ES2945823T3 - Procedimientos de preparación de compuestos de alfa-necrodilo y procedimientos de preparación de compuestos de gamma-necrodilo - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de α-necrodilo de la siguiente fórmula general (3): en la que R 2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9 átomos de carbono, comprendiendo el proceso: someter a 3, 5, 5- compuesto de trimetil-3-ciclopenteno de la siguiente fórmula general (1): donde R 2 es como se definió anteriormente, y X representa un grupo saliente, a una reacción de sustitución nucleófila con un agente de metilación de la siguiente fórmula general (2): donde M representa Li, MgZ<1>, ZnZ<1>, Cu, CuZ<1> o CuLiZ<1>, y Z<1> representa un átomo de halógeno o un grupo metilo, para formar el compuesto α-necrodilo (3). La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de γ-necrodilo de la siguiente fórmula general (4): (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos de preparación de compuestos de a-necrodilo y procedimientos de preparación de compuestos de ynecrodilo
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos de a-necrodilo y procedimientos para preparar compuestos de Y-necrodilo. La invención presente relaciona también a procedimientos para preparar compuestos de a-necrodilo y procedimientos para preparar compuestos de Y-necrodilo , ambos empezando de un compuesto novedos, (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol. La presente invención se refiere además a un compuesto novedoso, (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Un compuesto de a-necrodilo, o un grupo de compuestos que tienen un grupo (3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo, y un compuesto de Y-necrodilo, o un grupo de compuestos que tienen un grupo (2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo, se ven a menudo en productos naturales tales como feromonas que son sustancias biológicamente activas. Por ejemplo, un tipo de compuesto de a-necrodilo, el a-necrodol, es conocido como sustancia defensiva del escarabajo de carroña de líneas rojas (nombre científico: Necrodes surinamensis) (Literatura no de patente 1 indicada a continuación). Otro tipo de compuesto de a-necrodilo, el a-necrodilo isobutirato, se identificó como feromona sexual de la cochinilla de la uva (nombre científico: Pseudococcus maritimus) (Literaturas no de patentes 2 y 3 enumeradas a continuación). También se identificó un tipo de compuesto de Y-necrodilo, el Y-necrodilo isobutirato, como feromona sexual de la cochinilla esférica (nombre científico: Nipaecoccus viridis) (Bibliografía no de patente 4 que figura a continuación).
Las feromonas sexuales de los insectos son sustancias biológicamente activas que suelen tener una función para que las hembras atraigan a los machos. Incluso una pequeña cantidad de ellos presenta una elevada actividad atrayente. Se han ideado y practicado muchas aplicaciones para controlar las plagas con las feromonas sexuales. Por ejemplo, las feromonas sexuales se utilizan ampliamente como medio de previsión de brotes de plagas y confirmación de la propagación geográfica (invasión en una zona específica), y como medio de control de plagas. Los procedimientos de control de plagas más utilizados son el procedimiento de captura masiva, el procedimiento de señuelo y matar o atraer y matar, el procedimiento de señuelo e infectar o atraer e infectar y el procedimiento de interrupción del apareamiento. El trampeo con una feromona sexual presenta una gran capacidad de atracción y es específico para cada especie, por lo que resulta muy útil para detectar y vigilar las plagas de interés.
Las cochinillas son pequeños insectos que chupan la savia de las plantas. Algunas especies dañan gravemente los cereales y las plantas frutales y son insectos nocivos de importancia agrícola. Las cochinillas viven en tejidos vegetales como nudos o restos de partes de flores, por lo que suelen ser difíciles de encontrar. En consecuencia, es difícil eliminar las cochinillas harinosas en la cuarentena vegetal de los cultivos. Así pues, las trampas basadas en feromonas sexuales son medios útiles para controlar las cochinillas.
Las hembras adultas de cochinilla harinosa carecen de alas, tienen las patas degeneradas y, en consecuencia, se trasladan poco. Las cochinillas harinosas macho adultas tienen alas, son diminutas y frágiles, no comen nada después de la eclosión y sobreviven como máximo varios días (Literaturas no de patentes 5 y 6, enumeradas a continuación). La feromona sexual liberada por estas hembras sésiles, esencial para atraer a estos machos efímeros, desempeña un papel clave en la búsqueda de pareja para el apareamiento. Se cree que la feromona sexual está sometida a una gran presión selectiva en la evolución (Literaturas no de patentes 7 y 8). De hecho, las feromonas de las cochinillas harinosas tienen una gran variedad de estructuras altamente específicas de cada especie (Literaturas no de patentes 9 y 10 enumeradas a continuación). Por lo tanto, las feromonas sexuales de las cochinillas harinosas son medios útiles para el control y la cuarentena de plagas y también son modelos importantes para estudiar la variación de los mecanismos de comunicación química de los insectos.
LISTA DE LA TÉCNICA ANTERIOR
[Literatura no de patente 1] J. Meinwald et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 4051-4062.
[Literatura no de patente 2] J. G. Millar et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8434-8437.
[Literatura no de patente 3] J. G. Millar et al., J. Agric. Food Chem., 2010, 58, 4977-4982.
[Literatura no de patente 4] A. Levi-Zada et al., J. Chem. Ecol., 2019, 45, 455-463.
[Literatura no de patente 5] J. C. Franco et al., Biorational Control of Arthropod Pests; I. Ishaaya, A. R. Horowitz, Eds., Springer, Dordrecht, 2009, 233-278.
[Literatura no de patente 6] L. Ross et al., Curr. Biol., 2009, 19, R184-R186.
[Literatura no de patente 7] J. Tabata et al., J. R. Soc. Interfaz, 2017, 14, 20170027.
[Literatura no de patente 8] J. Tabata et al., Biol. Lett., 2018, 14, 20190262.
[Literatura no de patente 9] J. G. Millar et al., Semiochemicals in Pest and Weed Control, 2005, Capítulo 2, 11-27.
[Literatura no de patente 10] J. G. Millar et al., Nat. Prod. Rep., 2015, 32, 1067.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los procedimientos para sintetizar compuestos de a-necrodilo son conocidos, como se describe en Meinwald et al., Literatura no de patente 1, y en Millar et al., Literatura no de patente 3. Se conoce un procedimiento para sintetizar compuestos de Y-necrodilo, tal como se describe en Levi-Zada, Literatura no de patente 4.
Sin embargo, el procedimiento descrito en la Literatura no de patente 1 no es adecuado para la preparación a escala industrial, porque el procedimiento requiere reactivos caros tales como óxido de rutenio, t-butildimetilclorosilano, cloruro de fenilselenenilo, y un complejo de trióxido de azufre-piridina, y un reactivo explosivo tal como diazometano, una reacción usando amoníaco líquido, que es difícil de realizar en un equipo de reacción habitual, y purificación de un intermedio por HPLC preparativa. El procedimiento de preparación es menos eficiente, ya que comprende hasta 13 pasos para preparar a-necrodol a partir de un anhídrido canfórico como material de partida.
El procedimiento descrito en la Literatura no de patente 3 no es adecuado para la preparación a escala industrial, porque el hidruro de sodio se utiliza en una reacción de Knoevenagel intramolecular. El dimetilzinc, que se inflama fácilmente en el aire, se utiliza en una etapa de introducción de un grupo metilo en una cetona a,p-insaturada mediante una reacción de adición conjugada; y la triamida hexametilfosfórica, que es muy tóxica, se utiliza en la metilación. El litio metálico en etilendiamina se utiliza en una etapa de isomerización de una exo-olefina en una olefina trisustituida. Esta reacción es difícil de detener en el momento adecuado. Si esta reacción continúa durante un periodo de tiempo demasiado largo, se forma una olefina tetrasustituida no deseada que puede disminuir el rendimiento. Además, estos compuestos son difíciles de separar. La serie de síntesis comprende 8 pasos, partiendo de acetoacetato de metilo, con un rendimiento del 7 %. Por tanto, el procedimiento es ineficaz.
En el procedimiento descrito en la Literatura no de patente 4, el acetato de a-necrodilo se obtiene mediante purificación por destilación de un aceite esencial de Lavandula luisieri, y el éster se somete a solvólisis, seguida de isomerización del doble enlace utilizando complejo de trifluoruro de boro-éter etílico, y acilación del alcohol para obtener isobutirato de Y-necrodilo. Es difícil separar los compuestos que tienen propiedades similares en un procedimiento de obtención de un material de partida a partir de un aceite esencial natural, por lo que el producto final puede estar contaminado con impurezas. Por lo tanto, dicho procedimiento es inadecuado para sintetizar una sustancia biológicamente activa que muestre una actividad en una cantidad traza.
