KR100369881B1 - 비타민 ｄ 유사체의 제조 방법 - Google Patents

비타민 ｄ 유사체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 반응을 완성하기 위한 입체특이적 반응으로:
탄소 1 및 탄소 3 모두에서 화학식 1의 화합물에서와 동일한 입체화학을 갖는 화학식 2의 화합물이 생성된다. 따라서, 화학식 1의 화합물에서 탄소 3이 R-원자배열이라면, 생성된 화학식 2의 화합물의 탄소 3도 R-원자배열일 것이다. 상기 방법에서, R1은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C1-C6알킬이다. 이 반응은 팔라듐 촉매의 존재 하에 pKa가 약 9 미만인 불소화 알코올을 사용하여 작용한다. 화학식 1의 화합물은 이러한 방법에서 새로운 중간체로서뿐만 아니라 비타민 D 유사체의 제조에 유용하다.

Description

비타민 Ｄ 유사체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF VITAMIN D ANALOGUES}
본 발명은 비타민 D 유사체, 예컨대 상표명 Rocaltrol로 판매되는 칼시트리올을 제조하는데 유용한 방법에 관한 것이다.
비타민 D 유사체의 제조 방법에는 전형적으로 다단계 및 크로마토그래피 정제가 필요하다. [Norman, A. W.; Okamura, W. H. PCT Int. Appl. WO 9916452 A1 990408;Chem. Abstr. 130:282223. Batcho, A. D.; Bryce, G. F.; Hennessy, B. M.; Iacobelli, J. A.; Uskokovic, M. R. Eur. Pat. Appl. EP 808833, 1997;Chem. Abstr. 128:48406. Nestor, J. J.; Manchand, P. S.; Uskokovic, M. R. Vickery, B. H. US 5872113, 1997; Chem. Abstr. 130:168545 참조].
본 발명은 이같은 비타민 D 유사체의 A-고리 부분의 효과적인 합성을 제공하기 위해 노력하였다.
본 발명은 화학식 2AA 및 2BB 또는 이들의 거울상이성질체인 2AA및2BB를 입체특이적으로 제조하는 방법으로:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이고 R2는 히드록시 보호기이다],
화학식 2AA 및 2AA의 화합물의 제조를 위해, 화학식 1AA의 화합물 또는 이의 거울상이성질체인 화학식 1AA의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재 하에, pKa가 약 9 미만인 불소화 알코올과 각각 반응시켜 화학식 2AA 또는 2AA의 화합물을 각각 수득하는 것;
[식 중 R1및 R2는 상기 정의된 대로이고, 화학식 1AA의 화합물과 화학식 2AA의 화합물 모두의 입체화학은 각각 탄소 1과 3에서 동일하고, 화학식 1AA의 화합물과 화학식 2AA의 화합물 모두의 입체화학은 각각 탄소 1과 3에서 동일하다]; 및
화학식 2BB 및 2BB의 화합물의 제조를 위해, 화학식 1BB의 화합물 또는 이의 거울상이성질체인 화학식 1BB의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재 하에, pKa가 약 9 미만인 불소화 알코올과 각각 반응시켜, 화학식 2BB 또는 2BB의 화합물을 각각 수득하는 것;
[식 중 R1및 R2는 상기 정의된 대로이다]
을 포함하는 방법을 제공한다.
바람직하게는 팔라듐-포스핀 촉매, 예컨대 특히 팔라듐-트리페닐포스핀, 팔라듐-트리스(2-메톡시페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(3-메톡시페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(o-톨릴)포스핀, 팔라듐-트리스(m-톨릴)포스핀, 팔라듐-트리스(p-톨릴)포스핀, 팔라듐-트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(p-트리플루오로메틸페닐)포스핀, 및 팔라듐-트리스(2-푸릴)포스핀으로 구성되는 군으로부터 선택된 팔라듐-트리아릴포스핀인 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시킨다. 또다른 바람직한 팔라듐 촉매는 팔라듐-1,2-비스(디페닐포스피노)에탄이다.
유리하게는 불소화 알코올은:
[식 중 X는 페닐 또는 CF3이다];
예를 들어,
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 화학식 2AA, 2AA, 2BB 및 2BB의 화합물의 제조 방법에 사용되는 새로운 중간체를 제공하고, 따라서 본 발명은
하기 화학식을 갖는 화합물:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다];
바람직하게는 하기의 구조를 갖는 화합물:
하기의 구조를 갖는 새로운 중간체:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다];
바람직하게는 하기의 구조를 갖는 화합물:
하기의 구조를 갖는 중간체:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다];
바람직하게는 하기의 구조를 갖는 화합물:
하기의 구조를 갖는 화합물이 포함되는 새로운 중간체:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다];
바람직하게는 하기의 구조의 화합물:
하기의 구조를 갖는 새로운 중간체:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이고;
R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 ("TBS"), 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
하기의 구조: 또는
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다],
하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
바람직하게는 하기의 구조를 갖는 화합물:
하기의 구조를 갖는 새로운 중간체:
[식 중 R3은 C1-C6알킬, 페닐, 4-니트로페닐, 또는 CF3이다];
바람직하게는 하기 구조:
의 중간체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물:
및 하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
바람직하게는 하기의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
또한 본 발명에 의해 제공되는 새로운 중간체는 하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이고, R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
또는 하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다];
또는 하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
또는 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
또한 새로운 화합물에는 하기의 구조를 갖는 화합물이 포함되고:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이고, R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
이같은 화합물의 예는 하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R1은 C1-C6알킬이다];
또는 하기의 구조를 갖는 화합물:
[식 중 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다];
바람직하게는 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 언급된 새로운 중간체 및 화합물들의 거울상이성질체 또한 본 발명의 일부이다.
이제 본 발명을 바람직한 구현예에 의해 설명할 것이다. 이러한 구현예들은 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명되지만, 이를 한정하려는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반적으로 본 발명은 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시키기 위한 입체특이적이고 위치선택적인 방법에 관한 것이다. 그러나, 하기에 설명되듯이, 탄소 1 및 3의 치환체가 시스로 부착된, 즉 6원 고리의 평면의 동일한 측면 상에 있는 화학식 1의 화합물을 수반하는 방법과, 탄소 1 및 3의 치환체가 트랜스로 부착된, 즉 6원 고리의 평면의 반대쪽 측면 상에 있는 화학식 1의 화합물을 수반하는 방법에는 확실한 차이가 있다.
이러한 방법으로 화학식 1의 화합물 내의 탄소 1 및 탄소 3 모두에서의 입체화학과 상대적 및 절대적으로 동일한 입체화학을 갖는 화학식 2의 화합물이 생성된다. 따라서, 화학식 1의 화합물에서 탄소 1이 R-원자배열이라면, 생성된 화학식 2의 화합물 내의 탄소 1도 R-원자배열일 것이다. 상기 방법에서, R1은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있는 C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 (1차, 2차, 또는 3차), 펜틸 (1차, 2차, 또는 3차), 또는 헥실 (1차, 2차 또는, 3차)이다. R2는 히드록시 보호기이다. 보호기의 선택은 숙련된 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 그러나, 실릴 보호기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 ("TBS")가 바람직하다.
에폭시드 고리를 형성하는 결합은 분자의 평면 위에 있거나 분자의 평면 아래에 있을 수 있다. 에폭시드 고리가 평면 아래에 있을 때, 인접한 메틸 기는 평면 위에 있다. 마찬가지로, 에폭시드 고리가 평면 위에 있으면, 인접한 메틸 기는 평면 아래에 있다.
