ES2258432T3 - Procedimiento para la preparacion de analogos de vitamina d. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de analogos de vitamina d.

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ES2258432T3
ES2258432T3 ES00117261T ES00117261T ES2258432T3 ES 2258432 T3 ES2258432 T3 ES 2258432T3 ES 00117261 T ES00117261 T ES 00117261T ES 00117261 T ES00117261 T ES 00117261T ES 2258432 T3 ES2258432 T3 ES 2258432T3
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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso útil para producir análogos de vitamina D, tales como calcitriol, vendidos bajo el nombre comercial Rocaltrol. Los procesos para la fabricación de análogos de vitamina D típicamente requieren pasos múltiples y purificación cromatográfica La presente invención proporciona un método para producir estereo específicamente un compuesto de la **fórmula** o los enantiómeros de los mismos en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de **fórmula** o su enantiómero, respectivamente.

Description

Procedimiento para la preparación de análogos de vitamina D.
La presente invención se refiere a un proceso útil para producir análogos de vitamina D, tales como calcitriol, vendidos bajo el nombre comercial Rocaltrol®.
Los procesos para la fabricación de análogos de vitamina D típicamente requieren pasos múltiples y purificación cromatográfica. Ver Norman, A. W.; Okamura, W. H. Solicitud Internacional PCT WO 9916452 Al 990408; Chem Abstr. 130: 282223. Batcho, A. D.; Bryce, G. F.; Hennessy, B. M.; Iacobelli, J. A.; Uskokovic, M. R. Solicitud de Patente Europea EP 808833, 1997; Chem. Abstr. 128: 48406. Nestor, J. J.; Manchand, P. S.; Uskokovic, M. R. Vickery, B. H. US 5872113, 1997; Chem. Abstr. 130: 168545. La presente invención busca proporcionar una síntesis eficiente de la porción de anillo A de tales análogos de vitamina D.
La presente invención proporciona un método para producir estereoespecíficamente un compuesto de la fórmula:
1
o los enantiómeros de los mismos
2
en donde R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R^{2} es un grupo protector de hidroxilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
3
o su enantiómero, respectivamente,
4
en donde R^{1} y R^{2} son como se describe anteriormente
y la estereoquímica del compuesto de la fórmula 1B y el compuesto de la fórmula 2B es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica del compuesto de la fórmula 1D y del compuesto de la fórmula 2D es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente,
con un alcohol florado que tiene un pK_{a} inferior de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio para dar el compuesto de la fórmula 2B o 2D, respectivamente.
La reacción es preferentemente en presencia de un catalizador de paladio que es un catalizador de paladio-fosfina, tal como paladio-triarilfosfina, especialmente cuando se selecciona del grupo que consiste de paladio-trifenilfosfina, paladio-tris(2-metoxifenil)fosfina, paladio-tris(3-metoxifenil)fosfina, paladio-tris(4-metoxi-fenil) fosfina, paladio-tris(o-tolil)fosfina, paladio-tris(m-tolil)-fosfina, paladio-tris(p-tolil)fosfina, paladio-tris(4-fluorofenil)fosfina, paladio-tris(p-trifluorometilfenil) fosfina, y paladio-tris(2-furil)fosfina. Otro catalizador de paladio preferido es el paladio, 1,2-bis(difenilfosfino) etano.
El alcohol fluorado es favorablemente seleccionado del grupo que consiste de:
5
en donde X es fenilo o CF_{3};
por ejemplo:
6
7
8
La presente invención también proporciona intermedios nuevos utilizados en el proceso para la preparación de los compuestos de las fórmulas 2B y 2D, la invención se refiere por tanto a compuestos que tienen la fórmula.
