JP2001122882A

JP2001122882A - ビタミンｄ類似化合物の製造方法

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Publication number: JP2001122882A
Application number: JP2000251987A
Authority: JP
Inventors: Andrzej Robert Daniewski; アンジェイ・ロバート・ダニュースキー; Marek Michal Kabat; マレク・ミヒャエル・カバト; Masami Okabe; 正美岡部; Roumen Nikolaev Radinov; ルーメン・ニコラエフ・ラディノフ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-23
Publication date: 2001-05-08
Anticipated expiration: 2020-08-23
Also published as: EP1078931B1; CN1554650A; MXPA00008175A; CA2316157A1; CN1269808C; EP1078931A3; ATE319722T1; DE60026407D1; CN1179938C; DE60026407T2; CA2316157C; JP3517391B2; EP1078931A2; KR100369881B1; KR20010071114A; ES2258432T3; CN1287115A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ビタミンＤ類似化合物を製造するための立体
特異的な製造方法の提供【解決手段】以下の反応を行い、炭素１及び炭素３の
両方において、式１で示される化合物と同じ立体化学を
有する、式２で示される化合物を得るための立体特異的
な製造方法。式１で示される化合物をパラジウム触媒の
存在下、約９よりも低いｐＫ_ａを有するフッ素化アルコ
ールと反応させる。ここで、式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アル
キルであり、そして、Ｒ²はヒドロキシ保護基である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＤ類似化
合物（vitamin D analogue）（たとえば、Rocaltrol
（登録商標）という商標名で販売されているカルシトリ
オール）を製造するために有用な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤ類似化合物を製造する方法では、典型的には、多く
の工程及びクロマトグラフィーによる精製が必要とされ
る。Norman, A. W.; Okamura, W. H. PCT Int. Appl. W
O 9916452 A1 990408; Chem Abstr. 130:282223. Batch
o, A. D.; Bryce, G. F.; Hennessy，B. M.; Iacobell
i，J. A.; Uskokovic, M. R. Eur.Pat. Appl. EP 80883
3，1997; Chem. Abstr., 128:48406. Nestor, J. J.; M
anchand，P. S.; Uskokovic，M. R. Vickery; B. H. US
5872113, 1997; Chem. Abstr. 130:168545、を参照の
こと。本発明は、そうしたビタミンＤ類似化合物のＡ環
（A-ring）部分の効率的な合成を提供するものである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式：

【０００４】

【化２９】

【０００５】で示される化合物又はそれらのエナンチオ
マー：

【０００６】

【化３０】

【０００７】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
そして、Ｒ²はヒドロキシ保護基である）を立体特異的
に製造する方法であって、式２ＡＡ又は２ＡＡ^*で示さ
れる化合物の製造のために、次式：

【０００８】

【化３１】

【０００９】で示される化合物又はそのエナンチオマ
ー：

【００１０】

【化３２】

【００１１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の通りであり、
そして、式１ＡＡで示される化合物及び式２ＡＡで示さ
れる化合物の両方の立体化学は、炭素１及び３において
それぞれ同じであり、そして、式１ＡＡ^*で示される化
合物及び式２ＡＡ^*で示される化合物の両方の立体化学
は、炭素１及び３においてそれぞれ同じである）を、そ
れぞれ、パラジウム触媒の存在下、約９よりも低いｐＫ
_aを有するフッ素化アルコールと反応させて、式２ＡＡ
又は２ＡＡ^*で示される化合物をそれぞれ得るか；

【００１２】あるいは、式２ＢＢ又は２ＢＢ^*で示され
る化合物の製造のために、次式：

【００１３】

【化３３】

【００１４】で示される化合物又はそのエナンチオマ
ー：

【００１５】

【化３４】

【００１６】（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の通りであり、
そして、式１ＢＢで示される化合物及び式２ＢＢで示さ
れる化合物の両方の立体化学は、炭素１及び３において
それぞれ同じであり、そして、式１ＢＢ^*で示される化
合物及び式２ＢＢ^*で示される化合物の両方の立体化学
は、炭素１及び３においてそれぞれ同じである）を、そ
れぞれ、パラジウム触媒の存在下、約９よりも低いｐＫ
_aを有するフッ素化アルコールと反応させて、式２ＢＢ
又は２ＢＢ^*で示される化合物をそれぞれ得ることを特
徴とする方法を提供する。

【００１７】反応は、好ましくはパラジウム触媒〔これ
は、パラジウム−ホスフィン触媒であり、特にパラジウ
ム−トリフェニルホスフィン、パラジウム−トリス（２
−メトキシフェニル）−ホスフィン、パラジウム−トリ
ス（３−メトキシフェニル）ホスフィン、パラジウム−
トリス（４−メトキシ-フェニル）ホスフィン、パラジ
ウム−トリス（ｏ-トリル）ホスフィン、パラジウム−
トリス（ｍ−トリル）ホスフィン、パラジウム−トリス
（ｐ−トリル）ホスフィン、パラジウム−トリス（４−
フルオロフェニル）ホスフィン、パラジウム−トリス
（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、及び
パラジウム−トリス（２−フリル）ホスフィンからなる
群から選択されるとき、例えば、パラジウム−トリアリ
ールホスフィンである〕の存在下で行われる。別の好ま
しいパラジウム触媒は、パラジウム−１，２−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）エタンである。

【００１８】フッ素化アルコールは、好ましくは、次
式：

【００１９】

【化３５】

【００２０】（式中、Ｘはフェニル又はＣＦ₃である）
からなる群から選択され；例えば、下記のものである：

【化３６】

【００２１】本発明は、また、式２ＡＡ、２ＡＡ^*、２
ＢＢ、及び２ＢＢ^*で示される化合物の製造方法で使用
される、新規な中間体を提供し、それ故、本発明は、次
式：

【００２２】

【化３７】

【００２３】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
の構造を有する化合物、好ましくは、次式：

【００２４】

【化３８】

【００２５】の構造を有する化合物に関し；次式：

【００２６】

【化３９】

【００２７】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
の構造を有する新規中間体、好ましくは、次式：

【００２８】

【化４０】

【００２９】の構造を有する化合物に関し；次式：

【００３０】

【化４１】

【００３１】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
の構造を有する中間体、好ましくは、次式：

【００３２】

【化４２】

【００３３】の構造を有する化合物に関し；次式：

【００３４】

【化４３】

【００３５】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
を有する化合物を含む新規中間体、好ましくは、次式：

【００３６】

【化４４】

【００３７】で示される構造を有する化合物に関し；次
式：

【００３８】

【化４５】

【００３９】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
そして、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル（「ＴＢＳ」）、ジメチルテキシル
シリル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニ
ルシリルからなる群から選択されるヒドロキシ保護基で
ある）の構造を有する新規中間体、好ましくは、次式：

【００４０】

【化４６】

【００４１】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
の構造、若しくは、次式：

【００４２】

【化４７】

【００４３】（式中、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルテキシルシ
リル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニル
シリルからなる群から選択されるヒドロキシ保護基であ
る）の構造を有する化合物、さらに好ましくは、次式：

