JP2749693B2 - ２，３―二置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の
ジアステレオ選択的な製造法に関する。さらに詳細には
ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテンと３−置換−シス−
１−アルケン誘導体とを、パラジウム触媒の存在下に反
応せしめ、次いで、置換アセチレン類もしくはシアノ塩
類と反応せしめることを特徴とする2,3−二置換ビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン類のジアステレオ選択的な製造法
に関するものである。

＜従来の技術＞ パラジウムを用いてビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテ
ンの２位と３位に連続的に置換基を導入する方法は従来
より知られている。例えば、その一例を示すと （１）エム・カテラニ（M.Catellani）ら、テトラヘド
ロン レターズ（Tetrahedron Letters），23,4517（19
82）およびジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケ
ミストリー（J.Organomet.Chem.），275,129（1984）； （２）アール・シー・ラロック（R.C.Larock）ら、テト
ラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters），22,52
31（1981）；23,1071（1982）；26,2763（1985）；テト
ラヘドロン（（Tetrahedron），43,2013（1987）；43,2
981（1987）；44,6995（1988）；およびジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），49,
2144（1984）；51,2450（1986）；51,5221（1986）；5
2,1364（1987）； （３）右田ら、ケミストリー・レターズ（Chem.Let
t.）,1987,193. これらの先行技術においては、有機水銀化合物を経由
したり、当量のパラジウムを用いたりしており、しかも
反応はメソ体の基質であるビシクロ［2.2.1］−２−ヘ
プテンの２位と３位の立体を選択して進行した例は報告
されていない。

＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者らは、パラジウムを用いてメソ体であるビシ
クロ［2.2.1］−２−ヘプテンの２位と３位に連続的に
置換基を導入する反応において、最初にビシクロ［2.2.
1］−２−ヘプテン環に導入される置換基上の一つの不
斉源を手掛かりとし、その不斉源に由来する位置選択な
炭素−炭素結合生成反応（（結果的に不斉誘起をともな
うジアステレオ選択的な炭素−炭素結合生成反応）を鍵
反応とし、続く、中間活性種の逐次的な炭素−炭素結合
生成反応を開拓すべく鋭意研究した結果、ヨウ化 ３−
置換−シス−１−アルケン誘導体を出発原料として用い
れば、パラジウム触媒の存在下にその３位の不斉源がメ
ソ体のビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテンとの反応の際
に、プロキラルな関係にある２と３位の反応性の差を見
分け、位置選択な炭素−炭素結合生成反応が進行すると
いう鍵反応を見出し、本発明に到達したものである。

＜課題を解決するための手段＞ 本発明では、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテンと下
記式（１） で表わされるヨウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘
導体とを、有機媒体中、パラジウム触媒の存在下に反応
せしめ、次いで、下記式（２−ａ） Ｍ−Ｃ≡Ｃ−R³ …（２−ａ） で表わされる置換アセチレン類、もしくは下記式（２−
ｂ） M⁰−CN …（２−ｂ） で表わされるシアン塩類と反応せしめることを特徴とす
る下記式（３−ａ） または、下記式（３−ｂ） ［式中、R¹およびR²は前記定義に同じである。］ で表わされる2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類
のジアステレオ選択的な製造法が提供される。

本発明において原料として用いられるビシクロ［2.2.
1］−２−ヘプテンは容易に入手できる化合物であり、
その立体化学的にはメソ体として特徴付けられる。

本発明の製造法における今一方の出発原料は上記式
（１）で表わされるヨウ化 ３−置換−シス−１−アル
ケン誘導体は公知の方法により容易に製造することがで
きる（F.S.Alvarezら、ジャーナル オブ アメリカン
ケミカルソサエティー（J.Am.Chem.Soc.），94,7823
（1972）;A.F.Klugeら、同誌，94,7827および9256（197
2）;J.G.Millerら、同誌，96,6774（1974）など）。

上記式（１）においてR¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シ
リル基、または１−アルコキシ置換（C₁〜C₄）アルキル
基を表わし、R²は直鎖もしくは分岐鎖（C₁〜C₁₀）アル
キル基、または、置換もしくは非置換（C₃〜C₈）シクロ
アルキル基を表わす。

R¹のトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、トリ
（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えば、トリメ
チルシリル，トリエチルシリル，トリイソプロピルシリ
ル,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のよ
うなジフェニル（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジメチル
シリル基のようなジ（C₁〜C₄）アルキルフェニルシリル
基、またはシリベンジルシリル基などを好ましいものと
して挙げることができる。トリ（C₁〜C₄）アルキルシリ
ル，フェニルジ（C₁〜C₄）アルキルシリル基が好まし
く、中でもｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好まし
い。

