氧化条件下(在没有碱的过量偏氯过苯甲酸)进行氧化。混合物中更大量的己烷可以加速反应。但是，太高比例的己烷和乙酸乙酯可在反应混合物中形成另外的层，产生副产物。发现己烷和乙酸乙酯3∶1的混合物特别合适。步骤D
式6的醋酸酯可以在甲醇中，应用催化量的甲醇钠(15mol％)，用冰水冷却进行水解。然后可以在乙酸乙酯-己烷中结晶式7的产物，进行分离。步骤E
式7中仲醇的选择性保护(叔醇不进行)，可以应用已知的保护技术获得，如叔丁基二甲基甲硅烷基氯和四氢呋喃中的咪唑。其它的甲硅烷基保护基团，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基保护基团同样可以使用，相应的甲硅烷基氯同式7的化合物在碱存在下反应，如咪唑，吡啶，或其它芳香或脂肪族叔胺。从反应混合物沉淀的咪唑盐酸盐可以通过过滤除去。可以浓缩滤液，然后不经过进一步纯化进行下一步。或者，可以在吡啶中进行甲硅烷基化，然后可以将反应混合物直接加入步骤F的脱水混合物中(即，吡啶/亚硫酰氯)。步骤F
通过用吡啶中的亚硫酰氯进行处理，可以将式8的保护的(例如甲硅烷基)醚脱水，得到式1A的化合物。将式8化合物的THF溶液加入到预先形成的冷亚硫酰氯/吡啶混合物中，减少副产物的形成。产物可以不经纯化用于下一步。尽管该粗品可能含有副产物保护基团(例如甲硅烷基)，保护基团在脱水条件下应该稳定。
化合物式1B和1D为对映异构体，可以从已知化合物制备。例如，式1B的制备，起始原料可以为(+)-香芹酮[Okamura，W.H.；Aurrecoechea，J.M.；Gibbs，R.A.；Norman，A.W.有机化学杂质(J.Org.Chem.)，1989，54，4072]，式1D的制备，起始原料可以为(-)-香芹酮[Jones，Jole，Jr.；Kover，W.B.合成通讯(Synth.Commun.)，1995，25，3907]。因此，式9的化合物或它的对映异构体，按照上面公开中举出的条件，分别通过非对映选择性(diastereoselective)环氧化作用获得。一个看过本发明说明书的熟练化学工作者通过选择相应对映异构体的起始原料，可以知道如何制备出给定的对映异构体。
Figure 0012386500271
步骤G
已知式9的化合物[Klein，E.；Ohloff，G.四面体(Tetrahedron)，1963，19，1091，Okamura，W.H.；Aurrecoechea，J.M.；Gibbs，R.A.；Norman，A.W.有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，4072]。
在低温下(-70℃)，式9的化合物发生臭氧的1，3-二极环加成，得到臭氧化物，其在高温下(例如，室温)通过逆-1，3-二极环加成，释放甲醛，形成羰基氧化物。在甲醇(作为共溶剂)存在下，羰基氧化物有效地被乙醇捕集，得到预期的式10A的氢过氧化物(步骤G1)，然后将其酰化，得到式10B的化合物(步骤G2)。常见酰化的变化，对于本领域普通技术人员是很容易、明显的。在式10B的化合物中，R3为C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3。本领域熟练技术人员可以很容易地进行这些改变。
过量的甲醇可能干扰酰化。但是用4当量的甲醇可以获得干净的反应。然后，可以将该氢过氧化物在原位与7当量的乙酸酐和三乙胺，在-5℃、催化量的DMAP存在下，进行酰化，得到过氧乙酸酯10B，其中R为甲基。还可以使用其它的酰化剂，将得到的过氧化酯进行如下描述的Griegee重排。该适合的酰化剂为脂肪族和芳香族酰基卤(氯或溴)，和酸酐，如乙酰氯，乙酸酐，丙酰氯，苯甲酰氯，4-硝基苯甲酰氯，和三氟乙酸酐。如上所述，这些酰化剂可以在碱存在下(如三乙胺)与氢过氧化物10A反应，得到相应的过氧乙酸酯10B，其中R为甲基、乙基、苯基、4-硝基苯基、三氟甲基。但是，过氧乙酸酯10B中R优选为甲基。步骤H1
式10B的过氧化酯立即进行Griegee重排，得到式11的醇，优选为甲醇。10B的过氧乙酸酯倾向于不稳定。因此，可以加入乙酸钠，防止式10的化合物向相应的二甲基乙缩醛的酸催化溶剂分解，步骤H1优选在步骤G后马上进行。为了获得纯化的式11化合物，应使用反应混合物的水相workup，以除去酸和碱的副产物。步骤H2
用乙腈进行溶剂交换后，可以对式11的产物进行保护(例如，甲硅烷基化)，得到式12的酮。可以在45℃、高真空下除去相对易挥发的保护基团(例如，甲硅烷基)副产物，得到式12的粗产物。
式11中仲醇的保护可以应用已知的保护技术获得，例如，应用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑。其它的甲硅烷基保护基团，例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基保护基团同样可以使用，在控制的条件下，相应的甲硅烷基氯同式7的化合物在碱存在下反应，如咪唑，吡啶，或其它芳香或脂肪族叔胺，以减少甲硅烷基的消除。