【００４４】

【化４８】

【００４５】の構造を有する化合物に関し；次式：

【００４６】

【化４９】

【００４７】（式中、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニ
ル、４−ニトロフェニル、又はＣＦ₃である）で示され
る新規中間体、好ましくは、次式：

【００４８】

【化５０】

【００４９】で示される中間体に関する。

【００５０】さらに、本発明は、次式：

【００５１】

【化５１】

【００５２】の構造を有する化合物並びに次式：

【００５３】

【化５２】

【００５４】（式中、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルテキシルシ
リル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニル
シリルからなる群から選択されるヒドロキシ保護基であ
る）の構造を有する化合物、及び、好ましくは、次式：

【００５５】

【化５３】

【００５６】を有する化合物に関する。

【００５７】さらに、本発明によって提供される新規中
間体は、次式：

【００５８】

【化５４】

【００５９】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
そして、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジメチルテキシルシリル、トリフ
ェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリルからな
る群から選択されるヒドロキシ保護基である）の構造を
有する化合物であるか、又は、次式：

【００６０】

【化５５】

【００６１】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
の構造を有する化合物であるか、又は、次式：

【００６２】

【化５６】

【００６３】（式中、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルテキシルシ
リル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニル
シリルからなる群から選択されるヒドロキシ保護基であ
る）の構造を有する化合物であるか、又は、次式：

【００６４】

【化５７】

【００６５】の構造を有する化合物である。

【００６６】さらに、新規化合物は、次式：

【００６７】

【化５８】

【００６８】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
そして、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジメチルテキシルシリル、トリフ
ェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリルからな
る群から選択されるヒドロキシ保護基である）の構造を
有する化合物を含み、

【００６９】そうした化合物の例は、次式：

【００７０】

【化５９】

【００７１】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）
の構造を有する化合物であるか、又は、次式：

【００７２】

【化６０】

【００７３】（式中、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルテキシルシ
リル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニル
シリルからなる群から選択されるヒドロキシ保護基であ
る）の構造を有する化合物であり、好ましくは、次式：

【００７４】

【化６１】

【００７５】の構造を有する化合物である。

【００７６】上記の新規中間体及び化合物のエナンチオ
マーは、また、本発明の一部分である。

【００７７】本発明は、ここに好ましい実施態様で記述
されよう。これらの実施態様は、本発明を理解する助け
となるために述べるが、本発明を制限するものと解釈し
てはならない。

【００７８】本発明は、一般に、式１で示される化合物
を、式２で示される化合物に変換するための、立体特異
的及び位置選択的な方法に関する。しかしながら、以下
に説明するように、式１で示される化合物（ここで、炭
素１及び３における置換基が、シスで、即ち、６員環の
平面の同じ側に、結合している）、及び、式１で示され
る化合物（ここで、炭素１及び３における置換基が、ト
ランスで、即ち、６員環の平面の反対側に、結合してい
る）を含む方法の間である相違点が存在する。

【００７９】

【化６２】

【００８０】本方法では、式１で示される化合物におけ
る立体化学と、炭素１及び炭素３の両方における同じ相
対的及び絶対的立体化学を有する式２で示される化合物
が結果として生じる。従って、もし、炭素１が、式１で
示される化合物において、Ｒ−配置にあるとき、炭素１
は、生成した式２で示される化合物において、Ｒ−配置
となる。上記の方法において、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル（これは、直鎖状であっても、分枝状であってもよ
い）である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル（第１級ブチル、第２級ブチル、若し
くは第３級ブチル）、ペンチル（第１級ペンチル、第２
級ペンチル、若しくは第３級ペンチル）、又はヘキシル
（第１級ヘキシル、第２級ヘキシル、若しくは第３級ヘ
キシル）である。Ｒ²は、ヒドロキシ保護基である。保
護基の選択は、当業者によって容易に決めることができ
る。しかしながら、シリル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル（「ＴＢＳ」））が好ましい。

【００８１】エポキシド環を形成する結合は、分子の平
面の上又は平面の下であってもよいエポキシド環が平面
の下にあるとき、隣接したメチル基は平面の上にある。
同様に、エポキシド環が平面の上にあるとき、隣接した
メチル基は平面の下にある。

【００８２】例えば、炭素１及び３における置換基がシ
スのとき、次の場合が起こり得る：

【００８３】

【化６３】

【００８４】炭素１及び３における置換基がトランスの
とき、次の場合が起こり得る：

【００８５】

【化６４】

【００８６】式２Ａ−Ｄで示される化合物は、ビタミン
Ｄ類似化合物の製造に有用であり、例えば、式２Ａで示
される化合物については、次を参照： Shiuey，S. J.;
Kulesha, I.; Baggiolini， E. G.; Uskokovic， M.
R., J. Org. Chem. 1990, 55,243; 式２Ｂで示される化
合物については、次を参照：Nagasawa，K.; Zako，Y.;I
shihara，H.; Shimizu， I., Tetrahedron Lett. 1991,
32, 4937. Nagasawa,K.; Zako，Y.; Ishihara, H.; Sh
imizu，I., J. Org. Chem. 1993, 58, 2523;式２Ｃで示
される化合物については、次を参照：Hatakeyama，S.;
Iwabuchi, Y., PCT Int. Appl. WO 9915499 A1 990401;
Chem.Abstr. 130:252533；及び、式２Ｄで示される化
合物については、次を参照：Shimizu，N.,Jpn. Kokai T
okkyoKoho JP 04305553 A2 921028; Chem. Abstr. 118:
191249. Shimizu，N., Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 043
05548 A2 921028; Chem. Abstr. 118:212477. Minojim
a，T.; Tomimori, K.; Kato, Y. Jpn. Kokai Tokkyo Ko
ho JP 02286647 A2 901126; Chem. Abstr. 114:184872.

【００８７】式１Ａ及び１Ｃで示される化合物は、エナ
ンチオマーであり、そして、公知化合物から製造するこ
とができる。例えば、１Ａの製造には、出発物質は
（＋）−カルボンであってもよく、そして、１Ｃの製造
には、出発物質は（−）−カルボンであってもよい〔Li
u, H. J.; Zhu， B. Y., Can. J. Chem. 1991, 69, 200
8〕。式３で示される化合物又はそのエナンチオマー
は、上記文献に述べられた方法に従って、（＋）−カル
ボン又は（−）−カルボンを、それぞれ、酢酸エステル
〔例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸イソプロピル、酢酸t-ブチル、酢酸ｉｓｏ−ブチル
若しくは酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ペンチル（第１級ペ
ンチル；第２級ペンチル若しくは第３級ペンチル)、又
は酢酸ヘキシル（第１級ヘキシル、第２級ヘキシル若し
くは第３級ヘキシル）〕と反応させることにより得るこ
とができる。本明細書を読んだ熟練した化学者であるな
らば、対応するエナンチオマーの出発物質を選択するこ
とにより、所定のエナンチオマーをどのように製造する
かが分かるであろう。