La presente invención se ha realizado en estas circunstancias, y tiene como objetivo proporcionar procedimientos para preparar compuestos de a-necrodilo y procedimientos para preparar compuestos de Y-necrodilo, de manera eficiente. Como resultado de las intensas investigaciones, los presentes inventores han descubierto que un compuesto de anecrodilo se prepara mediante una reacción de sustitución nucleofílica de un compuesto de 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno, y así han completado la presente invención. Los presentes inventores también han descubierto que un compuesto de Y-necrodilo se prepara mediante una isomerización posicional en un doble enlace de un compuesto de a-necrodilo, y así han completado la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de a-necrodilo de la siguiente fórmula general (3):
en el que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9 átomos de carbono, y un enlace no acuñado en negrita y un enlace sin cuña sin línea discontínua representan una configuración relativa, comprendiendo el procedimiento: someter un compuesto 3, 5, 5-trimetil-3-ciclopenteno de la siguiente fórmula general (1):
en el que R2 es como se ha definido anteriormente, X representa un grupo saliente, y los enlaces sin cuña representan una configuración relativa,
a una reacción de sustitución nucleofílica con un agente metilante de la siguiente fórmula general (2):
CH3-M (2)
donde M representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1, o CuLiZ1, y Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo metilo,
para formar el compuesto de a-necrodilo (3).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Y-necrodilo de la siguiente fórmula general (4):
en el que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9 átomos de carbono, comprendiendo el procedimiento:
el mencionado procedimiento de preparación del compuesto de a-necrodilo (3), y
someter el compuesto de a-necrodilo (3) así obtenido a una reacción de isomerización posicional en el doble enlace para formar el compuesto de Y-necrodilo (4).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3), comprendiendo el procedimiento:
sometiendo (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3, 5, 5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la fórmula siguiente (5C):
en la que los enlaces no trenzados representan una configuración relativa, a una reacción de esterificación, una combinación de una reacción de esterificación con una reacción de halogenación, o una combinación de una reacción de esterificación con una reacción de sulfonilación para formar el compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1); y
el citado procedimiento de preparación del compuesto de a-necrodilo (3) a partir del compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) así obtenido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3), comprendiendo el procedimiento:
sometiendo a un compuesto de éster de 3, 5, 5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de la siguiente fórmula general (6):
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, a una reacción de reducción para formar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5C), y;
el mencionado procedimiento de preparación del compuesto de a-necrodilo (3) a partir del (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) así preparado.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3), comprendiendo el procedimiento:
convertir un compuesto de éster de 3, 5, 5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de la siguiente fórmula general (6):
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en un ácido carboxílico correspondiente, y
someter el ácido carboxílico así obtenido a una reacción de reducción para formar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C), y
el mencionado procedimiento de preparación del compuesto de a-necrodilo (3) a partir del (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) así obtenido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona (2-hidroxi-3,5,5-tri metil-3-ciclopentenil)metanol de la siguiente fórmula (5):
De acuerdo con la presente invención, es posible preparar un compuesto de a-necrodilo y un compuesto de Y-necrodilo en altos rendimientos sin un equipo especial. De acuerdo con la presente invención, es posible además proporcionar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol, que es un intermedio útil para la preparación de un compuesto de a-necrodilo y un compuesto de Y-necrodilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Las realizaciones de la presente invención se describirán en detalle a continuación. Cabe señalar que la presente invención no se limita a o por las realizaciones. Los productos intermedios, los reactivos y los compuestos diana representados por las fórmulas químicas de la presente especificación pueden comprender algunos estereoisómeros, como enantiómeros o diastereómeros. Salvo que se indique lo contrario, las fórmulas químicas se interpretarán como representativas de todos estos isómeros. El isómero puede ser uno solo o una combinación de ellos.
A. A continuación se describirá un compuesto de a-necrodilo y un compuesto de Y-necrodilo que se preparan en un procedimiento según la presente invención.
(a) Compuesto a-Necrodilo
El término "compuesto de a-necrodilo" se refiere a un grupo de compuestos que tienen un grupo (3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo.
Un compuesto diana en la presente invención es un compuesto de a-necrodil carboxilato de la siguiente fórmula general (3):
entre los compuestos de a-necrodilo.
El enlace sin cuña en negrita y el enlace sin cuña sombreado en la fórmula general (3) representan una configuración relativa.
R2 en la fórmula general (3) representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9, preferentemente de 1 a 5, átomos de carbono.
Ejemplos del grupo hidrocarburo monovalente de R2 incluyen grupos hidrocarburos saturados lineales tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo nheptilo, un grupo n-octilo y un grupo n-nonilo; grupos hidrocarburos saturados ramificados tales como un grupo isopropilo, un grupo 2-metilbutilo y un grupo t-butilo; grupos de hidrocarburos saturados cíclicos, como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo ciclopentilmetilo; grupos de hidrocarburos insaturados lineales, como un grupo vinilo, un grupo alilo y un grupo etilo; grupos de hidrocarburos insaturados ramificados, como un grupo isopropenilo y un grupo 2-metil-2-propenilo; grupos de hidrocarburos insaturados cíclicos, como un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo dimetilfenilo, un grupo bencilo y un grupo fenetilo; e isómeros de los mismos. Una parte de los átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo puede sustituirse por un grupo hidrocarburo monovalente que tenga de 1 a 8 átomos de carbono.
Específicamente, la fórmula general (3) representa un compuesto de (1R,4R)-a-necrodilo de la siguiente fórmula general (3-1), un compuesto de (1S,4S)-a-necrodilo de la siguiente fórmula general (3-2), o ambos.
Los enlaces en cuña en negrita y los enlaces en cuña sin línea discontinua en las fórmulas generales (3-1) y (3-2) representan configuraciones absolutas.
Ejemplos específicos del compuesto de a-necrodilo (3) incluyen isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (3A; o R2 = grupo isopropilo en la fórmula general (3)) (es decir, R2 en la fórmula general (3-1), (3-2) o una combinación de los mismos es un grupo isopropilo), acetato de (1 RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo (es decir , R2 en la fórmula general (3-1), (3-2) o una combinación de éstos es un grupo metilo), y benzoato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo (es decir , R2 en la fórmula general (3-1), (3-2) o una combinación de éstos es un grupo fenilo). Entre ellos, se prefiere el )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A) para la preparación de feromonas sexuales de la cochinilla de la uva y la cochinilla esférica.
El enlace sin cuña en negrita y el enlace sin cuña sombreado en la fórmula general (3A) representan una configuración relativa.
(b) Compuesto Y-Necrodilo
El término "compuesto de Y-necrodilo" se refiere a un grupo de compuestos que tienen un grupo (2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo.
Un compuesto diana en la presente invención es un compuesto de Y-necrodil carboxilato de la siguiente fórmula general (4):
entre los compuestos de Y-necrodilo.
R2 en la fórmula general (4) es como se define para la fórmula general (3).
Específicamente, la fórmula general (4) representa un compuesto de (1R)-Y-necrodilo de la siguiente fórmula general (4-1), un compuesto de (IS)-Y-necrodilo de la siguiente fórmula general (4-2), o ambos.
El enlace en cuña en negrita en la fórmula general (4-1) y un enlace en cuña en forma de hash en la fórmula general (4-2) representan configuraciones absolutas.
Ejemplos específicos del compuesto de Y-necrodilo (4) incluyen isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (4A) (es decir, R2 en la fórmula general (4- 1), (4-2) o una combinación de las mismas es un grupo isopropilo), acetato de metilo (1RS)-(2,2,3 ,4-tetrametil-3-ciclopentenil)acetato de metilo (es decir, R2 en la fórmula general (4- 1), (4-2) o una combinación de las mismas es un grupo metilo), y (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)benzoato de metilo (es decir, R2 en la fórmula general (4-1),(4-2) o una combinación de las mismas es un grupo fenilo). Entre ellos, se prefiere el isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) para la preparación de feromonas sexuales de la cochinilla de la uva y la cochinilla esférica.
B. A continuación, se describirá un procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3) y un procedimiento para preparar el compuesto de Y-necrodilo (4) según la presente invención.
Los presentes inventores han contemplado un plan para la síntesis de los compuestos de a-necrodilo (3) y los compuestos de Y-necrodilo (4), como se describe a continuación.
El análisis retrosintético está representado por la siguiente fórmula de reacción para isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) como ejemplo de los compuestos diana, compuesto de Y-necrodilo (4).
En las fórmulas de reacción del análisis retrosintético mostradas anteriormente, las flechas abiertas representan transformaciones en el análisis retrosintético. P r representa un grupo isopropilo, M representa una fracción catiónica y Et representa un grupo etilo. El enlace sin cuñas en negrita en la fórmula general (3A) y los enlaces sin cuñas en sombreado en las fórmulas (3A), (1A) y (5C) representan configuraciones relativas.
Etapa D' Se cree que un compuesto diana isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) se sintetiza mediante isomerización posicional del doble enlace en el )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A) entre compuestos de a-necrodilo (3). Esto se debe a que el doble enlace tetrasustituido en el isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) es probablemente más estable que el doble enlace trisustituido en el )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A).
Paso C' Se cree que un compuesto diana )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A) se sintetiza mediante una reacción de sustitución nucleofílica regio y estereoselectiva entre isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo de fórmula (1A) en las fórmulas de reacción y un agente metilante de fórmula (2) en las fórmulas de reacción.
Etapa B' Se piensa sintetizar un compuesto diana (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)isobutirato de metilo (1A) esterificando (1 RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de fórmula (5C) en las fórmulas de reacción.
Paso A' Se piensa sintetizar un compuesto diana (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) sometiendo estereoselectivamente 2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo de fórmula (6A) a una reacción de reducción en las fórmulas de reacción.
Las fórmulas de reacción obtenidas del análisis retrosintético mostrado anteriormente han conducido a fórmulas de reacción según una realización de la presente invención como se muestra a continuación:
Paso A El compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-cidopenteno-1-carboxilato de la fórmula (6) en las fórmulas de reacción se reduce estereoselectivamente para formar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5C).
Paso B El (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5C) formado según la etapa A o de otro modo se somete a una reacción o reacciones seleccionadas entre una reacción de esterificación, una reacción de esterificación con una reacción de halogenación y una reacción de esterificación con una reacción de sulfonilación para formar un compuesto de 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno de fórmula (1) en las fórmulas de reacción.