9
en donde R^{3} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil, 4-nitrofenilo, o CF_{3};
preferentemente a los intermedios de las fórmulas
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
Además, la invención se refiere al compuesto que tiene la estructura:
12
y a los compuestos que tienen la estructura:
13
en donde
R^{2}
es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo y t-butildifenilsililo;
y preferentemente al compuesto que tiene la estructura:
14
Además los nuevos compuestos incluyen el compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
15
en donde
R^{1}
es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R^{2} es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo;
\newpage
los ejemplos de estos compuestos son los compuestos que tienen la estructura:
16
en donde R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
o los compuestos que tienen la estructura:
17
en donde
R^{2}
es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo;
preferentemente el compuesto que tiene la estructura:
18
Los enantiómeros de los nuevos intermedios y los compuestos mencionados anteriormente son también parte de la presente invención.
El objeto del invento se describirá ahora en términos de sus modalidades preferidas. Estas modalidades se describen para ayudar a entender la invención pero no deben de ser considerados como limitativas.
El objeto del invento se refiere en general a un proceso estereoespecífico y regioselectivo para convertir los compuestos de la fórmula 1 a los compuestos de la fórmula 2. No obstante, como se explica más adelante, existen ciertas diferencias entre los procesos que implican los compuestos de la fórmula 1 en donde los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están unidos en posición cis, o sea en el mismo lado del plano del anillo de seis miembros, y los compuestos de la fórmula 1 en donde los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están unidos en posición trans, o sea, sobre los lados opuestos del plano del anillo de seis miembros.
19
El proceso da como resultado los compuestos de la fórmula 2 que tienen la misma estereoquímica relativa y absoluta en el carbono 1 y en el carbono 3 como la del compuesto de la fórmula 1. De este modo, si el carbono 1 está en la configuración R en el compuesto de la fórmula 1, entonces el carbono 1 estará en la configuración R en el compuesto de la fórmula 2 resultante. En el proceso anterior, R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (primario, secundario o terciario), pentilo (primario, secundario o terciario), o hexilo (primario, secundario o terciario). R^{2} es un grupo protector de hidroxilo. La elección del grupo protector es fácilmente determinable por el experto en la técnica. No obstante, un grupo protector de sililo, tal como ter-butildimetilsililo ("TBS") es el preferido.
Los enlaces que forman el anillo epóxido pueden estar por encima del plano o por debajo del plano de la molécula. Cuando el anillo de epóxido está por debajo del plano, el grupo metilo adyacente está por encima del plano. De igual modo, cuando el anillo de epóxido está por encima del plano, el metilo adyacente está por debajo del plano.
Cuando los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 son trans, pueden ocurrir las siguientes situaciones:
20
Los compuestos de la fórmula 2B-D son útiles para la preparación de análogos de Vitamina D, por ejemplo, para el compuesto 2B, ver: para el compuesto 2B, ver: Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Simizu, I. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4937. Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I. J. Org. Chem. 1993, 58, 2523.
La elección del grupo procter hidroxilo es fácilmente evidente para el experto en el arte, véase, por ejemplo T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley & Sons, 1991. Grupos protectores hidroxilo aceptables para uso en conexión con el objeto del invento incluyen silil éteres tal como trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo y t-butildifenilsililo.
Los compuestos de la fórmula 1B y 1D son enantiómeros, y pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos. Por ejemplo, el material inicial puede ser (+)-Carvone [Okamura, W.H.; Aurrecoechea, J.M.; Gibbs, R.A.; Norman, A.W. J. Org. Chem. 1989, 54, 4.072] para la preparación de 1B, y el material inicial puede ser (-)Carvone [Jones, Joel, Jr.; Kover, W.B. Synth. Común. 1995, 25, 3.907] para la preparación de 1D. De este modo, el compuesto 9 o su enantiómero puede ser obtenido de (+)-Carvone o (-)-Carbone, respectivamente, mediante epoxidación diastereoselectiva de acuerdo a los procedimientos descritos en las publicaciones anteriores. Un químico experto que haya leído la presente especificación podría saber cómo producir un enantiómero dado, eligiendo el material inicial enantiomérico, correspondiente.