值得注意的是甲醇中Griegee重排的产物为式11的醇，在反应中从未观察到相应的乙酸酯。这与典型的Griegee重排过程相反(二氯甲烷中的一罐乙酰化和重排：Schreiber，S.L.；Liew，W.F.四面体通讯(TetrahedronLett.)，1983，24，2363)，其中乙酸酯通常作为主产物获得，以及少量的相应醇。由于乙酰氧基的消除，乙酸酯向醇的随后的水解是有问题的。步骤I
可以应用2.2当量的三-R1膦酰基乙酸酯(其中R1为直链或支链C1-C6烷基)和1.8当量的氢化锂(在相对小量的THF中)，在相对低的温度(11℃)和较长的反应时间(20小时)下，进行式12化合物的Wittig-Homer反应，以减少保护基团(例如，甲硅氧基)的消除。由此可获得预期的式1B化合物与其Z-异构体(式1*B化合物)的大约7-9∶1的混合物。
为了解释该反应的发明点，参照式1A类(式1A’)生成相应的式2A类(式2A’)的反应，进一步讨论该反应。对于其对映异构体-化合物1C，以及化合物1B生成2B的反应，和其对映异构体-化合物1D生成2D，具有同样的原则。
Figure 0012386500291
上面的反应，当在THF中、65℃下应用钯(0)三苯基膦[Suzuki，M．；Oda，Y.；Noyori，R.美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，1979，101，1623]，导致环氧化物1A’的异构化，得到预期的式2A’烯丙醇和式13的异构烯酮1∶3的混合物(HPLC在220nm的百分比峰面积)。已发现膦配体[例如，三芳基膦，如三苯基膦，三(2-甲氧苯基)膦，三(3-甲氧苯基)膦，三(4-甲氧苯基)膦，三(邻甲苯基)膦，三(间甲苯基)膦，三(对甲苯基)膦，三(4-氟苯基)膦，三(对三氟甲基苯基)膦，和三(2-呋喃基)膦，和芳基膦，如1，2-二(二苯基膦基)乙烷]与钯(0)组合催化异构化，和加入氟化醇[例如，1，1，1，3，3，3-六氟-苯基-2-丙醇，和1，3-二(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙基)苯，全氟代-t-丁醇]，可以增加需要的式2A’烯丙醇的产量(与不需要的式13酮相比)，还可以改善钯三苯基膦催化剂的循环。钯-膦催化剂可以在反应前在现场从商业钯源(如Pd2dba3(CHCl3)(dba代表二亚苄基丙酮))和过量的(通常4-5当量)相应膦配体(如三苯基膦)制备。还可以使用其它的钯源，如钯(0)复合物Pd2dba3，Pddba2，和钯(Ⅱ)盐Pd(OAC)2，PdCl2，[烯丙基PdCl]2，和Pd(acac)2(acac代表乙酰基丙酮酸酯)。或者，可以分别制备钯(0)-膦催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)，在反应中应用。但是，优选在现场从Pd2dba3(CHCl3)和膦生成催化剂。应用1mol％钯-三苯基膦催化剂，甚至催化量的适合的氟化醇，足可以增加式2A’的烯丙基醇选择性至10∶1。增加式15c氟化醇的量进一步至50mol％和100mol％，分别得到式2A’的烯丙基醇与式13的异构烯酮比例为16∶1和19∶1的混合物。
Figure 0012386500301
其中X为CH3(式15a)，H(式15b)，苯基(式15c)，或CF3(式15d)。
已发现选择性与氟化醇pKa之间的相关。pKa＜9的氟化醇特别有效。如表1所示，当添加剂的pKa从9.3降低至8.8，所需的式2A’的烯丙基醇的选择性急剧增加，表明不同的反应路径涉及同等碱性中间体的质子化。其它质子化源，如甲醇，苯酚和羧酸，可导致不发生反应或不完全的反应，可能是由于破坏了催化剂。表1：添加剂的pKa与选择性
醇添加剂 Mol％ 水中pKa ％(式2A’比式13)
t-BuOH 100 19 25
MeC(CF3)2OH(式15a) 10 9.51 26
(CF3)2CHOH(式15b) 10 9.13 32
Ph(CF3)2OH(式15c) 10 8.52 91
(CF3)3COH(式15d) 10 5.18 95
式16 10 8.48 92
尽管大多数酸性全氟代-叔-丁醇(式15d)比式15c和式16的更小酸性的氟化醇获得更好的选择性(式2A’的烯丙基醇与式13的异构烯酮比例为95∶5)，但是用式15c和式16的进行反应比式15d更干净。应用式16的氟化醇，通过用1mol％的钯催化剂[原位从0.5mol％的Pd2dba3(CHCl3)制备]，和在弱极性溶剂中(甲苯)的式16的醇，在35℃的低温下进行反应，可以获得更好的结果(式2A’的烯丙基醇与式13的异构烯酮比例大于99∶1)。该低温反应还增加了反应的纯度。