Paso C El compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) formado según el paso B o de otro modo se somete a una reacción de sustitución nucleofílica con un agente metilante (2) para introducir regio- y estereoselectivamente un grupo metilo y formar un compuesto de a-necrodilo (3).
Paso D El compuesto de a-necrodilo (3) formado según el paso C se somete a una reacción de isomerización posicional de su doble enlace para formar un compuesto de Y-necrodilo (4).
Los pasos A a D, que son realizaciones de la presente invención, se describirán en detalle a continuación. Paso C en qué un compuesto de objetivo de la invención presente a-necrodyl compuesto (3) está sintetizado, paso D en qué el compuesto de Y-necrodilo (4), otro compuesto de objetivo de la invención presente está sintetizado, paso B en qué un material de 'partida del paso C está sintetizado, y paso A en qué un material de partida del paso B está sintetizado será descrito en secuencia. En la descripción del paso A, también se describirá un procedimiento para sintetizar (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de fórmula (5) que se muestra a continuación sin someter estereoselectivamente el compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) a una reacción de reducción.
[1] Paso C
El paso C en el que se sintetiza un compuesto de a-necrodilo (3) se describirá a continuación. El compuesto de anecrodilo (3) se sintetiza realizando una reacción de sustitución nucleofílica entre el compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) y el agente metilante (2), como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química:
[0050 ] Los enlaces sin cuña en la fórmula general (1) y (3) y el enlace sin cuña en negrita en la fórmula general (3) representan configuraciones relativas.
En la fórmula general (1), R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9, preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono.
Ejemplos del grupo hidrocarburo monovalente incluyen grupos hidrocarburos saturados lineales tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo y un grupo n-nonilo; grupos hidrocarburos saturados ramificados tales como un grupo isopropilo, un grupo 2-metilbutilo y un grupo t-butilo; grupos de hidrocarburos saturados cíclicos, como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo ciclopentilmetilo; grupos de hidrocarburos insaturados lineales, como un grupo vinilo, un grupo alilo y un grupo etilo; grupos de hidrocarburos insaturados ramificados, como un grupo isopropenilo y un grupo 2-metil-2-propenilo; grupos de hidrocarburos insaturados cíclicos, como un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo dimetilfenilo, un grupo bencilo y un grupo fenetilo; e isómeros de los mismos. Una parte de los átomos de hidrógeno de los grupos hidrocarburos puede sustituirse por un grupo hidrocarburo monovalente que tenga de 1 a 8 átomos de carbono.
Para la preparación de feromonas sexuales de cochinilla de la uva y cochinilla esférica, R2 es preferentemente un grupo isopropilo, porque el compuesto diana cuyo R2 es un grupo isopropilo puede formarse directamente sin sustituir el grupo acilo.
El grupo saliente X en la fórmula general (1) representa un grupo aciloxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, incluido un átomo de carbono de un grupo carbonilo; un grupo alcanosulfoniloxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; un grupo arenosulfoniloxi que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; o un átomo de halógeno.
Ejemplos del grupo aciloxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono incluyendo un átomo de carbono de un grupo carbonilo incluyen grupos aciloxi lineales tales como un grupo formiloxi, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo hexanoiloxi, un grupo heptanoiloxi, un grupo octanoiloxi, un grupo nonanoiloxi, un grupo decanoiloxi, y un grupo crotoniloxi; grupos aciloxi ramificados, como un grupo isobutiriloxi, un grupo pivaloxi, un grupo 2-metilbutanoiloxi, un grupo 3-metil-2-butenoxi y un grupo 3-metil-3-butenoxi; grupos aciloxi cíclicos, como un grupo ciclohexilcarboniloxi y un grupo benzoiloxi; grupos aciloxi halogenados, como un grupo tricloroacetoxi y un grupo trifluoroacetoxi; e isómeros de los mismos. Una parte de los átomos de hidrógeno en los grupos aciloxi puede sustituirse con un grupo hidrocarburo monovalente que tenga de 1 a 8 átomos de carbono o con un átomo de halógeno. Ejemplos del átomo halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Entre los grupos aciloxi, se prefieren un grupo formiloxi, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo isobutiriloxi y un grupo benzoiloxi, dada su disponibilidad.
Ejemplos de los grupos alcanosulfoniloxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono incluyen un grupo metanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi, un grupo 1-butanosulfoniloxi, un grupo 1-pentanosulfoniloxi, un grupo 1-hexanosulfoniloxi, un grupo 1-heptanosulfoniloxi, un grupo 1-octanosulfoniloxi, un grupo 1-nonanosulfoniloxi, un grupo 1-decanosulfoniloxi, un grupo alilsulfoniloxi, un grupo 10-canforsulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo a-bencilsulfoniloxi, y sus isómeros. Una parte de los átomos de hidrógeno de los grupos alcanosulfoniloxi puede estar sustituida por un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno. Ejemplos del átomo halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre los grupos alcanosulfoniloxi, se prefieren un grupo metanosulfoniloxi y un grupo etanosulfoniloxi, dada su disponibilidad.
Ejemplos de los grupos arenosulfoniloxi que tienen de 6 a 20 átomos de carbono incluyen un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo 4-clorobencenosulfoniloxi, un grupo 4-metoxibencenosulfoniloxi, un grupo 2-nitrobencenosulfoniloxi, un grupo 2,4,6-trimetilbencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo 1-naftalenosulfoniloxi, un grupo 2-naftalenosulfoniloxi y sus isómeros. Una parte de los átomos de hidrógeno de los grupos arenosulfoniloxi puede sustituirse con un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno. Ejemplos del átomo halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Entre los grupos arenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi y un grupo p-toluenosulfoniloxi son preferidos en vista de la disponibilidad.
Ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre los átomos de halógeno, se prefieren un átomo de cloro y un átomo de bromo, dada su disponibilidad.
El grupo saliente X es preferentemente un grupo aciloxi o un átomo de halógeno. Para la preparación de feromonas sexuales de la cochinilla de la uva y la cochinilla esférica, el grupo saliente X es más preferentemente un grupo aciloxi, y es aún más preferentemente un grupo isobutiriloxi, porque R2 en el compuesto diana es un grupo isopropilo, y el alcohol primario y el alcohol secundario del (1RS,2sR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) pueden esterificarse simultáneamente.
Específicamente, la fórmula general (1) representa un compuesto de (1R,2S)-3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno de la siguiente fórmula general (1-1), un compuesto de (1S,2R)-3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno de la siguiente fórmula general (1-2), o ambos.
Los enlaces en cuña en forma de hash en la fórmula general (1-1) y los enlaces en cuña en negrita en la fórmula general (1-2) representan configuraciones absolutas.
Ejemplos específicos del compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) incluyen carboxilato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-aciloxi-3-ciclopentenil)metilo, tal como isobutirato de (1RS,2sR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (1A; o R2 = grupo isopropilo y X = grupo isobutiriloxi en la fórmula general (1)); carboxilato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-alquilsulfoniloxi-3-ciclopentenil)metilo, tal como acetato de (1RS,2sR)-(3,5,5-trimetil-2
metanosulfoniloxi-3-cidopentenil)metilo; y carboxilato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-halo-3-cidopentenil)metilo, como isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-bromo-3-cidopentenil)metilo. se prefiere el isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-cidopentenil)metilo (1A) para la preparación de feromonas sexuales de la cochinilla de la uva y la cochinilla esférica.
Los enlaces sin cuña en la fórmula general (1A) representan una configuración relativa.
Específicamente, la fórmula (1A) representa isobutirato de (1R,2S)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (1A-1), isobutirato de (1S,2R)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (1A-2), o ambos.
Los enlaces en cuña en forma de hash en la fórmula general (1A-1) y los enlaces en cuña en negrita en la fórmula general (1A-2) representan configuraciones absolutas.
El compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) y el isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo (1A) pueden sintetizarse según el paso B que se describirá en detalle más adelante, o según otros procedimientos.
[0069 ] En la reacción de sustitución nucleofílica se utiliza un agente metilante (2). En la reacción de sustitución nucleofílica se suele utilizar un reactivo organometálico que comprende un elemento metálico del Grupo I o del Grupo II o un elemento metálico de transición.
M en el agente metilante (2) representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1, o CuLiZ1, y Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo metilo. Ejemplos del átomo halógeno Z1 incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El agente metilante (2) es preferentemente un reactivo de organolitio, como el metilitio; y un reactivo de organomagnesio, como un reactivo de Grignard y un haluro de metilmagnesio, en particular un reactivo de Grignard, en vista de la selectividad y/o facilidad de la preparación.
El agente metilante (2) puede prepararse en una reacción de intercambio de metales entre un reactivo de organolitio u organomagnesio y una cantidad estequiométrica (1 mol o más) de un compuesto de metal de transición, o mediante una reacción in situ entre un reactivo de organolitio o de Grignard y una cantidad catalítica de un compuesto de metal de transición.
Ejemplos del compuesto de metal de transición incluyen compuestos de metal de transición que comprenden cobre, hierro, níquel, paladio, zinc o plata; haluros cúpricos, tales como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y yoduro de cobre (I); haluros cúpricos, como cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (II) y yoduro de cobre (II); cianuros de cobre, como cianuro de cobre (I) y cianuro de cobre (II); óxidos de cobre, como óxido de cobre (I) y óxido de cobre (II); y compuestos de cobre, como tetraclorocuprato de dilitio (Li2CuCU). Se prefieren los haluros de cobre (incluidos los cúpricos y cuprosos) debido a su reactividad.
Una cantidad del compuesto de metal de transición utilizado es preferentemente de 0,01 a 10 mol, y más preferentemente de 0,1 a 5 mol, por mol del compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1), en vista de la reactividad y selectividad.
