MXPA00008175A - Proceso para la preparacion de analogos de vitamina d. - Google Patents
Proceso para la preparacion de analogos de vitamina d.Info
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Abstract
Se describe un metodo estereoespecifico para llevar a cabo la siguiente reaccion: que da como resultado el compuesto de la formula 2 que tiene la misma estereoquimica en el carbono 1 y en el carbono 3 que aquella en el compuesto de la formula 1. De este modo, si el carbono 3 esta en la configuracion R en el compuesto de la formula 1, entonces el carbono 3 estara en la configuracion R en el compuesto de la formula 2 resultante. En el proceso anterior, R1 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. El proceso funciona utilizando un alcohol fluorado que tiene un pKa menor de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio. Los compuestos de la formula 1, asi como los novedosos intermediarios en este proceso, son utiles en la fabricacion de analogos de vitamina D.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ANÁLOGOS DE VITAMINA D DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un proceso útil para producir análogos de vitamina- D, tales como calcitriol, vendidos bajo el nombre comercial
Rocaltrol® . Los procesos para la fabricación de análogos de vitamina D tipicamente requieren pasos múltiples y purificación cromatográfica. Ver Norman, A.W.;
O amura, W.H. Solicitud Internacional PCT WO 9916452
Al 990408; Ch em Abs tr . 130: 282223. Batcho, A. D - ;
Bryce, G. F . ; Hennessy, B. M.; Iacobelli, J.A.; Uskokovic, M. R. Solicitud de' Patente Europea EP
808833, 1997; Ch em . Abs tr . 128: 48406. Néstor, J.
J . ; Manchand, P. S . ; Uskokovic, M. R. Vickery, B. H.
US 5872113, 1997; Ch em . Abs tr . 130: 168545. La presente invención busca proporcionar una síntesis eficiente de la porción de anillo A de tales análogos de vitamina D. La presente invención proporciona un método para producir es tereoespecificamente un compuesto de la fórmula : Ref.: 122113
2AA 2BB
o los enantiómeros de los mismos
2AA* 2BB*
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo, el cual comprende: para la preparación de los compuestos de la fórmula 2AA y 2AA* la reacción de un compuesto de la fórmula:
o su enantiómero, respectivamente,
1AA*
en donde R1 y R2 son como se describen anteriormente y la estereoquímica del compuesto de la fórmula 1AA y el compuesto de la fórmula 2AA es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica del compuesto de la fórmula 1AA* y del compuesto de la fórmula 2AA* es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, con un alcohol florado que tiene un pKa menor de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto de la fórmula 2AA o 2AA* , respectivamente; y para la preparación de los compuestos de la fórmula 2BB y 2BB* la reacción de un compuesto de la fórmula:
1BB
o su enantiómero, respectivamente,
1BB* en donde R1 y R2 son como se describen anteriormente, y la estereoquímica del compuesto de la fórmula 1BB, y el compuesto de la fórmula 2BB es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica del compuesto de la fórmula 1BB* y el compuesto de la fórmula 2BB* es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, con un alcohol fluorado que tiene un pKa menor de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto de la fórmula 2BB o 2BB*, respectivamente. La reacción es preferentemente en presencia de un catalizador de paladio que es un catalizador de paladio-fosfina, tal como paladio-triarilfosfina, especialmente cuando se selecciona del grupo que consiste de paladio-trifenilfosfina, paladio-tris (2-metoxifenil) fosfina, paladio-tris (3- etoxifenil) fosfina, paladio-tris (4-metoxi-fenil) fosfina, paladio-tris (o-tolil) fosfina, paladio-tris (m-tolil) fosfina, paladio-tris (p-tolil ) fosfina, paladio-tris ( -fluorofenil) fosfina, paladio-tris (p-trifluorometilfenil) fosfina, y paladio-tris (2-furil ) fosfina . Otro catalizador de paladio preferido es el paladio 1 , 2-bis (difenilfosfino) etano .
El alcohol fluorado es favorablemente seleccionado del grupo que consiste de:
15 16
en donde X es fenilo o CF3; or ejemplo:
15d,
16,
La presente invención también proporciona los novedosos intermediarios utilizados en el proceso para la preparación de los compuestos de las fórmulas
2AA, .2AA*. 2BB y 2BB*, la invención está de este modo relacionada a los compuestos que tienen la estructura
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente al compuesto que tiene la estructura:
al novedoso intermediario que tiene la estructura
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; preferentemente al compuesto que tiene la estructura:
a los intermediarios que tienen la estructura
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; preferentemente al compuesto que tiene la estructura:
6' ;
a los novedosos intermediarios que incluyen los compuestos que tienen la fórmula
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; preferentemente un compuesto de la estructura:
a los novedosos intermediarios que tienen la estructura:
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo ("TBS"), dimetiltexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo, a los compuestos que tienen la estructura:
8 '
en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o la estructura:
8 ' en donde R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilthexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo; preferentemente a un compuesto de la estructura:
8' ;
al novedoso intermediario que tiene la fórmula
10B' en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF3;
preferentemente a los intermediarios de las fórmulas
10B;
o
10A,
Además, la invención se refiere al compuesto que tiene la estructura:
ll;
y a los compuestos que tienen la estructura:
12
en donde R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo ; Y preferentemente al compuesto que tiene la estructura :
Los novedosos intermediarios adicionales proporcionados por la presente invención son los compuestos que tienen la estructura:
1A en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo , di etilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo; o los compuestos que tienen la estructura:
1A" en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o el compuesto que tiene la estructura:
1A'
en donde R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo; o el compuesto que tiene la estructura:
1A' Además los novedosos compuestos incluyen el compuesto que tiene la estructura:
IB
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo , tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo ; los ejemplos de tales compuestos son los compuestos que tienen la estructura:
en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o los compuestos que tienen la estructura:
IB'
en donde R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo; preferentemente el compuesto que tiene la estructura:
IB' Los enantiómeros de los novedosos intermediarios y los compuestos mencionados anteriormente son también parte de la presente invención . La presente invención será ahora descrita en términos de sus modalidades preferidas. Estas modalidades se describen para ayudar a entender la invención pero no deben de ser considerados como limitantes . La presente invención está relacionada en general con un proceso estereoespecífico y regioselectivo para convertir los compuestos de la fórmula 1 a los compuestos de la fórmula 2. No obstante, como se' explica más adelante, existen ciertas diferencias entre los procesos que involucran los compuestos de la fórmula 1 en donde los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están unidos en posición ci s , por ejemplo en el mismo lado del plano del anillo de seis miembros, y los compuestos de la fórmula 1 en donde los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están unidos en posición trans , por ejemplo, sobre los lados opuestos del plano del anillo de seis miembros .
El proceso da como resultado los compuestos de la fórmula 2 que tienen la misma estereoquímica relativa y absoluta en el carbono 1 y en el carbono 3 como aquella en el compuesto de la fórmula 1. De este modo, si el carbono 1 está en la configuración R en el compuesto de la fórmula 1, entonces el carbono 1 estará en la configuración R en el compuesto de la fórmula 2 resultante. En el proceso anterior, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (primario, secundario o terciario) , pentilo (primario, secundario o terciario), o hexilo (primario, secundario o terciario) . R2 es un grupo protector de hidroxilo. La elección del grupo protector es fácilmente determinable por el experto en la técnica.