21
Paso G
El compuesto de la fórmula 9 es conocido [Klein, E.; Ohloff, G. Tetrahedron 1963, 19, 1.091. Okamura, W.H.; Aurrecoechea, J.M.; Gibbs, R.A.; Norman, A.W. J. Org. Chem. 1989, 54, 4.072].
A baja temperatura (-70°C) se produce una cicloadición 1,3-dipolar del ozono al compuesto de la fórmula 9, para dar un ozónido, el cual a una temperatura más alta (por ejemplo, temperatura ambiente) libera formaldehído vía una cicloadición retro-1,3-dipolar para formar óxido de carbonilo. En presencia de metanol como un co-solvente, el óxido de carbonilo es eficientemente atrapado por el alcohol para dar el hidroperóxido deseado de la fórmula 10ª (Paso G1) el cual se acila luego al compuesto de la fórmula 10B (Paso G2). Las variaciones sobre la acilación común son fácilmente evidentes para una persona experta en la técnica. En el compuesto de la fórmula 10B, R^{3} puede ser alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF_{3}. Tales variaciones son fácilmente realizadas por el experto en la técnica.
El metanol en exceso puede interferir con esta acilación. No obstante, una reacción limpia puede ser lograda con 4 equivalentes de metanol. Posteriormente, el hidroperóxido puede ser acetilado in situ con 7 equivalentes de anhídrido acético y trietilamina en presencia de una cantidad catalítica de DMAP a -5°C para obtener peroxiacetato 10B, donde R es un grupo metilo. Otros agentes de acilación pueden ser similarmente utilizados y el peroxiéster resultante sujeto a la reordenación de Criegee como se describe más adelante. Estos agentes de acilación apropiados son haluros de ácido alifáticos y aromáticos (cloruros o bromuros) y anhídridos de ácido, tales como cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloruro de propionilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 4-nitrobenzoilo, y anhídrido trifluoroacético. Estos agentes de acilación pueden reaccionar con el hidroperóxido 10ª en presencia de base tal como trietilamino, como se menciona anteriormente, para dar los peroxiésteres 10B correspondientes, donde R es metilo, etilo, fenilo, 4-nitrofenilo, trifluorometilo. No obstante, se prefiere un peroxiacetato 10B donde R sea metilo.
Paso H1
El peroxiéster de la fórmula 10B es inmediatamente sujeto a la reordenación de Criegee para producir el alcohol de la fórmula 11, preferentemente en metanol. El peroxiacetato de la fórmula 10B tiende a ser inestable. En consecuencia, se puede agregar acetato de sodio para prevenir la solvólisis catalizada por ácido del compuesto de la fórmula 10 al dimetilacetal correspondiente y el Paso H1 preferentemente sigue al Paso G inmediatamente. Un trata-miento acuoso de la mezcla de reacción debe ser utilizado para eliminar subproductos ácidos y básicos con el fin de obtener el compuesto purificado de la fórmula 11.
Paso H2
Después del intercambio de solvente con acetonitrilo, el producto de la fórmula 11 puede ser protegido (por ejemplo, sililado) para dar la cetona de la fórmula 12. Los subproductos del grupo protector relativamente volátiles (por ejemplo, sililo) pueden ser eliminados a 45°C al alto vacío y se obtiene el producto crudo de la fórmula 12.
La protección del alcohol secundario en la fórmula 11 puede ser lograda utilizando tecnología de protección conocida, por ejemplo utilizando cloruro de ter-butildimetilsililo e imidazol. Otros grupos protectores de sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, tripropil-sililo, triisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo y t-butildifenilsililo pueden ser similarmente utilizados, cuando se hace reaccionar un cloruro de sililo correspondiente con el compuesto 7 en presencia de una base, tal como imidazol, piridina, u otra amina terciaria aromática o alifática bajo condiciones controladas para minimizar la eliminación del grupo sililoxi.