예를 들어, 탄소 1 및 3에서의 치환체들이 시스일 때, 하기의 상황이 일어날 수 있다:
탄소 1 및 3에서의 치환체들이 트랜스일 때, 하기의 상황이 일어날 수 있다:
화학식 2A-D의 화합물은 비타민 D 유사체의 제조에 유용하다. 예를 들어, 화합물 2A에 대해서는, [Shiuey, S. J.; Kulesha, I.; Baggiolini, E. G.; Uskokovic, M. R.J. Org. Chem.1990,55, 243] 참조; 화합물 2B에 대해서는, [Nagasawa, K; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I.Tetrahedron Lett.1991,32, 4937. Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I.J. Org. Chem.1993,58, 2523] 참조; 화합물 2C에 대해서는, [Hatakeyama, S.; Iwabuchi, Y. PCT Intl. Appl. WO 9515499 A1 990401;Chem. Abstr. 130:252533] 참조; 화합물 2D에 대해서는, [Shimizu, N. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04305553 A2 921028;Chem. Abstr.118:191249. Shimizu, N. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04305548 A2 921028:Chem. Abstr. 118:212477. Minojima, T.; Tomimori, K.; Kato, Y. Jpn. Kokai TokkyoKoho JP 02286647 A2 901126;Chem. Abstr. 114:184872] 참조.
화학식 1A과 1C의 화합물은 거울상이성질체이고, 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 1A의 제조를 위해서 출발 물질은 (+)-Carvone일 수 있고, 1C의 제조를 위해서는 (-)-Carvone일 수 있다 [Liu, H.J.; Zhu, B. Y.Can. J. Chem.1991, 69, 2008]. 화학식 3의 화합물 또는 이의 거울상이성질체는 (+)-carvone 또는 (-)-carvone 각각을, 상기 공보에 설명된 절차를 따라, 아세트산 에스테르, 예컨대 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, t-부틸,이소-부틸 또는 sec-부틸 아세테이트, 펜틸 (1차, 2차 또는 3차) 아세테이트, 또는 헥실 (1차, 2차 또는 3차) 아세테이트와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 본 명세서를 읽은 숙련된 화학자는 상응하는 거울상이성질체성 출발 물질을 선택함으로써 주어진 거울상이성질체를 어떻게 제조할 지를 알 것이다.
상기 반응식의 화합물에서, R1은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있는 C1-C6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 (1차, 2차 또는 3차), 펜틸 (1차, 2차 또는 3차), 또는 헥실 (1차, 2차 또는 3차)이다. R2는 히드록시 보호기, 예를 들어, 실릴 보호기이다.
히드록시 보호기의 선택은 숙련된 기술자에게 쉽게 명백하다. 예를 들어, [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley Sons, 1991] 참조. 본 발명에 관해 사용하기에 허용가능한 히드록시 보호기에는 실릴 에테르 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴이 포함된다.
상기 방법의 단계 A는, 화학식 4의 에폭시드를 수득하기 위한, 바나딜 아세틸아세토네이트가 촉매작용을 하는 공지된 [Liu, H. J.,; Zhu, b. Y.Can. J. Chem.1991, 69, 2008] 화학식 3의 알릴 알코올의 매우 위치 및 입체선택적인 에폭시화이다. 이어서 측쇄의 이중결합이 오존화되어 화학식 5의 케톤이 생성된다. 화학식 5의 케톤의 바이어-빌리거 (Baeyer-Villiger) 산화 후, 생성된 아세테이트 6이 가수분해되어 알코올 7이 생성된다. 2차 알코올의 선택적인 실릴화 및 3차 알코올의 탈수로 (E) 배열의 화학식 1A의 불포화 에스테르가 생성된다.
단계 A
화학식 3의 알릴 알코올을 메틸렌 클로라이드 내에서 분자체(molecular seive)의 존재 하에 촉매량의 바나딜 아세틸아세토네이트 및 t-부틸 히드로퍼록시드의 노난 용액을 사용하여 에폭시화시킬 수 있다. 대안적으로, 환류 시클로헥산 내에서 1.5 몰%의 바나듐 착물 및 약 1.2 당량의 히드로퍼록시드를 사용하여 딘-스타르크 (Dean-Stark) 축합기에 의해 물을 일정하게 제거하면서 반응을 수행하여, 5 시간 후에 반응을 완결하고 양호한 수율의 생성물을 수득할 수 있다. 화학식 4의 에폭시드는 불안정한 경향이 있다. 따라서, 과량의 히드로퍼록시드를 아황산수소나트륨 용액으로 억제하고, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 여러번 세정하고, 이것을 30 ℃에서 감압하에 농축하고, 이것을 실온에서 고진공 하에 건조시킨다. 이어서 생성된 조 생성물 및 노난 (히드로퍼록시드 용액으로부터의 노난)의 혼합물을 단계 B에서 가오존분해시킬 수 있다.
단계 B
화학식 4의 에폭시드를 함유하는 메탄올성 용액을 탄산수소나트륨의 존재 하에 드라이 아이스-아세톤 냉각으로 오존화시킬 수 있다. [Polymetrics Laboratory Ozonator Model T-816 (Polymetrics, Inc.)]를 사용하여 오존화된 공기를 생성시킬 수 있다 (shell pressure 6 PSIG; 유속 4 LPM; 110 V). 이어서 디메틸 술피드로 환원시켜 화학식 5의 케톤을 수득한다. 30 ℃ 미만에서 농축하기 전에 여과에 의해 탄산수소나트륨을 제거해야 한다.
단계 C
화학식 5의 화합물을 변형된 바이어-빌리거 산화 조건 (염기 부재 하에 과량의 메타-클로로퍼벤조산) 하에 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 내에서 산화시킬 수 있다. 혼합물 내 헥산의 양이 많을수록 반응이 가속화된다. 그러나, 헥산 대 에틸 아세테이트의 비율이 너무 높으면 반응 혼합물 내에 추가적인 층이 생기고 부산물이 제조된다. 헥산 대 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물이 특히 안정적인 것로 밝혀졌다.
단계 D
화학식 6의 아세테이트를 메탄올 내에서 얼음-물 냉각하면서 촉매량의 나트륨 메톡시드 (15 몰%)로 가수분해시킬 수 있다. 이어서 화학식 7의 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시키고 분리할 수 있다.
단계 E
공지된 보호 기술, 예컨대 테트라히드로푸란 내의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸을 사용하여, 화학식 7의 3차 알코올에 대해 2차 알코올을 선택적으로 보호할 수 있다. 상응하는 실릴클로라이드가 염기 예컨대 이미다졸, 피리딘 또는 기타 방향족 또는 지방족 아민의 존재 하에 화학식 7의 화합물과 반응할 때, 기타 실릴 보호기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페틸실릴 보호기를 유사하게 사용할 수 있다. 반응 혼합물로부터 침전된 이미다졸 히드로클로라이드를 여과에 의해 제거할 수 있다. 여액을 농축한 후 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 도입할 수 있다. 대안적으로 피리딘 내에서 실릴화를 수행할 수 있고, 이어서 반응 혼합물을 단계 F의 탈수 혼합물 (즉, 피리딘/티오닐 클로라이드)에 직접 첨가할 수 있다.
단계 F
피리딘 내의 티오닐 클로라이드로 처리하여 화학식 8의 보호된 (예를 들어 실릴) 에테르를 탈수시켜 화학식 1A의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 8의 화합물의 THF 용액을 미리 형성된 차가운 티오닐 클로라이드/피리딘 혼합물에 첨가하여 부산물의 형성을 최소화한다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다. 이러한 조 생성물이 보호 기 (예를 들어 실릴) 부산물을 함유할 수도 있지만, 이러한 탈수 조건 하에서 보호기가 안정해야 한다.