R¹の他の例としては、メトキシメチル,1−エトキシエ
チル,1−メトキシ−１−メチルエチル,1−エトキシ−１
−メチルエチル,1−（２−メトキシエトキシ）メチル，
ベンジルオキシメチル,2−テトラヒドロピラニル,2−テ
トラヒドロフラニル基などを挙げることができる。なか
でも、１−エトキシエチル,1−メトキシ−１−メチルエ
チル,2−テトラヒドロピラニル基が好ましい。

R²の直鎖もしくは分岐鎖（C₁〜C₁₀）アルキル基とし
てはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
１−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、1,1−ジメ
チルペンチル、２−メチルペンチル、２−メチルヘキシ
ル、５−メチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル基等
が挙げられる。なかでも好ましくは、ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル,1−メチルペンチル,2−メチルヘキシル基
が挙げられるがペンチル基が特に好ましい。

R²の置換もしくは非置換（C₃〜C₈）シクロアルキル基
の非置換（C₃〜C₈）シクロアルキル基としては、シクロ
プロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，シクロヘプチル，シクロオクチル基などが挙げら
れるが、好ましくはシクロペンチル，シクロヘキシル基
が挙げられる。かかる（C₃〜C₈）シクロアルキル基に置
換していてもよい基としては、フッ素，塩素，臭素原子
などのハロゲン原子、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル,t−ブチル基などの（C₁〜C₄）アルキ
ル基、トリフルオロメチル基などのハロゲン化アルキル
基などが挙げられ、これらの置換基は（C₃〜C₈）シクロ
アルキル基の任意の位置に１個またはそれ以上置換して
いてもよい。

上記式（１）で表わされる化合物の具体例も、上記R¹
およびR²の定義、およびその具体例に基づき、自ずから
明らかであろう。

本発明の製造法では、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプ
テンと上記式（１）で表わされるヨウ化 ３−置換−シ
ス−１−アルケン誘導体とを、有機媒体中、パラジウム
触媒の存在下に反応せしめることによって達成される。

ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテンはヨウ化 ３−置
換−シス−１−アルケン誘導体と化学量論的には等モル
反応を行うが、通常、ヨウ化 ３−置換−シス−１−ア
ルケン誘導体に対して0.8〜30モル倍、好ましくは１〜2
0モル倍、特に好ましくは1.2〜15モル倍用いて実施され
る。

用いる有機媒体としては、テトラヒドロフラン、1,2
−ジメトキシエタン、ジオキサンのようなエーテル系媒
体、ベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、メ
タノール，エタノール，ブタノールのようなアルコール
系媒体、アセトニトリル，プロピオニトリル，イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類、あるいはN,N−ジメチ
ルホルムアミドなどが用いられるが、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルアミドやアセトニトリルが特に好ま
しいものとして挙げられる。かかる有機媒体の使用量は
反応を円滑に進行させるのに十分な量があればよく、通
常、反応剤の容量に対して１〜100倍容量、好ましくは
２〜30倍容量が用いられる。反応は通常、窒素またはア
ルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下に行うのが好まし
い。

本発明の製造法で用いるパラジウム触媒は２価のもの
でも、０価のものでも良く、通常、塩または錯体の形で
使用されるが、特にホスフィン錯体の形で使用されるの
が好ましい。かかるホスフィン錯体を調製する方法とし
ては、あらかじめパラジウムのホスフィン錯体を形成さ
せたものを使用する方法と、反応系内でパラジウム塩と
ホスフィン配位子を混合せしめて、反応系内でパラジウ
ム錯体を形成させ方法があるが、いずれも好ましく用い
られ。なお、本発明の製造法における真の活性種は、パ
ラジウム化学では十分既知な、０価のパラジウム触媒が
反応を進行せしめていると推定されている。

かかるパラジウムのホスフィン錯体およびホスフィン
を含まないパラジウム錯体を具体的に例示すると、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム，酢酸ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム，ビス（アセ
チルアセトナト）パラジウム，トリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体，トリス（ト
リベンジリデンアセチルアセトン）トリパラジウムなど
のパラジウム類が好ましく挙げられる。