Es notorio que el producto de la reordenación de Criegee en metanol sea el alcohol de la fórmula 11 y que el éster de acetato correspondiente nunca haya sido observado en el curso de la reacción. Esto contrasta con el procedimiento de reordenación de Criegee típico (acetilación en un solo recipiente y reordenación en diclorometano: Schreiber, S.L.; Liew, W.F. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2.363), donde es usualmente obtenido un acetato como el producto principal junto con una cantidad más pequeña del alcohol correspondiente. La hidrólisis subsiguiente del acetato al alcohol es problemática debido a la eliminación del grupo acetoxi.
Paso I
Una reacción de Wittig-Horner del compuesto de la fórmula 12 puede ser llevada a cabo utilizando 2.2 equivalentes de fosfonoacetato de tri-R^{1} (donde R^{1} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada) y 1,8 equivalentes de hidruro de litio en una cantidad relativamente pequeña de tetrahidrofurano, a una temperatura relativamente baja (11°C), por un tiempo de reacción más prolongado (20 horas) para minimizar la eliminación del grupo protector (por ejemplo, sililoxi). El compuesto deseado de la fórmula 1B es obtenido de este modo en aproximadamente una mezcla 7-9:1 con su Z-isómero (el compuesto de la fórmula 1*B).
Para ilustrar los aspectos inventivos de la presente reacción, la reacción será discutida con referencia a la reacción de una especie de la fórmula 1B'' para formar la especie correspondiente de la fórmula 2B''. Los mismos principios son ciertos para su enantiómero, compuesto 1D, para formar 2D.
22
La reacción anterior, cuando se utiliza un catalizador de trifenilfosfina paladio (0) [Suzuki, M.; Oda, Y.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1.623] en tetrahidrofurano a 65°C, da como resultado la isomerización del epóxido 1B'' para producir una mezcla del alcohol alílico deseado de la fórmula 2B'' y la enona isomérica de la fórmula 13 en una proporción de 1:3 (área porcentual de HPLC a 220 nm). Se ha descubierto que los ligandos de fosfina [por ejemplo, triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina, tris(2-metoxifenil)fosfina, tris(3-metoxifenil)fosfina, tris(4-metoxifenil)fosfina, tris(o-tolil)fosfina, tris(m-tolil) fosfina, tris(p-tolil)-fosfina, tris(4-fluorofenil)fosfina, tris(p-trifluorometilfenil)fosfina, y tris(2-furil)fosfina, y arilfosfinas tales como 1,2-bis(difenilfosfino)etano] en combinación con paladio (0) catalizan la isomerización, y esa adición de un alcohol fluorado [por ejemplo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenil-2-propanol y 1,3-bis(1,1,1,3, 3,3-hexafluoro-2-hidroxipropil)benceno, perfluoro-t-butanol] incrementa el rendimiento del alcohol alílico deseado de la fórmula 2B'' versus la cetona no deseada de la fórmula 13, y también mejora la conversión al catalizador para el catalizador paladio-trifenilfosfina. El catalizador paladio-fosfina puede ser preparado in situ antes de la reacción a partir de fuentes de paladio comerciales, tales como Pd_{2}dba_{3} (CHCl_{3}) ("dba" significa dibencilidenacetona), y un exceso (típicamente 4-5 equivalentes) del ligando de fosfina correspondiente, tal como trifenilfosfina. Otras fuentes de paladio pueden ser utilizadas también, tales como los complejos de paladio (0) Pd_{2}dba_{3}, Pddba_{2}, y sales de paladio(II), tales como Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, [alilPdCl]_{2}, y Pd(acac)_{2} ("acac" significa acetilacetonato). Alternativa-mente, un catalizador de paladio (0)-fosfina, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), puede ser preparado por separado y utilizado en la reacción. No obstante, la generación del catalizador in situ a partir de Pd_{2}dba_{3}(CHCl_{3}) y fosfina, es preferida. Con 1% mol de catalizador de paladio-trifenilfosfina incluso una cantidad catalítica del alcohol fluorado apropiado fue suficiente para incrementar la selectividad para el alcohol alílico de la fórmula 2B'' a 10:1. El incremento de la cantidad de alcohol fluorado de la fórmula 15c adicionalmente a 50% mol y 100% mol dio una proporción 16:1 y 19:1 de alcohol alílico de la fórmula 2B'' a la enona isomérica de la fórmula 13,
respectivamente.