화학식 1B 및 1D의 화합물은 거울상이성질체이고, 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 1B의 제조를 위해서 출발 물질은 (+)-Carvone [Okamura, W. H,; Aurrecoechea, J. M.; Gibbs, R. A.; Narman, A. W.J. Org. Chem.1989,54, 4072]일 수 있고, 1D의 제조를 위해서는 (-)-Carvone일 수 있다 [Jones, Joel, Jr.; Kover, W. B.Synth. Commun.1995,25, 3907]. 따라서, 화학식 9의 화합물 또는 이의 거울상이성질체는 (+)-Carvone 또는 (-)-Carvone 각각으로부터, 상기 공보에 설명된 절차를 따라, 부분입체선택적 에폭시화에 의해 수득될 수 있다. 본 명세서를 읽은 숙련된 화학자는 상응하는 거울상이성질체성 출발 물질을 선택함으로써 주어진 거울상이성질체를 어떻게 제조할 지를 알 것이다.
단계 G
화학식 9의 화합물은 공지되어 있다 [Klein, E.; Ohloff, G.Tetrahedron1963, 19, 1091. Okamura, W. H.; Aurrecoechea, J. M.; Gibbs, R. A.; Norman, A. W.J. Org. Chem. 1989,54, 4072].
저온 (-70 ℃)에서, 화학식 9의 화합물로의 오존의 1,3-이극성 고리화첨가에의해 오조니드가 생성되고, 이것은 더 높은 온도 (예를 들어 실온)에서 레트로-1,3-이극성 고리첨가를 통해 포름알데히드를 방출하여 카르보닐 옥시드를 형성한다. 공용매로서 메탄올의 존재 하에, 카르보닐 옥시드는 알코올에 의해 효율적으로 갖혀서, 화학식 10A의 원하는 히드로퍼록시드가 생성되고 (단계 G1), 이어서 이것이 화학식 10B의 화합물로 아실화된다 (단계 G2). 당업계의 기술자에게 통상적인 아실화에 대한 변형은 쉽게 명백할 것이다. 화학식 10B의 화합물에서, R3은 C1-C6알킬, 페닐, 4-니트로페닐 또는 CF3일 수 있다. 이같은 변형은 숙련자에 의해 쉽게 만들어질 수 있다.
과량의 메탄올은 이러한 아실화를 방해할 수 있다. 그러나, 4 당량의 메탄올로 완전한 반응을 수행할 수 있다. 이어서, 히드로퍼록시드를 촉매량의 DMAP의 존재 하에 -5 ℃에서 7 당량의 무수아세트산 및 트리에틸아민으로 제자리에서 아세틸화시켜 R이 메틸 기인 퍼록시아세테이트 10B를 수득할 수 있다. 기타 아실화제를 유사하게 사용할 수 있고, 생성된 퍼록시에스테르를 하기 기술되는 대로 크리에기 (Criegee) 재배열시킬 수 있다. 이같은 적합한 아실화제는 지방족 및 방향족 할로겐화물 (염소화물 또는 브롬화물) 및 무수산, 예컨대 아세틸클로라이드, 무수아세트산, 프로피오닐클로라이드, 벤조일클로라이드, 4-니트로벤조일클로라이드 및 무수 트리플루오로아세트산이다. 이러한 아실화제를 상기와 같이 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 히드로퍼록시드 10A와 반응시켜, 상응하는 퍼록시에스테르 10B를 수득할 수 있고, 여기서 R은 메틸, 에틸, 페닐, 4-니트로페닐, 트리플루오로메틸이다. 그러나, R이 메틸인 퍼록시아세테이트 10B가 바람직하다.
단계 H1
화학식 10B의 퍼록시에스테르를 즉시 크리에기 재배열시켜 바람직하게는 메탄올 내의 화학식 11의 알코올을 수득하였다. 화학식 10B의 퍼록시아세테이트는 불안정한 경향이 있다. 따라서, 아세트산나트륨을 첨가하여 화학식 10의 화합물이 상응하는 디메틸 아세탈로 산-촉매 가용매분해되는 것을 방지할 수 있고, 단계 H1은 바람직하게는 단계 G를 즉시 뒤따른다. 정제된 화학식 11의 화합물을 수득하기 위해, 반응 혼합물의 수성 마무리를 사용하여 산성 및 염기성 부산물을 제거하여야 한다.
단계 H2
아세토니트릴로 용매를 교환한 후에, 화학식 11의 생성물을 보호하여 (예를 들어, 실릴화하여) 화학식 12의 케톤을 수득할 수 있다. 상대적으로 휘발성인 보호 기 (예를 들어, 실릴) 부산물을 45 ℃에서 고진공 하에 제거하여, 화학식 12의 조 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 11의 2차 알코올을 공지된 보호 기술, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸을 사용하여 보호할 수 있다. 상응하는 실릴클로라이드가 염기 예컨대 이미다졸, 피리딘 또는 기타 방향족 또는 지방족 3차 아민의 존재 하에 실릴옥시 기의 제거를 최소화하기 위해 조절된 조건 하에서 7과 반응할 때, 다른 실릴 보호 기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페틸실릴 보호 기를 유사하게 사용할 수 있다.
메탄올 내의 크리에기 재배열의 생성물이 화학식 11의 알코올이고 상응하는 아세테이트 에스테르가 반응 과정 중에는 결코 관찰되지 않는다는 것이 주목할 만하다. 이것은 전형적인 크리에기 재배열 절차 (원-팟 아세틸화 및 디클로로메탄 내에서의 재배열: Schreiber, S. L.; Liew, W. F.Tetrahedron Lett.1983,24,2363)와 반대로, 여기에서는 소량의 상응하는 알코올과 함께 주 생성물로 일반적으로 아세테이트가 수득된다. 아세톡시 기의 제거로 인해, 연속적인 아세테이트의 알코올로의 가수분해에는 문제가 있다.
단계 I
화학식 12의 화합물의 위티그-호너 (Wittig-Horner) 반응은 보호 (예를 들어 실릴 옥시)의 제거를 최소화하기 위해 더 긴 반응 시간 (20 시간) 동안, 상대적으로 낮은 온도 (11 ℃)에서, 상대적으로 소량인 THF 내의 2.2 당량의 트리-R1포스포노아세테이트 (식 중 R1은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있는 C1-C6알킬이다) 및 1.8 당량의 수소화리튬을 사용하여 수행될 수 있다. 원하는 화학식 1B의 화합물이 Z-이성질체 (화학식 1B의 화합물)과 약 7-9:1 혼합물로 이렇게 수득된다.
이러한 반응의 발명적 양상을 설명하기 위해, 화학식 1A (화학식 1A') 류의 상응하는 화학식 2A (화학식 2A') 류를 형성하기 위한 반응을 참고로 반응을 논의할 것이다. 동일한 원리가 거울상이성질체인 화합물 1C뿐만 아니라, 2B를 형성하기 위한 화합물 1B의 반응 및 이의 거울상이성질체인 화합물 1D의 화합물 2D를 형성하기 위한 반응에도 적용된다.