また反応系内でかかる錯体を調製する場合は酢酸パラ
ジウム，プロピオン酸パラジウム，酪酸パラジウム，安
息香酸パラジウムなどの有機酸パラジウム塩や塩化パラ
ジウム，硫酸パラジウム，硝酸パラジウムなどの無機酸
パラジウム塩をホスフィン配位子と接触せしめることに
より達成される。このような配位子としては、例えば、
トリエチルホスフィントリブチルホスフィン、トリシク
ロヘキシルホスフィン、４−メチル−１−ホスファ−3,
5,8−トリオキサビシクロ［2.2.2］オクタンなどのよう
なトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィ
ン，トリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどのようなトリ芳
香族炭化水素ホスフィン類、トリエチルホスファイト、
トリイソプロピルホスファイト、トリフェニルホスファ
イト、４−エチル−１−ホスファー2,6,7−トリオキサ
ビシクロ［2.2.2］オクタンなどのようなホスファイト
類、1,2−ジフェニルホスフィノエタン、1,3−ジフェニ
ルホスフィノプロパン、1,4−ジフェニルホスフィノブ
タンなどのようなホスフィン二座配位子などの配位子を
挙げることができるが、トリフェニルホスフィン，トリ
（ｏ−トリル）ホスフィンが特に好ましく挙げられる。

なお、本発明の方法では、前述のように、かかるホス
フィン配位子が非存在下のときでも、反応は十分進行す
る。

パラジウム触媒の使用量は上記式（１）で表わされる
ヨウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘導体に対して
0.001〜30モル％、好ましくは0.01〜25モル％、さらに
好ましくは0.01〜20モル％、通常５〜20モル％の量を用
いて実施されるが、反応スケールが工業的な大スケール
になった場合は１モル％以下で十分である。また配位子
を用いる場合の使用量はパラジウムに対して0.1〜100モ
ル倍、好ましくは１〜50モル倍、特に好ましくは２〜20
モル倍添加して実施される。

本発明の製造法は銅塩の存在下に実施してもよく、し
ばしば良い結果を与える。かかる銅塩としては第一銅塩
または第二銅塩が用いられる。第一銅塩としては、例え
ば、ヨウ化第一銅，臭化第一銅，塩化第一銅、またはシ
アン化第一銅などが挙げられるが、ヨウ化第一銅が好ま
しい。第二銅塩としては、例えば、ヨウ化第二銅，臭化
第二銅，塩化第二銅などが挙げられるが、臭化第二銅が
好ましい。銅塩の使用量は、通常、0.01〜10モル倍の範
囲で用いられる。

また、本発明の製造法は四級アンモニウム塩の共存下
に実施してもよく、しばしば良い結果を与える。かかる
四級アンモニウム塩としては、例えば、テトラブチルア
ンモニウムクロライド，テトラブチルアンモニウムブロ
マイド，テトラブチルアンモニウムハイドロジエンサル
フェート，セチルトリメチルアンモニウムクロライド，
セチルトリメチルアンモニウムブロマイド，ベンジルト
リメチルアンモニウムクロライド、または、トリオクチ
ルメチルアンモニウムクロライドなどが挙げられるが、
テトラブチルアンモニウムクロライドが好ましく用いら
れる。四級アンモニウム塩の使用量は0.1〜10モル倍の
範囲で用いられる。

反応温度は用いるパラジウム触媒の種類や使用量，有
機媒体の種類によって異なるが、室温〜用いる有機媒体
の沸点、好ましくは50〜100℃の温度範囲が採用され
る。反応時間も、用いるパラジウム触媒の種類や使用
量，有機媒体の種類，反応温度により異なり、薄層クロ
マトグラフィーなどで追跡することによって反応の終点
を決定するが、通常、80〜90℃付近の反応温度で１〜２
日以内に第一段階の反応は終結する。

本発明の製造法において、第一段階では上記式（１）
で表わされるヨウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘
導体がパラジウム触媒と反応して生成したビニルパラジ
ウム活性種に、基質のビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテ
ンの二重結合がヘック（Heck）反応的に挿入した新たな
活性中間体を生成しているものと推定される。

本製造法の最大の特徴はヨウ化 ３−置換−シス−１
−アルケン誘導体のビニル部分が、自ら３位の不斉源に
由来する制御効果をうけてビシクロ［2.2.1］−２−ヘ
プテンに存在する２ケ所の化学的に等価なオレフィン炭
素原子の一方を選んで反応する位置特異性にある。この
ために得られる生成物のジアステレオマーの一方のみが
他方よりも優先して生成するジアステレオ選択性が発現
される。この第一段階目の反応の様子を式を用いて説明
すると次のようになる。