23 
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donde X es CH_{3} (fórmula 15a), H (fórmula 15b), fenilo (fórmula 15c), o CF_{3} (fórmula 15d).
Se ha descubierto que la selectividad correlacionó al pK_{a} de los alcoholes fluorados. Los alcoholes fluorados con pK_{a} menor de 9 fueron particularmente efectivos.
La mezcla 7:1 del compuesto de la fórmula 1B' (fórmula 1B' es la fórmula 1B en donde R^{1} es t-Bu y R^{2} es TBS) y el compuesto de la fórmula 1*B' (el isómero Z del compuesto de la fórmula 1B') se sujetó a la reacción de isomerización catalizada por paladio como se describe anteriormente para producir una mezcla 88:12 del alcohol alílico deseado de la fórmula 2B'' (fórmula 2B'' es la fórmula 2B en donde R^{1} es t-Bu y R^{2} es TBS) y su cetona correspondiente (ver la siguiente Tabla). De este modo, la regioselectividad depende de la estereoquímica del doble enlace del óxido de dieno. Los isómeros 1B (E-isómero) y 1*B (isómero Z) pueden ser separados mediante cromatografía. A partir de los isómeros E puros 1B, los alcoholes alílicos deseados (2B' y 2B'') fueron obtenidos con alta selectividad (>99%). Por una parte, los óxidos (Z)-dieno 1*B dieron cetonas 13 y 14 selectivamente. (ver la tabla más adelante). Ambos ésteres de etilo y t-butilo dieron resultados similares.
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24 
\newpage
R^{1} (sustrato) E:Z del sustrato E:Z del producto Alcohol Alílico:cetona
Et (1B'+1*B') 4:1 E únicamente (2B') 80:20 (2B':14)
Et (1B'+1*B') 7:1 E únicamente (2B') 88:12 (2B':14)
Et (1B'+1*b') 9:1 E únicamente (2B') 90:10 (2B':14)
Et (1B') E únicamente E únicamente (2B') >99:1 (2B':14)
Et (1*B') Z únicamente E únicamente (2B') 14:86 (2B':14)
t-Bu (1B'') E únicamente E únicamente (2B'') >99:1 (2B'':13)
t-Bu (1*B'') Z únicamente E únicamente (2B'') 8:92 (2B'':13)
Aunque se alcanzó una alta selectividad (>99%) con los E-isómeros puros de la fórmula 1B, bajo condiciones comerciales no puede ser práctico separar los E-isómeros 1B de los Z-isómeros 1*B. De este modo, en la práctica una mezcla de E/Z-isómeros estará típicamente sujeta a la apertura del epóxido y, después del intercambio del solvente con dimetilformamida, la mezcla resultante del alcohol alílico 2B'/2B'' y cetona 14/13 se someterá a sililación. La sililación se obtiene típicamente utilizando cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol utilizando tecnología de protección conocida. Otros grupos protectores de sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, dimetilhexilsililo.