No obstante, un grupo protector de sililo, tal como te-r-butildimetilsililo ("TBS") es el preferido. Los enlaces que forman el anillo epóxido pueden estar por arriba del plano o por debajo del plano de la molécula. Cuando el anillo de epóxido está por debajo del plano, el grupo metilo adyacente está por arriba del plano. De igual modo, cuando el anillo de epóxido está por arriba del plano, el metilo adyacente está por debajo del plano. Por ejemplo, cuando los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están en posición ci s, pueden ocurrir las siguientes situaciones:
Cuando los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 son trans, pueden ocurrir las siguientes situaciones :
Los compuestos de la fórmula 2A-D son útiles para la preparación de análogos de Vitamina D, por ejemplo, para el compuesto 2A, ver: Shiuey, S. J.; Kulesha, I.; Baggiolini, E. G.; Uskokovic, M. R. J. Org . Ch em . 1990, 55, 243; para el compuesto 2B, ver: Nagasa a, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Simizu, I. Tet-raiied-ron ¿ett. 1991, 32, 4937. Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I. J. Org y Chem . 1993, 58, 2523; para el compuesto 2C, ver: Hatakeyama, S.; Iwabuchi, Y. Solicitud Internacional PCT WO 9915499 Al 990401; Ch em . Abs tr . 130: 252533; y, para el compuesto 2D, ver: Shimizu, N. Jpn. Kokai Tokkyio Koho JP 04305553 A2 921028; Chem . Abs tr . 118: 191249. Shimizu, N. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04305548 A2 921028; Chem . Abs tr . 118: 212477. Minoji a, T . ; Tomimori, K . ; Kato, Y. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 02286647 A2 901126; Chem . Abs tr . 114: 184872. Los compuestos de la fórmula 1A y 1C son enantiómeros, y pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos. Por ejemplo, el material inicial puede ser (+)-Carvone para la preparación de 1A, y el material inicial puede ser (-)-Carvone para la preparación de 1C [Liu, H. J. ; Zhu, B.Y. Can . J. Chem . 1991, 69, 2008] . El compuesto de la fórmula 3 o su enantiómero ' puede ser obtenido al hacer reaccionar (+)-Carvone o (-)-carvone, respectivamente, con un éster de ácido acético, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, iso-butilo o de sec-butilo, acetato de pentilo (primario, secundario o terciario), o acetato de hexilo (primario, secundario o terciario), de acuerdo a los procedimientos descritos en la publicación anterior. Un químico experto que haya leído la presente especificación podría saber cómo producir un enantiómero dado al elegir el material inicial enantiomérico correspondiente.
En los compuestos del esquema de reacción anterior, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (primario, secundario o terciario), pentilo (primario, secundario o terciario), o hexilo (primario, secundario o terciario) . R2 es un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo un grupo protector de sililo. La elección del grupo protector de hidroxilo es fácilmente aparente para una persona experta en la técnica, ver por ejemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John
• Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores de hidroxilo aceptables para el uso en conexión con la presente invención, incluyen éteres de sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo , t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t- butildifenilsililo. El paso A del proceso anterior es la epoxidación altamente regio- y estereoselectiva del alcohol alílico conocido [Liu, H. J.; Zhu, B. Y. Can . J. Chem . 1991, 69, 208] de la fórmula 3 catalizado por acetilacetonato de vanadílo para obtener el epóxido de la fórmula 4. El doble enlace de la cadena lateral es luego ozonizado para dar la cetona de la fórmula 5. Una oxidación de Baeyer-Villiger de la cetona de la fórmula 5, seguida por hidrólisis del acetato 6 resultante dio el alcohol 7. La sililación selectiva del alcohol secundario y deshidratación del alcohol terciario dio el éster insaturado de la fórmula 1A en la configuración (E) .
Paso A
El alcohol alílico de la fórmula 3 puede ser epoxidizado en cloruro de metileno utilizando una cantidad catalítica de acetilacetonato de vanadilo y una solución de nonano de hidroperóxido de ter-butilo en presencia ' de tamices moleculares. Alternativamente, la reacción puede ser llevada a cabo en ciciohexano a reflujo con eliminación constante del agua por un condensador Dean-Stark, utilizando 1.5% mol del complejo de vanadio y aproximadamente 1.2 equivalentes del hidroperóxido para dar una reacción completa después de cinco horas, y el producto con un buen rendimiento. El epóxido de la fórmula 4 tiende a ser inestable. En consecuencia, es aconsejable apagar el exceso de hidroperóxido con bisulfito de sodio, lavar la mezcla , de reacción varias veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio, concentrarla a 30°C bajo presión reducida, y secarla a temperatura ambiente al alto vacío. La mezcla resultante del producto crudo y de nonano (a partir de la solución de hidroperóxido) puede ser luego sujeta a ozonólisis en el paso B.
Paso B
Una solución metanólica que contiene el epóxido de la fórmula 4 puede ser ozonizada en presencia de bicarbonato de sodio, con enfriamiento con hielo seco-acetona. Se puede utilizar un Ozonizador Modelo T-816 de Polymetrics Laboratory (Polymetrics, Inc.) para generar el aire ozonizado
(presión de la coraza de 0.42 kg/cm2 (6 PSIG) ; velocidad de flujo de 1.81 kg/ inuto (4 LPM; 110 V) .
Esto es seguido por una reducción con sulfuro de dimetilo para obtener la cetona de la fórmula 5. El bicarbonato de sodio debe ser eliminado mediante filtración antes de la concentración por debajo de 30°C.
Paso C
El compuesto de la fórmula 5 puede ser oxidado bajo condiciones modificadas de oxidación de Baeyer-Villiger (ácido meta-cloroperbenzoico en exceso en ausencia de base) en una mezcla de hexano y acetato de etilo. Mayores cantidades de hexano en la mezcla aceleran la reacción. No obstante, una proporción demasiado alta de hexano a acetato de etilo provoca una capa adicional en la mezcla de reacción y la producción del subproducto. Una mezcla 3:1 de hexano a acetato de etilo se encontró que es particularmente adecuada.
Paso D
El acetato de la fórmula 6 puede ser hidrolizado en metanol con una cantidad catalítica de metóxido de sodio (15% mol) con enfriamiento con agua-hielo. El producto de la fórmula 7 puede ser luego cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano, y aislado.
Paso E
La protección selectiva del alcohol secundario sobre el alcohol terciario en la fórmula 7 se puede lograr utilizando tecnología de protección conocida, tal como cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol en tetrahidrofurano. Otros grupos protectores de sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, tríisopropilsililo, di etilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo pueden ser similarmente utilizados, cuando un cloruro de sililo correspondiente se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 7 en presencia de base, tal como imidazol, piridina, u otra amina terciaria aromática o alifática. El clorhidrato de imidazol que precipita de la mezcla de reacción puede ser eliminado mediante filtración. El filtrado puede ser concentrado y luego introducido al siguiente paso sin purificación adicional. Alternativamente, la sililación puede ser realizada en piridina y la mezcla de reacción puede ser luego agregada directamente a la mezcla de deshidratación (por ejemplo, piridina/cloruro de tionilo) en el Paso F.