この説明図からも理解できるように、ラセミ体のヨウ
化 ３−置換−シス−１−アルケン誘導体を用いるとラ
セミ体（２つのエナンチオマーの混合体）のジアステレ
オマーが生成し、光学活性なヨウ化 ３−置換−シス−
１−アルケン誘導体を用いるとその光学活性を反映した
ジアステレオマーが生成することになる。

また、本発明のもう一つの特徴は式（１）で表わされ
るヨウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘導体のシス
の二重結合が第一段と後述の第二段の反応を経て得られ
る生成物ではトランスの二重結合に異性化する点であ
り、当初の予想を超えた結果を与えている点である。

本発明の製造法では第一段階で生成した活性中間体
が、さらに下記式（２−ａ） Ｍ−Ｃ≡Ｃ−R³ …（２−ａ） で表わされる置換アセチレン類、もしくは下記式（２−
ｂ） M⁰−CN …（２−ｂ） で表わされるシアノ塩類と反応させることにより、対応
するそれぞれの最終生成物である下記式（３−ａ） または、下記式（３−ｂ） ［式中、R¹およびR²は前記定義に同じである。］ で表わされる2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類
が製造される。

上記式（２−ａ）においてＭは水素原子，リチウム原
子、または三置換有機スズ基を表わす。Ｍで表わされる
三置換有機スズ基としては、トリブチルスズ基またはジ
ブチルアルキニルスズ基などが挙げられる。なかでも水
素原子が好ましい。

上記式（２−ａ）および（３−ａ）においてR³は置換
もしくは非置換の、直鎖もしくは分岐鎖（C₁〜C₁₀）ア
ルキル基を表わす。R³の直鎖もしくは分岐鎖（C₁〜
C₁₀）アルキル基としては、例えば、式（１）のR²で挙
げた直鎖もしくは分岐鎖（C₁〜C₁₀）アルキル基がその
まま好適に挙げられる。直鎖もしくは分岐鎖（C₁〜
C₁₀）アルキル基に置換していてもよい基としては、例
えば、水酸基，保護基で保護された水酸基，エステル
基，アミド基，エーテル基などを挙げることができる。

Ｍが水素原子である場合は、反応によりヨウ化水素が
発生するので、これを捕捉するために、塩基性化合物の
存在下に反応を実施するのが望ましい。

かかる塩基性化合物としては、本発明の製造時に系内
で発生するヨウ化水素を捕捉するために用いられるの
で、かかる性質を有する塩基性化合物であれば使用する
ことができ、その使用量も発生するヨウ化水素を捕捉す
るのに十分な量があればよい。かかる塩基性化合物とし
ては炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，酢酸カリウムなどの塩類やトリブチルアミンなどの
有機塩基類が使用されるが、必要以上に強い塩基性を有
する塩基性化合物の存在は、生成物の分解を促進するた
めに好ましくない。塩基性化合物の使用量は、通常、ヨ
ウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘導体に対して1.
0〜2.0モル倍の範囲で用いる。

また、上記式（２−ｂ）においてM⁰はカリウム，ナト
リウム，リチウム、または銅を表わすが、なかでもカリ
ウムが好ましい。

反応に使用される上記式（２−ａ）であらさわれる置
換アセチレン誘導体またはシアノ塩類の使用量はヨウ化
３−置換−シス−１−アルケン誘導体に対して0.8〜1
0モル倍、好ましくは1.0〜5.0モル倍、特に好ましくは
1.0〜3.0モル倍用いて実施される。

本発明の製造法において好ましい実施態様としてはす
べての反応剤を混合した溶液を、前述の第一段目の反応
条件下において、同一容器内で一挙に３つの反応成分を
反応させることにより実施する方法であり、通常、この
方法で第一段と第二段の反応を遂行せしめて行なう。

反応終了後、上記式（３−ａ）または（３−ｂ）で表
わされる2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類は、
通常の後処理方法により、例えば、塩化ナトリウムや塩
化アンモニウムのような電解質を含んでいてもよい水の
添加、ヘキサン，エーテル、酢酸エチルなどの溶媒によ
る抽出、洗浄、乾燥、濾別、濃縮後蒸留、クロマトグラ
フィー等の分離手段を用いて分離精製することにより本
発明製造法の目的物である上記式（３−ａ）または（３
−ｂ）で表わされる2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン類を単離することができる。