Ejemplo 2 Preparación del éster diénico de la fórmula 3B'
25
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, tapón con septo, termopar y burbujeador de nitrógeno se cargó con 388 mg (0,375 mmol) del aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo y 985 mg (3,75 mmol) de trifenilfosfina. El matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces, luego se cargó por medio de una jeringa con 23 ml de tolueno. La mezcla púrpura intenso resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos para dar una suspensión anaranjada clara. Luego, se agregaron 350 \mul (1,5 mmol) de 1,3-bis-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropil)benceno. La mezcla se volvió rojo-anaranjado y la mayoría de los sólidos se disolvieron. Después de tres minutos de agitación a temperatura ambiente (19°C), a la solución catalizadora resultante se agregó, por medio de una cánula utilizando una presión de nitrógeno ligeramente positiva, una solución de 24,4 g (74,9 mmol) del compuesto crudo de la fórmula 1B'/1*B' (E/Z 8,5:1) en 100 ml de tolueno, preparado de una manera similar a la descrita anteriormente para la solución catalizadora (el matraz que contiene el compuesto crudo de la fórmula 1B’ fue evacuado y rellenado con nitrógeno tres veces, luego se agregó tolueno por medio de una cánula). Después de diez minutos de agitación a temperatura ambiente bajo presión de nitrógeno ligeramente positiva, la mezcla de reacción se calentó a 40°C toda la noche (16 horas). El análisis de Cromatografía en Capa Delgada (TLC) indicó reacción completa. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio a <40°C bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del tolueno. El aceite café resultante se disolvió en 80 ml de DMF y la solución resultante se enfrió con un baño de hielo-agua, luego se agregaron 6,12 g (89,8 mmol) de imidazol, seguido por 13,5 g (89,8 mmol) de t-butilclorodimetilsilano. Después de 10 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a temperatura ambiente toda la noche. El análisis de TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de hexanos y se lavó con 2 porciones de 150 ml = 300 ml de agua. Los lavados acuosos combinados fueron nuevamente extraídos con 2x100 ml = 200 ml de hexanos y los retro-extractos combinados se lavaron con 2x50 ml = 100 ml de agua. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad para dar un aceite viscoso amarillo (35,6 g, sobrepeso). Este material se disolvió en 100 ml de hexanos y la solución resultante se filtró a través de 200 g de gel de sílice TLC. El lecho de gel de sílice fue luego lavado con 1,5 litros de hexano:acetato de etilo 98:2, y el filtrado combinado y los lavados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para dar 27,7 g (84,0%) del compuesto de la fórmula 3B’ como un aceite incoloro.
Controles en proceso: HPLC, RMN (CDCl_{3}) y TLC (éter de petróleo:éter dietílico 3:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; R_{f} 3B' = 0,9, R_{f} 1B' = 0,85, R_{f} 2B' = 0,45, R_{f} 14 = 0,6 y R_{f} de dibencilidenacetona = 0,7, hexano: acetato de etilo 19:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 3B' = 0,4 y R_{f} del compuesto de la fórmula 2B' = 0,1).
Ejemplo preparatorio 7
Preparación del peroxiacetato de la fórmula 10 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
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Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro, tubo de entrada de nitrógeno y tubo de salida de gas se cargó con (120 mmol) del compuesto de la fórmula 9, 20 ml (494 mmol) de metanol y 200 ml de diclorometano. Después de que la mezcla se enfrió a -68°C con un baño de hielo seco/acetona, el tubo de entrada de nitrógeno se reemplazó con un tubo de dispersión de gas con punta de vidrio sinterizado poroso (25-50 \mu), y el tubo de salida de gas se conectó, a través de un separador, a un tubo (de 4 mm de diámetro interno) sumergido en una solución 1 M de yoduro de potasio (2 litros). Luego, se hizo pasar continuamente aire ozonizado (4,5 LPM) a través de la mezcla de reacción a -68 \pm 3°C. La reacción se volvió azul pálido después de 65 minutos, indicando reacción completa. El ozono en exceso fue eliminado mediante purga con nitrógeno por 30 minutos para dar una solución incolora. Los tubos de dispersión y de salida de gas fueron reemplazados con un burbujeador de nitrógeno y un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a 14°C en 40 minutos. Después del enfriamiento a -25°C con un baño de hielo seco/acetona, se agregaron en 5 minutos 117 ml (839 mmol) de trietilamina, al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de -25°C. Luego, se agregó en una sola porción 2,0 g (16,4 mmol) de dimetil-aminopiridina (DMAP) y se agregaron lentamente en 10 minutos 79,6 ml (843 mmol) de anhídrido acético, al tiempo que se mantenía la temperatura de reacción entre -25°C y -38°C. La mezcla se dejó calentar a -8°C en 30 minutos y se agitó a -7 \pm 1°C por 1,5 horas. El análisis de TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se apagó por la adición lenta (más de 7 minutos) de 33 ml de metanol, al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 10°C. Después de agitar por 5 minutos a 5°C, la mezcla se diluyó con 220 ml de hexano, se lavó con 2 x 150 ml = 300 ml de solución de ácido cítrico al 10% y 2 x 80 ml = 160 ml de solución saturada de bicarbonato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio y concentró hasta sequedad a 35°C bajo presión reducida para dar 38,2 g (sobrepeso) del compuesto crudo de la fórmula 10 como un aceite amarillo. Este material se utilizó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDCl_{3}) y TLCs (hexano:acetato de etilo 2:1; tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 9 = 0,80, y R_{f} del compuesto de la fórmula 9C = 0,45; diclorometano:acetato de etilo:metanol 40:2:1; tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 9C = 0,40 y R_{f} del compuesto de la fórmula 10 = 0,80).