Paso F
El éter protegido (por ejemplo sililo) de la fórmula 8 puede ser deshidratado para dar el compuesto de la fórmula 1A sobre el tratamiento con cloruro de tionilo en piridina. Agregando una solución de THF del compuesto de la fórmula 8 en una mezcla preformada de cloruro de tionilo/piridina fría, se minimiza la formación del subproducto. El producto puede ser utilizado en el siguiente paso sin purificación. Aunque este producto crudo puede contener subproductos del grupo protector (por ejemplo sililo), el grupo protector debe ser estable bajo estas condiciones de deshidratación. Los compuestos de la fórmula IB y ID son enantiómeros, y pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos. Por ejemplo, el material inicial puede ser (+)-Carvone [Okamura, W. H.; Aurrecoechea, J. M.; Gibbs, R. A.; Norman, A. W. J. O-rg. Chem . 1989, 54, 4072] para la preparación de IB, y- el material inicial puede ser (-)-Carvone [Jones,
Joel, Jr.; Kover, W. B. Syn th . Commun . 1995, 25,
3907] para la preparación de ID. De este modo, el
! compuesto 9 o su enantiómero puede ser obtenido de (+)-Carvone o (-)-Carvone, respectivamente, mediante epoxidación diastereoselectiva de acuerdo a los procedimientos descritos en las publicaciones anteriores. Un químico experto que haya leído la presente especificación podría saber cómo producir un enantiómero dado al elegir el material inicial enantiomérico, correspondiente.
Paso G
El compuesto de la fórmula 9 es conocido [Klein, E.; Ohloff, G. Tetrahedron 1963, 19, 1091. Okamura, W. H . ; Aurrecoechea, J. M.; Gibbs, R. A.; Norman, A. W. J. Org . Ch em . 1989, 54, 4072]. A baja temperatura (-70°C) ocurre una cicloadición 1,3-dipolar del ozono al compuesto de la fórmula 9, para dar un ozónido, el cual a una temperatura más alta (por ejemplo, temperatura ambiente) libera formaldehído vía una cicloadición retro-1, 3-dipolar para formar óxido de carbonilo. En presencia de metanol como un co-solvente, el óxido de carbonilo es eficientemente atrapado por el alcohol para dar el hidroperóxido deseado de la fórmula 10A
(Paso Gl) el cual se acila luego al compuesto de la fórmula 10B (Paso G2 ) . Las variaciones sobre la acilación común son fácilmente aparentes para una persona experta en la técnica. En el compuesto de la fórmula 10B, R3 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF3. Tales variaciones son fácilmente realizadas por el experto en la técnica. El metanol en exceso puede interferir con esta acilación. No obstante, una reacción limpia puede ser lograda con 4 equivalentes de metanol. Posteriormente, el hidroperóxido puede ser acetilado in si t u con 7 equivalentes de anhídrido acético y trietilamina en presencia de una cantidad catalítica de DMAP a -5°C para obtener peroxiacetato 10B, donde R es un grupo metilo. Otros agentes de acilación pueden ser similarmente utilizados y el peroxiéster resultante sujeto al reacomodo de Criegee como se describe más adelante. Tales agentes de acilación apropiados son haluros de ácido alifáticos y aromáticos (cloruros o bromuros) y anhídridos de ácido, tales como cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloruro de propionilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 4-nitrobenzoilo, y anhídrido trifluoroacétíco . Estos agentes de acilación pueden reaccionar con el hidroperóxido 1 OA en presencia de base tal como trietilamina, como se menciona anteriormente, para dar los peroxiésteres 10B correspondientes, donde R es metilo, etilo, fenilo, 4-nitrofenilo, trifluorometilo. No obstante, se prefiere un peroxiacetato 10B donde R sea metilo.
Paso Hl
El peroxiéster de la fórmula 10B es inmediatamente sujeto al reacomodo de Criegee para producir el alcohol de la fórmula 11, preferentemente en metanol. El peroxiacetato de la fórmula 10B tiende a ser inestable. En consecuencia, se puede agregar acetato de sodio para prevenir la solvólisis catalizada por ácido del compuesto de la fórmula 10 al dimetilacetal correspondiente y el Paso Hl preferentemente sigue al Paso G inmediatamente. Un tratamiento acuoso de la mezcla de reacción debe ser utilizado para eliminar subproductos ácidos y básicos con el fin de obtener el compuesto purificado de la fórmula 11.
Paso H2
Después del intercambio de solvente con acetonitrilo, el producto de la fórmula 11 puede ser protegido (por ejemplo, sililado) para dar la cetona de la fórmula 12. Los subproductos del grupo protector relativamente volátiles (por ejemplo, sililo) pueden ser eliminados a 45°C al alto vacío y se obtiene el producto crudo de la fórmula 12.
La protección del alcohol secundario en la fórmula 11 puede ser lograda utilizando tecnología de protección conocida, por ejemplo utilizando cloruro de ter-butildimetilsililo e imidazol. Otros grupos protectores de sililo, tales como trimetilsililo, trietilsiiilo, tripropilsililo, triisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo pueden ser similarmente utilizados, cuando se hace reaccionar un cloruro de sililo correspondiente con el compuesto 7 en presencia de una base, tal como imidazol, piridina, u otra amina terciaria aromática o alifática bajo condiciones controladas para minimizar la eliminación del grupo sililoxi. Es notorio que el producto del reacomodo de
Criegee en metanol sea el alcohol de la fórmula 11 y que el éster de acetato correspondiente nunca haya sido observado en el curso de la reacción. Esto contrasta con el procedimiento de reacomodo de Criegee típico (acetilación en un solo recipiente y reacomodo en diclorometano: Schreiber, S. L.; Liew, W. F. Tetrahedron Le t t . 1983, 24, 2363), donde es usualmente obtenido un acetato como el producto principal junto con una cantidad más pequeña del alcohol correspondiente. La hidrólisis subsiguiente del acetato al alcohol es problemática debido a la eliminación del grupo acetoxi.
Paso I
Una reacción de Wi ttig-Horner del compuesto de la fórmula 12 puede ser llevada a cabo utilizando 2.2 equivalentes de fosfonoacetato de tri-R1 (donde R1 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada) y 1.8 equivalentes de hidruro de litio en una cantidad relativamente pequeña de tetrahidrofurano, a una temperatura relativamente baja (11°C), por un tiempo de reacción más prolongado (20 horas) para minimizar la eliminación del grupo protector (por ejemplo, sililoxi) . El compuesto deseado de la fórmula IB es obtenido de este modo en aproximadamente una mezcla 7-9:1 con su Z-isómero (el compuesto de la fórmula 1*B) . Para ilustrar los aspectos inventivos de la presente reacción, la reacción será discutida con referencia a la reacción de una especie de la fórmula 1A (fórmula 1A' ) para formar la especie correspondiente de la fórmula 2A (fórmula 2A' ) . Los mismos principios son ciertos con su enantiómero- compuesto 1C, así como las reacciones del compuesto IB para, formar 2B, y su enantiómero-compuesto DI para formar 2D.