【００８８】

【化６５】

【００８９】上記反応式の化合物中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆
アルキルであり、これは、直鎖状であっても、分枝状で
あってもよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル（第１級ブチル、第２級ブチル若し
くは第３級ブチル）、ペンチル（第１級ペンチル、第２
級ペンチル若しくは第３級ペンチル）、又はヘキシル
（第１級ヘキシル、第２級ヘキシル若しくは第３級ヘキ
シル)などである。Ｒ²は、ヒドロキシ保護基であり、例
えば、シリル保護基である。

【００９０】ヒドロキシ保護基の選択は、当業者にはも
ちろん明白なものであり、例えば、以下を参照：T. W.
Greene，P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi
c Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991。本
発明に関連して使用するのに許容できるヒドロキシ保護
基は、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルテキシ
ルシリル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）を含む。

【００９１】上記方法の工程Ａでは、バナジルアセチル
アセトナート（vanadyl acetylacetonate）で触媒され
た、式３で示される公知の〔Liu， H. J.; Zhu, B. Y.
Can.J. Chem. 1991, 69, 2008〕アリルアルコールを高
度に位置−及び立体選択的なエポキシ化して、式４で示
されるエポキシドを得る。次に、側鎖二重結合をオゾン
化して、式５で示されるケトンを得る。式５で示される
ケトンのバイヤー−ビリガー酸化、これに続く、生成し
たアセタート６の加水分解により、アルコール７を得
た。第２級アルコールの選択的シリル化及び第３級アル
コールの脱水により、（Ｅ）配置の式１Ａで示される不
飽和エステルを得た。

【００９２】工程Ａ式３で示されるアリルアルコールは、分子ふるい（mole
cular sieves）の存在下バナジルアセチルアセトナート
の触媒量及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（te
rt-butyl hydroperoxide）のノナン溶液を用いることに
より、塩化メチレン中でエポキシド化することができ
る。代わりに、この反応は、バナジウム錯体１．５モル
％及びヒドロペルオキシド約１．２当量を用いること
で、デーン−シュタルク（Dean-Stark）コンデンサーで
水を定常的に除去しながら、還流しているシクロヘキサ
ン中で行うことができ、５時間後に反応が完了し、良い
収率で生成物を得る。式４で示されるエポキシドは、不
安定な傾向がある。従って、過剰のヒドロペルオキシド
を重亜硫酸ナトリウムでクエンチ（quench）し、反応混
合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で数回洗い、減圧下３
０℃でそれを濃縮し、そして、高真空（high vacuum）
下、室温で乾燥することが望ましい。粗生成物及びノナ
ン（ヒドロペルオキシド溶液から）の得られた混合物
を、工程Ｂおいて、オゾン分解に付すことができる。

【００９３】工程Ｂ式４で示されるエポキシドを含むメタノール溶液を、重
炭酸ナトリウムの存在下、ドライアイス−アセトンで冷
却しながら、オゾン化することができる。ポリメトリッ
クス研究所オゾンネイターモデルＴ−８１６（Polymetr
ics LaboratoryOzonator Model T-816）（ポリメトリッ
クス社）を、オゾン化された空気を発生させるために使
用することができる（シェル圧（shell pressure）6 PS
IG；流速 4 LPM；110 V）。これに続いて、ジメチルス
ルフィドでの還元により、式５で示されるケトンを得
る。重炭酸ナトリウムは、３０℃以下で濃縮する前に、
ろ過により除去すべきである。

【００９４】工程Ｃ式５で示される化合物は、変形したバイヤー−ビリガー
酸化条件（塩基がない状態での過剰のメタ−クロロ過安
息香酸）下、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物中で、酸
化することができる。混合物中の、より多くの量のヘキ
サンが、反応を加速させる。しかしながら、酢酸エチル
に対するヘキサンのかなり高い比率により、反応混合物
中の付加的な層（additional layer）及び副生成物が生
じる。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合物が、特
に適していることが分かった。

【００９５】工程Ｄ式６で示されるアセタートを、触媒量のナトリウムメト
キシド（１５モル％）を用いて、氷水で冷却しながら、
メタノール中で加水分解することができる。次に、式７
で示される生成物は、酢酸エチル-ヘキサンから結晶化
して、単離することができる。

【００９６】工程Ｅ式７中の第３級アルコールよりも第２級アルコールを選
択的に保護することは、公知の保護技術（例えば、テト
ラヒドロフラン中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及び
イミダゾールなど）を用いることで達成することができ
る。対応する塩化シリル（silylchloride）が、塩基
（例えば、イミダゾール、ピリジン、又は他の芳香族若
しくは脂肪族第３級アミン）の存在下、式７で示される
化合物と反応するとき、他のシリル保護基（例えば、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリ
ル、トリフェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシ
リル保護基）を、同様に使用することができる。反応混
合物から沈澱するイミダゾール塩酸塩は、ろ過により除
去することができる。ろ液を濃縮し、次に、さらに精製
することなく、次の工程へ用いることができる。代わり
に、シリル化は、ピリジン中で行ってもよく、そして、
反応混合物は、次に、工程Ｆにおける脱水混合物（即
ち、ピリジン／塩化チオニル）へ直接添加することがで
きる。

【００９７】工程Ｆ式８で示される保護された（例えば、シリル）エーテル
を脱水し、ピリジン中の塩化チオニルで処理すること
で、式１Ａで示される化合物を得ることができる。式８
で示される化合物のＴＨＦ溶液を、予め調製された冷し
た塩化チオニル／ピリジン混合物へ添加することで、副
生成物の生成を最小限にする。生成物を次の工程で精製
することなく使用することができる。この粗生成物は、
保護基（例えば、シリル）副生成物を含んでいるかもし
れないが、保護基は、この脱水条件下で安定であるはず
である。

【００９８】式１Ｂ及び１Ｄで示される化合物は、エナ
ンチオマーであり、そして、公知化合物から製造するこ
とができる。例えば、１Ｂの製造のためには，出発物質
は、（＋）−カルボン〔Okamura， W. H.; Aurrecoeche
a, J. M.; Gibbs， R. A.; Norman, A. W. J. Org. Che
m. 1989, 54, 4072〕であってもよく、そして、１Ｄの
製造のためには，出発物質は、（−）−カルボン〔Jone
s, Joel, Jr.; Kover,W. B. Synth. Commun. 1995, 25,
3907〕であってもよい。従って、化合物９又はそのエ
ナンチオマーは、（＋）−カルボン又は（−）−カルボ
ンから、上記文献に述べられる方法に従って、ジアステ
レオ選択的エポキシ化によってそれぞれ得ることができ
る。本明細書を読んだ当業者である化学者ならば、対応
するエナンチオマー出発物質を選択することで、所定の
エナンチオマーをどのように製造するかが分かるであろ
う。

【００９９】

【化６６】

【０１００】工程Ｇ式９で示される化合物は、公知である〔Klein, E.; Ohl
off, G. Tetrahedron1963, 19, 1091. Okamura, W. H.;
Aurrecoechea, J. M.; Gibbs，R. A.; Norman, A. W.
J. Org. Chem. 1989, 54，4072〕。