65 ℃에서 THF 내의 팔라듐 (0) 트리페닐포스핀 촉매 [Suzuki, M; Oda, Y,; Noyori, R.J. Am. Chem. Soc.1979,101, 1623]를 사용할 때, 상기 반응의 결과로 에폭시드 1A'이 이성질체화되어 원하는 화학식 2A'의 알릴 알코올과 화학식 13의 이성질체성 에논의 1:3 비율 (220 nm에서 HPLC 영역%)의 혼합물이 수득된다. 팔라듐 (0)과 조합된 포스핀 리간드 [예를 들어, 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐-포스핀, 트리스(2-메톡시페닐)포스핀, 트리스(3-메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(o-톨릴)포스핀, 트리스(m-톨릴)포스핀, 트리스(p-톨릴)포스핀, 트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 트리스(p-트리플루오로메틸페닐)포스핀 및 트리스(2-푸릴)포스핀, 및 아릴 포스핀 예컨대 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]가 이성질체화에서 촉매작용을 하는 것 및 불소화 알코올 [예를 들어 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐-2ㅡ프로판올 및 1,3-비스(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로필)벤젠, 퍼플루오로-t-부탄올]의 첨가가 원치 않는 화학식 13의 케톤에 대한 원하는 화학식 2A'의 알릴 알코올의 수율을 증가시키고 또한 팔라듐-트리페닐포스핀 촉매에 대한 촉매 전환 (turnover)을 개선시킨다는 것이 발견되어 왔다. 팔라듐-포스핀 촉매는 반응 전에 시판되는 팔라듐 공급원, 예컨대 Pd2dba3(CHCl3) ("dba"는디벤질리덴아세톤을 가리킨다), 및 과량의 (전형적으로 4-5 당량) 상응하는 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀으로부터 원위치에서 제조될 수 있다. 다른 팔라듐 공급원, 예컨대 팔라듐(0) 복합체 Pd2dba3, Pddba2, 및 팔라듐(II) 염 Pd(OAc)2, PdCl2, [알릴PdCl]2, 및 Pd(acac)2("acac"는 아세틸아세토네이트를 가리킨다) 또한 사용할 수 있다. 대안적으로, 팔라듐(0)-포스핀 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 별도로 제조하여 반응에 사용할 수 있다. 그러나, Pd2dba3(CHCl3)와 포스핀으로부터 원위치에서 촉매를 제조하는 것이 바람직하다. 1 몰%의 팔라듐-트리페닐포스핀 촉매로, 촉매량의 적합한 불소화 알코올조차도도 화학식 2A'의 알릴 알코올에 대한 선택도를 10:1로 증가시키기에 충분하다. 화학식 15c의 불소화 알코올의 양을 50 몰% 및 100 몰%로 증가시키면, 각각 16:1 및 19:1의 화학식 2A'의 알릴 알코올 대 화학식 13의 이성질체성 에논의 비가 얻어진다.
[식 중 X는 CH3(화학식 15a), H (화학식 15b), 페닐 (화학식 15c), 또는 CF3(화학식 15d)이다].
선택도와 불소화 알코올의 pKa가 서로 관계가 있다는 것이 것이 발견되었다.pKa가 9 미만인 불소화 알코올이 특히 효과적이다. 표 1에 나타나듯이, 첨가물의 pKa가 9.3에서 8.8로 떨어질 때 원하는 화학식 2A'의 아릴 알코올에 대한 선택도가 급격히 증가하였고, 이것은 산개하는 반응 경로에 거의 동등한 염기성의 중간체의 프로톤화가 수반된다는 것을 시사한다. 기타 프로톤 공급원, 예컨대 메탄올, 페놀 및 카르복실산으로는 아마도 촉매의 파괴로 인해 반응이 일어나지 않거나 불완전하다.
첨가물의 pKa대 선택도
알코올 첨가물 몰% 수중 pKa % (화학식 2A' 대 화학식 13)
t-BuOH 100 19 25
MeC(CF3)2OH (화학식 15a) 10 9.51 26
(CF3)2CHOH (화학식 15b) 10 9.13 32
PhC(CF3)2OH (화학식 15c) 10 8.52 91
(CF3)3COH (화학식 15d) 10 5.18 95
화학식 16 10 8.48 92
가장 산성인 퍼플루오로-tert-부탄올 (화학식 15d)이 덜 산성인 화학식 15c 및 16의 불소화 알코올보다 더 양호한 선택도를 제공하였지만 (화학식 2A'의 알릴 알코올 대 화학식 13의 이성질체성 에논의 비 = 95:5), 화학식 15c 및 16의 불소화 알코올과의 반응이 15d와의 반응보다 더 완전하였다. 덜 극성인 용매인 톨루엔 내의 1 몰%의 팔라듐 촉매 [0.5 몰%의 Pd2dba3(CHCl3) 및 5 몰%의 트리페닐포스핀으로부터 원위치에서 제조됨] 및 2 몰%의 화학식 16의 알코올로 35 ℃의 더 낮은 온도에서 반응을 수행함으로써, 화학식 16의 불소화 알코올을 사용하여 더 양호한 결과 (화학식 2A'의 알릴 알코올 대 화학식 13의 이성질체성 에논의 비 > 99:1)를 수득하였다. 이러한 더 낮은 반응 온도는 생성물의 순도도 증가시켰다.
화학식 1B' (화학식 1B'은 R1은 t-Bu이고 R2는 TBS인 화학식 1B이다)의 화합물과 화학식 1B'의 화합물 (화학식 1B'의 화합물의 Z-이성질체)의 7:1 혼합물을 상기 기술된 대로 팔라듐 촉매-이성질체화시켜 원하는 화학식 2B' (화학식 2B'은 R1은 t-Bu이고 R2는 TBS인 화학식 2B이다)의 알릴 알코올과 상응하는 케톤 (하기 표 참조)의 88:12 혼합물을 수득하였다. 따라서, 위치선택성은 디엔 옥시드 이중 결합의 입체 화학에 따라 좌우되었다. 이성질체 1B (E-이성질체)와 1B (Z-이성질체)를 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 순수한 E-이성질체 1B로부터 원하는 알릴 알코올 (2B' 및 2B")을 선택도 높게 (>99%) 수득하였다. 한편, (Z)-디엔 옥시드 1B로는 케톤 13 및 14가 선택적으로 수득되었다 (하기 표 참조). 에틸 및 t-부틸 에스테르 모두 동일한 결과를 가져왔다.
높은 선택도 (>99%)는 순수한 화학식 1B의 E-이성질체로 달성되었지만, 시판되는 조건 하에서는, Z-이성질체 1B로부터 E-이성질체 1B를 분리하는 것이 실용적이지 않을 수 있다. 따라서, 실제적으로, E/Z-이성질체의 혼합물을 전형적으로 에폭시드를 열고, 용매를 DMF로 바꾼 후, 생성된 알릴 알코올 2B'/2B" 및 케톤 14/13의 혼합물을 실릴화시킨다. 전형적으로 실릴화는 공지된 보호 기술을 사용하여 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸을 사용하여 달성된다. 상응하는 실릴클로라이드가 알코올 2B와 반응할 때, 기타 실릴 보호 기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴 및 t-부틸디페닐실릴 보호 기를 유사하게 사용할 수 있다. 극성 케톤은 바뀌지 않고 남아 있는 반면, 실릴화에 의해 알코올 2B'/2B"은 비극성 생성물로 전환되기 때문에, 간단한 실리카 겔 여과에 의해 순수한 실릴화된 생성물을 쉽게 분리할 수 있다.
하기의 실시예들은 정확하게 수행되었고, 본 발명의 실례이다. 본 명세서의 각종 반응식에서 나타나는 대로 관련된 화합물을 제조하기 위한 이러한 실시예들의 변형은 당업계의 숙련가에게 명백한 화학적 변형이다.
실시예 1-화학식 2A'의 알릴 알코올의 제조
실온에서는 이러한 반응의 생성물에 농축용액으로서 및 고체 상에서 디일스-알더 (Diels-Alder) 이량체화가 진행될 수 있다. 따라서, -20 ℃에서 보관해야 한다.