La reacción anterior, cuando se utiliza un catalizador de trifenilfosfina paladio (0) [Suzuki, M.; Oda, Y.; Noyori, R. J. Am . Ch em . Soc . 1979, 101, 1623] en tetrahidrofurano a 65°C, da como resultado la isomerización del epóxido 1A' para producir una mezcla del alcohol alílico deseado de la fórmula 2A' y la enona isomérica de la fórmula 13 en una proporción de 1:3 (área porcentual de HPLC a 220 nm) . Se ha descubierto que los ligandos de fosfina [por ejemplo, triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina, tris (2-metoxifenil ) fosfina, tris (3- metoxifenil) fosfina, tris ( 4-metoxifenil ) fosfina, tris (o-tolil) fosfina, tris (m-tolil ) fosfina, tris (p- tolil ) -fosfina, tris ( 4- fluorofenil ) fosfina, tris (p-trifluorometilfenil) fosfina, y tris (2-furil ) fosfina, y arilfosfinas tales como 1,2-bis (difenilfosfino) etano] en combinación con paladio (0) catalizan la isomerización, y esa adición de un alcohol fluorado [por ejemplo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenil-2-propanol y 1 , 3-bis ( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-hidroxipropil) benceno, perfluoro-t-butanol] incrementa el rendimiento del alcohol alílico deseado de la fórmula 2A' versus la cetona no deseada de la fórmula 13, y también mejora la conversión al catalizador para el catalizador paladio-trifenilfosfina . El catalizador paladio-fosfina puede ser preparado in si t u antes de la reacción a partir de fuentes de paladio comerciales, tales como Pd2dba3 (CHC13) ("dba" significa dibencilidenacetona) , y un exceso (típicamente 4-5 equivalentes) del ligando de fosfina correspondiente, tal como trifenilfosfina. Otras fuentes de paladio pueden ser utilizadas también, tales como los complejos de paladio (0) Pd2dba3, Pddba2, y sales de paladio(II), tales como Pd(0Ac)2, PdCl2, [alilPdCl]2, y Pd(acac)2 ("acac" significa acetilacetonato) . Alternativamente, un catalizador de paladio (0)-fosfina, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , puede ser separadamente preparado y utilizado en la reacción. No obstante, la generación del catalizador in si t u a partir de Pd2dba3 (CHC13) y fosfina, es preferida. Con 1% mol del catalizador de paladio-trifenilfosfina incluso una cantidad catalítica del alcohol fluorado apropiado fue suficiente para incrementar la selectividad para el alcohol alílico de la fórmula 2A' a 10:1. El incremento de la cantidad de alcohol fluorado de la fórmula 15c adicionalmente a 50% mol y 100% mol dio una proporción 16:1 y 19:1 de alcohol alílico de la fórmula 2A' a la enona isomérica de la fórmula 13, respectivamente.
15 16
donde X es CH3 (fórmula 15a), H (fórmula 15b), fenilo (fórmula 15c), o CF3 (fórmula 15d) . Se ha descubierto que la selectividad correlacionó al pKa de los alcoholes fluorados. Los alcoholes fluorados con pKa menor de 9 fueron particularmente efectivos. Como se muestra en la Tabla 1, un incremento agudo en la selectividad para el alcohol alílico de la fórmula 2A' ocurre cuando el pKa del aditivo disminuyó desde 9.3 hasta por debajo de 8.8, sugiriendo una vía de reacción divergente que involucra la protonación de un intermediario de alcalinidad comparable.. Otras fuentes de protones, tales como metanol, fenoles y ácidos carboxílicos, dan como resultado o sólo dan como resultado la reacción incompleta, debido a la destrucción del catalizador .
Tabla 1. pKa de Aditivo versus Selectividad
Aunque el perfluoro-ter-butanol más ácido
(fórmula 15d) dio una mejor selectividad (proporción del alcohol alílico de la fórmula 2A' a la enona isomérica de la fórmula 13=95:5) que los alcoholes fluorados menos ácidos de la fórmula 15c y 16, las reacciones corridas con los alcoholes de las fórmulas 15c y 16 fueron más limpias que aquellas con 15d. Utilizando el alcohol fluorado de la fórmula 16, se obtuvieron mejores resultados (proporción de alcohol alílico de la fórmula 2A' a la enona isomérica de la fórmula 13 >99:1) al llevar a cabo la reacción con 1% mol del catalizador de paladio [preparado in si t u a partir de 0.5% mol de Pd2dba3 (CHC13) y 5% mol de trifenilfosfina] y 2% mol del alcohol de la fórmula 16 en un solvente menos polar, tolueno, a la temperatura menor de 35°C. Esta menor temperatura de reacción también incrementó la pureza del producto. La mezcla 7:1 del compuesto de la fórmula IB' (fórmula IB' es la fórmula IB en donde R1 es t-Bu y R2 es TBS) y el compuesto de la fórmula 1*B' (el isómero Z del compuesto de la fórmula IB') se sujetó a la reacción de isomerización catalizada por paladio como se describe anteriormente para producir una mezcla 88:12 del alcohol alílico deseado de la fórmula 2B' (fórmula 2B' es la fórmula 2B en donde R1 es t-Bu y R es TBS) y su cetona correspondiente (ver la -siguiente Tabla) . De este modo, la regioselectividad depende de la estereoquímica del doble enlace del óxido de dieno. Los isómeros IB (E-isómero) y 1*B (isómero Z) pueden ser separados mediante cromatografía. A partir de los isómeros E puros IB, los alcoholes alílicos deseados (2B' y 2B") fueron obtenidos con alta selectividad (>99%) . Por una parte, los óxidos (Z) -dieno 1*B dieron cetonas 13 y 14 selectivamente (ver la tabla más adelante) . Ambos esteres de etilo y t-butilo dieron resultados similares .
tolueno 65 °C
R1 (Sustrato) E:Z del E:Z del producto Alcohol sustrato Alilico : Cetona
Et (lB'+l*Br) 4:1 E únicamente (2B') 80:20 (2B' :14)
Et (1B'+1*B') 7:1 E únicamente (2B' ) 88:12 (2B' :14)
Et (1B'+1*B') 9:1 E únicamente (2B') 90:10 (2B' :14)
Et (IB') E únicamente E únicamente (2B') >99:1 (2B' :14)
Et (l*b' ) Z únicamente E únicamente (2B' ) 14:86 (2B' :14) t-Bu (IB") E únicamente E únicamente (2B") >99:1 (2B":13) t-Bu (1*B") Z únicamente E únicamente (2B") 8:92 (2B":13)
Aunque se alcanzó una alta selectividad (>99%.) con los E-isómeros puros de la fórmula IB, bajo condiciones comerciales no puede ser práctico separar los E-isómeros IB de los Z-isómeros 1*B. De este modo, en la practica una mezcla de E/Z-isómeros seré típicamente sujeta a la apertura del epóxido y, después del intercambio del solvente con dimetilformamida, la mezcla resultante del alcohol alílico 2B'/2B" y cetona 14/13 se sujetará a sililación. La sililación es típicamente llevada a cabo utilizando cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol utilizando tecnología de protección conocida. Otros grupos protectores de sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo , tripropilsililo, triisopropilsililo, di etilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo pueden ser similarmente utilizados, cuando se hace reaccionar un cloruro de sililo correspondiente con un alcohol 2B. Ya que el alcohol 2B'/2B" es convertido a un producto no polar mediante sililación, mientras que la cetona polar permanece sin cambio, el producto sililado puro puede ser fácilmente aislado mediante una filtración en gel de sílice simple. Los siguientes ejemplos fueron efectivamente realizados y son ilustrativos de la invención. Las modificaciones de estos ejemplos para producir compuestos relacionados como se muestra en los diversos esquemas en la presente, son modificaciones químicas obvias para una persona de experiencia ordinaria en la técnica.