\newpage
Ejemplo preparatorio 8
Preparación de la cetona de la fórmula 12'
27
Un matraz de fondo redondo de 500 ml, equipado con un agitador magnético, termómetro y burbujeador de nitrógeno se cargó con 38,2 g (120 mmol, teóricamente) del compuesto crudo de la fórmula 10, 2 g (24,4 mmol) de acetato de sodio y 245 ml de metanol. Después de agitar a 37°C toda la noche, el análisis de TLC indicó reacción completa. De este modo, la mezcla se concentró hasta sequedad a 39°C y el residuo (29 g) se disolvió en 40 ml de acetonitrilo. La solución resultante se concentró hasta sequedad a 35°C bajo presión reducida y se agregaron 40 ml de acetonitrilo. La solución resultante se concentró nuevamente hasta sequedad a 35°C bajo presión reducida, y se agregaron 35 ml de acetonitrilo y 29,5 g (433 mmol) de imidazol. Después del enfriamiento con un baño de hielo-agua, se agregaron 32,6 g (217 mmol) de ter-butilclorodimetilsilano. El baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El análisis de TLC indicó la presencia únicamente de una cantidad en trazas del material inicial. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de 10 ml de metanol. Se generó una ligera exotermia, que elevó la temperatura de la mezcla en 2°C. Después de agitar por 5 minutos, se agregaron 55 ml de agua con hielo y la mezcla se extrajo con 2 x 50 ml = 100 ml de hexano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de metanol:agua 2:3, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad a 40°C bajo presión reducida. El secado adicional del residuo a 46°C y 0,4 mmHg por 1 hora dio 25,2 g del compuesto crudo de la fórmula 12' como un aceite amarillo pálido. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDCl_{3}) y TLCs (diclorometano:acetato de etilo:metanol 40:2:1; tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 10 = 0,8; R_{f} del compuesto de la fórmula 11 = 0,4 y R_{f} del compuesto de la fórmula 12' = 0,95; hexano:acetato de etilo 8:1; tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 12' = 0,6 y R_{f} de ter-butildimetilsilanol = 0,5).