【０１０１】低温で（−７０℃）、オゾンの式９で示さ
れる化合物への１，３−双極付加反応が起こり、オゾン
化物を得、これは、高温で（例えば、室温）逆−１，３
−双極付加反応によって、ホルムアルデヒドを遊離し、
カルボニルオキサイド（carbonyl oxide）を形成する。
共溶媒（co-solvent）としてのメタノールの存在下、カ
ルボニルオキサイドは、効率的にアルコールによってト
ラップされ、所望の式１０Ａで示されるヒドロペルオキ
シド（工程Ｇ１）を得、次に、これを式１０Ｂで示され
る化合物へとアシル化する（工程Ｇ２）。通常のアシル
化に関するバリエーションは、通常の当業者にとっても
ちろん明白である。式１０Ｂで示される化合物におい
て、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、４−ニトロ
フェニル、又はＣＦ₃であってもよい。そうしたバリエ
ーションは、当業者によって容易になされうる。

【０１０２】過剰のメタノールは、このアシル化を妨害
し得る。しかしながら、クリーンな反応は、メタノール
４当量で達成することができる。次に、ヒドロペルオキ
シドを、触媒量のＤＭＡＰの存在下−５℃で、７当量の
無水酢酸及びトリエチルアミンにより、in situでアセ
チル化することができ、ペルオキシアセタート１０Ｂ
（ここで、Ｒはメチル基である）を得る。他のアシル化
剤を、同様に使用してもよく、そして、生成したペルオ
キシエステルを、下記のクリーゲー転位に付した。そう
した適当なアシル化剤は、脂肪族及び芳香族酸ハロゲン
化物（acid halides）（酸塩化物又は酸臭化物）、並び
に酸無水物（例えば、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プ
ロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイ
ル（4-nitrobenzoyl-chloride）、及びトリフルオロ無
水酢酸）である。これらのアシル化剤は、塩基（例え
ば、トリエチルアミン）の存在下、上記のように、ヒド
ロペルオキシド１０Ａと反応することができ、対応する
ペルオキシエステル１０Ｂ（ここで、Ｒは、メチル、エ
チル、フェニル、４−ニトロフェニル、トリフルオロメ
チルである）を得る。しかしながら、ペルオキシアセタ
ート１０Ｂ（ここで、Ｒはメチルである）が、好まし
い。

【０１０３】工程Ｈ１式１０Ｂで示されるペルオキシエステルを、好ましくは
メタノール中で、直ちにクリーゲー転位に付し、式１１
で示されるアルコールを得る。式１０Ｂで示されるペル
オキシアセタートは、不安定になる傾向がある。従っ
て、式１０で示される化合物の対応するジメチルアセタ
ールへの酸触媒ソルボリシスを防ぐために、酢酸ナトリ
ウムを添加してもよい、そして、工程Ｈ１は、好ましく
は工程Ｇに続いて直ちに行うこがよい。精製された式１
１で示される化合物を得る目的で、酸性及び塩基性副生
成物を除くために、反応混合物の水性溶液（aqueous wo
rkup）を用いるべきである。

【０１０４】工程Ｈ２アセトニトリルで溶媒交換した後、式１１で示される生
成物を、保護（例えば、シリル化）することができ、式
１２で示されるケトンを得る。比較的揮発性の保護基
（例えば、シリル）の副生成物を、高真空下４５℃で、
除去することができ、そして、式１２で示される粗生成
物を得る。

【０１０５】式１１中の第２級アルコールの保護は、公
知の保護技術を用いることにより（例えば、塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル及びイミダゾールを用いることによ
り）、達成することができる。対応する塩化シリルが、
塩基（例えば、イミダゾール、ピリジン、又は他の芳香
族若しくは脂肪族第３級アミン）の存在下、シリルオキ
シ基の除去を最小限にするためにコントロールされた条
件で、式７で示される化合物と反応するとき、他のシリ
ル保護基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ
メチルテキシルシリル、トリフェニルシリル、及びｔ−
ブチルジフェニルシリル保護基）を、同様に使用するこ
とができる。

【０１０６】メタノール中でのクリーゲー転位の生成物
は、式１１で示されるアルコールであり、そして、対応
する酢酸エステルが、反応の間中、見出せないことは、
注目すべきことである。これは、典型的なクリーゲー転
位反応〔ジクロロメタン中でのワンポット（one-pot）
アセチル化及び転移：Schreiber, S. L.; Liew, W. F.T
etrahedron Lett. 1983, 24, 2363（ここで、アセター
トは、通常、少量の対応するアルコールと共に、主生成
物として得られる）〕の手法に対照されるものである。
アセタートのアルコールへの、その後の加水分解は、ア
セトキシ基の除去のため問題である。

【０１０７】工程Ｉ式１２で示される化合物のウィッティッヒ−ホルナー反
応は、保護（例えば、シリルオキシ）基の除去を最小限
にするため、比較的少量のＴＨＦ中、比較的低い温度
（１１℃）で、比較的長い反応時間（２０ｈ）で、２．
２当量のトリ−Ｒ ¹ホスホノアセタート（ここで、Ｒ
¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、これは、直鎖状であっ
ても、分枝状であってもよい）及び１．８当量の水素化
リチウムを用いることにより、行うことができる。所望
の式１Ｂで示される化合物は、このように、Ｚ−異性体
（式１^*Ｂで示される化合物）との混合物（約７〜９：
１）で得られる。

【０１０８】本反応の創意に富む様相を説明するため
に、式１Ａ（式１Ａ′）で示される種の反応による、対
応する式２Ａ（式２Ａ′）で示される種の生成に関し
て、反応を議論する。同じ原理は、そのエナンチオマ
ー、即ち、化合物１Ｃにも当てはまり、及び化合物１Ｂ
の反応による２Ｂの生成、並びにそのエナンチオマー、
即ち、化合物１Ｄの反応による２Ｄ生成にも当てはま
る。