Ejemplo 1 - Preparación del Alcohol alílico de la Fórmula 2A'
1 A" (PM 410.16, d 1.659) 2A* -tolueno" C .gHa'lO.iSi Ci9H3 04Si PM 354.57 PM 354.57 El producto de esta reacción puede sufrir una dimerización de Diels-Alder como una solución concentrada y en fase sólida, a temperatura ambiente. De este modo, éste debe ser almacenado a -20°C. Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de
500 ml, equipado con un agitador magnético, tapones con septo y un termómetro se cargó con 570 mg (0.551 mmol) de tris- (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo como aducto, y 1.45 g (5.55 mmol) de trifenilfosfina. El matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces, luego se cargó con 35 ml de tolueno por medio de una jeringa. La mezcla púrpura oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora para dar una suspensión amarilla. Luego, se agregaron 0.54 ml (2.18 mmol) de 1 , 3-bis ( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-hidroxipropil ) benceno . La suspensión se volvió rojo-anaranjado. Después de tres minutos de agitación a temperatura ambiente (19°C), se agregó a la solución catalizadora resultante una solución de 40.7 g (110 mml, en teoría) del compuesto crudo de la fórmula 1A' en 160 ml de tolueno, preparado de una manera similar como se describe anteriormente para la solución catalizadora (por ejemplo, el matraz que contiene el compuesto crudo de la fórmula 1A' fue evacuado y rellenado con nitrógeno tres veces, luego se agregó tolueno pro medio de una jeringa), por medio de una cánula utilizando una ligera presión positiva de nitrógeno. Después de diez minutos de agitación a temperatura ambiente bajo una leve presión positiva de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 32°C toda la noche (15 horas), luego a 35°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró rápidamente en un evaporador rotatorio a 25°C (temperatura del baño) bajo presión reducida (bomba de aceite) y el residuo se secó al alto vacío por 30 minutos para dar 44.8 g (sobrepeso) del compuesto crudo de la fórmula 2A' como un aceite rojizo. Este material se utilizó inmediatamente sin purificación adicional en reacciones subsiguientes, como se describe en el trabajo previo: Shiuey, S.-J.; Kulesha, I.; Baggiolini, E.G.; Uskokovic M.R. J. Org. Chem . 1990, 55, 243. El análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) indicó que este material estaba aproximadamente 87% puro con aproximadamente 3% del compuesto del material inicial de la fórmula 2A' , menos de 1% del subproducto de cetona y aproximadamente 3% del dímero, presente. Controles en proceso: Resonancia Magnética Nuclear (RMN) (CDC13), TLC (hexano : acetato de etilo 3:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA;
Rf compuesto de fórmula 1A' = 0.74, Rf compuesto de fórmula 2A' = 0.45 y Rf de la cetona = 0.50) y HPLC. La reacción a 35°C toda la noche es preferida ya que el procedimiento descrito dio como resultado reacción incompleta (aproximadamente 3% del material inicial se observó después de la agitación a 32°C por 15 horas, luego a 35°C por 2 horas) . Los porcentajes dieron los porcentajes de área de los picos correspondientes a 220 nm. Las condiciones de HPLC son como sigue: Columna: Nucleosil 5 µm, 4.6 x 250 mm Fase Móvil: 2% de isopropanol en hexanos a 0.5 ml/minuto Tiempos de Retención: 7.6 minutos (el compuesto de la fórmula 1A' ) , 8.8 minutos (el subproducto de cetona), 8.9 minutos dibencilidenacetona) , 12.1 minutos (el compuesto de la fórmula 2A' ) y 18 minutos (el dímero) .
Ejemplo 2 - Preparación del Ester Diénico de la Fórmula 3B'
C23H4404S?2 2B' PM 440.77 C?7H30O4Si TM 326.51
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, tapón con septo, termopar y burbujeador de nitrógeno se cargó con 388 mg (0.375 mmol) del aducto tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo y 985 mg (3.75 mmol) de trifenilfosfina. El matraz se evacuó y se relleno con nitrógeno tres veces, luego se cargó por medio de una jeringa con 23 ml de tolueno. La mezcla púrpura oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos para dar una suspensión anaranjada clara. Luego, se agregaron 350 µl (1.5 mmol) de 1 , 3-bis- ( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-hidroxipropil ) benceno . La mezcla se volvió rojo-anaranjado y la mayoría de los sólidos se disolvieron. Después de tres minutos de agitación a temperatura ambiente (19 C la solución catalizadora resultante se agregó, por medio de una cánula utilizando una presión de nitrógeno ligeramente positiva, una solución de 24.4 g (74.9 mmol) del compuesto crudo de la fórmula 1B'/1*B' (E/Z 8.5:1) en 100 ml de tolueno, preparado de una manera similar a aquella ' descrita anteriormente para la solución catalizadora (el matraz que contiene el compuesto crudo de la fórmula IB' fue evacuado y rellenado con nitrógeno tres veces, luego se agregó tolueno por medio de una cánula) . Después de diez minutos de agitación a temperatura ambiente bajo presión de nitrógeno ligeramente positiva, la mezcla de reacción se calentó a 40°C toda la noche (16 horas) . El análisis de Cromatografía en Capa Delgada
(TLC) indicó reacción completa. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio a <40°C bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del tolueno. El aceite café resultante se disolvió en 80 ml de DMF y la solución resultante se enfrió con un baño de hielo-agua, luego se agregaron 6.12 g (89.8 mmol) de imidazol, seguido por 13.5 g (89.8 mmol) de t-butilclorodimetilsilano . Después de 10 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a temperatura ambiente toda la noche. El análisis de TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de hexanos y se lavó con 2 porciones de 150 ml = 300 ml de agua. Los lavados acuosos combinados fueron nuevamente extraídos con 2x100 ml = 200 ml de hexanos y los retro-extractos combinados se lavaron con 2x50 ml = 100 ml de agua. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad para dar un aceite viscoso amarillo (35.6 g, sobrepeso) . Este material se disolvió en 100 ml de hexanos y la solución resultante se filtró a través de 200 g de gel de sílice TLC. El lecho de gel de sílice fue luego lavado con 1.5 litros de hexano : acetato de etilo 98:2, y el filtrado combinado y los lavados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para dar 27.7 g (84.0%) del compuesto de la fórmula 3B' como un aceite incoloro.
Controles en proceso: HPLC, RMN (CDC13) y TLC (éter de petróleo : éter dietílico 3:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; Rf 3B' = 0.9, Rf IB' = 0.85, Rf 2B' = 0.45, Rf 14 = 0.6 y Rf de dibencilidenacetona — 0.7, hexano : acetato de etilo 19:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 3B' = 0.4 y Rf del compuesto de la fórmula 2B' = 0.1) .