Cuando se utiliza un compuesto de metal de transición en la reacción de sustitución nucleofílica, puede utilizarse preferentemente un cocatalizador en una cantidad de 0,01 a 1.000 partes en peso por 100 partes en peso del compuesto de metal de transición para mejorar la solubilidad del compuesto de metal de transición en un disolvente. Ejemplos específicos del co-catalizador incluyen compuestos de fósforo, tales como fosfitos de trialquilo tales como fosfito de trietilo, y triarilfosfinas tales como trifenilfosfina.
En la reacción de sustitución nucleofílica, una sal de litio tal como cloruro de litio, bromuro de litio o yoduro de litio puede estar presente como catalizador para la reacción en una cantidad de 0,001 a 1.000 mol por mol del compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1). Se prefiere una combinación de un haluro de cobre y la sal de litio en vista de la reactividad y selectividad.
La cantidad de agente metilante (2) utilizada puede determinarse opcionalmente teniendo en cuenta los reactivos, las condiciones de reacción, el rendimiento de la reacción, la rentabilidad, incluidos los precios de los productos intermedios, y/o la facilidad de aislamiento y purificación del compuesto diana a partir de la mezcla de reacción, y es preferentemente de 0,2 a 100 mol, más preferentemente de 0,5 a 20 mol, e incluso más preferentemente de 0,8 a 5 mol, por mol del compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1).
[0079 ] Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción de sustitución nucleofílica incluyen disolventes de éter como tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butil metil éter y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburo como tolueno, xileno y hexano; y disolventes polares como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo. Se prefiere el tetrahidrofurano por su reactividad y solubilidad.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
La cantidad de disolvente utilizada varía en función de la escala de producción, y es preferentemente de 200 a 4.000 g por mol del compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1), habida cuenta de la velocidad de reacción.
Una temperatura de reacción en la preparación del compuesto de a-necrodilo (3) es preferentemente de -78 a 150°C, más preferentemente de -78 a 80°C, en vista de la reactividad y la supresión de la formación de subproductos.
Un tiempo de reacción en la preparación del compuesto de a-necrodilo (3) varía, dependiendo de un disolvente y/o una escala de reacción, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
El )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A) entre los compuestos de a-necrodilo (3) puede sintetizarse mediante una reacción de sustitución nucleofílica entre el isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo (1A) y el agente metilante (2), como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química (véase también el Ejemplo 1 a continuación).
[2] Paso D
El paso D para sintetizar el compuesto de Y-necrodilo (4) se describirá a continuación. El compuesto de Y-necrodilo (4) se sintetiza sometiendo el compuesto de a-necrodilo (3) sintetizado en el paso C a una reacción de isomerización posicional de su doble enlace, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química.
La reacción de isomerización del doble enlace se produce en presencia de un reactivo en un disolvente, si es necesario, con enfriamiento o calentamiento.
Ejemplos del reactivo para la reacción de isomerización del doble enlace incluyen metal alcalino-etilendiamina en etilendiamina tal como litio-etilendiamina en etilendiamina; Ácidos de Lewis como el complejo boro trifluoruro-etil éter;
ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; y ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico y ácido oxálico. se prefiere el ácido p-toluenosulfónico por su reactividad y facilidad de manejo.
Una cantidad del reactivo utilizado en la reacción de isomerización del doble enlace es preferentemente de 0,0001 a 100 mol, más preferentemente de 0,001 a 10 mol, aún más preferentemente de 0,01 a 1 mol, por mol del compuesto de a-necrodilo (3) en vista de la reactividad.
Ejemplos del disolvente utilizado en la isomerización del doble enlace incluyen disolventes de éter como tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butil metil éter y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburo como tolueno, xileno y hexano; y disolventes polares como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo. Se prefieren los disolventes hidrocarburos, como el tolueno, debido a la velocidad de reacción.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
La cantidad de disolvente utilizada varía en función de la escala de producción, y es preferentemente de 200 a 8.000 g por mol de compuesto de a-necrodilo (3), habida cuenta de la velocidad de reacción.
Una temperatura de reacción en la isomerización del doble enlace es preferentemente de -78°C a una temperatura de punto de ebullición del disolvente, y más preferentemente de 0 a 150°C, en vista de la velocidad de reacción y la supresión de la formación de subproductos.
Un tiempo de reacción de la isomerización del doble enlace varía, dependiendo de un disolvente y/o de una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
El isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) entre los compuestos de Y-necrodilo (4) puede sintetizarse mediante una reacción de isomerización posicional del doble enlace del )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A), como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química (véase también el Ejemplo 2 a continuación).
Específicamente, la fórmula (3A) representa isobutirato de (1R,4R)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula isobutirato de (3A-1), (1S,4S)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (3A-2), o ambos.
El enlace en cuña en negrita y el enlace en cuña sin línea discontínua en las fórmulas generales (3A-1) y (3A-2) representan configuraciones absolutas.
[3] Paso B
El paso B para sintetizar el compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) se describirá a continuación. el compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) se sintetiza sometiendo (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) a (i) una reacción de esterificación, (ii) una combinación de una reacción de esterificación y una reacción de halogenación, o (iii) una combinación de una reacción de esterificación y una reacción de sulfonilación, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química. La reacción o reacciones se eligen teniendo en cuenta la reactividad, la selectividad de la reacción, la disponibilidad, la facilidad de síntesis, la estabilidad de almacenamiento, la toxicidad y/o los precios.
El compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) es como se ha descrito anteriormente.
Las reacciones de esterificación en (i), (ii) y (iii) descritas anteriormente pueden realizarse en cualquier procedimiento conocido para preparar un éster, como una reacción con un agente acilante, una reacción con un ácido carboxílico o una reacción de transesterificación.
Para la reacción con un agente acilante, el (1 RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) se pone en contacto secuencial o simultáneamente con un agente acilante en un disolvente en presencia de una base.
Ejemplos del agente acilante incluyen haluros de acilo tales como cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo y cloruro de benzoilo; anhídridos carboxílicos tales como anhídrido acético y anhídrido isobutírico; anhídridos mixtos carboxílicos, como el anhídrido mixto carboxílico/trifluoroacético, el anhídrido mixto carboxílico/metanosulfónico, el anhídrido mixto carboxílico/trifluorometanosulfónico, el anhídrido mixto carboxílico/bencenosulfónico y el anhídrido mixto carboxílico/ptoluenosulfónico; y p-nitrofenil carboxilato.
Una cantidad del agente de acilación utilizado es preferentemente de 1 a 500 mol, más preferentemente de 1 a 50 mol, aún más preferentemente de 1 a 5 mol, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
Ejemplos de la base utilizada en la reacción con el agente acilante incluyen diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, piridina, 2-etilpiridina y 4-dimetilaminopiridina.
La cantidad de base utilizada es preferentemente de 1 a 500 mol, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
El disolvente utilizado en la reacción con el agente de acilación puede ser la propia base descrita anteriormente, o puede ser un disolvente éter como tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butil metil éter y 1,4-dioxano; un disolvente hidrocarburo como tolueno, xileno y hexano; y un disolvente polar como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
Una cantidad del disolvente utilizado es preferentemente de 0 a 100.000 g, y más preferentemente de 0 a 10.000 g, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C). Cuando la base se utiliza como disolvente, es posible que no se necesite ningún disolvente adicional excepto la base.
Cuando se utiliza específicamente un anhídrido carboxílico, un anhídrido mixto de ácido carboxílico o p-nitrofenil carboxilato como agente de acilación en la reacción, puede utilizarse un catalizador ácido en lugar de la base.
Ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico; ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y ácidos de Lewis como el tricloruro de aluminio, el etoxido de aluminio, el isopropóxido de aluminio, el óxido de aluminio, el trifluoruro de boro, el tricloruro de boro, el tribromuro de boro, el cloruro de magnesio, el bromuro de magnesio, el yoduro de magnesio, el cloruro de zinc, el bromuro de zinc, el yoduro de zinc, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetoxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etoxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV).
El agente acilante puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El agente acilante puede estar disponible comercialmente.
Una cantidad del catalizador ácido utilizado en la reacción con el agente acilante específico, tal como un anhídrido carboxílico, un anhídrido mixto de ácido carboxílico o p-nitrofenil carboxilato, es preferentemente de 0,0001 a 100 mol, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
Una temperatura de reacción en la reacción con el agente acilante es preferentemente de -50 a 150°C, más preferentemente de -20 a 50°C, en vista de la velocidad de reacción y la supresión de la formación de subproductos. Un tiempo de reacción de la reacción con el agente acilante varía, dependiendo de un disolvente y/o una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
La reacción con un ácido carboxílico es una reacción de deshidratación entre (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) y un ácido carboxílico, y se lleva a cabo típicamente en presencia de un catalizador ácido. Ejemplos específicos del ácido carboxílico utilizado en la reacción entre (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) y un ácido carboxílico incluyen ácidos carboxílicos saturados lineales tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico y ácido caproico; los ácidos carboxílicos saturados ramificados, como el ácido isobutírico, el ácido isovalérico, el ácido 4-metilpentanoico, el ácido 2-metilbutanoico y el ácido piválico; ácidos carboxílicos insaturados lineales, como el ácido acrílico, el ácido crotónico y el ácido 3-butenoico; ácidos carboxílicos insaturados ramificados, como el ácido metacrílico, el ácido senecioico, el ácido tigílico, el ácido angélico, el ácido 3-metil-4-pentenoico y el ácido 4-metil-4-pentenoico; y ácidos carboxílicos aromáticos, como el ácido benzoico.