本発明において、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン
と式（１）で表わされるヨウ化 ３−置換−シス−１−
アルケン誘導体との反応により生成した前述のパラジウ
ム活性中間体と式（３−ａ）または式（３−ｂ）で表わ
される化合物との反応はパラジウム−炭素結合の立体を
保ったまま置換反応を行なう。従って、最終生成物であ
る2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の２位と３
位の置換基はパラジウム化合物のヘック（Heck）反応の
様式をそのまま反映したシス配位をとることになる。よ
って式（１）で表わされるヨウ化 ３−置換シス−１−
アルケン誘導体の３位の不斉源に誘導されて生成物の2,
3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の２位と３位の
立体化学が一義的に規制され、結果的にジアステレオ選
択的に反応が進行することになる。

＜発明の効果＞ 以上、本発明の製造法を詳細に説明したようにビシク
ロ［2.2.1］−２−ヘプテンと式（１）で表わされるヨ
ウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘導体とを、有機
媒体中、パラジウム触媒の存在下に反応せしめ、次いで
式（２−ａ）で表わされる置換アセチレン類もしくは式
（２−ｂ）で表わされるシアノ塩類とを反応せしめるこ
とによる式（３−ａ）または式（３−ｂ）で表わされる 2,3−二置換−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の製造法
は次のような特長を有している。すなわち、 （１）入手容易な化合物を出発原料とし、導入側鎖上に
ある一つの不斉源で、２ケ所の結合位置の立体化学をす
べて制御できる不斉識別反応である点。

（２）パラジウムの特性を最大限駆使し、しかも触媒的
に三つの成分が連続的に結合していく反応である点。

（３）出発原料として用いたシスの二重結合が、反応終
了後には、プロスタグランジン誘導体として有用なトラ
ンスの二重結合に異性化する点。

（４）反応条件は温和で、かつ反応操作は簡便であるた
め工業的に有利な反応である点。

（５）高いジアステレオ選択性を有し、光学活性な出発
原料を用いれば不斉合成も可能となる点。

（６）得られた生成物がプロスタグランジンG₂あるいは
H₂、またはトロンボキサンA₂のアンタゴニスト、または
その中間体として有用な化合物である点。

などである。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１ ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）
−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−トラン
ス−１−オクテニル）ビシクロ［2.2.1］ヘプタンの合
成； 冷却管付き乾燥反応器（10ml）に、３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−ヨード−シス−１−オクテン
（184.5mg,0.5mmol）を秤取し、次いで酢酸パラジウム
（12.0mg,0.053mmol），トリフェニルホスフィン（104.
4mg,0.40mmol），ヨウ化第一銅（29.8mg,0.16mmol）を
順次加え、一旦減圧乾燥を行なった後、アルゴン置換し
た。この中に、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン（470
mg,5mmol）,2−メチル−３−ブチン−２−オール（0.05
3ml,0.55mmol）、およびジエチルアミン（0.0775ml,0.7
5mmol）のアセトニトリル（1.5ml）溶液を加え、続い
て、溶融乾燥したテトラブチルアンモニウムクロライド
（139mg,0.5mmol）のアセトニトリル（1.5ml）溶液を加
えた後、80℃で５時間加熱還流した。

反応終結後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、分液された抽出液を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、目的とする
掲題化合物（162mg,0.39mmol,78％）を得た。¹ H−NMR（500MHz,CDCl₃,ppm）δ;0.03（s,3H,Si−C
H₃）,0.05（s,3H,Si−CH₃）,0.87（t,3H,J＝7.5Hz,C−C
H₃）,0.89（s,9H,Si−Ｃ−CH₃）,1.10−1.55（m,11H,CH
₂）,1.68（d,1H,J＝10.0Hz,C（７）syn）,1.84（brs,1
H,OH）,2.05（s,1H,C（４））,2.21（dd,1H,J＝9.0,9.0
Hz,C（３）endo）,2.30（s,1H,C（１））,2.52（d,1H,J
＝9.0Hz,C（２））,4.00（dd,1H,J＝7.5,12.5Hz,CH−
Ｏ）,5.32（dd,1H,J＝7.5,15.3Hz,C＝CH−Ｃ−Ｏ）,5.5
3（dd,1H,J＝9.0,15.3Hz,CH＝Ｃ−Ｃ−Ｏ）。¹³ C−NMR（126MHz,CDCl₃,ppm）δ；−4.06,−3.88,14.0
5,18.26,22.59,25.25,25.94,28.52,29.22,31.77,31.82,
34.47,38.62,39.23,42.66,43.33,44.31,48.58,65.24,7
4.39,84.03,87.80,132.50,133.27。

IR（液膜，cm^-1）； 667,694,721,775,810,835,868,967,1006,1079,1166,125
3,1299,1330,1363,1437,1464,1667,2238,2860,2932,333
0。