【０１０９】

【化６７】

【０１１０】ＴＨＦ中６５℃で、パラジウム（０）トリ
フェニルホスフィン触媒〔Suzuki,M.; Oda, Y.; Noyor
i, R. J. Am. Chem. Soc., 1979，101, 1623〕を用いる
とき、上記反応は、結果として、エポキシド１Ａ′の異
性化を生じ、所望の式２Ａ′で示されるアリルアルコー
ル及び式１３で示される異性体のエノン〔比率１：３
（２２０nmでのＨＰＬＣ面積％）〕の混合物を得る。パ
ラジウム（０）と組み合わせた、ホスフィンリガンド
〔例えば、トリアリールホスフィン類（例えば、トリフ
ェニル−ホスフィン、トリス（２−メトキシフェニル）
ホスフィン、トリス（３−メトキシフェニル）ホスフィ
ン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ
ス（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ｍ−トリル）ホ
スフィン、トリス（ｐ−トリル）−ホスフィン、トリス
（４−フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（ｐ−ト
リフルオロメチルフェニル）ホスフィン、及びトリス
（２−フリル）ホスフィンなど）、並びにアリール−ホ
スフィン類（例えば、１，２-ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタンなど）〕は、異性化を触媒することを発見
し、また、フッ素化アルコール〔例えば、１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロ
パノール及び１，３−ビス（１，１，１，３，３，３−
ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼン、
ペルフルオロ−ｔ−ブタノール〕を加えることにより、
所望でない式１３で示されるケトンに対する所望の式２
Ａ′で示されるアリルアルコールの収率を増加させ、ま
た、パラジウム−トリフェニルホスフィン触媒のため
の、触媒ターンオーバーが改善することを発見した。パ
ラジウム−ホスフィン触媒は、市販のパラジウム源、例
えばＰｄ ₂ｄｂａ₃（ＣＨＣｌ₃）（“ｄｂａ”は、ジベ
ンジリデンアセトンを表す）、及び過剰の（典型的には
４−５当量の）対応するホスフィンリガンド（例えば、
トリフェニルホスフィン）からの反応の前にin situで
調製してもよい。他のパラジウム源もまた、使用しても
よく、例えば、パラジウム（０）錯体（Ｐｄ₂ｄｂａ₃，
Ｐｄｄｂａ₂）、並びにパラジウム（II）塩（Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）₂、ＰｄＣｌ₂、〔アリルＰｄＣｌ〕₂、及びＰｄ
（ａｃａｃ）₂（“ａｃａｃ”はアセチルアセトナート
を表す)）などである。代わりに、パラジウム(0)−ホス
フィン触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０））を、別に調製し、反応に使用
してもいよい。しかしながら、Ｐｄ₂ｄｂａ₃（ＣＨＣｌ
₃）及びホスフィンからのin situでの触媒の生成が好ま
しい。パラジウム−トリフェニルホスフィン触媒１モル
％により、適当なフッ素化アルコール触媒量でさえも、
式２Ａ′で示されるアリルアルコールに対する選択性を
１０：１まで増加させるのに十分である。式１５ｃで示
されるフッ素化アルコールの量をさらに５０モル％又は
１００モル％まで増加させることで、異性体である式１
３で示されるエノンに対する式２Ａ′で示されるアリル
アルコールの比率１６：１又は１９：１をそれぞれ得
た。

【０１１１】

【化６８】

【０１１２】式中、Ｘは、ＣＨ₃（式１５ａ）、Ｈ（式
１５ｂ）、フェニル（式１５ｃ）、又はＣＦ₃（式１５
ｄ）である。

【０１１３】選択性が、フッ素化アルコールのｐＫ_aと
関連していることを発見した。ｐＫ_a＜９のフッ素化ア
ルコールは、特に効果的であった。表１に示されるよう
に、添加物のｐＫ_aが９．３から８．８以下に落ちたと
き、所望の式２Ａ′で示されるアリルアルコールに対す
る選択性の急激な増加が起こり、これは、比較できる塩
基性の中間体のプロトネーションを含む、互いに異なる
反応を示している。他のプロトン源（例えば、メタノー
ル、フェノール、及びカルボン酸）では、結果として、
おそらく触媒の破壊（destruction）のために、反応が
全く起こらないか、不完全な反応になる。

【０１１４】

【表１】

【０１１５】最も酸性のペルフルオロｔｅｒｔ−ブタノ
ール（式１５ｄ）では、酸性のより低い式１５ｃ及び１
６で示されるフッ素化アルコールよりも、よりよい選択
性（式２Ａ′で示されるアリルアルコール：式１３で示
される異性体エノンの比率＝９５：５）を与えるが、反
応を式１５ｄで示されるアルコールで行うよりも、式１
５ｃ及び１６で示されるアルコールで行った方がより、
反応はクリーンであった。式１６で示されるフッ素化ア
ルコールを用いることにより、より極性の低い溶媒中
（トルエン）、より低い温度（３５℃）で、パラジウム
触媒１モル％〔Ｐｄ₂ｄｂａ₃（ＣＨＣｌ₃）０．５モル
％及びトリフェニルホスフィン５モル％からin situで
調製された〕及び式１６で示されるアルコール２モル％
で反応を行うことで、より良い結果（式２Ａ′で示され
るアリルアルコール：式１３で示される異性体エノンの
比率＞９９：１）を得た。この低い反応温度によって
も、また、生成物の純度が増加した。

【０１１６】式１Ｂ′で示される化合物（式１Ｂ′は、
Ｒ¹がｔ−Ｂｕであり、そして、Ｒ²がＴＢＳである、式
１Ｂである。）及び式１^*Ｂ′で示される化合物（式１
Ｂ′で示される化合物のＺ−異性体）の７：１の混合物
を、上述のように、パラジウム触媒異性化反応に付し、
所望の式２Ｂ′で示されるアリル（allylic）アルコー
ル(式２Ｂ′は、Ｒ¹がｔ−Ｂｕであり、そして、Ｒ²が
ＴＢＳである、式２Ｂである)及びその対応ケトン(次の
表を参照)の８８：１２の混合物を得た。このように、
位置選択性は、ジエンオキシド二重結合の立体化学に依
存する。異性体１Ｂ（Ｅ−異性体）及び１^*Ｂ（Ｚ−異
性体）は、クロマトグラフィーで分離することができ
る。純粋なＥ−異性体１Ｂから、所望のアリルアルコー
ル（２Ｂ′及び２Ｂ″）を高選択性（＞９９％）で得
た。他方、（Ｚ）−ジエンオキシド１ ^*Ｂにより、ケト
ン１３及び１４を選択的に得た（下の表を参照）。エチ
ルエステル及びｔ−ブチルエステルの両方では、同様の
結果を得た。

【０１１７】

【化６９】

【０１１８】

【表２】

【０１１９】高い選択性（＞９９％）は、純粋な式１Ｂ
で示されるＥ−異性体で達成できたが、市販の条件下で
は、Ｚ−異性体１^*ＢからＥ−異性体１Ｂを分離するの
は、実用的でないかもしれない。それ故、実際は、Ｅ／
Ｚ−異性体の混合物を、典型的には、エポキシド開裂
（epoxide opening）に付し、そして、ＤＭＦで溶媒交
換した後、得られたアリルアルコール２Ｂ′／２Ｂ″及
びケトン１４／１３の混合物を、シリル化に付す。シリ
ル化は、典型的には、塩化t-ブチルジメチルシリル及び
イミダゾールを用い、公知の保護技術を用いることによ
り、達成される。対応する塩化シリルがアルコール２Ｂ
と反応するとき、他のシリル保護基（例えば、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、トリ
フェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリル保護
基）を、同様に使用してもよい。アルコール２Ｂ′／２
Ｂ″を、シリル化により非極性生成物に変換するので、
極性ケトンが変化のないままである一方、純粋なシリル
化生成物を、単純なシリカゲルろ過（simple silicagel
filtration）により容易に単離することができる。