Ejemplo Preparatorio 1 - Preparación del Epóxido de la Fórmula 4'
C,5H2S03 C??H2ß04 PM 266.38 PM 282.38
Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico, condensador de Dean-Stark, y burbujeador de nitrógeno se cargó con 207 g (776 mmol) del compuesto de la fórmula 3', 3.09 g (11.7 mmol) de acetilacetonato de vanadilo y 770 ml de ciciohexano. Después de que la mezcla se calentó a reflujo suave, se agregaron 170 ml (850-1020 mmol) de hidroperóxido de ter-butilo 5.0-6.0 M en nonano, en 90 minutos. La solución verde se volvió rojo oscuro después de la adición y tuvo lugar una leve exoterma. Después de la terminación de la adición, la solución resultante anaranjado-verde se calentó a reflujo por tres horas. El volumen del agua en la trampa se incrementó por aproximadamente 4 ml . El análisis de TLC indicó la presencia únicamente de una pequeña cantidad de material inicial. Después del enfriamiento .por debajo de la temperatura ambiente con un baño de hielo-agua, se agregaron 77 ml de solución de bisulfito de sodio 1 M y 150 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de 5 minutos, un papel de prueba de yodo-almidón indicó que no estaba presente el peróxido. La capa orgánica se separó, luego se lavó con 3x150 ml = 450 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y 150 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida a <30°C (temperatura del baño) . El secado adicional a temperatura ambiente al alto vacío por 2 horas dio 247 g (sobrepeso) del compuesto crudo de la fórmula 4' que contenía nonano, como un sólido amarillo pálido .
Ejemplo Preparatorio 2 - Preparación de la Cetona de la Fórmula 5'
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 3 litros, equipado con un agitador mecánico, tubo de entrada de nitrógeno y tubo de salida de gas se cargó con 247 g (aproximadamente 776 mmol) del compuesto de la fórmula 4', 24 g (286 mmol) de bicarbonato de sodio y 1.8 litros de metanol. Después de que la mezcla se enfrió con un baño de hielo seco/acetona, el tubo de entrada de nitrógeno se reemplazó con un tubo de dispersión de gas con punta de vidrio sinterizado poroso (25-50 µ) , y el tubo de salida de gas fue conectado, a través de una trampa, a un tubo (diámetro interno de 4 mm) , sumergido en una solución 1 M de yoduro de potasio (2 litros) . Luego, se hizo pasar- continuamente aire ozonizado (4 LPM) a través de la mezcla de reacción a -70°C. La reacción se volvió azul pálido después de 5 horas. Después se hizo pasar aire ozonizado por un periodo adicional de 15 minutos a través de la mezcla a una velocidad de flujo reducida de 1 LPM, el ozono en exceso se eliminó mediante purga con aire (4 LPM) por 25 minutos. La suspensión blanca resultante se trató con 75 ml (1.02 mol, aproximadamente 1.3 equivalentes) de sulfuro de metilo y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. Un papel de prueba de yodo-almidón indicó ausencia de peróxido. Las sales inorgánicas insolubles fueron eliminadas mediante filtración y lavadas con 100 ml de acetato de etilo. El filtrado combinado y los lavados se concentraron bajo presión reducida (temperatura del baño <30°C) para eliminar esencialmente todo el metanol. El residuo lechoso amarillo, resultante se dividió entre 1 litro de acetato de etilo y 300 ml de agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida (temperatura del baño <35°C) . El aceite .amarillo pálido resultante se disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se agregaron 600 ml de hexano. La suspensión resultante se almacenó en un refrigerador toda la noche. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con 2x200 ml = 400 ml de hexano : acetato de etilo 4:1, frío y se secó mediante succión, luego al alto vacío a temperatura ambiente para dar 155.9 g (68.5% en 3 pasos) de la fórmula 5 como un sólido blanco (pf 92-94°C) . El licor madre y los .lavados combinados se lavaron con 3x100 ml = 300 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y 100 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida (temperatura del baño <35 ° C) . El residuo se diluyó con 40 ml de acetato de etilo y se agregaron 280 ml de hexano. La solución ligeramente turbia resultante se almacenó en un refrigerador el fin de semana. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con 4x40 ml = 160 ml de hexano : acetato de etilo 7:1 frío, y se secó mediante succión, luego al alto vacío a temperatura ambiente para dar 18.3 g (8.0% en 3 pasos) de una segunda cosecha del compuesto de la fórmula 5' como un sólido blanco (pf 91-93°C) . Las dos cosechas se combinaron para dar un rendimiento total de 174 g (76.5% en 3 pasos) del compuesto de la fórmula 5' . Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLC (hexano : acetato de etilo 1:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 4' = 0.70 y Rf del compuesto de la fórmula 5' = 0.50)
Ejemplo Preparatorio 3 - Preparación del Acetato de la Fórmula 6'
C ,5H2 05 C.5H2406 PM 284.35 PM 300.35
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 3 litros equipado con un agitador mecánico, burbujeador de nitrógeno y termómetro se cargó con 82.2 g (289 mmol) del compuesto de la fórmula 5', 115 g (606 mmol, 2.1 equivalentes) de ácido m-cloroperoxibenzoico al 91% y 840 ml de hexano-acetato de etilo 3:1. La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) por 3 días. El análisis de RMN indicó aproximadamente 98% de conversión. Después del enfriamiento a 5°C con un baño de hielo-agua, se agregaron gota a gota 145 ml (435 mmol) de solución de carbonato de potasio 2.5 M a <12°C arriba de 8 minutos. Luego, se agregaron 180 ml (360 mmol) de solución de sulfito de sodio 2 M arriba de 25 minutos, al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 12°C. El baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. El análisis de RMN de la capa orgánica indicó la presencia de una mezcla 1:4 de mCPBA al producto. De este modo, se agregaron 6 ml (82 mmol) de sulfuro de dimetilo. Después de que la suspensión delgada resultante se agitó por 15 minutos, el papel de prueba de yodo-almidón indicó reducción completa. El sólido se retiró mediante filtración y se lavó con 100 ml de acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinaron y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 30 ml de solución de bicarbonato de potasio al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 20 ml de solución de bicarbonato de potasio al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 20 ml de solución de bicarbonato de sodio al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio. Las capas acuosas combinadas se extrajeron una vez más con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 20 ml de solución de bicarbonato de potasio al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio. Todas las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a <30°C bajo presión reducida. El residuo se secó al alto vacío a temperatura ambiente toda la noche para dar 81.3 g (93.6%) del compuesto de la fórmula 6' como un aceite incoloro. El análisis de RMN indicó la presencia de una pequeña cantidad de acetato de etilo y trazas del compuesto de la fórmula 5' . Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLC (hexano : acetato de etilo 1:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 5' = 0.50 y Rf del compuesto de la fórmula 6' = 0.55) .