実施例２ ２−シアノ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−トランス−１−オクテニル）ビシクロ［2.2.1］
ヘプタンの合成； 冷却管付き乾燥反応器（10ml）に、酢酸パラジウム
（12.0mg,0.05mmol），トリフェニルホスフィン（55.0m
g,0.2mmol），およびシアン化カリウム（44.1mg,0.67mm
ol）を秤取し、減圧乾燥後、アルゴン置換した。この中
に、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン（506.5mg,5.4mm
ol）のテトラヒドロフラン（1.5ml）溶液を加え、次い
で、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード
−シス−１−オクテン（186.1mg,0.50mmol）のテトラヒ
ドロフラン（1.5ml）溶液を加えて、80℃で５時間加熱
還流した。

反応終結後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。分液された有
機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付
して精製し、目的とする掲題化合物（166.9mg,0.46mmo
l,92％）を得た。¹ H−NMR（500MHz,CDCl₃,ppm）δ;0.052（s,3H,Si−C
H₃）,0.055（s,3H,Si−CH₃）,0.87（t,3H,J＝7.5Hz,C−
CH₃）,1.20〜1.55（m,13H,CH₂）,1.75（d,1H,J＝10.6H
z,C（７）syn）,2.17（s,1H,C（４））,2.37（dd,1H,J
＝9.0,9.0Hz,C（３）endo）,2.63（s,1H,C（１））,2.6
3（d,1H,J＝9.0Hz,C（２）endo）,4.08（dd,1H,J＝6.7,
15.2Hz,CH−Ｏ）,5.47（dd,1H,J＝6.6,15.2Hz,C＝CH−
Ｃ−Ｏ）,5.55（dd,1H,J＝9.0,15.2Hz,CH＝Ｃ−Ｃ−
Ｏ）。¹³ C−NMR（126MHz,CDCl₃,ppm）δ；−4.76,−4.17,14.0
5,18.26,22.61,24.92,25.93,28.23,28.84,31.81,35.13,
38.36,38.67,42.44,42.49,47.44,73.49,120.43,129.38,
136.00。

IR（液膜，cm^-1） 665,777,810,837,866,940,969,1006,1081,1178,1255,13
01,1363,1464,2238,2860,2932。

実施例３ ２−（１−ヘキシニル）−３−（３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−トランス−１−オクテニル）ビシク
ロ［2.2.1］ヘプタンの合成； 冷却管付き乾燥反応器（10ml）に、酢酸パラジウム
（12.3mg,0.05mmol），テトラブチルアンモニウムブロ
マイド（174mg,0.52mmol），炭酸水素ナトリウム（133.
5mg,1.58mmol）を秤取し、減圧乾燥した後、アルゴン置
換した。その中に、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン
（495.8mg,5.27mmol）,3−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ヨード−シス−１−オクテン（192.5mg,0.52
mmol）、および１−ヘキシン（0.06ml,0.52mmol）のア
セトニトリル（3ml）溶液を加え、27時間加熱還流し
た。

反応終結後、反応混合物を飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、分液された抽出液と無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、
目的とする掲題化合物を含む画分を99.4mg得た。このも
のは原料の３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
ヨード−シス−１−オクテンを含んでおり、生成物との
分離が困難なため、そのままテトラヒドロフラン（1m
l）に溶かし、70％酢酸（4ml）を加えて、室温で１昼夜
反応せしめた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えた後、エーテルで抽出し、分液された有機層
を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製すると脱シリル化をうけた生成物として、２−（１−
ヘキシニル）−３−（３−ヒドロキシ−トランス−１−
オクテニル）ビシクロ［2.2.1］ヘプタン（17.9mg,0.05
6mmol,10.8％）を得た。¹ H−NMR（500MHz,CDCl₃,ppm）δ;0.81〜0.97（m,6H,C
H₃）,1.04〜1.61（m,17H,CH₂とOH）,1.72（dt,J＝1.8と
10.0Hz,1H,C≡CCH）,2.04（bs,1H,CH₂CO）,2.13（dt,J
＝2.3と6.9Hz,1H,CHC−Ｃ≡Ｃ）,2.21（t,J＝9.3Hz,1H,
C＝Ｃ−CH）,2.30（bs,1H,CH₂−Ｃ−Ｏ）,2.52（dt,J＝
2.1と6.5Hz,1H,CH−Ｃ−Ｃ＝Ｃ）,4.03（dt,J＝2.2と4.
0Hz,1H,CH−Ｏ）,5.40（dd,J＝15.4と7.3Hz,1H,C＝CHC
−Ｏ）,5.71（dd,J＝15.4と8.9Hz,1H,CH＝CC−Ｏ）。