【０１２０】次の実施例を実際に行った。これらは、本
発明を説明するものである。ここでの多様な反応式で示
される関連した化合物を生成するための、これらの実施
例の変形は、当業者にとって明らかな化学的変形であ
る。

【０１２１】

【実施例】実施例１−式２Ａ′で示されるアリルアルコ
ールの製造

【化７０】

【０１２２】この反応の生成物は、室温で、濃縮した溶
液及び固相において、ディールス−アルダー２量化（Di
els-Alder dimerization）を受けることができる。それ
故、−２０℃に保存すべきである。

【０１２３】マグネテックスターラー、隔壁ストッパー
（septum stoppers）、及び温度計を備えた５００mL三
つ首丸底フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物５７０mg
（０．５５１mmol）及びトリフェニルホスフィン１．４
５ｇ（５．５５mmol）を入れた。フラスコを排気して、
そして窒素で３回再び満たして、次にシリンジによりト
ルエン３５mLを入れた。得られた深紫色の混合物を雰囲
気温度（ambient temperature）で１時間攪拌し、黄色
のスラリーを得た。次に、１，３−ビス（１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピ
ル）ベンゼン０．５４mL（２．１８mmol）を加えた。ス
ラリーは赤橙色になった。雰囲気温度（１９℃）で３分
間攪拌した後、触媒溶液について上記と同様な方法で調
製した（即ち、式１Ａ′で示される未精製化合物（crud
e compound）を含むフラスコを排気し、３回窒素で再び
満たし、次にシリンジによりトルエンを付加した)、ト
ルエン１６０mL中の式１Ａ′で示される未精製化合物４
０．７ｇ（理論上１１０mmol）の溶液を、わずかにプラ
スの圧力の窒素（slight positive pressure of nitrog
en）を用いることでカニューレにより、得られた触媒溶
液に添加した。わずかにプラスの圧力の窒素下で雰囲気
温度で１０分間攪拌した後、反応混合物を一晩中（１５
時間）、３２℃まで加熱し、次に２時間の間３５(Ｃま
で加熱した。減圧下（オイルポンプ）２５℃（浴槽温
度）でロータリーエバポレーターにおいて、反応混合物
をすばやく濃縮し、そして残渣を高真空下３０分間攪拌
し、式２Ａ′で示される未精製化合物４４．８ｇ（超過
重量）を赤らんだ油として得た。以前の文献（Shiuey;
S.-J.;Kulesha, I.; Baggiolini, E. G.; Uskokovic M.
R. J. Org. Chem. 1990, 55,243.）に記載されている
ように、この物質をさらに精製することなく次の反応で
直ちに使用した。ＨＰＬＣ分析では、純粋なこの物質約
８７％、式２Ａ′の出発物質化合物約３％、ケトン副生
成物１％未満、及び２量体約３％を示した。

【０１２４】製造過程のコントロール（In-process con
trol）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＴＬＣ〔３：１ヘキサ
ン：酢酸エチル；短波ＵＶ検出、及びＰＭＡ着色（stai
n）；式１Ａ′で示される化合物のＲｆ＝０．７４、
式２Ａ′で示される化合物のＲｆ＝０．４５、及びケト
ンのＲｆ＝０．５０〕、及びＨＰＬＣ。

【０１２５】記載された手順は、結果として不完全な反
応（３２℃で１５時間、次に３５℃で２時間攪拌後、出
発物質約３％が観察された）になるので、３５℃で一晩
中の反応が、好ましい。

【０１２６】与えられたパーセンテージは、２２０nmで
の対応するピークの面積パーセンテージである。ＨＰＬ
Ｃ条件は、次の通りである：

【０１２７】カラム：ヌクレオシル（Nucleosil）５μ
m、４．６×２５０mm 移動相：ヘキサン中２％イソプロパノール（０．５mL／
min）保持時間：７．６分（式１Ａ′で示される化合物）、
８．８分（ケトン副生成物）、８．９分（ジベンジリデ
ン−アセトン）、１２．１分（式２Ａ′で示される化合
物）、及び１８分（二量体）。

【０１２８】実施例２−式３Ｂ′で示されるジエン−エ
ステルの製造

【０１２９】

【化７１】

【０１３０】マグネテックスターラー、隔壁ストッパ
ー、熱電対（thermocople）、及び窒素バブラーを備え
た２５０mL丸底フラスコに、トリス（ジベンジリデンア
セトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物３８
８mg（０．３７５mmol）及びトリフェニルホスフィン９
８５mg（３．７５mmol）を入れた。フラスコを排気し、
そして、窒素で３回再び満たし、次にトルエン２３mLを
シリンジにより入れた。得られた深紫色の混合物を、雰
囲気温度で３０分間攪拌し、明橙色の懸濁液を得た。次
に、１，３−ビス−（１，１，１，３，３，３−ヘキサ
フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼン３７０μ
L（１．５mmol）を添加した。混合物が赤橙色になり、
固体の大部分が溶解した。雰囲気温度（１９℃）で３分
間攪拌した後、得られた触媒溶液に、触媒溶液（式１
Ｂ′で示される未精製化合物を含むフラスコを排気し、
そして、窒素で３回再び満たし、次にトルエンをカニュ
ーレにより添加した）に対して上記に記載されたのと同
様な方法で調製した、トルエン１００mL中の式１Ｂ′／
１^*Ｂ′で示される未精製化合物（Ｅ／Ｚ＝８．５：
１）２４．４ｇ（７４．９mmol）の溶液を、わずかにプ
ラスの窒素圧を用いてカニューレにより添加した。雰囲
気温度でわずかにプラスの窒素圧下１０分間攪拌した
後、反応混合物を一晩中（１６時間）４０℃まで加熱し
た。ＴＬＣ分析では、完全な反応を示した。混合物を、
＜４０℃で減圧下ロータリーエバポレーターにおいて濃
縮し、トルエンの大部分を除いた。得られた褐色の油を
ＤＭＦ８０mLに溶解し、そして得られた溶液を氷−水槽
で冷却し、次にイミダゾール６．１２ｇ（８９．８mmo
l）、続いて、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン１３．
５ｇ（８９．８mmol）を添加した。１０分後、冷却槽を
除去し、そして、攪拌を室温で一晩中続けた。ＴＬＣ分
析では、完全な反応を示した。反応混合物をヘキサン３
００mLで希釈し、そして、水（２×ｌ５０mL＝３００m
L）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、ヘキサン（２
×１００mL＝２００mL）で逆抽出（back-extracted）
し、そして、合わせた逆抽出物を水（２×５０mL＝１０
０mL）で洗浄した。全ての有機層を合わせて、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして、乾燥するまで濃縮し、黄色
で粘性のある油（３５．６ｇ、超過重量）を得た。この
物質を、ヘキサン１００mLに溶解し、そして、得られた
溶液を、ＴＬＣシリカゲル２００ｇを通してろ過した。
次に、シリカゲルパッドをヘキサン：酢酸エチル（９
８：２）１．５Ｌで洗浄し、そして、合わせたろ液及び
洗浄液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、式３Ｂ′で示さ
れる化合物２７．７ｇ（８４．０％）を無色の油として
得た。