마그네틱 교반기, 격막 정지장치 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 3목 둥근바닥 플라스크에 570 ㎎ (0.551 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 및 1.45 g (5.55 mmol)의 트리페닐포스핀을 충전하였다. 플라스크를 비우고 질소를 세번 다시 채운 후, 35 ㎖의 톨루엔을 주입기를 통해 충전하였다. 생성된 짙은 자주색 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하여 황색 슬러리를 수득하였다. 이어서, 0.54 ㎖ (2.18 mmol)의 1,3-비스-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로필)벤젠을 첨가하였다. 슬러리가 붉은 주황색이 되었다. 주위 온도 (19 ℃)에서 3 분 동안 교반한 후, 생성된 용액에 상기 촉매 용액에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조된 (즉, 화학식 1A'의 조 화합물을 함유하는 플라스크를 비우고 질소로 세번 다시 채운 후, 톨루엔을 주입기를 통해 첨가하였다) 160 ㎖의 톨루엔 내의 화학식 1A'의 조 화합물 40.7 g (이론적으로는 110 mmol)의 용액을 약간 양압의 질소를 사용하여 관을 통해 첨가하였다. 약간 양압의 질소하에 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 32 ℃로 하룻밤 동안 (15 시간) 가열하고, 이어서 35 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 (오일 펌프) 25 ℃ (중탕 온도)의 회전 증발기 상에서 재빨리 농축하고, 잔류물을 고진공 하에 30 분 동안 건조시켜 화학식 2A'의 조 화합물 44.8 g (초과 중량)을 적색 오일로서 수득하였다. 종래 작업 [Shiuey, S. -J.; Kulesha, I.; Baggiolini, E. G.; Uskokovic M. R.J. Org. Chem.1990,55, 243]에 기술된 대로, 이 물질을 추가적으로 정제하지 않고 이어지는 반응에서 즉시 사용하였다. HPLC 분석에서 약 3 %의 화학식 2A'의 출발 물질 화합물, 1 % 미만의 케톤 부산물 및 약 3 %의 이량체가 존재하면서 이 물질이 약 87 % 순수한 것으로 나타났다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3), TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트; 단파장 UV 검출 및 PMA 염색; 화학식 1A'의 화합물의 Rf=0.74, 화학식 2A'의 화합물의 Rf=0.45 및 케톤의 Rf=0.50) 및 HPLC.
상기 기술된 절차로는 반응이 불완전하므로 (32 ℃에서 15 시간 교반하고 이어서 35 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 약 3 %의 출발 물질이 관찰되었다), 35 ℃에서 하룻밤 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
주어진 백분율은 220 nm에서 상응하는 피크의 영역 백분율이다. HPLC 조건은 하기와 같다:
컬럼: Nucleosil 5 ㎛, 4.6 ×250 ㎜
이동상: 0.5 ㎖/분의 헥산 내의 2 % 이소프로판올
체류시간: 7.6 분 (화학식 1A'의 화합물), 8.8 분 (케톤 부산물), 8.9 분 (디벤질리덴-아세톤), 12.1 분 (화학식 2A'의 화합물) 및
18 분 (이량체)
실시예 2 - 화학식 3B'의 디엔-에스테르의 제조
마그네틱 교반기, 격막 정지장치, 온도계 및 질소 발포기가 장착된 250 ㎖의 둥근바닥 플라스크에 388㎎ (0.375 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 및 985 ㎎ (3.75 mmol)의 트리페닐포스핀을 충전하였다. 플라스크를 비우고 질소를 세번 다시 채운 후, 23 ㎖의 톨루엔을 주입기를 통해 충전하였다. 생성된 짙은 자주색 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하여 밝은 주황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 370 ㎕ (1.5 mmol)의 1,3-비스-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로필)벤젠을 첨가하였다. 혼합물이 붉은 주황색으로 바뀌고, 대부분의 고체가 용해되었다. 주위 온도 (19 ℃)에서 3 분 동안 교반한 후, 생성된 촉매 용액에 상기 촉매 용액에 대해 기술된 것과 유사한방식으로 제조된 (화학식 1B'의 조 화합물을 함유하는 플라스크를 비우고 질소로 세번 다시 채운 후, 톨루엔을 관을 통해 첨가하였다) 100 ㎖의 톨루엔 내의 화학식 1B'/1B' (E/Z 8.5:1)의 조 화합물 24.4 g (74.9 mmol)의 용액을 약간 양압의 질소를 사용하여 관을 통해 첨가하였다. 약간 양압의 질소 하에 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 40 ℃로 하룻밤 동안 (16 시간) 가열하였다. TLC 분석은 완결된 반응을 나타냈다. 혼합물을 <40 ℃의 회전 증발기 상에서 감압하에 농축하여 대부분의 톨루엔을 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 80 ㎖의 DMF에 용해시키고 생성된 용액을 얼음-물 중탕으로 냉각한 후, 6.12 g (89.8 mmol)의 이미다졸을 첨가하고 이어서 13.5 g (89.8 mmol)의 t-부틸클로로디메틸실란을 첨가하였다. 10 분 후에, 냉각 중탕을 제거하고 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. TLC 분석은 완결된 반응을 나타냈다. 반응 혼합물을 300㎖의 헥산으로 희석하고 2 ×150 ㎖ = 300 ㎖의 물로 세정하였다. 혼합된 수성 세정제를 2 ×100 ㎖ = 200 ㎖의 헥산으로 역추출하고, 혼합된 역추출물을 2 ×50 ㎖ = 100 ㎖의 물로 세정하였다. 모든 유기 층을 혼합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조 상태까지 농축하여 황색의 점성 오일 (35.6 g, 초과중량)을 수득하였다. 이러한 물질을 100 ㎖의 헥산에 용해시키고 생성된 용액을 200 g의 TLC 실리카 겔을 통해 여과하였다. 이어서 실리카 겔 패드를 1.5 ℓ의 98:2 헥산:에틸 아세테이트로 세정하고, 혼합된 여액과 세정제를 감압 하에 건조 상태까지 농축하여 27.7 g (84.0 %)의 화학식 3B'의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
제조 과정 중의 조절: HPLC, NMR (CDCl3) 및 TLC (3:1 pet. 에테르:디에틸 에테르; 단파장 UV 검출 및 PMA 염색; Rf3B'=0.9, Rf1B'=0.85, Rf2B'=0.45, Rf14= 0.6 및 디벤질리덴아세톤의 Rf=0.7, 19:1 헥산:에틸 아세테이트; 단파장 UV 검출 및 PMA 염색; 화학식 3B'의 화합물의 Rf=0.4 및 화학식 2B'의 화합물의 Rf=0.1)
제조예 1 - 화학식 4'의 에폭시드의 제조
기계적 교반기, 딘-스타르크 (Dean-Stark) 축합기, 추가적인 깔때기 및 질소 발포기가 장착된 2 ℓ의 3목 둥근바닥 플라스크에 207 g (776 mmol)의 화학식 3'의 화합물, 3.09 g (11.7 mmol)의 바나딜 아세틸아세토네이트 및 770 ㎖의 시클로헥산을 충전하였다. 혼합물을 가열하여 부드럽게 환류한 후, 170 ㎖ (850-1020 mmol)의 노난 내의 5.0-6.0 M tert-부틸 히드로퍼록시드를 90 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가시 녹색 용액이 진한 적색으로 바뀌었고, 가벼운 발열이 이어서 일어났다. 첨가를 완결한 후에, 생성된 주황빛-녹색 용액을 3 시간 동안 환류하며 가열하였다. 트랩 내 물의 부피가 약 4 ㎖ 증가하였다. TLC 분석에서 소량의 출발물질만이 존재하는 것으로 나타냈다. 얼음-물 중탕으로 실온 미만으로 냉각한 후, 77 ㎖의 1 M 황산수소나트륨 용액 및 150 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 5 분 후에, 요오드-전분 종이 테스트에서 과산화물이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 유기 층을 분리한 후, 3 ×150 ㎖ = 450 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 150 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, <30 ℃ (중탕 온도)에서 감압 하에 농축하였다. 고진공 하에 실온에서 2 시간 동안 더 건조시켜 노난을 함유하는 화학식 4'의 조 화합물 247 g (초과중량)을 담황색 고체로서 수득하였다.