Una cantidad del ácido carboxílico utilizado es preferentemente de 1 a 500 mol, más preferentemente de 1 a 50 mol, aún más preferentemente de 1 a 5 mol, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C). Puede utilizarse un catalizador ácido en la reacción entre (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) y el ácido carboxílico. El catalizador ácido puede ser el utilizado en la reacción con el agente acilante.
Una cantidad del catalizador ácido utilizado es preferentemente de 0,0001 a 100 mol, más preferentemente de 0,001 a 1 mol, aún más preferentemente de 0,01 a 0,05 mol, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
[0119 ] Un disolvente y su cantidad utilizados en la reacción entre (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) y el ácido carboxílico pueden ser los de la reacción antes mencionada con el agente acilante.
Una temperatura de reacción en la reacción de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) con el ácido carboxílico es preferentemente de - 50 a 150°C, más preferentemente de 0 a 150°C, en vista de la velocidad de reacción y la supresión de la formación de subproductos.
La reacción puede realizarse en un disolvente como un disolvente de hidrocarburo, como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno o cumeno, mientras se elimina el agua resultante del sistema mediante destilación azeotrópica. Alternativamente, el agua puede destilarse con reflujo al punto de ebullición del disolvente a presión normal, o destilarse a una temperatura inferior a la del punto de ebullición del agua a presión reducida.
Un tiempo de reacción en la reacción entre (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) y el ácido carboxílico varía, en función de un disolvente y/o de una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
La reacción de transesterificación se lleva a cabo haciendo reaccionar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) con un carboxilato de alquilo en presencia de un catalizador ácido y eliminando un alcohol resultante.
El carboxilato de alquilo es preferentemente un éster alquilo primario de un ácido carboxílico. Se prefieren los carboxilatos de metilo, los carboxilatos de etilo y los carboxilatos de n-propilo por su precio y/o facilidad de reacción. Entre los ejemplos de ácido carboxílico se incluyen los utilizados en la citada reacción con el ácido carboxílico. Una cantidad del alquilcarboxilato utilizado es preferentemente de 1 a 500 mol, más preferentemente de 1 a 50 mol, aún más preferentemente de 1 a 5 mol, por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C). Ejemplos del catalizador ácido usado en la reacción de transesterificación incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico; ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y ácidos de Lewis como el tricloruro de aluminio, el etoxido de aluminio, el isopropóxido de aluminio, el óxido de aluminio, el trifluoruro de boro, el tricloruro de boro, el tribromuro de boro, el cloruro de magnesio, el bromuro de magnesio, el yoduro de magnesio, el cloruro de zinc, el bromuro de zinc, el yoduro de zinc, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetoxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etoxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV).
El catalizador ácido puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El catalizador ácido puede ser uno disponible comercialmente.
Una cantidad del catalizador ácido utilizado es preferentemente de 0,0001 a 100 mol, más preferentemente de 0,001 a 1 mol, aún más preferentemente de 0,01 a 0,05 mol, por mol de (1RS,2SRH2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
La reacción de transesterificación puede llevarse a cabo con el reactivo, carboxilato de alquilo, siendo un disolvente sin disolvente adicional, o con un disolvente auxiliar. Se prefiere la primera realización sin disolvente adicional, ya que no requiere operaciones adicionales como la concentración o la recuperación del disolvente.
Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción de transesterificación incluyen disolventes de éter como tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, dietil éter, t-butil metil éter y 1,4-dioxano; y disolventes de hidrocarburo como tolueno, xileno y hexano.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
Una cantidad del disolvente utilizado es preferentemente de 10 a 10.000 g por mol de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
La reacción de transesterificación puede llevarse a cabo preferentemente a una temperatura próxima al punto de ebullición de un alcohol inferior que se forme en la transesterificación, por ejemplo un alcohol C1-C3 como el metanol, el etanol y el 1-propanol, mientras se destila el alcohol, habida cuenta de la velocidad de reacción. El alcohol puede destilarse a una temperatura inferior a su punto de ebullición a presión reducida.
Un tiempo de reacción de la reacción de transesterificación varía, dependiendo de un disolvente y/o de una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
A continuación, se explicará la reacción de halogenación que se combinará con la reacción de esterificación en la opción (ii). Puede aplicarse cualquier procedimiento conocido de halogenación. Ejemplos de los procedimientos de reacción de halogenación conocidos incluyen una reacción con un agente halogenante o con haluro sulfónico.
Ejemplos del agente halogenante incluyen haluros de tionilo tales como cloruro de tionilo y bromuro de tionilo; haluros de fósforo tales como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y pentabromuro de fósforo; oxihaluros de fósforo tales como oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo; y compuestos de fósforo aromático halogenado tales como diclorotrifenilfosforano y dibromotrifenilfosforano.
Ejemplos del haluro sulfónico incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo y cloruro de trifluorometanosulfonilo. Cuando se utiliza un haluro sulfónico, se sulfoniza un grupo hidroxi secundario y, a continuación, el grupo sulfoniloxi resultante puede sustituirse por un átomo de halógeno mediante calentamiento, si es necesario.
La reacción de halogenación se realiza preferentemente en condiciones básicas o débilmente ácidas. Un ejemplo preferido de la reacción de halogenación se lleva a cabo utilizando un haluro sulfónico en presencia de una base. La condición básica o débilmente ácida puede seleccionarse, por ejemplo, ajustando las cantidades del haluro sulfónico y de una base.
Ejemplos de bases usadas en la reacción de halogenación incluyen aminas tales como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina.0]-5-noneno, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina; piridinas como piridina, metiletilpiridina, lutidina y N,N-dimetil-4-aminopiridina; bases orgánicas como imidazoles y pirazoles; bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario; carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el carbonato de cesio, el carbonato de magnesio, el carbonato de calcio y el carbonato de bario; alcóxidos metálicos, como el etoxido de sodio; amidas de metales alcalinos, como la amida de sodio y la amida de litio; e hidruros de metales alcalinos, como el hidruro de sodio y el hidruro de litio. Ejemplos específicos preferidos son la piridina y la trietilamina.
Ejemplos de disolventes utilizados en la reacción de halogenación incluyen disolventes de éter como tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butil metil éter y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburo como tolueno, xileno y hexano; y disolventes polares como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo. Se prefieren los disolventes hidrocarburos, como el tolueno, debido a la velocidad de reacción.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
La cantidad de disolvente utilizada es preferentemente de 10 a 10.000 g por mol de compuesto carboxilato de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metilo.
Una temperatura de reacción en la reacción de halogenación es preferentemente de -78 a 150°C, más preferentemente de -10 a 100°C, en vista de la velocidad de reacción.
Un tiempo de reacción de la reacción de halogenación varía, dependiendo de un disolvente y/o de una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
Por último, se explicará la reacción de sulfonilación que se combinará con la reacción de esterificación en la opción iii). Puede aplicarse cualquier procedimiento para la reacción de sulfonilación. Ejemplos de la reacción de sulfonilación conocida incluyen una reacción con un agente de alcanosulfonilación o con un agente de arenosulfonilación.
[0147 ] Ejemplos del agente de alcanosulfonilación incluyen anhídridos alcanosulfónicos que pueden estar sustituidos, tales como anhídrido metanosulfónico, anhídrido etanosulfónico y anhídrido trifluorometanosulfónico; y haluros de alcanosulfonilo que pueden estar sustituidos, tales como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo y cloruro de trifluorometanosulfonilo.
Ejemplos del agente de arenosulfonilación incluyen anhídridos arenesulfónicos tales como anhídrido bencenosulfónico y anhídrido p-toluenosulfónico; y haluros de arenesulfonilo tales como cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de ptoluenosulfonilo.
La reacción de sulfonilación se realiza preferentemente en condiciones básicas o ligeramente ácidas, y ejemplos preferidos de la reacción de sulfonilación incluyen una reacción con un haluro sulfónico y una base. La condición básica o ligeramente ácida puede seleccionarse, por ejemplo, ajustando las cantidades de haluro sulfónico y de base.
Ejemplos de bases usadas en la reacción de sulfonilación incluyen aminas tales como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina.0]-5-noneno, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina; piridinas como piridina, metiletilpiridina, lutidina y N,N-dimetil-4-aminopiridina; bases orgánicas como imidazoles y pirazoles; bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario; carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el carbonato de cesio, el carbonato de magnesio, el carbonato de calcio y el carbonato de bario; alcóxidos metálicos, como el etoxido de sodio; amidas de metales alcalinos, como la amida de sodio y la amida de litio; e hidruros de metales alcalinos, como el hidruro de sodio y el hidruro de litio. Ejemplos específicos preferidos son la piridina y la trietilamina.
Ejemplos del disolvente usado en la reacción de sulfonilación incluyen disolventes de éter como tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butil metil éter y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburo como tolueno, xileno y hexano; y disolventes polares como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo. Se prefieren los disolventes hidrocarburos, como el tolueno, debido a la velocidad de reacción.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
La cantidad de disolvente utilizada es preferentemente de 10 a 10.000 g por mol de compuesto carboxilato de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metilo.
Una temperatura de reacción en la reacción de sulfonilación es preferentemente de -78 a 150°C, más preferentemente de -10 a 100°C, en vista de la velocidad de reacción.
Un tiempo de reacción de la reacción de sulfonilación varía, dependiendo de un disolvente y/o una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
La selección entre las opciones (A) la reacción de esterificación; (B) la combinación de la reacción de esterificación con la reacción de halogenación; y (C) la combinación de la reacción de esterificación con la reacción de sulfonilación se realiza, basándose en, por ejemplo, el grupo saliente X, como se describe a continuación.