【０１３１】製造過程のコントロール：ＨＰＬＣ、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）、及びＴＬＣ（３：１石油エーテル：
ジエチルエーテル；短波ＵＶ検出及びＰＭＡ着色；３
Ｂ′のＲ_f＝０．９、１Ｂ′のＲ_f＝０．８５、２Ｂ′の
Ｒ_f＝０．４５、１４のＲ_f＝０．６、及びジベンジリデ
ンアセトンのＲ_f＝０．７、ヘキサン：酢酸エチル（１
９：１）；短波ＵＶ検出及びＰＭＡ着色；式３Ｂ′で示
される化合物のＲ_f＝０．４、及び式２Ｂ′で示される
化合物のＲ_f＝０．１）。

【０１３２】予備的な実施例（Preparatory Example）
１−式４′で示されるエポキシドの製造

【０１３３】

【化７２】

【０１３４】メカニカルスターラー、デーン−シュタル
クコンデンサー、付加的な漏斗、及び窒素バブラーを備
えた、２Ｌ三つ首丸底フラスコに、式３′で示される化
合物２０７ｇ（７７６mmol）、バナジルアセチルアセト
ナート３．０９ｇ（１１．７mmol）及びシクロヘキサン
７７０mLを入れた。おだやかに還流するまで混合物を加
熱した後、ノナン中の５．０−６．０Ｍｔｅｒｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド１７０mL（８５０−１０２０mm
ol）を９０分間にわたり添加した。その添加により緑色
溶液が濃赤色になり、そして、穏やかな発熱があとで起
こった。添加を終了後、得られた橙緑色溶液を還流する
まで３時間加熱した。トラップ中の水の体積を、約４mL
まで増加させた。ＴＬＣ分析では、少量の出発物質のみ
の存在を示した。氷−水槽で室温以下まで冷却した後、
１Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液７７mL及び飽和重炭酸ナト
リウム溶液１５０mLを添加した。５分後、ヨウ素−デン
プン紙試験では、過酸化物は全く存在しなかった。有機
層を分離し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１５
０mL＝４５０mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液１５０mL
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下、
＜３０℃（浴槽温度）で濃縮した。室温、高真空下での
２時間のさらなる乾燥により、ノナンを含む、式４′で
示される未精製化合物２４７ｇ（超過重量）を、淡黄色
の固体として得た。

【０１３５】予備的な実施例２−式５′で示されるケト
ンの製造

【０１３６】

【化７３】

【０１３７】メカニカルスターラー、窒素導入管（nitr
ogen inlet-tube）、及びガス排出管（gas outlet tub
e）を備えた、３Ｌ三つ首丸底フラスコに、式４′で示
される化合物２４７ｇ（約７７６mmol）、重炭酸ナトリ
ウム２４ｇ（２８６mmol）、及びメタノール１．８Ｌを
入れた。混合物をドライアイス／アセトン浴槽で冷却し
た後、窒素導入管を、多孔の溶融したガラスチップ（po
rous fritted glass tip（２５−５０μ）を有するガス
分散チューブ（gas dispersion tube）で置き換え、そ
して、ガス排出管を、トラップを通して、ヨウ化カリウ
ム（２Ｌ）１Ｍ溶液中に浸したチューブ（内径４mm）に
つないだ。次に、オゾン化した空気（４ＬＰＭ）を連続
して−７０℃で反応混合物に通した。反応液は、５時間
後に淡青色になった。オゾン化した空気をさらに１５分
間減じた流速１ＬＰＭで混合物に通した後、２５分間空
気（４ＬＰＭ）でパージすることで、過剰のオゾンを除
去した。得られた白い懸濁液を、メチルスルフィド７５
mL（１．０２mol、約１．３当量）で処理し、そして、
室温まで一晩中暖めた。ヨウ素−デンプン紙試験では、
過酸化物は存在しなかった。不溶性無機塩をろ過により
除去し、酢酸エチル１００mLで洗浄した。合わせたろ過
液及び洗浄液を、減圧下（浴槽温度＜３０℃）で濃縮
し、すべてのメタノールを完全に除去した。得られた黄
色の、乳状の残渣を、酢酸エチル１L及び水３００mLの
間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル５０mLで抽出
した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液３０
０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧
下（浴槽温度＜３５℃）で濃縮した。得られた淡黄色の
油を、酢酸エチル１５０mLに溶解し、ヘキサン６００mL
を添加した。得られた懸濁液を冷蔵庫で一晩中貯蔵し
た。固体をろ過により回収し、冷却したヘキサン：酢酸
エチル（４：１）（２×２００mL＝４００mL）で洗浄
し、そして、吸引により乾燥し、次に高真空下室温にし
て、式５で示される化合物１５５．９ｇ（３工程を通じ
て６８．５％）を、白色固体として得た（融点９２−９
４℃）。合わせた母液（mother liquor）及び洗浄液
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００mL＝３００
mL）及び塩化ナトリウム溶液１００mLで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして、減圧下（浴槽温度＜３５
℃）で濃縮した。残渣を酢酸エチル４０mLで希釈し、そ
して、ヘキサン２８０mLを添加した。得られたわずかに
濁った溶液を週末の間冷蔵庫に保存した。固体をろ過で
回収し、冷却したヘキサン：酢酸エチル（７：１）（４
×４０mL＝１６０mL）で洗浄し、そして吸引により乾燥
し、次に高真空下室温にして、式５′で示される化合物
の第二番目の収穫物（second crop）１８．３ｇ（３工
程を通じて８．０％）を白色固体として得た（融点９１
−９３℃）。この２つの収穫物を合わせて、式５′で示
される化合物１７４ｇ（３工程を通じて７６．５％）の
全体収量を得た。

【０１３８】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル；ＰＭ
Ａ着色；式４′で示される化合物のＲ_f＝０．７０及び
式５′で示される化合物のＲ_f＝０．５０）