IR（液膜，cm^-1） 3400,2935,2870,1460,1380,1075,740。

実施例４ ２−（１−ヘキシニル）−３−（３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−トランス−１−オクテニル）ビシクロ
［2.2.1］ヘプタンの合成； 実施例３とほぼ同様にして酢酸パラジウム（5mg,0.1m
mol）を1mlのアセトニトリルに溶かした。この溶液に、
ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン（497mg,5.3mmol）,3
−（２−エトキシエトキシ）−１−ヨード−シス−１−
オクテニル（161mg,0.5mmol）,1−ヘプチニルトリブチ
ルスズ（179mg,0.5mmol）のアセトニトリル（2ml）溶液
を加えた。アルゴン雰囲気下で24時間加熱還流させた
後、反応混合物をシリカゲルカラムを用いて濾別し、酢
酸エチルで溶出後、得られた有機層を減圧濃縮した。得
られた掲題化合物を含む粗生成物をジクロロ酢酸（2m
l），水（2ml）、およびメタノール（5ml）の混合溶媒
に溶かし、室温で２日間撹拌して脱保護反応せしめ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させた後、酢
酸エチル抽出，食塩水洗浄と減圧濃縮を経て得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
実施例３と同様の生成物である、２−（１−ヘキシニ
ル）−３−（３−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニ
ル）ビシクロ［3.3.1］ヘプタン（37mg,0.125mmol,25
％）を得た。生成物のスペクトルデーターは実施例３の
それと全く一致した。

実施例５ ２−（１−ヘキシニル）−３−（３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−トランス−１−オクテニル）ビシクロ
［2.2.1］ヘプタンの合成； 実施例３とほぼ同様にして酢酸パラジウム（6.5mg,0.
029mmol）とトリフェニルホスフィン（26.7mg,0.10mmo
l）を秤取し、減圧乾燥後アルゴン置換した。この溶液
に、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン（452.8mg,4.81m
mol）,3−（２−エトキシエトキシ）−１−ヨード−シ
ス−１−オクテン（169.8mg,0.52mmol），ビス（１−ヘ
プチニル）ジブチルスズ（225.4mg,0.57mmol）アセトニ
トリル（3ml）溶液を加え、25時間加熱還流した。反応
終結後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減
圧濃縮して、掲題化合物を含む粗生成物を得た。このも
のをテトラヒドロフラン（1ml）に溶かし、70％酢酸（4
ml）を加えて室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮して粗生成物を
得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製し、実施例３と同様の生成物である、２−（１−
ヘキシニル）−３−（３−ヒドロキシ−トランス−１−
オクテニル）ビシクロ［3.3.1］ヘプタン（31mg,0.104m
mol,20％）を得た。このもののスペクトルデーターは実
施例３のそれと全く一致した。

実施例６ 実施例１と全く同様の操作でヨウ化第一銅のかわりに
臭化第二銅を用いて反応を実施した。同様の後処理によ
り２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）
−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−トラン
ス−１−オクテニル）ビシクロ［2.2.1］ヘプタンが得
られた。収率80％。

実施例７ 実施例２と全く同様の操作でシアン化カリウムのかわ
りにシカン化銅を用いて反応を実施した。同様の後処理
により２−シアノ−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−トランス−１−オクテニル）ビシクロ［2.2.
1］ヘプタンが得られた。収率14％。