如上所述，将化合物式1B’(式1B’为式1B，其中R1为t-Bu，R2为TBS)和化合物式1*B’(化合物式1B’的Z型异构体)的7∶1混合物进行钯催化异构化反应，得到所需的式2B’的烯丙基醇(式2B’为式2B，其中R1为t-Bu，R2为TBS)和其相应酮(见下表)的88∶12的混合物。因此，区域选择性依赖于二烯氧化物的立体化学。异构体1B(E-异构体)和1*B(Z-异构体)可以通过色谱分离。从纯的E-异构体1B，可高度选择性地(＞99％)获得所需的烯丙基醇(式2B’和式2B”)。另一方面，(Z)-二烯氧化物1*B可选择性地产生酮13和14。乙基和叔丁基也都可以得到类似的结果。
R1(底物) 底物的E∶Z 产物的E∶Z 烯丙基醇∶酮
Et(1B’+1*B’)Et(1B’+1*B’)Et(1B’+1*B’)Et(1B’)Et(1*B’) 4∶17∶19∶1只有E只有Z 只有E(2B’)只有E(2B’)只有E(2B’)只有E(2B’)只有E(2B’) 80∶20(2B’∶14)88∶12(2B’∶14)90∶10(2B’∶14)＞99∶1(2B’∶14)14∶86(2B’∶14)
t-Bu(1B”)t-Bu(1*B”) 只有E只有Z 只有E(2B”)只有E(2B”) ＞99∶1(2B”∶13)8∶92(2B”∶13)
尽管可以高度选择性地(＞99％)获得E-异构体式1B，但在商业条件下，从Z-异构体1*B分离E-异构体式1B可能是不实际的。因此，实际上通常将E/Z-异构体环氧化物开环，之后用DMF进行溶剂交换，得到的烯丙基醇2B’/2B”和酮14/13的混合物进行甲硅烷基化。甲硅烷基化应用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑，采用已知的保护技术获得。其它的甲硅烷基保护基团，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基保护基团同样可以使用，相应的甲硅烷基氯同醇式2B反应。由于醇2B’/2B”通过甲硅烷基化转化成非极性的产物，而极性的酮保持未变，纯的甲硅烷基化产物可以很容易地通过硅胶过滤分离。
进行下列的实施例，以解释本发明。对于本领域普通技术人员，按照本文所示的不同反应路径，对实施例进行改变，制备出相关化合物，都是很明显的。实施例1：式2A’烯丙基醇的制备
Figure 0012386500321
在室温下，该反应的产物作为浓溶液或在固相中可以进行Diels-Alder二聚。因此，应在-20℃下储存。
配有磁力搅拌器、隔片塞、温度计的500mL、三颈圆底烧瓶中，加入570mg(0.551mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物，和1.45g(5.55mmol)三苯基膦。排空烧瓶空气，用氮气再填充三次，然后通过注射器加入35mL甲苯。得到的深紫色混合物在环境温度下搅拌1小时，得到黄色稀浆。然后，加入0.54mL(2.18mmol)的1，3-二(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙基)苯。稀浆变为红-橙色。搅拌3分钟后，在环境温度(19℃)下，将40.7g(110mmol，理论上)溶在160mL甲苯中的式1A’粗品化合物(按照与上面描述的催化剂溶液类似的方法制备(即含有式1A’粗品化合物的烧瓶，排空空气，用氮气再填充三次，然后通过注射器加入甲苯))，通过套管应用稍微正压的氮气，加入到上面得到的催化剂溶液中。在稍微正压的氮气下，在环境温度下搅拌10分钟，将反应混合物加热到32℃过夜(15小时)，然后在35℃下2小时。将反应混合物在旋转蒸发器中25℃(水浴温度)、减压(油泵)下迅速浓缩，残渣在高真空下干燥30分钟，得到44.8g(过重)微红色油状式2A’粗品化合物。该材料不经过进一步纯化可直接用于下一步反应，如以前文献中所描述：Shiuey，S.-J；Kulesha，I.；Baggiolini，E.G.；Uskokovic，M.R.有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1990，55，243。HPLC分析表明该材料纯度大约为87％存在大约3％式2A’化合物起始原料，小于1％的副产物酮，和大约3％二聚物。
进行中控制：NMR(CDCl3)，TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外检测器和PMA染色；式1A’化合物的Rf=0.74，式2A’化合物的Rf=0.45，酮的Rf=0.50)和HPLC。
如上面程序所描述，反应优选在35℃过夜，导致不完全的反应(在32℃下搅拌15小时，然后在35℃下2小时后，观察到大约3％的起始原料)。
百分比为在220nm处相应峰面积百分比。HPLC条件如下：