제조예 2 - 화학식 5'의 케톤의 제조
기계적 교반기, 질소 도입구-튜브 및 기체 출구-튜브가 장착된 3 ℓ의 3목 둥근바닥 플라스크에 247 g (약 776 mmol)의 화학식 4'의 화합물, 24 g (286 mmol)의 탄산수소나트륨 및 1.8 ℓ의 메탄올을 충전하였다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 중탕으로 냉각시킨 후, 질소 도입구-튜브를 다공성 용융 유리 팁 (25-50 μ)이 있는 기체 분산 튜브로 대체하고, 기체 출구-튜브를 트랩을 통해 요오드화칼륨의 1 M 용액 (2 ℓ)에 함침된 튜브 (4 ㎜ I.D.)에 연결하였다. 이어서, -70 ℃에서 오존화된 공기 (4 LPM)을 연속적으로 반응 혼합기에 통과시켰다. 5 시간 후에 반응물이 담청색으로 변하였다. 오존화된 공기를 추가적으로 15 분 동안 1 LPM의 감소된 속도로 혼합물에 통과시킨 후, 과량의 오존을 25 분 동안 공기로 정화하여 (4 LPM) 제거하였다. 생성된 백색 현탁액을 75 ㎖ (1.02 몰, 약 1.3 당량)의 메틸 술피드로 첨가하고 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. 요오드-전분 종이 테스트에서 과산화물이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 불용성 유기 염을 여과에 의해 제거하고 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 혼합된 여액과 세정제를 감압 하에 (중탕 온도 ≤30 ℃) 농축하여 본질적으로 모든 메탄올을 제거하였다. 생성된 황색의 우윳빛 잔류물을 1 ℓ의 에틸 아세테이트와 300 ㎖의 물 사이에서 분획하였다. 수성 층을 분리하고 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 300 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 (중탕 온도 ≤35 ℃) 농축하였다. 생성된 담황색 오일을 150 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 600 ㎖의 헥산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉장고에서 하룻밤 동안 보관하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 2 ×200 ㎖ = 400 ㎖의 차가운 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 세정하고 흡입에 의해 건조시킨 후, 실온에서 고진공 하에 건조시켜 155.9 g (3 단계에 걸쳐 68.5 %)의 화학식 5의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (융점 92-94 ℃). 혼합된 모액과 세정제를 3 ×100 ㎖ = 300 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 100 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 (중탕 온도 ≤35 ℃) 농축하였다. 잔류물을 40 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 280 ㎖의 헥산을 첨가하였다. 생성된 약간 뿌연 용액을 냉장고에서 주말에 걸쳐 보관하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 4 ×40 ㎖ = 160 ㎖의 차가운 7:1 헥산:에틸 아세테이트로 세정하고, 흡입에 의해 건조시킨 후, 실온에서 고진공 하에 건조시켜 18.3 g(3 단계에 걸쳐 8.0 %)의 화학식 5'의 화합물의 2차 수확물을 백색 고체로서 수득하였다 (융점 91-93 ℃). 두 수확물을 혼합하여 화학식 5'의 화합물 174 g (3 단계에 걸쳐 76.5 %)의 총수율을 얻었다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트; PMA 염색; 화학식 4'의 화합물의 Rf=0.70 및 화학식 5'의 화합물의 Rf=0.50)
제조예 3 - 화학식 5'의 아세테이트의 제조
기계적 교반기, 질소 발포기 및 온도계가 장착된 2 ℓ의 3목 둥근바닥 플라스크에 82.2 g (289 mmol)의 화학식 5'의 화합물, 115 g (606 mmol, 2.1 당량)의 91 % m-클로로퍼록시벤조산 및 840 ㎖의 3:1 헥산-에틸 아세테이트를 충전하였다. 백색 현탁액을 실온에서 (약 20 ℃) 3 일 동안 교반하였다. NMR 분석은 약 98 %의 전환율을 나타내었다. 얼음-물 중탕으로 5 ℃로 냉각한 후, 145 ㎖ (435 mmol)의 2.5 M 탄산칼륨 용액을 ≤12 ℃에서 8 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물의 온도를 12 ℃ 미만으로 유지하면서, 180 ㎖ (360 mmol)의 2 M 아황산나트륨 용액을 25 분에 걸쳐 첨가하였다. 냉중탕을 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 유기 층의 NMR 분석에서 mCPBA 대 생성물의 1:4 혼합물이 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 6 ㎖ (82 mmol)의 디메틸 술피드를 첨가하였다. 생성된 묽은 현탁액을 15 분 동안 교반하였고, 요오드-전분 종이 테스트에서 완결된 반응이 나타났다. 여과에 의해 고체를 제거하고 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액과 세정제를 혼합하고 층을 분리하였다. 유기 층을 30 ㎖의 10 % 탄산수소칼륨 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합된 수성 층을 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 20 ㎖의 10 % 탄산수소칼륨 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합된 수성 층을 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 20 ㎖의 10 % 탄산수소칼륨 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합된 수성 층을 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 유기 층을 20 ㎖의 10 % 탄산수소칼륨 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 모든 유기 층을 혼합하고 ≤30 ℃에서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실온에서 고진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜 81.3 g (93.6 %)의 화학식 6'의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. NMR 분석에서 소량의 에틸 아세테이트 및 미량의 화학식 5'의 화합물이 존재하는 것으로 나타났다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트; PMA 염색; 화학식 5'의 화합물의 Rf=0.50 및 화학식 6'의 화합물의 Rf=0.55)
제조예 4 - 화학식 7'의 알코올의 제조