Cuando el grupo saliente X es un grupo aciloxi, la reacción de esterificación se selecciona para la conversión del grupo hidroxi secundario de un compuesto que tiene un grupo 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno.
Cuando el grupo saliente X es un átomo de halógeno, el grupo hidroxi primario del (1 RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) se esterifica, y luego el grupo hidroxi secundario se convierte con el agente halogenante.
Cuando el grupo saliente X es un grupo alcanosulfoniloxi, el grupo hidroxi primario del (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) se esterifica, y luego el grupo hidroxi secundario se convierte con un agente de alcanosulfonilación.
Cuando el grupo saliente X es un grupo arenosulfoniloxi, el grupo hidroxi primario del (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) se esterifica, y el grupo hidroxi secundario se convierte con un agente de arenosulfonilación.
[4] Paso A
A continuación se describirá un procedimiento para preparar (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenN)metanol (5). el (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5) se sintetiza sometiendo el compuesto de éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) (en lo sucesivo también denominado material de partida (6)) a una reacción de reducción.
El procedimiento de preparación puede ser cualquiera de: (i) procedimiento para reducir directamente el material de partida (6), y (ii) procedimiento para convertir el material de partida (6) en su correspondiente ácido carboxílico y someter el ácido carboxílico a una reacción de reducción.
En primer lugar, (i) se explicará el procedimiento para reducir directamente el material de partida (6).
El (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) se sintetiza sometiendo el compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) a una reacción de reducción, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química.
R1 en la fórmula general (6) representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo monovalente, R1, incluyen grupos hidrocarburos saturados lineales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo nheptilo, un grupo n-octilo, un grupo n-nonilo y un grupo n-decilo; grupos hidrocarburos saturados ramificados como un grupo isopropilo, un grupo 2-metilbutilo y un grupo t-butilo; grupos de hidrocarburos saturados cíclicos, como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo ciclopentilmetilo; grupos de hidrocarburos insaturados lineales, como un grupo vinilo, un grupo alilo y un grupo etilo; grupos de hidrocarburos insaturados ramificados, como un grupo isopropenilo y un grupo 2-metil-2-propenilo; grupos de hidrocarburos insaturados cíclicos, como un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo dimetilfenilo, un grupo bencilo y un grupo fenetilo; e isómeros de los mismos. Una parte de los átomos de hidrógeno de los grupos hidrocarburos puede sustituirse por un grupo hidrocarburo monovalente que tenga de 1 a 9 átomos de carbono.
Ejemplos específicos del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) incluyen 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (6A), 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de t-butilo y 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de fenilo.
El (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) tiene cuatro estereoisómeros. Es decir, el (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) comprende (1 R,2R)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la fórmula siguiente (5-1), (1R,2S)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la fórmula siguiente (5-2), (1S,2R)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la fórmula siguiente (5-3), y (1S,2S)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la fórmula siguiente (5-4), y racematos, mezclas escalémicas y mezclas diastereoméricas de los mismos.
Los enlaces en cuña en forma de hash y los enlaces en cuña en negrita en la fórmula general (5-1), (5-2, (5-3) y (5-4) representan configuraciones absolutas.
El mencionado (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) es, entre los cuatro estereoisómeros, (5-1) a (5-4) del (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol, (1R,2S)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5-2) y/o (1S,2R)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5-3), o ambos.
La reacción de reducción puede realizarse como en cualquier reacción de reducción conocida de un éster de carboxilato. En la reacción de reducción, el sustrato de reacción se hace reaccionar con un agente reductor en un disolvente, si es necesario, con enfriamiento o calentamiento.
El sustrato de reacción depende de un agente reductor y/o de las condiciones de reacción a utilizar. Por ejemplo, el compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) puede utilizarse como tal como sustrato para la reducción, cuando R1 en el éster es un grupo alquilo primario o secundario.
Ejemplos del agente reductor usado en la reacción de reducción incluyen hidrógeno; compuestos de boro tales como borano, alquilborano, dialquilborano, y bis(3-metil-2-butil)borano; hidruros metálicos tales como dialquilsilano, trialquilsilano, hidruro de monoalquilaluminio, e hidruro de dialquilaluminio; hidruros complejos como el borohidruro de sodio, el borohidruro de litio, el borohidruro de potasio, el borohidruro de calcio, el hidruro de aluminio sódico, el hidruro de aluminio litio, el trimetoxi borohidruro de sodio, el borohidruro de zinc, hidruro de aluminio trimetoxi de litio, hidruro de aluminio dietoxi de litio, hidruro de aluminio tri-t-butoxi de litio, hidruro de aluminio bis(2-metoxietoxi) de sodio, borohidruro de litio trietilo e hidruro de diisobutilaluminio; y sus derivados alcoxi o alquilo. Se prefieren los hidruros complejos por las condiciones de reacción y/o la facilidad del procedimiento de elaboración.
[0174 ] Una cantidad del agente reductor utilizado en la reacción de reducción varía, dependiendo de un agente reductor y/o de las condiciones de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,5 a 500 mol, más preferentemente de 0,9 a 8 mol, por mol del sustrato, es decir, el compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6).
Ejemplos de un disolvente utilizado en la reacción de reducción incluyen agua; disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol t-butílico, alcohol bencílico, metoxietanol y etoxietanol; disolventes de éter, como éter monometílico de etilenglicol, éter monometílico de trietilenglicol, tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butilmetiléter y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburo, como tolueno, xileno y hexano; y disolventes polares, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
El disolvente utilizado en la reacción de reducción se selecciona adecuadamente en función del agente reductor que se vaya a utilizar. Ejemplos de una combinación preferida de un agente reductor y un disolvente incluyen una combinación de un agente reductor, borohidruro de litio, con un disolvente éter, un disolvente mixto de un disolvente éter y un disolvente alcohol, o un disolvente mixto de un disolvente éter y un disolvente hidrocarburo; y una combinación de un agente reductor, hidruro de litio y aluminio, con un disolvente éter o un disolvente mixto de un disolvente éter y un disolvente hidrocarburo.
La cantidad de disolvente utilizada en la reacción de reducción varía, dependiendo de la escala de producción, y es preferentemente de 0,01 a 100.000 g, más preferentemente de 0,1 a 10.000 g, incluso más preferentemente de 1 a 1.000 g, por mol de sustrato (6) en vista de la velocidad de reacción.
Una temperatura de reacción de la reacción de reducción es preferentemente de -78 a 100°C, más preferentemente de -20 a 80°C, en vista de la velocidad de reacción y la supresión de la formación de subproductos.
El tiempo de reacción de la reacción de reducción varía en función del disolvente utilizado y/o de la escala de producción, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
Ejemplos específicos del procedimiento para preparar (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) incluyen un procedimiento de reacción de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (6A) con hidruro de litio y aluminio, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química.
(1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) entre el (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) se sintetiza sometiendo el compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) directamente a una reacción de reducción, como en el caso del (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5).
A continuación, se explicará el paso A para obtener (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
Dependiendo del disolvente y/o agente reductor que se vaya a utilizar, la proporción de estereoisómeros del (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5) puede variar, de manera que el (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) puede prepararse selectivamente. El disolvente y el agente reductor pueden ser los mencionados para la reacción de reducción. Un experto en la materia puede seleccionar un disolvente adecuado para una reacción estereoselectiva a partir de los disolventes descritos anteriormente. La reacción estereoselectiva puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, un agente reductor ácido de Lewis, como el hidruro de diisobutilaluminio.
Un ejemplo del procedimiento para preparar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) es un procedimiento para hacer reaccionar 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (6A) con hidruro de diisobutilaluminio, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción química.
A continuación, se explicará el mencionado procedimiento (ii), en el que el material de partida (6) se convierte en su correspondiente ácido carboxílico, que luego se reduce.
El (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) se sintetiza convirtiendo el compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en su correspondiente ácido carboxílico, el ácido 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxílico, que se somete a continuación a una reacción de reducción.
En primer lugar, se describirá la conversión del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en ácido 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxílico.
La conversión del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en ácido 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxílico puede realizarse como en cualquier reacción de conversión conocida de un éster a un ácido carboxílico, como una reacción de hidrólisis en una condición básica o neutra, o reacción de eliminación en una condición ácida. La reacción de hidrólisis se prefiere en un caso en el que R1 en el compuesto éster de sustrato (6) es un grupo alquilo primario o secundario. La reacción de eliminación se prefiere cuando R1 es un grupo alquilo terciario.
En la reacción de hidrólisis, el sustrato de reacción se hace reaccionar con agua en un disolvente o agua añadida, normalmente en presencia de una base o sal. En la reacción de eliminación, la reacción se promueve con un ácido en un disolvente. En ambas reacciones, se puede enfriar o calentar, si es necesario.
Ejemplos de la base usada en la reacción de hidrólisis incluyen hidróxidos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, e hidróxido de bario; sales de carbonato tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; y alcóxidos metálicos como metóxido de sodio, etoxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-amilóxido de sodio, metóxido de litio, etoxido de litio, t-butóxido de litio, t-amilóxido de litio, metóxido de potasio, etoxido de potasio, t-butóxido de potasio y t-amilóxido de potasio.
La base puede utilizarse sola o combinada, si es necesario. La base puede ser una disponible comercialmente.
Una cantidad de la base utilizada es preferentemente de 1 a 1.000 mol, más preferentemente de 1 a 100 mol, aún más preferentemente de 1 a 10 mol, por mol del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en vista de la reactividad.