柱：Nucleosil 5μm，4.6×250mm
流动相：流速0.5mL/min的含有2％异丙醇的己烷
保留时间：7.6min(式1A’化合物)，8.8min(酮副产物)，8.9min(二
          亚苄基丙酮)，12.1min(式2A’化合物)，18min(二聚物)。实施例2：式3B’二烯-酯的制备
Figure 0012386500341
配有磁力搅拌器、隔片塞、热电偶和氮气扩散器的250mL圆底烧瓶中，加入388mg(0.375mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物，和985mg(3.75mmol)三苯基膦。排空烧瓶空气，用氮气再填充三次，然后通过注射器加入23mL甲苯。得到的深紫色混合物在环境温度下搅拌30min，得到淡橙色混悬液。然后，加入370μL(1.5mmol)的1，3-二(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙基)苯。混合物变为红-橙色，大多数固体溶解。搅拌3分钟后，在环境温度(19℃)下，通过套管应用稍微正压的氮气，向上面得到的催化剂溶液中加入24.4g(74.9mmol)溶在100mL甲苯中的式1B’/1*B’粗品化合物(E/Z 8.5∶1，按照与上面描述的催化剂溶液类似的方法制备(含有式1B’粗品化合物的烧瓶，排空空气，用氮气再填充三次，然后通过注射器加入甲苯))。在稍微正压的氮气下，在环境温度下搅拌10分钟，将反应混合物加热到40℃过夜(16小时)。TLC分析表明完全反应。将反应混合物在旋转蒸发器中＜40℃、减压下浓缩，除去大多数甲苯。将得到的棕色油溶解在80mL DMF中，得到的溶液用冰水浴冷却，然后加入6.12g(89.8mmol)咪唑，之后加入13.5g(89.8mmol)叔丁基氯二甲基硅烷。10分钟后，除去冷却浴，在室温下搅拌过夜。TLC分析表明完全反应。反应混合物用300mL己烷稀释，2×150mL=300mL水洗涤。合并水洗液，用2×100mL=200mL己烷后-提取，合并后-提取液用2×50mL=100mL水洗涤。合并所有的有机相，用硫酸镁干燥，浓缩至干燥状态，得到黄色粘性油(35.6g，过重)。将该材料溶解在100mL己烷中，得到的溶液通过200g硅胶过滤。然后将硅胶垫用1.5L 98∶2己烷∶乙酸乙酯，合并滤液和洗涤液，在减压下浓缩至干燥状态，得到27.7g(84.0％)无色油状式3B’化合物。
进行中控制：HPLC，NMR(CDCl3)，和TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外检测器和PMA染色；Rf3B’=0.9，RflB’=0.85，Rf2B’=0.45，Rf14=0.6，二亚苄基丙酮Rf=0.7，19∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外检测器和PMA染色；式3B’化合物的Rf=0.4，2B’化合物的Rf=0.1)。预备实施例1：式4’环氧化物的制备
Figure 0012386500351
配有机械搅拌器、Dean-Stark浓缩器、加液漏斗、和氮气扩散器的2L、三颈圆底烧瓶中，加入207g(776mmol)式3’化合物，3.09g(11.7mmol)氧钒基乙酰丙酮化物和770mL环己烷。在将混合物加热到温和回流后，在90分钟内加入溶解在壬烷中的170mL(850-1020mmol)5.0-6.0M叔丁基氢过氧化物。随着加入中绿色溶液变为深红色，随之发生温和放热。加入完成后，将得到的橙-绿色溶液加热回流3小时。捕集器中水体积增加大约4mL。TLC分析表明至存在少量的起始原料。用冰水浴冷却低于室温后，加入77mL 1M硫酸氢钠溶液和150mL饱和碳酸氢钠溶液。5分钟后，碘-淀粉试纸检测表明没有过氧化物存在。分离有机相，然后用3×150mL=450mL饱和碳酸氢钠溶液和150mL饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压、＜30℃下浓缩。进一步在室温高真空下干燥2小时，得到247g(过重)含有壬烷的式4’粗品化合物，为淡黄色固体。预备实施例2：式5’酮的制备