Ejemplo Preparatorio 4 - Preparación del Alcohol de la Fórmula 7'
6' r C?5H2 06 C13H2205 PM 300.35 PM" 258.31
Un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con un agitador magnético, burbujeador de nitrógeno y embudo de adición se cargó con 81.3 g (270 mmol) del compuesto de la fórmula 6' y 270 ml de metanol. La solución resultante se agitó con enfriamiento de hielo-agua por 30 minutos y se agregaron gota a gota en 10 minutos 9.3 ml (40.5 mmol, 15% mol) de metóxido de sodio al 25%. Después de agitar a 0°C por 4 horas, el análisis de TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se apagó con 3.0 ml (52.6 mmol, 1.3 equivalentes al metóxido de sodio) de ácido acético y se concentró a
<30°C bajo presión reducida El residuo lechoso resultante se secó al alto vacío a temperatura ambiente por 30 minutos, luego se dividió entre 500 ml de acetato de etilo y 50 ml de solución de bicarbonato de potasio a 5%. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 50 ml de solución de bicarbonato de potasio al 5% y 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 2x100 ml = 200 ml de acetato de etilo.. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a <_35°C bajo presión reducida. El aceite amarillo pálido resultante (aproximadamente 76 g) se disolvió en 70 ml de acetato de etilo y la cristalización fue inducida por la adición de cristales de siembra. Luego, se agregaron gradualmente 350 ml de hexano. La suspensión resultante se dejó depositar a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con 2x70 ml = 140 ml de hexano : acetato de etilo 5:1 y se secó mediante succión, luego al alto vacío a temperatura ambiente para dar 54.8 g (78.4%) del compuesto de la fórmula 7'- como un sólido blanco (pf 91-92°C) . El licor madre y los lavados combinados se diluyeron con 300 ml de hexano y se almacenaron en un refrigerador toda la noche. El sobrenadante se retiró mediante decantación, y el residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con 20 ml de solución de bicarbonato de potasio al 5% y 20 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida (temperatura del baño <35°C) . El residuo (4.3 g) se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y, después de que se indujo la cristalización por la adición de cristales de siembra, se agregaron gradualmente 25 ml de hexano. La suspensión resultante se dejó reposar por 4 horas. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con 12 ml de hexano : acetato de etilo 5:1 y se secó mediante succión, luego al alto vacío a temperatura ambiente para dar 2.5 g (3.6%) de una segunda cosecha del compuesto de la fórmula 7' como un sólido blanquecino (pf 90-92°C) . Las dos cosechas se combinaron para dar un rendimiento total de 57.3 g (76.7% en 2 pasos) del compuesto de la fórmula 7' . Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLC (hexano : acetato de etilo. 1:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 6' = 0.55 y Rf del compuesto de la fórmula 7' = 0.25) .
Ejemplo Preparatorio 5 - Preparación del Éter de Sililo de la Fórmula 8'
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 250 ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro y burbujeador de nitrógeno se cargó con 28.6 g (111 mmol) del compuesto de la fórmula 7', 20.5 g (301 mmol) de imidazol, 19.6 g (130 mmol) de t-butilclorodimetilsilano y 170 ml de tetrahidrofurano. Una leve exoterma inicial (10 a 12°C) terminó rápidamente. La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno toda la noche. El análisis de TLC indicó reacción completa. Los sólidos fueron retirados mediante filtración utilizando un embudo de vidrio sinterizado y se lavaron perfectamente con 200 ml de tetrahidrofurano. El filtrado incoloro y el lavado, combinados, se concentraron bajo presión reducida a 25°C, luego al alto vacío por 30 minutos para producir 48.7 g (sobrepeso) del compuesto crudo de la fórmula 8' como un sólido blanco. El análisis de RMN 1H indicó la presencia de aproximadamente un equivalente del imidazol protonado. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLC (hexano : acetato de etilo 1:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 7' = 0.16 y Rf del compuesto de la fórmula 8' = 0.79) .
Ejemplo Preparatorio 6 - Preparación del Éster Insaturado de la Fórmula 1A'
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500 ml equipado con un agitador mecánico, termómetro y burbujeador de nitrógeno se cargó con 136 ml (1.68 mol) de piridina. Luego, se agregó en una sola porción 13.6 ml (186 mmol) de cloruro de tionilo. La exoterma inicial a 27°C se dejó terminar y la solución se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La solución amarilla resultante se enfrió luego a -34°C y se agregó gota a gota en una hora una solución de 48.7 g (111 mmol, en teoría) del compuesto crudo de la fórmula 8' en 86 ml de tetrahidrofurano, a una velocidad tal como para mantener la temperatura de reacción a menos de -25°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C en aproximadamente 100 minutos, lego se vació en una mezcla de 700 ml de' solución saturada de bicarbonato de sodio y 350 ml de hexanos. La mezcla resultante se agitó por 30 minutos hasta que ya no existió desprendimiento de gas perceptible. La capa de hexano se separó, se lavó con 350 ml de solución de ácido cítrico 1 M, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para producir 40.7 g (sobrepeso) del compuesto de la fórmula 1A' (aproximadamente 90% - puro mediante
, análisis de RMN 1H) como un aceite incoloro. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLC (hexano : acetato de etilo 9:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 8' = 0.04 y Rf del compuesto de la fórmula 1A' = 0.21) .
Ejemplo Preparatorio 7 - Preparación del Peroxiacetato de la Fórmula 10
PM 258.27
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro, tubo de entrada de nitrógeno y tubo de salida de gas se cargó con 20 g (120 mmol) del compuesto de la fórmula 9, 20 ml (494 mmol) de metanol y 200 ml de diclorometano. Después de que la mezcla se enfrió a -68°C con ún baño de hielo seco/acetona, el tubo de entrada e nitrógeno se reemplazó con un tubo de dispersión de gas con punta de vidrio sinterizado poroso (25-50 µ) , y el tubo de salida de gas se conectó, a través de una trampa, a un tubo (de 4 mm de diámetro interno) sumergido en una solución 1 M de yoduro de potasio (2 litros) . Luego, se hizo pasar continuamente aire ozonizado (4.5 LPM) a través de la mezcla de reacción a -68 +_ 3°C. La reacción se volvió azul pálido después de 65 minutos, indicando reacción completa. El ozono en exceso fue eliminado mediante purga con nitrógeno por 30 minutos para dar una solución incolora. Los tubos de dispersión y de salida de gas fueron reemplazados con un burbujeador de nitrógeno y un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a 14°C en 40 minutos. Después del enfriamiento a -25°C con un baño de hielo seco/acetona, se agregaron en 5 minutos 117 ml (839 mmol) de trietilamina, al tiempo que se -mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de -25°C. Luego, se agregó en una sola porción 2.0 g (16.4 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) y se agregaron lentamente en 10 minutos 79.6 ml (843 mmol) de anhídrido acético, al tiempo que se mantenía la temperatura de reacción entre -25°C y -38°C. La mezcla se dejó calentar a -8°C en 30 minutos y se agitó a -7 +_ 1°C por 1.5 horas. El análisis de TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se apagó por la adición lenta (arriba de 7 minutos) de 33 ml de metanol, al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 10°C. Después de agitar por 5 minutos a 5°C, la mezcla se diluyó con 220 ml de hexano, se lavó con 2x150 ml = 300 ml de solución de ácido cítrico al 10% y 2x80 ml = 160 ml de solución saturada de bicarbonato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio y concentró hasta sequedad a 35°C bajo presión reducida para dar 38.2 g (sobrepeso) del compuesto crudo de la fórmula 10 como un aceite amarillo. Este material se utilizó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLCs (hexano : acetato de etilo 2:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 9 = 0.80, y Rf del compuesto de la fórmula 9C = 0.45; diclorometano : acetato de etilo ¡metanol 40:2:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 9C = 0.40 y Rf del compuesto de la fórmula 10 = 0.80) .
Ej emplo Preparatorio 8 - Preparación de l a Cetona de la Fórmula 12 '
12* 10 C?3Hj403Si ci2H?a°s . PM 256.42 PM 258 27
Un matraz de fondo redondo de 500 ml, equipado con un agitador magnético, termómetro y burbujeador de nitrógeno se cargó con 38.2 g (120 mmol, teóricamente) del compuesto crudo de la fórmula 10, 2 g (24.4 mmol) de acetato de sodio y 245 ml de metanol. Después de agitar a 37°C toda la noche, el análisis de TLC indicó reacción completa. De este modo, la mezcla se concentró hasta sequedad a 39°C y el residuo (29 g) se disolvió en 40 ml de acetonitrilo. La solución resultante se concentró hasta sequedad a 35°C bajo presión reducida y se agregaron 40 ml de acetonitrilo. La solución resultante se concentró nuevamente hasta sequedad a 35°C bajo presión reducida, y se agregaron 35 ml de acetonitrilo y 29.5 g (433 mmol) de imidazol.