Ejemplos de sales utilizadas en la hidrólisis incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y ácido fosfórico; sales de ácidos orgánicos tales como sales de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico; Ácidos de Lewis como el tricloruro de aluminio, el etoxido de aluminio, el isopropóxido de aluminio, el óxido de aluminio, el trifluoruro de boro, el tricloruro de boro, el tribromuro de boro, el tetracloruro de estaño, el tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetoxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etoxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV); y óxidos como la alúmina, el gel de sílice y la titania.
La sal puede utilizarse sola o combinada, si es necesario. Las sales pueden estar disponibles comercialmente.
Una cantidad de la sal utilizada es preferentemente de 1 a 1.000 mol, más preferentemente de 1 a 100 mol, aún más preferentemente de 1 a 10 mol, por mol del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en vista de la reactividad.
Ejemplos del ácido usado en la reacción de eliminación incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico; y ácidos de Lewis como el tricloruro de aluminio, el etoxido de aluminio, el isopropóxido de aluminio, el óxido de aluminio, el trifluoruro de boro, el tricloruro de boro, el tribromuro de boro, el tetracloruro de estaño, el tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetoxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etoxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV).
El ácido puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El ácido puede estar disponible en el mercado. Una cantidad del ácido utilizado es preferentemente de 0,0001 a 1.000 mol, más preferentemente de 0,001 a 100 mol, aún más preferentemente de 0,01 a 10 mol, por mol del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en vista de la reactividad.
Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción de hidrólisis o reacción de eliminación incluyen agua; disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol t-butílico, alcohol bencílico, metoxietanol y etoxietanol; disolventes de éter, como éter monometílico de etilenglicol, éter monometílico de trietilenglicol, tetrahidrofurano, 4-metiltetrahidropirano, éter dietílico, t-butilmetiléter y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos, como tolueno, xileno y hexano; y disolventes polares, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo.
El disolvente puede utilizarse solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser uno disponible comercialmente.
La cantidad de disolvente utilizada varía en función de la escala de producción, y es preferentemente de 0,01 a 200.000 g, más preferentemente de 0,1 a 20.000 g, incluso más preferentemente de 1 a 2.000 g, por mol del compuesto éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en función de la velocidad de reacción.
Una temperatura de reacción en la reacción de hidrólisis o de eliminación es preferentemente de -78°C a una temperatura de punto de ebullición de un disolvente, y más preferentemente de - 10 a 100°C, en vista de la velocidad de reacción y la supresión de la formación de subproductos.
Un tiempo de reacción de la reacción de hidrólisis o de eliminación varía, dependiendo de un disolvente y/o de una escala de reacción a utilizar, y es preferentemente de 0,1 a 120 horas.
A continuación se explicará la reacción de reducción del ácido 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxílico. La reacción de reducción puede realizarse como en cualquier reacción de reducción conocida de un ácido carboxílico a un alcohol. La reacción de reducción se realiza normalmente haciendo reaccionar un sustrato de reacción con un agente reductor normalmente en un disolvente, con enfriamiento o calentamiento si es necesario.
Por ejemplo, cuando R1 es un grupo terciario que causa un impedimento estérico severo, es probable que la reacción de reducción proceda lentamente, aunque dependiendo de un agente reductor y/o de las condiciones de reacción a utilizar. En consecuencia, se prefiere convertir el compuesto éster de 3, 5, 5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en ácido 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxílico, que se utiliza como sustrato de la reacción de reducción.
[0208 ] El agente reductor, una cantidad del agente reductor, el disolvente, una cantidad del disolvente, y la temperatura y el tiempo de reacción en la reacción de reducción son los mencionados anteriormente.
Otro ejemplo específico del procedimiento para preparar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) comprende convertir el compuesto de éster de 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato (6) en su correspondiente ácido 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxílico y someter este ácido carboxílico a una reacción de reducción. También en este procedimiento de reducción puede utilizarse, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio como agente reductor.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá con referencia a los siguientes Ejemplos. Debe interpretarse que la presente invención no está limitada a o por los Ejemplos.
El término "pureza", tal como se utiliza aquí, significa un porcentaje de área determinado por cromatografía de gases (en lo sucesivo también "GC"), a menos que se especifique lo contrario. Por "relación de producción" se entiende una relación relativa de porcentajes de superficie determinada por GC.
Se calcula un rendimiento a partir de los porcentajes de área determinados por GC.
El rendimiento se calculó mediante la siguiente ecuación teniendo en cuenta las purezas (% GC) de un material de partida y de un producto.
Rendimiento (%) = [(masa de un producto obtenido en una reacción x % GC)/ masa molecular de un producto] * [Masa de un matenal de partida x % GC)/masa molecular de un material de partida] J x 100
El término "rendimiento crudo" se refiere al rendimiento de un producto crudo obtenido sin purificación.
En los Ejemplos, el seguimiento de las reacciones y el cálculo de los rendimientos se llevaron a cabo en las siguientes condiciones de GC.
Condiciones GC: GC: Cromatógrafo capilar de gases GC-2014 (Shimadzu Corporation); columna: DB-5, 0,25 um x 0,25 mm^ x 30 m; gas portador: Hc (1,55 mL/min), detector: FID; temperatura de la columna: 100°C, elevado en 10°C/min, hasta 230°C.
Ejemplo 1: Preparación de )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-cidopentenilmetilo (3A)
donde iPr representa un grupo isopropilo.
El yoduro de cobre (I) (85,7 g, 0,450 mol) y el tetrahidrofurano (THF) (801 g) se colocaron en un reactor y se enfriaron hasta un intervalo de 0 a 4°C. A continuación se añadió yoduro de litio (121 g, 0,904 mol) a 10°C o menos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 0,00258 mol/g de cloruro de metilmagnesio en THF (348 g, 0,898 mol) a 10°C o menos. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción resultante se agitó entre 0 y 4°C durante 30 minutos para preparar una solución de un agente metilante en THF.
A continuación, se colocaron isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo (1A) (88,9 g, 0,300 mol) y THF (91,2 g) en otro recipiente de reacción y se agitaron a 37 a 42°C durante 30 minutos. A continuación se añadió gota a gota la citada solución del agente metilante en THF a 35-45°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 37-42°C durante 3,5 horas. Una vez completada la agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 4-10°C, y se añadió una solución acuosa de cloruro amónico (354 g: preparada a partir de cloruro amónico (32 g) y agua (322 g)) para apagar la reacción. Además, se añadieron ácido clorhídrico al 20% en peso (64,4 g) y hexano (1.200 g) a la mezcla de reacción resultante, y la mezcla de reacción se separó en fases. La capa orgánica se lavó con amoníaco acuoso (1.781 g: preparado a partir de cloruro amónico (58 g), solución acuosa de hidróxido sódico al 25% en peso (193 g) y agua (1.530 g)) cuatro veces. La capa orgánica lavada se lavó de nuevo con salmuera (1.589 g: preparada a partir de cloruro sódico (59 g) y agua (1.530 g)). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y el concentrado se destiló a presión reducida para obtener el compuesto diana, )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A) (65,5 g, 0,292 mol) en un 97,3% de rendimiento.
Los siguientes son datos espectrales del )isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-ciclopentenilmetilo (3A) obtenido.
Espectro de resonancia magnética nuclear: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 5 = 0,88 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1,65 (q, J = 1,9 Hz, 3H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,45-2,49 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11.1,6.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.1,6.5 Hz, 1H), 5.14-5.15 (m, 1H); 13C-RMN (75.6 MHz, CDCl3): 5 = 12.36, 15.17, 18.97, 19.00, 23.95, 24.59, 34.13, 43.01, 52.52, 52.61,64.59, 123.03, 145.27, 177.21.
GC-MS (EI, 70 eV): m/z 224 (M+), 136, 121, 105, 93, 81,67, 55, 43, 27.
Espectro de absorción infrarroja (NaCl): vmax 3040, 2966, 2873, 1737, 1470, 1387, 1258, 1191, 1157, 1074, 982, 919, 826, 755.
Ejemplo 2: Preparación de isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-cidopentenil)metilo (4A)
)isobutirato de (1RS,4RS)-(3,4,5,5-tetrametil-2-cidopentenilmetilo (3A) obtenido en el Ejemplo 1 (0,61 g, 2,7 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (p-TsOH-H2O) (0,08 g, 0,4 mmol), y tolueno (20 mL) se colocaron en un reactor y se agitaron a 100 a 110°C durante 9 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 4-10°C y se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (10,1 g: preparado a partir de bicarbonato sódico (0,10 g) y agua (10 g)) para apagar la reacción. La mezcla de reacción resultante se separó en fases y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mL). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida y el concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: un gradiente de n-hexano : acetato de etilo = 100 : 1 a 80 : 1) para obtener el compuesto diana, isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) (0,55 g, 2,4 mmol) en un 89% de rendimiento.
Los siguientes son datos espectrales del isobutirato de (1RS)-(2,2,3,4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo (4A) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8 = 0,82 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,168 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,169 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1.47-1,48 (m, 3H), 1,58 (brd, J = 1,2 Hz, 3H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 1H), 2.50-2,58 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,1, 7,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 11,1, 6,9 Hz, 1H); 13C-RMN (75,6 MHz, CDCl3): 8 = 9,20, 14,09, 18,99, 19,02, 19,92, 27,01, 34,12, 39,06, 46,74, 47,67, 65,62, 127,85, 138,52, 177,27.
GC-MS (EI, 70 eV): m/z 224 (M+), 136, 121, 105, 93, 79, 67, 55, 43, 27.