配有机械搅拌器、通氮气管、和出气管的3L、三颈圆底烧瓶中，加入247g(大约776mmol)式4’化合物，24g(286mmol)碳酸氢钠，和1.8L甲醇。混合物用干冰/丙酮浴冷却后，通氮气管中放置一具有多孔玻璃尖端的气体扩散管(25-50μ)，通过一捕集器，出气管连接到一个浸入到1M碘化钾溶液(2L)的管子中(4mm内径)。然后，在-70℃下连续将臭氧化空气通入到反应混合物中。5小时后，反应变为浅兰色。臭氧化空气以减流速1LPM再通入混合物15分钟后，通过空气(4LPM)清洗25分钟除去过量的臭氧。得到的白色混悬液用75mL(1.02mol，大约1.3当量)二甲硫处理，然后升温至室温过夜。碘-淀粉试纸表明没有过氧化物存在。通过过滤除去不溶的无机杂质，用100mL乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下浓缩(水浴温度≤30℃)，必须除去所有的甲醇。得到的黄色、乳状残渣在1L乙酸乙酯和300mL水中分配。分离水层，用50mL乙酸乙酯提取。合并有机相，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压下浓缩(水浴温度≤35℃)。得到的淡黄色油溶解在150mL乙酸乙酯中，加入600mL己烷。得到的混悬液在冰箱中储存过夜。通过过滤收集固体，用2×200mL=400mL的冷4；1己烷∶乙酸乙酯洗涤，通过抽气干燥，然后在高真空室温下得到155.9g(68.5％三步内)式5’的白色固体(mp92-94℃)。合并母液和洗涤液，用3×100mL=300mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压下浓缩(水浴温度≤35℃)。残渣用40mL乙酸乙酯稀释，加入280mL己烷。得到的微混浊液在冰箱中储存过夜。通过过滤收集固体，用4×40mL=160mL的冷7∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，通过抽气干燥，然后在高真空室温下得到18.3g(8.0％三步内)第二组式5’的白色固体(mp91-93℃)。合并两组，总产量为174g(76.5％三步内)式5’化合物。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式4’化合物的Rf=0.70，式5’化合物的Rf=0.50)。预备实施例3：式6’醋酸酯的制备
配有机械搅拌器、氮气扩散器、温度计的2L、三颈圆底烧瓶中，加入82.2g(289mmol)式5’化合物，115g(606mmol，2.1当量)的91％间氯过氧苯甲酸，和840mL 3∶1己烷-乙酸乙酯。白色混悬液在室温(大约20℃)下搅拌3天。NMR分析表明大约98％转化。用冰水浴冷却至5℃后，在≤12℃、8分钟内逐滴加入145mL(435mmol)2.5 M碳酸钾。然后，在25分种内180mL(360mmol)2M亚硫酸钠溶液，同时维持混合物的温度低于12℃。除去冷水浴，混合物在环境温度下搅拌90分钟。有机相的NMR分析表明存在mCPBA与产物1∶4的混合物。因此加入6mL(82mmol)二甲硫。得到混悬液搅拌15分钟后，碘-淀粉试纸表明完全反应。通过过滤除去固体，用100mL乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，进行相分离。有机相用30mL 10％碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸镁干燥。合并水相，用200mL乙酸乙酯提取。有机相用20mL 10％碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸镁干燥。合并水相，用200mL乙酸乙酯提取一次或几次。有机相用20mL 10％碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸镁干燥。合并所有有机相，在≤30℃、减压下浓缩。残渣在高真空、室温下干燥，得到81.3g(93.6％)无色油状式6’化合物。NMR分析表明存在少量的乙酸乙酯和痕量的式5’化合物。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式5’化合物的Rf=0.50，式6’化合物的Rf=0.55)。预备实施例4：式7’醇的制备
Figure 0012386500381
配有磁力搅拌器、氮气扩散器和加液漏斗的1L、圆底烧瓶中，加入81.3g(270mmol)式6’化合物和270mL甲醇。得到的溶液用冰水浴冷却，搅拌30分钟，在10分钟内逐滴加入9.3mL(40.5mmol，15mol％)的甲醇钠甲醇溶液。在0℃下搅拌4小时后，TLC分析表明完全反应。反应混合物用3.0mL(52.6mmol，1.3当量甲醇钠)乙酸淬火，在≤30℃、减压下浓缩。得到的乳状残渣在高真空、室温下干燥，然后在500mL乙酸乙酯和50mL 5％碳酸氢钾溶液中进行分配。进行相分离，有机相用50mL 5％碳酸氢钾溶液和50mL饱和氯化钠溶液洗涤。合并水相，用2×100ml=200mL乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，在≤35℃下减压浓缩。得到的浅黄色油(大约76g)溶解在70mL乙酸乙酯中，通过加入晶种诱导结晶。然后，逐渐加入350mL己烷。得到的混悬液在室温下放置过夜。