Ejemplo preparatorio 3
Preparación del éster insaturado de la fórmula 1B'
28
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas de 250 ml, equipado con un agitador magnético, condensador, termómetro y burbujeador de nitrógeno fue cargado con 1,41 g (177 mmol) de hidruro de litio, 43,3 ml (216 mmol) de fosfonoacetato de trietilo y 45 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó lentamente a 55°C y el baño de calentamiento fue retirado. Se produjo un exoterma que elevó la temperatura de la mezcla a 69°C en 5 minutos. La temperatura de la mezcla disminuyó lentamente a 66°C en 55 minutos y dio como resultado una solución clara. Se retiraron luego aproximadamente 25 ml del tetrahidrofurano mediante destilación a 50-55°C bajo una presión ligeramente reducida. Después de enfriar la mezcla resultante a 3°C con un baño de agua-hielo, se agregó en una sola porción 25,2 g (98,4 mmol) del compuesto crudo de la fórmula 12'. El embudo se enjuagó con 15 ml de THF y el enjuague se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 5-6°C por 90 minutos, a 11°C por 18 horas, luego a 24°C por 2 horas. El análisis de TLC indicó reacción completa. De este modo, la mezcla se diluyó con 100 ml de hexano:acetato de etilo 8:1, se lavó con 3x36 ml = 108 ml de agua y se concentró hasta sequedad a 38°C bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 115 ml de hexano y se filtró a través de 50 g de gel de sílice para TLC. El lecho de gel de sílice fue luego lavado con 191 ml de hexano:acetato de etilo 8:1, y el filtrado y los lavados combinados se concentraron hasta sequedad a 37°C bajo presión reducida. El residuo se secó adicionalmente al alto vacío por 1 hora para dar 24,4 g (76,1%) del compuesto crudo de la fórmula 1B' como un aceite amarillo. El análisis de RMN ^{1}H indicó que este material era una mezcla 8,5:1 del compuesto de la fórmula 1B' y su isómero Z correspondiente. El compuesto de la fórmula 1*B'. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDCl_{3}) y TLC (diclorometano:hexano 3:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 12' = 0,55, R_{f} del compuesto de la fórmula 1B' = 0,45 y R_{f} del isómero Z (compuesto de la fórmula 1*B' = 0,35).

Claims (16)

1. Un método para producir estereoespecíficamente un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
29
o su enantiómero
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R^{2} es un grupo protector de hidroxilo que comprende el hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
31
o su enantiómero, respectivamente
32
en donde
R^{1} y R^{2} son como se define anteriormente
y la estereoquímica de los compuestos de la fórmula 1B y el compuesto de la fórmula 2B es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica en el compuesto de la fórmula 1D y el compuesto de la fórmula 2D es el mismo en los carbonos 1 y 3, respectivamente, con un alcohol fluorado que tiene un pK_{a} menor de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto de la fórmula 2B o 2D, respectivamente.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde la reacción se produce en presencia de un catalizador de paladio que es catalizador de paladio-fosfina.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la reacción se produce en presencia de un catalizador de paladio-fosfina que es una paladio-triarilfosfina.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción se produce en presencia de catalizador de paladio-triarilfosfina seleccionado del grupo que consiste de paladio-trifenilfosfina, paladio-tris(2-metoxifenil)fosfina, paladio-tris(3-metoxifenil)fosfina, paladio-tris(4-metoxifenil)fosfina, paladio-tris(o-tolil) fosfina, paladio-tris(m-tolil)fosfina, paladio-tris(p-tolil) fosfina, paladio-tris(4-fluorofenil)fosfina, paladio-tris(p-trifluorometilfenil)-fosfina, y paladio-tris(2-furil)fosfina.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde la reacción se produce en presencia de un catalizador de paladio que es paladio-1,2-bis(difenilfosfino)etano.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado seleccionado del grupo que consiste de:
33
en donde X es fenilo o CF_{3}.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado que es:
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado que es:
35
9. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado que es:
36
10. Un compuesto que tiene la estructura:
37
en donde R^{3} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF_{3}; o su enantiómero.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, que tiene la estructura:
38
o su enantiómero.
12. Un compuesto que tiene la estructura:
39
o su enantiómero.
13. Un compuesto que tiene la estructura:
40
o su enantiómero.
14. Un compuesto que tiene la estructura:
41
R^{2}
es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo y t-butildifenilsililo; o su enantiómero.
15. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\newpage
en donde
R^{1}
es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y
R^{2}
es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsilio y t-butildifenilsililo; o su enantiómero.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene la estructura:
43
o su enantiómero.
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