Espectro de absorción infrarroja (NaCl): vmax 2967, 2929, 1737, 1470, 1386, 1360, 1261, 1193, 1157, 1073, 979, 919.
Ejemplo 3: Preparación de (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C)
donde Et representa un grupo etilo e i-Bu representa un grupo isobutilo.
El 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (6A) (84,1 g, 0,429 mol) y THF (1,029 g) se colocaron en un reactor y se agitaron a -5 a 5°C durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución 1,0 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio (i-Bu2AlH) en tolueno (1.500 mL, 1,50 mol) a la mezcla a -5 a 5°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 55°C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 4-10°C y se añadió etanol (108 g, 2,34 mol) para enfriar la reacción. Además, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de tartrato sódico de potasio (1.500mL). Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y posteriormente a 50°C durante 2 horas. Una vez completada la agitación, la mezcla de reacción resultante se separó en fases. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (1.000mL), y la capa orgánica resultante se concentró a presión reducida para obtener cristales crudos. Los cristales crudos resultantes se recristalizaron en nhexano (500mL) y acetato de etilo (78,5 mL) para obtener el compuesto diana, (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) (24,6 g, 0,158 mol) en un rendimiento del 36,8%.
Los siguientes son datos espectrales del (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 5 = 0,97 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,77 1,78 (m, 3H), 2,05 (ddd, J = 10,0, 6,5, 5,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 10.7, 10,0 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 6,5 Hz, 1H), 5,39 (q, J = 1,5 Hz, 1H); 13C-RMN (75,6 MHz, CDCl3): 5 = 13,96, 25,45, 28,92, 44,67, 54,14, 59,86, 80,37, 137,91, 140,81.
GC-MS (EI, 70 eV): m/z 156 (M+), 141, 125, 109, 95, 77, 67, 55, 43, 29.
Espectro de absorción infrarroja (NaCl): vmax 3312, 3021,2971,2946, 2862, 1443, 1404, 1215, 1112, 1091, 1030, 971,952, 902, 873, 772, 718, 644, 594.
Ejemplo 4: Preparación de (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5)
donde Et representa un grupo etilo.
Se colocaron hidruro de litio y aluminio (0,57 g, 15 mmol) y THF (18,7 g) en un reactor y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 4-10°C, y se añadieron gota a gota 3,5,5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (6A) (1,43 g, 7,27 mmol) y THF (1,00 g) a 4-12°C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 2 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 4-10°C y se añadieron secuencialmente agua (1,13 g), solución acuosa de hidróxido sódico al 25% en peso (0,66 g) y agua (3,89 g) para enfriar la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: un gradiente de n-hexano : acetato de etilo = 20 : 1 a 2 : 3) para obtener el compuesto objetivo, (2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5) (0,41 g, 2,6 mmol) como una solución de 45 : 55 mezcla de (1 RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) y (1 RS,2RS)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol en un 36% de rendimiento.
Los datos espectrales del (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C) así preparado fueron los mismos que los determinados en el Ejemplo 3.
Los siguientes son datos espectrales del (1RS,2RS)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 5 = 0,84 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,70 1,71 (m, 3H), 1,88 (ddd, J = 10,0, 7,6, 5,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,0, 10,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10.0, 5,4 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 1,5 Hz, 1H); 13C-RMN (75,6 MHz, CDCl3): 5 = 13,04, 23,47, 29,20, 43,04, 60,13, 60,21,83,39, 137,47, 138,45.
GC-MS (EI, 70 eV): m/z 156 (M+), 141, 125, 109, 95, 77, 67, 55, 43, 29.
Espectro de absorción infrarroja (NaCl): vmax 3335, 3022, 2954, 2866, 1463, 1448, 1361, 1254, 1152, 1090, 1043, 999, 947, 883, 830, 627.
Ejemplo 5: Preparación de isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo (1A)
donde iPr representa un grupo isopropilo.
(1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-cidopentenil)metanol (5C) preparado según los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 (137 g, 0,876 mol), THF (435 g) y piridina (249 g, 3,15 mol) se colocaron en un reactor y se agitaron a 4 a 10°C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (215 g, 2,01 mol) a la mezcla a 15°C o menos. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó entre 4 y 10°C durante 3 horas, y se añadió salmuera (2.882 g: cloruro sódico (262 g) y agua (2.620 g)) para apagar la reacción. Posteriormente, se añadió hexano (545 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se separó en fases. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico (2.804 g: preparado a partir de ácido clorhídrico al 20% en peso (117 g), cloruro sódico (65 g) y agua (2.622 g)). Además, la capa orgánica se lavó secuencialmente con salmuera (2.687 g: preparada a partir de cloruro sódico (65 g) y agua (2.622 g)), una solución acuosa de carbonato sódico (2.753 g: preparada a partir de carbonato sódico (131 g) y agua (2.622 g)), y salmuera (2.882 g: preparada a partir de cloruro sódico (262 g) y agua (2.620 g)). La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y el concentrado se destiló a presión reducida para obtener el compuesto diana, isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo (1A) (255 g, 0,860 mol) en un rendimiento del 98,2%.
Los siguientes son datos espectrales del isobutirato de (1RS,2SR)-(3,5,5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)metilo (1A) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8 1,00 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,12 1,15 (m, 12H), 1,65 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2.28 (ddd, J = 9,2, 6,5, 6,5 Hz, 1H), 2,48-2,54 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 11,1, 6,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 11,1, 9.2 Hz, 1H), 5,49 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 13C-RMN (75,6 MHz, CDCl3): 814,30, 18,89, 18,94, 19,04 (2C), 24,48, 27,84, 33,98, 34,28, 45,21, 50,19, 60,69, 79,97, 135,32, 143,10, 176,51, 177,07.
LC-MS (ESI, positivo): m/z 314 (M++18).
Espectro de absorción infrarroja (NaCl): vmax 2972, 2874, 1734, 1471, 1386, 1256, 1192, 1157, 1115, 1087, 983, 961, 900, 850, 756.
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de a-necrodilo de la siguiente fórmula general (3):
en el que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9 átomos de carbono, y un enlace no acuñado en negrita y un enlace sin cuña sin línea discontínua representan una configuración relativa, comprendiendo el procedimiento: someter un compuesto 3, 5, 5-trimetil-3-ciclopenteno de la siguiente fórmula general (1):
en el que R2 es como se ha definido anteriormente, X representa un grupo saliente, y los enlaces sin cuña representan una configuración relativa,
a una reacción de sustitución nucleofílica con un agente metilante de la siguiente fórmula general (2):
CHa-M (2)
donde M representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1, o CuLiZ1, y Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo metilo,
para formar el compuesto de a-necrodilo (3).
2. El procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3) según la reivindicación 1, en el que el compuesto de 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1) es (1RS, 2SR)-(3, 5, 5-trimetil-2-isobutiriloxi-3-ciclopentenil)isobutirato de metilo de la siguiente fórmula (1A):
en la que iPr representa un grupo isopropilo, y los enlaces sin cuña en línea discontínua representan una configuración relativa, y el compuesto de a-necrodilo (3) es isobutirato de (1RS, 4RS)-(3, 4, 5, 5-tetrametil-2-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (3A):
en la que el enlace sin cuña en negrita y el enlace sin cuña sin línea discontínua representan una configuración relativa.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de Y-necrodilo de la siguiente fórmula general (4):
en el que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9 átomos de carbono, comprendiendo el procedimiento:
el procedimiento de preparación del compuesto de a-necrodilo (3) según la reivindicación 1, y someter el compuesto de a-necrodilo (3) así obtenido a una reacción de isomerización posicional en el doble enlace para formar el compuesto de Y-necrodilo (4).
4. El procedimiento para preparar el compuesto de Y-necrodilo (4) según la reivindicación 3, en el que el compuesto de Y-necrodilo (4) es isobutirato de (1RS)-(2, 2, 3, 4-tetrametil-3-ciclopentenil)metilo de la siguiente fórmula (4A):
5. El procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento además: someter (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3, 5, 5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la siguiente fórmula (5C):
en la que los enlaces sin cuña en línea discontinua representan una configuración relativa, a una reacción de esterificación, una combinación de una reacción de esterificación con una reacción de halogenación, o una combinación de una reacción de esterificación con una reacción de sulfonilación para formar el compuesto 3,5,5-trimetil-3-ciclopenteno (1).
6. El procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3) según la reivindicación 5, comprendiendo el procedimiento además: someter a un compuesto éster de 3, 5, 5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de la siguiente fórmula general (6):
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, a una reacción de reducción para formar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
7. El procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3) según la reivindicación 5, comprendiendo además el procedimiento:
convertir un compuesto de éster de 3, 5, 5-trimetil-2-oxo-3-ciclopenteno-1-carboxilato de la siguiente fórmula general (6):
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en un ácido carboxílico correspondiente, y
someter el ácido carboxílico así obtenido a una reacción de reducción para formar (1RS,2SR)-(2-hidroxi-3,5,5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol (5C).
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de Y-necrodilo de la siguiente fórmula general (4):
en el que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente que tiene de 1 a 9 átomos de carbono, comprendiendo el procedimiento:
el procedimiento para preparar el compuesto de a-necrodilo (3) según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, y
someter el compuesto de a-necrodilo (3) así obtenido a una reacción de isomerización posicional en el doble enlace para formar el compuesto de Y-necrodilo (4).
9. (2-Hidroxi-3, 5, 5-trimetil-3-ciclopentenil)metanol de la fórmula siguiente (5):
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