参考例 ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）
−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−トラン
ス−１−オクテニル）ビシクロ［3.3.1］ヘプタンの合
成； 冷却管付き乾燥反応器（10ml）に、３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−ヨード−シス−１−オクテン
（184.5mg,0.5mmol）を入れ、減圧乾燥とアルゴン置換
の後に、酢酸パライウム（11.2mg,0.05mmol），トリフ
ェニルホスフィン（105mg,0.4mmol），ヨウ化第一銅
（9.5mg,0.05mmol）を加え、再び減圧乾燥とアルゴン置
換した。この中に、ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテン
（470mg,5mmol）,2−メチル−３−ブチン−２−オール
（0.0365ml,0.5mmol），ジエチルアミン（0.039ml,0.75
mmol），テトラブチルアンモニウムクロライド（139mg,
0.5mmol）のアセトニトリル（3ml）溶液を加えた後、80
℃で５時間加熱還流した。反応終結後、反応混合物に飽
和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液された抽出
液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、目的とする掲題化合物（160mg,0.355m
mol,71％）を得た。このもののNMRスペクトルより、生
成したジアステレオマー比はほぼ1:1であることがわか
った。¹ H−NMR（500MHz,CDCl₃,ppm）δ;0〜0.1（m,6H,Si−C
H₃）,0.80〜0.95（m,12H,CH₃）,1.10〜1.55（m,17H,CH₂
とCH₃）,1.68（d,1H,J＝10Hz,C（７）syn）,1.84（bs,1
H,OH）,2.05（s,1H,C（４））,2.21（dd,1H,J＝8.8,8.8
Hz,C（３））,2.30（s,1H,C（１））,2.52（d,1H,J＝8.
8Hz,C（２））,4.00（dd,1H,J＝7.6,12.5Hz,CH−Ｏ）,
5.32（dd,1H,J＝7.5,15.3Hz,C＝CH−Ｃ−Ｏ）,5.33（d
d,1H,J＝9.0,15.3Hz,CH＝Ｃ−Ｃ−Ｏ）。¹³ C−NMR（126MHz,CDCl₃,ppm）δ;0.0,10.95,14.07,18.
26,22.59。

IR（液膜，cm^-1）； 3330,2932,2860,2238,1667,1464,1437,1363,1330,1299,
1253,1166,1079,1006,967,868,835,810,775,721,694,66
7。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ビシクロ［2.2.1］−２−ヘプテンと下記
   式（１） で表わされるヨウ化 ３−置換−シス−１−アルケン誘
   導体とを、有機媒体中、パラジウム触媒の存在下に反応
   せしめ、次いで、下記式（２−ａ） Ｍ−Ｃ≡Ｃ−R³ …（２−ａ） で表わされる置換アセチレン類、もしくは下記式（２−
   ｂ） M⁰−CN …（２−ｂ） で表わされるシアノ塩類と反応せしめることを特徴とす
   る下記式（３−ａ） ［式中、R¹，R²およびR³は前記定義に同じである。］ま
   たは、下記式（３−ｂ） ［式中、R¹，およびR²は前記定義に同じである。］ で表わされる2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類
   の製造法。
2. 【請求項２】R¹がｔ−ブチルジメチルシリル基,2−テト
   ラヒドロピラニル基,1−メトキシ−１−メチルエチル
   基、または１−エトキシエチル基である請求項１記載の
   2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の製造法。
3. 【請求項３】R²が直鎖もしくは分岐類（C₁〜C₁₀）アル
   キル基である請求項１記載の2,3−二置換ビシクロ［2.
   2.1］ヘプタン類の製造法。
4. 【請求項４】パラジウム触媒が０価または２価のパラジ
   ウム化合物である請求項１記載の2,3−二置換ビシクロ
   ［2.2.1］ヘプタン類の製造法。
5. 【請求項５】銅塩の存在下に実施する請求項１〜４のい
   ずれか１項記載の2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン類の製造法。
6. 【請求項６】銅塩がヨウ化第一銅，臭化第一銅，塩化第
   一銅，またはシアン化第一銅である請求項５記載の2,3
   −二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の製造法。
7. 【請求項７】銅塩がヨウ化第二銅，臭化第二銅，または
   塩化第二銅である請求項５記載の2,3−二置換ビシクロ
   ［2.2.1］ヘプタン類の製造法。
8. 【請求項８】四級アンモニウム存在下に実施する請求項
   １〜７のいずれか１項記載の2,3−二置換ビシクロ［2.
   2.1］ヘプタン類の製造法。
9. 【請求項９】四級アンモニウムがテトラブチルアンモニ
   ウムクロライド，テトラブチルアンモニウムブロマイ
   ド，テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェ
   ート，セチルトリメチルアンモニウムクロライド，セチ
   ルトリメチルアンモニウムブロマイド，ベンジルトリメ
   チルアンモニウムクロライド、または、トリオクチルメ
   チルアンモニウムクロライドである請求項８記載の2,3
   −二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプタン類の製造法。
10. 【請求項１０】ホスフィン配位子の存在下に実施する請
    求項１〜９のいずれか１項記載の2,3−二置換ビシクロ
    ［2.2.1］ヘプタン類の製造法。
11. 【請求項１１】ホスフィン配位子がトリフェニルホスフ
    ィン，トリ（ｏ−トリル）ホスフィン，トリブチルホス
    フィン、または、1,2−ジフェニルホスフィノエタンで
    ある請求項10記載の2,3−二置換ビシクロ［2.2.1］ヘプ
    タン類の製造法。