通过过滤收集固体，用2×70mL=140mL的冷5：1己烷∶乙酸乙酯洗涤，通过抽气干燥，然后在高真空室温下得到54.8g(78.4％)式7’化合物的白色固体(mp91-92℃)。合并母液和洗涤液，用300mL己烷稀释，在冷冻室中储存过夜。通过倾析除去上层清液，残渣溶解在100mL乙酸乙酯中。溶液用20mL 5％碳酸氢钾溶液和200mL饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩(水浴温度≤35℃)。残渣(4.3g)溶解在5mL乙酸乙酯中，通过加入晶种诱导结晶后，逐渐加入25mL己烷。得到的混悬液放置4小时。通过过滤收集固体，用12mL的冷5∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，通过抽气干燥，然后在高真空室温下得到2.5g(3.6％)第二组式7’化合物的白色固体(mp90-92℃)。合并两组，总产量为57.3g(76.7％两步内)式7’化合物。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式6’化合物的Rf=0.55，式7’化合物的Rf=0.25)。预备实施例5：式8’甲硅烷基醚的制备
Figure 0012386500391
配有机械搅拌器、温度计、和氮气扩散器的250mL、三颈圆底烧瓶中，加入28.6g(111mmol)式7’化合物，20.5g(301mmol)咪唑，19.6g(130mmol)叔丁基氯二甲基硅烷，和170mL四氢呋喃。最初的温和放热(10-12℃)迅速减弱。混合物在氮气下搅拌过夜。TLC分析表明完全反应。通过应用烧结玻璃漏斗过滤除去固体，用200mL四氢呋喃完全洗涤。合并无色滤液和洗涤液，在减压、25℃下浓缩，然后高真空30分钟，得到48.7g(过重)式8’粗品化合物白色固体。1HNMR分析表明存在大约1当量的质子化的咪唑。该材料可不经过任何纯化直接用于下一步。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(1∶1己烷：乙酸乙酯；PMA染色；式7’化合物的Rf=0.16，式8’化合物的Rf=0.79)。预备实施例6：式1A’不饱和酯的制备
Figure 0012386500401
配有机械搅拌器、温度计、和氮气扩散器的500mL、三颈圆底烧瓶中，加入136mL(1.68mol)吡啶。然后一次加入13.6mL(186mmol)亚硫酰氯。最初放热至27℃，随后减弱，溶液在环境温度下搅拌40分钟。然后将得到的黄色溶液冷却至-34℃，在1小时内逐滴加入溶在86mL四氢呋喃中的48.7g(111mmol，理论上)式8’粗品化合物溶液，这样的速度使反应温度维持在低于-25℃。然后将反应混合物在100分钟内升温至0℃，然后倒入700mL饱和碳酸氢钠溶液和350mL己烷的混合液中。将得到的混合物搅拌30分钟，直到没有明显的气体生成。分离己烷层，用350mL 1M柠檬酸溶液洗涤，硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干燥状态，得到得到40.7g(过重)无色油状式1A’化合物(1H NMR分析大约90％纯度。该材料可不经过任何纯化直接用于下一步。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(9∶1己烷∶乙酸乙酯；短波紫外检测器和PMA染色；式8’化合物的Rf=0.04，式1A’化合物的Rf=0.21)。预备实施例7：式10过氧乙酸酯的制备
Figure 0012386500402
配有机械搅拌器、温度计、通氮气管、和出气管的500mL、三颈圆底烧瓶中，加入20.0g(120mmol)式9化合物，20mL(494mmol)甲醇和200mL二氯甲烷。混合物用干冰/丙酮浴冷却至-68℃后，通氮气管中放置一具有多孔玻璃尖端的气体扩散管(25-50μ)，通过一捕集器，出气管连接到一个浸入到1M碘化钾溶液(2L)的管子中(4mm内径)。然后，在-68±3℃下连续将臭氧化空气(4.5LPM)通入到反应混合物中。65分钟后，反应变为浅兰色，表明已完全反应。通过氮气洗涤30分钟除去过量的臭氧，得到无色溶液。出气管中装有氮气扩散器和另一个漏斗。在40分钟内将混合物升温至14℃。用干冰-丙酮浴冷却至-25℃后，在5分钟内加入117mL(839mmol)三乙胺，同时维持混合物温度低于-25℃。然后，一次加入2.0g(16.4mmol)二甲基氨基吡啶(DMPA)，在10分钟内缓慢加入79.6mL(843mmol)乙酸酐，同时维持反应温度在-25℃和-38℃之间。将混合物在30分钟内升温至-8℃，在-7±1℃下搅拌1.5小时。TLC分析表明已完全反应。将反应混合物通过缓慢加入(7分钟内)33mL甲醇淬火，同时维持混合物温度低于10℃。在5℃下搅拌5分钟后，混合物用220mL己烷稀释，用2×150mL=300mL 10％柠檬酸溶液和2×80mL=160mL饱和碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸镁干燥，在35℃减压下浓缩至干燥状态，得到38.2g(过重)黄色油状式10粗品化合物。该材料可不经过任何纯化直接用于下一步。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式9化合物的Rf=0.80，式9C化合物的Rf=0.45，40∶2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇；PMA染色；式9C化合物的Rf=0.40，式10化合物的Rf=0.80)。