Después del enfriamiento con un baño de hielo-agua, se agregaron 32.6 g (217 mmol) de ter-butilclorodimetilsilano . El baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El análisis de TLC indicó la presencia únicamente de una cantidad en trazas del material inicial. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de 10 ml de metanol. Una ligera exoterma se presentó, que elevó la temperatura de la mezcla por 2°C. Después de agitar por 5 minutos, se agregaron 55 ml de agua con hielo y la mezcla se extrajo con 2x50 ml = 100 ml de hexano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de metanol: agua 2:3, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad a 40°C bajo presión reducida. El secado adicional del residuo a 46°C y 0.4 mmHg por 1 hora dio 25.2 g del compuesto crudo de la fórmula 12' como un aceite amarillo pálido. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional . Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLCs (diclorometano : acetato de etilo ¡metanol 40:2:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 10 = 0.8; Rf del compuesto de la fórmula 11 = 0.4 y Rf del compuesto de la fórmula 12' = 0.95; hexano : acetato de etilo 8:1; tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 12' = 0.6 y Rf de ter-butildimetilsilanol = 0.5) .
Ejemplo Preparatorio 9 - Preparación del Éster Insaturado de la Fórmula IB'
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas de
250 ml, equipado con un agitador magnético, condensador, termómetro y burbujeador de nitrógeno fue cargado con 1.41 g (177 mmol) de hidruro de litio, 43.3 ml (216 mmol) de fosfonoacetato de trietilo y 45 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó lentamente a 55°C y el baño de calentamiento fue retirado. Se produjo un exoterma que elevó la temperatura de la mezcla a 69°C en 5 minutos. La temperatura de la mezcla disminuyó lentamente a 66°C en 55 minutos y dio como resultado una solución clara. Se retiraron luego aproximadamente 25 ml del tetrahidrofurano mediante destilación a 50-55°C bajo una presión ligeramente reducida. Después de enfriar la mezcla resultante a 3°C con un baño de agua-hielo, se agregó en una sola porción 25.2 g (98.4 mmol) del compuesto crudo de la fórmula 12'. El embudo se enjuagó con 15 ml de THF y el enjuague se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 5-6°C por 90 minutos, a 11°C por 18 horas, luego a 24°C por 2 horas. El análisis de TLC indicó reacción completa. De este modo, la mezcla se diluyó con 100 ml de hexano : acetato de etilo 8:1, se lavó con 3x36 ml = 108 ml de agua y se concentró hasta sequedad a 38°C bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 115 ml de hexano y se filtró a través de 50 g de gel de sílice para TLC. El lecho de gel de sílice fue luego lavado con 191 ml de hexano : acetato de etilo 8:1, y el filtrado y los lavados combinados se concentraron hasta sequedad a 37°C bajo presión reducida. El residuo se secó adicionalmente al alto vacío por 1 hora para dar 24.4 g (76.1%) del compuesto crudo de la fórmula IB' como un aceite amarillo. El análisis de RMN H indicó que este material era una mezcla 8.5:1 del compuesto de la fórmula IB' y su isómero Z correspondiente, el compuesto de la fórmula 1*B' .
Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Controles en proceso: RMN (CDC13) y TLC (diclorometano : hexano 3:1; detección de UV de onda corta y tinción con PMA; Rf del compuesto de la fórmula 12' = 0.55, Rf del compuesto de la fórmula IB' = 0.45 y Rf del isómero Z (compuesto de la fórmula 1*B' = 0.35) . Después de leer la presente especificación, se volverán obvias diversas modalidades alternativas para el experto en la técnica. Estas variaciones han de ser consideradas dentro del alcance y espíritu de la presente invención que está únicamente limitada por las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenció .
Claims (25)
1. Un método para producir estereoespecíficamente un compuesto de la fórmula: 2AA o su enantiómero 2AA* en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo •caracterizado porque comprende el hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 1AA o su enantiómero, respectivamente 1AA* en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y la estereoquímica de los compuestos de la fórmula 1AA y el compuesto de la fórmula 2AA es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica en el compuesto de la fórmula 1AA* y el compuesto de la fórmula 2AA* es el mismo en los carbonos 1 y 3, respectivamente, con un alcohol fluorado que tiene un pKa menor de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto de la fórmula 2AA o 2AA* , respectivamente .
2. Un método para producir estereoespecíficamente un compuesto de la fórmula: 2BB o su enantiómero en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo, caracterizado porque comprende el hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 1BB o su enantiómero, respectivamente 1BB* en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y la estereoquímica de los compuestos de la fórmula 1BB y el compuesto de la fórmula 2BB es la misma en los carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica en el compuesto de la fórmula 1BB* y el compuesto de la fórmula 2BB* es el mismo en los carbonos 1 y 3, respectivamente, con un alcohol fluorado que tiene un pKa menor de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto de la fórmula 2BB o 2BB*, respectivamente .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la reacción es en presencia de un catalizador de paladio que es catalizador de paladio-fosfina .
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción es en presencia de un catalizador de paladio-fosfina que es una paladio-triarilfosfina .
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción es en presencia de catalizador de paladio-triarilfosfina seleccionado del grupo que consiste de paladio-trifenilfosfina, paladio-tris (2-metoxifenil ) fosfina, paladio-tris ( 3-metoxifenil ) fosfina, paladio-tris (4-metoxifenil) fosfina, paladio-tris (o-tolil) fosfina, paladio-tris (m-tolil) fosfina, paladio-tris (p-tolil ( fosfina, paladio-tris ( 4-fluorofenil ) fosfina, paladio-tris (p-trifluorometilfenil-fosfina, y paladio-tris (2-furil) fosfina.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque la reacción es en presencia de un catalizador de paladio que es paladio-1 , 2-bis (di fenilfosfino ) etano .
7. El método de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque la reacción es con un alcohol fluorado seleccionado del grupo que consiste de: en donde X es fenilo o CF.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción es con un alcohol fluorado el cual es: 15d,
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción es con un alcohol fluorado seleccionado de: 15c.
10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción es un alcohol fluorado que es: 16
11. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o su enantiómero.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tiene la estructura : 7' ; su enantiómero
13. Un compuesto que tiene la estructura 8 caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropi lsililo , ' triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimet i lhexilsililo , trifenilsililo, y t-butildi fenilsililo ; o su enantiómero .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque tiene la estructura: 8 o su enantiómero
15. Un compuesto que tiene la estructura: 10B' caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF3; o su enantiómero .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene la estructura : 10B; o su enantiómero
17. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura: 10A; o su enantiómero
18. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura: 11 o su enantiómero
19. Un compuesto que tiene la estructura 12 caracterizado porque R2 es- un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo ; o su enantiómero .
20. Un compuesto que tiene la estructura 1A caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo ; o su enantiómero .
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura : 1A' o su enantiómero
22. Un compuesto que tiene la estructura IB ß é caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo; o su enantiómero .
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque tiene la estructura : IB; o su enantiómero.
24. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o su enantiómero.
25. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o su enantiómero. 26 Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o su enantiómero.
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