마그네틱 교반기, 질소 발포기 및 추가적인 깔때기가 장착된 1 ℓ의 둥근바닥 플라스크에 81.3 g (270 mmol)의 화학식 6'의 화합물 및 270 ㎖의 메탄올을 충전하였다. 생성된 용액을 얼음-물로 냉각하면서 30 분 동안 교반하고 9.3 ㎖ (40.5 mmol, 15 mol%)의 메탄올 내의 25 % 나트륨 메톡시드를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, TLC 분석에서 반응이 완결된 것으로 바나탔다. 3.0 ㎖ (52.6 mmol, 나트륨 메톡시드에 대해 1.3 당량)의 아세트산으로 반응 혼합물을 억제하고,30 ℃에서 감압하에 농축하였다. 생성된 우윳빛 잔류물을 고진공 하에 실온에서 30 분 동안 건조시킨 후, 500 ㎖의 에틸 아세테이트와 50 ㎖의 5 % 탄산수소칼륨 용액 사이에 분획시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 50 ㎖의 5 % 탄산수소나트륨 용액 및 50 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 혼합된 수성 층을 2 ×100 ㎖ = 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고35 ℃에서 감압 하에 농축하였다. 생성된 담황색 오일 (약 76 g)을 70 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 씨결정을 첨가하여 결정화를 유도하였다. 이어서, 350 ㎖의 헥산을 점차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 여과에 의해고체를 수집하고, 2 ×70 ㎖ = 140 ㎖의 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 세정하고, 흡입에 의해 건조시킨 후, 고진공 하에서 실온에서 건조시켜 54.8 g (78.4 %)의 화학식 7'의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (융점 91-92 ℃). 혼합된 모액과 세정제를 300 ㎖의 헥산으로 희석하고, 냉동장치 내에서 하룻밤 동안 보관하였다. 경사분리에 의해 현탁액을 제거하고, 잔류물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켯다. 용액을 20 ㎖의 5 % 탄산수소나트륨 용액 및 20 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 (중탕 온도35 ℃)에 농축시켰다. 잔류물 (4.3 g)을 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 씨결정을 첨가하여 결정화를 유도한 후, 25 ㎖의 헥산을 점차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4 시간 동안 방치하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 12 ㎖의 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 세정하고, 흡입에 의해 건조시킨 후, 실온에서 고진공하에 건조시켜 화학식 7'의 2차 수확물 2.5 g (3.6 %)을 회색을 띤 백색의 결정으로서 수득하였다 (융점 90-92 ℃). 두 수확물을 혼합하여 화학식 7'의 화합물 57.3 g (두 단계에 걸쳐 76.7 %)의 수율을 얻었다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트; PMA 염색; 화학식 6'의 화합물의 Rf=0.55 및 화학식 7'의 화합물의 Rf=0.25)
제조예 5 - 화학식 8'의 실릴 에테르의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 장착된 250 ㎖의 3목 둥근바닥 플라스크에 28.6 g (111 mmol)의 화학식 7'의 화합물, 20.5 g (301 mmol)의 이미다졸, 19.6 g (130 mmol)의 t-부틸클로디메틸실란 및 170 ㎖의 테트라히드로푸란을 충전하였다. 초기의 가벼운 발열 (10 내지 12 ℃)이 급속히 잠잠해졌다. 혼합물을 질소 하에 하룻밤 동안 교반하였다. TLC 분석은 완결된 반응을 가리켰다. 소결 유리 깔때기를 사용하여 여과에 의해 고체를 제거하고, 200 ㎖의 테트라히드로푸란으로 철저히 세정하였다. 혼합된 무색의 여액 및 세정제를 25 ℃에서 감압하에 농축한 후, 고진공 하에서 30 분 동안 농축하여 48.7 g (초과 중량)의 화학식 8'의 조 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR 분석에서 약 1 당량의 프로톤화된 이미다졸이 존재하는 것으로 나타났다. 이러한 물질을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트; PMA 염색; 화학식 7'의 화합물의 Rf=0.16 및 화학식 8'의 화합물의 Rf=0.79)
제조예 6 - 화학식 1A'의 불포화 에스테르의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 장착된 500 ㎖의 3목 둥근바닥 플라스크에 136 ㎖ (1.68 mmol)의 피리딘을 충전하였다. 이어서, 13.6 ㎖ (186 mmol)의 티오닐 클로라이드를 한번에 첨가하였다. 27 ℃로의 내부 발열이 잠잠해졌고, 용액을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서 생성된 황색 용액을 -34 ℃로 냉각하고, 86 ㎖의 테트라히드로푸란 내의 화학식 8'의 조 화합물 48.7 g (이론적으로 111 몰)의 용액을 반응물의 온도를 -25 ℃ 미만으로 유지시키는 속도로 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 100 분에 걸쳐 0 ℃로 가온시킨 후, 700 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 용액과 350 ㎖의 헥산의 혼합물 내로 부었다. 현저한 기체 발생이 일어나지 않을 때까지, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 헥산 층을 분리하고, 350 ㎖의 1M 시트르산 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조상태까지 농축시켜, 화학식 1A'의 화합물 40.7 g (초과 중량) (1H NMR 분석에 의해 약 90 % 순수)을 무색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (9:1 헥산:에틸 아세테이트; 단파장 UV 검출 및 PMA 염색; 화학식 8'의 화합물의 Rf=0.04 및 화학식 1A'의 화합물의 Rf=0.21)
제조예 7 - 화학식 10의 퍼록시아세테이트의 제조
기계적 교반기, 온도계, 질소 도입구-튜브 및 기체 출구-튜브가 장착된 500 ㎖의 3목 둥근바닥 플라스크에 20.0 g (120 mmol)의 화학식 9의 화합물, 20 ㎖ (494 mmol)의 메탄올 및 200 ㎖의 디클로로메탄을 충전하였다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 중탕으로 -68 ℃로 냉각시킨 후, 질소 도입구-튜브를 다공성 용융 유리 팁 (25-50 μ)이 있는 기체 분산 튜브로 대체하고, 기체 출구-튜브를 트랩을 통해 요오드화칼륨의 1 M 용액 (2 ℓ)에 함침된 튜브 (4 ㎜ I.D.)에 연결하였다. 이어서, -68 ±3 ℃에서 오존화된 공기 (4.5 LPM)을 연속적으로 반응 혼합물에 통과시켰다. 65 분 후에 반응물이 완결된 반응을 가리키는 담청색으로 변하였다. 과량의 오존을 30 분 동안 질소로 정화하여 무색의 용액을 얻었다. 기체 분산 및 출구 튜브를 질소 발포기 및 추가적인 깔때기로 대체하였다. 혼합물을 40 분에 걸쳐 14 ℃로 가온시켰다. 드라이 아이스/아세톤 중탕으로 -25 ℃로 냉각한 후, 혼합물의 온도를 -25 ℃ 미만으로 유지하면서 117 ㎖ (839 mmol)의 트리에틸아민을5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 -25 내지 -38 ℃로 유지하면서, 2.0 g (16.4 mmol)의 디메틸아미노피리딘 (DMAP)를 한번에 첨가하고, 79.6 ㎖ (843 mmol)의 무수아세트산을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 -8 ℃로 가온하고, -7 ±1 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 완결된 반응을 가리켰다. 혼합물의 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 33 ㎖의 메탄올을 천천히 첨가하여 (7 분에 걸쳐) 반응 혼합물을 억제시켰다. 5 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 220 ㎖의 헥산으로 희석하고, 2 ×150 ㎖ = 300 ㎖의 10 % 시트르산 용액 및 2 ×80 ㎖ = 160 ㎖의 포화 탄산수소칼륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 35 ℃에서 감압하에 건조상태까지 농축시켜, 38.2 g (초과중량)의 화학식 10의 조 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (2:1 헥산:에틸 아세테이트; PMA 염색; 화학식 9의 화합물의 Rf=0.80 및 화학식 9C의 화합물의 Rf=0.45, 40:2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올; PMA 염색; 화학식 9C의 화합물의 Rf=0.40 및 화학식 10의 화합물의 Rf=0.80).