预备实施例8：式12’酮的制备
配有磁力搅拌器、温度计、氮气扩散器的500mL圆底烧瓶中，加入38.2g(120mmol)式10化合物，2g(24.4mmol)乙酸钠和245mL甲醇。在37℃下搅拌过夜，TLC分析表明已完全反应。这样，混合物在39℃下浓缩至干燥状态，残渣(29g)溶解在40mL乙腈中。得到的溶液在35℃减压下浓缩至干燥状态，加入40mL乙腈。得到的溶液在35℃减压下再次浓缩至干燥状态，加入35mL乙腈和29.5g(433mmol)咪唑。用冰水浴冷却后，加入32.6g(217mmol)叔丁基氯二甲基硅烷。除去冰水浴，混合物在室温下搅拌4小时。TLC分析表明只存在痕量的起始原料。通过加入10mL甲醇淬火反应混合物。温和的放热使混合物温度升高2℃。搅拌5分钟后，加入55mL冰水，混合物用2×50mL=100mL己烷提取。合并有机相，用50mL2∶3甲醇∶水洗涤，硫酸镁干燥，在40℃减压下浓缩至干燥状态。在46℃和0.4mmHg下进一步干燥残渣1小时，得到25.2g浅黄色油状式12’粗品化合物。该材料可不经过任何纯化直接用于下一步。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(40∶2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇；PMA染色；式10化合物的Rf=0.8，式11化合物的Rf=0.4，式12’化合物的Rf=0.95，8∶1己烷∶乙酸乙酯；PMA染色；式12’化合物的Rf=0.6，叔丁基二甲基硅烷的Rf=0.5，)。
预备实施例9：式1B’不饱和酯的制备
Figure 0012386500431
配有机械搅拌器、浓缩器、温度计、和氮气扩散器的250mL、三颈圆底烧瓶中，加入1.41g(177mmol)氢化锂，43.3mL(216mmol)三乙基膦酰基乙酸酯和45mLTHF。将混合物缓慢加热到55℃，除去加热浴。放热使混合物的温度在5分钟内升高至69℃。混合物的温度在55分钟内缓慢下降至66℃，得到澄清溶液。然后通过在50-55℃稍微减压下蒸馏，除去大约25mLTHF。将得到的混合物用冰水冷却至3℃后，一次性加入25.2g(98.4mmol)式12’粗品化合物。漏斗用15mL THF漂洗，将漂液加入到反应混合物中。将反应混合物在5-6℃下搅拌90分钟，11℃下搅拌18小时，24℃下搅拌2小时。TLC分析表明已完全反应。混合物用100mL8∶1己烷∶乙酸乙酯稀释，用3×36mL=108mL水洗涤，在38℃减压下浓缩至干燥状态。残渣溶解在115mL己烷中，通过50g TLC硅胶过滤，硅胶垫用191mL 8∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，在37℃减压下浓缩至干燥状态。残渣在高真空下进一步干燥1小时，得到得到24.4g(76.1％)黄色油状式1B’化合物。1H NMR分析表明该物质为1B’化合物与其相应Z-异构体(式1*B’化合物)8.5∶1的混合物。该物质可不经过任何纯化直接用于下一步。
进行中控制：NMR(CDCl3)，和TLC(3∶1二氯甲烷∶己烷；短波紫外检测器和PMA染色；式12’化合物的Rf=0.55，式1B’化合物的Rf=0.45，Z-异构体(式1*B’化合物)的Rf=0.35)。
读完本发明详述，对于本领域技术人员，不同的其它实施方案是很明显的。这些改变被认为在本发明的精神和范围内，被下面的权利要求和它们的等价物所限制。

Claims (26)

1．一种立体有择性地制备下式化合物的方法：
Figure 0012386500021
或它们的对映异构体
其中R1为C1-C6烷基，R2为羟基保护基团，其中包括下式的化合物
Figure 0012386500023
或它们的对映异构体
Figure 0012386500031
其中R1和R2同上，式1AA的化合物和式2AA的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，和式1AA*的化合物和式2AA*的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，分别在钯催化剂的存在下，与pKa低于大约9的氟化醇反应，分别生成式2AA或2AA*的化合物。
2．一种立体有择性地制备下式化合物的方法：或它们的对映异构体其中R1为C1-C6烷基，R2为羟基保护基团，其中包括下式的化合物
Figure 0012386500041
或它们的对映异构体
Figure 0012386500042
其中R1和R2同上，式1BB的化合物和式2BB的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，和式1BB*的化合物和式2BB*的化合物中碳1和3的立体化学分别相同，分别在钯催化剂的存在下，与pKa低于大约9的氟化醇反应，分别生成式2BB或2BB*的化合物。
3．按照权利要求1或2的方法，其中反应在为钯-膦催化剂的钯催化剂存在下进行。
4．按照权利要求3的方法，其中反应在为钯-三芳基膦的钯-膦催化剂存在下进行。
5．按照权利要求4的方法，其中反应在选自下组的钯-三芳基膦催化剂存在下进行：钯-三苯基膦，钯-三(2-甲氧苯基)膦，钯-三(3-甲氧苯基)膦，钯-三(4-甲氧苯基)膦，钯-三(邻甲苯基)膦，钯-三(间甲苯基)膦，钯-三(对甲苯基)膦，钯-三(4-氟苯基)膦，钯-三(对三氟甲基苯基)膦，和钯-三(2-呋喃基)膦。
6．按照权利要求1或2的方法，其中反应在为钯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷的钯催化剂存在下进行。
7．按照权利要求1或2的方法，其中反应中使用的氟化醇选自：
Figure 0012386500051
其中X为苯基或CF3；
8．按照权利要求7的方法，其中反应中使用的氟化醇为：
Figure 0012386500052
9．按照权利要求7的方法，其中反应中选择使用的氟化醇为：
Figure 0012386500053
10．按照权利要求7的方法，其中反应中使用的氟化醇为：
Figure 0012386500054
11．具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500061
其中R1为C1-C6烷基；或其对映异构体
12．按照权利要求11的化合物，具有下式结构：
Figure 0012386500062
或其对映异构体
13．具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500063
其中R1为C1-C6烷基；和
R2为选自下组的羟基保护基团：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或其对映异构体。
14．按照权利要求13的化合物，具有下式结构：
Figure 0012386500071
或其对映异构体。
15．具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500072
其中R3为C1-C6烷基，苯基，4-硝基苯基，或CF3；或其对映异构体。
16．按照权利要求15的化合物，具有下式结构：或其对映异构体。
17．具有下式结构的化合物：或其对映异构体。
18．具有下式结构的化合物：或其对映异构体。
19．具有下式结构的化合物：其中R2为选自下组的羟基保护基团：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或其对映异构体。
20．具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500083
其中R1为C1-C6烷基，和R2为选自下组的羟基保护基团：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或其对映异构体。
21．按照权利要求20的化合物，具有下式结构：
Figure 0012386500091
或其对映异构体。
22．具有下式结构的化合物：其中R1为C1-C6烷基，和R2为选自下组的羟基保护基团：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基；或其对映异构体。
23．按照权利要求17的化合物，具有下式结构：
Figure 0012386500093
或其对映异构体。
24．具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500101
其中R1为C1-C6烷基；或其对映异构体。
25．具有下式结构的化合物：其中R1为C1-C6烷基；或其对映异构体。
26．具有下式结构的化合物：
Figure 0012386500103
其中R1为C1-C6烷基；或其对映异构体。
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