제조예 8 - 화학식 12'의 케톤의 제조
마그네틱 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 장착된 500 ㎖의 둥근바닥 플라스크에 38.2 g (이론적으로 120 mmol)의 화학식 10의 조 화합물, 2 g (24.4 mmol)의 아세트산 나트륨 및 245 ㎖의 메탄올을 충전하였다. 37 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, TLC 분석은 완결된 반응을 가리켰다. 따라서, 혼합물을 39 ℃에서 건조상태까지 농축하고, 잔류물 (29 g)을 40 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 35 ℃에서 건조상태까지 농축하고, 40 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 용액을 다시 감압 하에 35 ℃에서 건조 상태까지 농축하고, 35 ㎖의 아세토니트릴 및 29.5 g (433 mmol)의 이미다졸을 첨가하였다. 얼음-물 중탕으로 냉각시킨 후에, 32.6 g (217 mmol)의 tert-부틸클로로디메틸실란을 첨가하였다. 냉중탕을 제거하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 분석에서 오직 미량의 출발 물질만이 존재하는 것으로 나타났다. 10 ㎖의 메탄올을 첨가하여 반응 혼합물을 억제시켰다. 혼합물의 온도를 2 ℃ 상승시킨 가벼운 발열이 뒤이어 일어났다. 5 분 동안 교반한 후, 55 ㎖의 얼음물을 첨가하고 혼합물을 2 ×50 ㎖ = 100 ㎖의 헥산으로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 50 ㎖의 2:3 메탄올:물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 40 ℃에서 감압하에 건조 상태까지 농축하였다. 잔류물을 46 ℃ 및 0.4 mmHg에서 1 시간 동안 더 건조시키겨 25.2 g의 화학식 12'의 조 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (40:2:1 디클로로-메탄:에틸 아세테이트:메탄올; PMA 염색; 화학식 10의 화합물의 Rf=0.8, 화학식 11의 화합물의 Rf=0.4 및 화학식 12'의 화합물의 Rf=0.95, 8:1 헥산:에틸 아세테이트; PMA 염색; 화학식 12'의 화합물의 Rf=0.6 및 tert-부틸디메틸실라놀의 Rf=0.5).
제조예 9 - 화학식 1B'의 불포화 에스테르의 제조
마그네틱 교반기, 축합기, 온도계 및 질소 발포기가 장착된 250 ㎖의 3목 둥근바닥 플라스크에 1.41 g (177 mmol)의 수산화리튬, 43.3 ㎖ (216 mmol)의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 45 ㎖의 THF를 충전하였다. 혼합물을 55 ℃로 천천히 가열하고, 가열 중탕을 제거하였다. 5 분에 걸쳐 혼합물의 온도를 69 ℃로 상승시킨 발열이 뒤따라 일어났다. 혼합물의 온도가 55 분에 걸쳐 천천히 66 ℃로 하락하였고, 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 약간 감소된 압력 하에 50-55 ℃에서 증류하여, 약 25 ㎖의 THF을 제거하였다. 생성된 혼합물을 얼음물 중탕으로3 ℃로 냉각시킨 후, 25.2 g (98.4 mmol)의 화학식 12'의 조 화합물을 한번에 첨가하였다. 깔때기를 15 ㎖의 THF로 헹구고 헹굼액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5-6 ℃에서 90 분, 11 ℃에서 18 시간, 이어서 24 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 완결된 반응을 가리켰다. 따라서, 혼합물을 100 ㎖의 8:1 헥산:에틸 아세테이트로 희석하고, 3 ×36 ㎖ = 108㎖의 물로 세정하고, 38 ℃에서 감압하에 건조상태까지 농축하였다. 잔류물을 115 ㎖의 헥산에 용해시키고, 50 g의 TLC 실리카 겔을 통과시켰다. 이어서 실리카 겔 패드를 191 ㎖의 8:1 헥산:에틸 아세테이트로 세정하고, 혼합된 여액과 세정제를 37 ℃에서 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 고진공 하에 잔류물을 1 시간 동안 더 건조시켜 24.4 g (76.1 %)의 화학식 1B'의 조화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR 분석에서 이러한 물질이 화학식 1B'의 화합물과 이것의 상응하는 Z-이성질체인 화학식 1B'의 화합물의 8.5:1 혼합물인 것으로 나타났다. 이러한 물질을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 과정 중의 조절: NMR (CDCl3) 및 TLC (3:1 디클로로메탄:헥산; 단파장 UV 검출 및 PMA 염색; 화학식 12'의 화합물의 Rf=0.55, 화학식 1B'의 화합물의 Rf=0.45 및 Z-이성질체 (화학식 1B'의 화합물)의 Rf=0.35)
본 명세서를 읽으면서, 각종 대안적인 구현예가 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 하기의 청구항 및 이들의 등가물에 의해서만 제한되는 본 발명의 범주 및 취지 내인 것으로 간주된다.
본 발명에 의해 비타민 D 유사체의 A 고리 부분이 효과적으로 합성될 수 있다.

Claims (26)

  1. 화학식 2AA의 화합물 또는 이의 거울상이성질체인 2AA를 입체특이적으로 제조하는 방법으로:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이고 R2는 히드록시 보호기이다]
    화학식 1AA의 화합물 또는 이의 거울상이성질체인 1AA를, 팔라듐 촉매의 존재 하에, pKa가 약 9 미만인 불소화 알코올과 각각 반응시켜, 각각 화학식 2AA 또는 2AA의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법:
    [식 중 R1및 R2는 상기 정의된 대로이고, 화학식 1AA의 화합물과 화학식 2AA의 화합물 모두의 입체화학은 각각 탄소 1과 3에서 동일하고, 화학식 1AA의 화합물과 화학식 2AA의 화합물 모두의 입체화학은 각각 탄소 1과 3에서 동일하다].
  2. 화학식 2BB의 화합물 또는 이의 거울상이성질체인 2BB를 입체특이적으로 제조하는 방법으로:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이고 R2는 히드록시 보호기이다]
    화학식 1BB의 화합물 또는 이의 거울상이성질체인 1BB를, 팔라듐 촉매의 존재 하에, pKa가 약 9 미만인 불소화 알코올과 각각 반응시켜, 화학식 2BB 또는 2BB의 화합물을 각각 수득하는 것을 포함하는 방법:
    [식 중 R1및 R2는 상기 정의된 대로이고, 화학식 1BB의 화합물과 화학식 2BB의 화합물의 입체화학은 각각 탄소 1과 3에서 동일하고, 화학식 1BB의 화합물과 화학식 2BB의 화합물 모두의 입체화학은 각각 탄소 1과 3에서 동일하다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 팔라듐-포스핀 촉매인 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 팔라듐-트리아릴포스핀인 팔라듐-포스핀 촉매의 존재 하에 반응시키는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 팔라듐-트리페닐포스핀, 팔라듐-트리스(2-메톡시페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(3-메톡시페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(o-톨릴)포스핀, 팔라듐-트리스(m-톨릴)포스핀, 팔라듐-트리스(p-톨릴)포스핀, 팔라듐-트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 팔라듐-트리스(p-트리플루오로메틸페닐)포스핀, 및 팔라듐-트리스(2-푸릴)포스핀으로 구성되는 군으로부터 선택된 팔라듐-트리아릴포스핀 촉매의 존재 하에 반응시키는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 팔라듐-1,2-비스(디페닐포스피노)에탄인 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기의 것들로 구성되는 군으로부터 선택되는 불소화 알코올과 반응시키는 방법:
    [식 중 X는 페닐 또는 CF3이다].
  8. 제 7 항에 있어서, 하기의 불소화 알코올과 반응시키는 방법:
  9. 제 7 항에 있어서, 하기의 선택된 불소화 알코올과 반응시키는 방법:
  10. 제 7 항에 있어서, 하기의 불소화 알코올과 반응시키는 방법:
  11. 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이다].
  12. 제 11 항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체:
  13. 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다].
  14. 제 13 항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
  15. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R3은 C1-C6알킬, 페닐, 4-니트로페닐 또는 CF3이다].
  16. 제 15 항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
  17. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
  18. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
  19. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다].
  20. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이고,
    R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다].
  21. 제 20 항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
  22. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이고,
    R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸테실실릴, 트리페닐실릴, 및 t-부틸디페닐실릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 히드록시 보호기이다].
  23. 제 17 항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
  24. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이다].
  25. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이다].
  26. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체:
    [식 중 R1은 C1-C6알킬이다].
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