【０１３９】予備的な実施例３−式６′で示されるアセ
タートの製造

【０１４０】

【化７４】

【０１４１】メカニカルスターラー、窒素バブラー、及
び温度計を備えた、２Ｌ三つ首丸底フラスコに、式５′
で示される化合物８２．２ｇ（２８９mmol）、９１％
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸１１５ｇ（６０６mmol、
２．１当量）及びヘキサン−酢酸エチル（３：１）８４
０mLを入れた。白い懸濁液を室温（約２０℃）で３日間
攪拌した。ＮＭＲ分析では、約９８％の変換を示した。
氷−水槽で５℃まで冷却した後、２．５Ｍ炭酸カリウム
溶液１４５mL（４３５mmol）を８分かけて、≦１２℃で
滴加した。次に、２Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液１８０mL
（３６０mmol）を２５分間にわたり加え、一方、混合物
の温度を１２℃以下に維持した。冷却槽を除去し、そし
て、混合物を雰囲気温度で９０分間攪拌した。有機層の
ＮＭＲ分析では、ｍＣＰＢＡ：生成物（１：４）混合物
の存在を示した。それ故、ジメチルスルフィド６mL（８
２mmol）を添加した。得られた薄い懸濁液を１５分間攪
拌した後、ヨウ素−デンプン紙試験では、完全に還元し
たことを示した。固体をろ過により除去し、酢酸エチル
１００mLで洗浄した。ろ液及び洗浄液を合わせて、そし
て、層を分離させた。有機層を１０％重炭酸カリウム溶
液３０mLで洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
合わせた水層を酢酸エチル２００mLで抽出した。有機層
を１０％重炭酸カリウム溶液２０mLで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。合わせた水層を再び酢酸エチル２
００mLで抽出した。有機層を１０％重炭酸カリウム溶液
２０mLで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
合わせた水層を酢酸エチル２００mLでもう１回抽出し
た。有機層を１０％重炭酸カリウム溶液２０mLで洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。全ての有機層
を合わせて、減圧下、≦３０℃で濃縮した。残渣を、高
真空下、室温で一晩中乾燥し、式６′で示される化合物
８１．３ｇ（９３．６％）を無色の油として得た。ＮＭ
Ｒ分析では、少量の酢酸エチル及びごく僅かの式５′で
示される化合物の存在を示した。

【０１４２】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル；ＰＭ
Ａ着色；式５′で示される化合物のＲ_f＝０．５０及び
式６′で示される化合物のＲ_f＝０．５５）．

【０１４３】予備的な実施例４−式７′で示されるアル
コールの製造

【０１４４】

【化７５】

【０１４５】マグネテックスターラー、窒素バブラー及
び付加的な漏斗を備えた、１Ｌ丸底フラスコに、式６′
で示される化合物８１．３ｇ（２７０mmol）及びメタノ
ール２７０mLを入れた。得られた溶液を氷−水により冷
却しながら３０分間攪拌し、そして、メタノール中の２
５％ナトリウムメトキシド９．３mL（４０．５mmol、１
５モル％）を１０分かけて滴加した。０℃で４時間攪拌
した後、ＴＬＣ分析では、完全に反応が起こったことを
示した。反応混合物を酢酸３ml（５２．６mmol、１．３
当量、ナトリウムオキシドへ）でクエンチし、そして、
減圧下、≦３０℃で濃縮した。得られた乳状の残渣を高
真空下、室温で３０分間乾燥し、次に酢酸エチル５００
mL及び５％重炭酸カリウム溶液５０mLの間に分配させ
た。層を分離し、そして、有機層を、５％重炭酸カリウ
ム溶液５０mL及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mLで洗っ
た。合わせた水層を酢酸エチル（２×１００mL＝２００
mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下、≦３５℃で濃縮した。得られた淡黄色
の油（約７６ｇ）を、酢酸エチル７０mL中に溶解し、そ
して、結晶化を、種結晶を加えることで誘発した。次
に、ヘキサン３５０mLを徐々に添加した。得られた懸濁
液を室温で一晩中放置した。固体をろ過により回収し、
ヘキサン：酢酸エチル（５：１）（２×７０mL＝１４０
mL）で洗浄し、そして吸引により乾燥し、次に高真空下
室温にして、式７′で示される化合物５４．８ｇ（７
８．４％）を、白色固体として得た（融点９１−９２
℃）。合わせた母液及び洗浄物をヘキサン３００mLで希
釈し、そしてフリーザーに一晩中貯蔵した。上澄み液を
デカンテーションにより除去し、そして、残渣を酢酸エ
チル１００mL中に溶解した。溶液を５％重炭酸カリウム
溶液２０mL及び飽和塩化ナトリウム溶液２０mLで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧下（浴槽
温度≦３５℃）で濃縮した。残渣（４．３ｇ）を酢酸エ
チル５mL中に溶解し、そして、結晶化を種結晶を付加す
ることで誘発した後、ヘキサン２５mLを徐々に添加し
た。得られた懸濁液を４時間放置した。固体をろ過によ
り回収し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）１２mLで洗
浄し、そして吸引により乾燥し、次に、高真空下、室温
にして、式７′で示される化合物の第二番目の収穫物
２．５ｇ（３．６％）をオフホワイト（off-white）の
固体として得た（融点９０−９２℃）。２つの収穫物を
合せて、式７′で示される化合物５７．３ｇ（２工程を
通じて７６．７％）の全体収量を得た。

【０１４６】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル；ＰＭ
Ａ着色；式６′で示される化合物のＲ_f＝０．５５及び
式７′で示される化合物のＲ_f＝０．２５）

【０１４７】予備的な実施例５−式８′で示されるシリ
ルエーテルの製造

【０１４８】

【化７６】

【０１４９】メカニカルスターラー、温度計、及び窒素
バブラーを備えた、２５０mL三つ首丸底フラスコに、式
７′で示される化合物２８．６ｇ（１１１mmol）、イミ
ダゾール２０．５ｇ（３０１mmol）、ｔ−ブチルクロロ
−ジメチルシラン１９．６ｇ（１３０mmol）、及びテト
ラヒドロフラン１７０mLを入れた。最初の穏やかな発熱
（１０〜１２℃）は、すばやく沈下した。混合物を窒素
下一晩中攪拌した。ＴＬＣ分析では、完全に反応したこ
とを示した。固体を、燃結ガラス漏斗を用いたろ過によ
り除去し、テトラヒドロフラン２００mLで完全に洗浄し
た。合わせた、無色のろ液及び洗浄液を、減圧下２５℃
で濃縮し、次に、３０分間高真空下にして、式８′で示
される未精製化合物４８．７ｇ（超過重量）を、白い固
体として得た。¹ＨＮＭＲ分析では、約１当量のプロト
ン化されたイミダゾール（protonated imidazole）の存
在を示した。この物質は、さらに精製をすることなく次
の工程で直接使用した。

【０１５０】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル；ＰＭ
Ａ着色；式７′で示される化合物のＲ_f＝０．１６、及
び、式８′で示される化合物Ｒ_f＝０．７９）。

【０１５１】予備的な実施例６−式１Ａ′で示される不
飽和エステルの製造

【０１５２】

【化７７】

【０１５３】メカニカルスターラー、温度計、及び窒素
バブラーを備えた、５００mL三つ首丸底フラスコに、ピ
リジン１３６mL（１．６８mol）を入れた。次に、塩化
チオニル１３．６mL（１８６mmol）を一度に（in one p
ortion）添加した。２７℃までの最初の発熱をさまし、
そして、溶液を雰囲気温度で４０分間攪拌した。次に、
得られた黄色の溶液を−３４℃まで冷却し、そして、テ
トラヒドロフラン８６mL中の式８′で示される未精製化
合物４８．７ｇ（理論上１１１mmol）の溶液を、−２５
℃以下の反応温度を維持するような速度で、１時間かけ
て滴加した。反応混合物を１００分かけて、０℃まで暖
め、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液７００mL及びヘキ
サン３５０mLの混合物に注いだ。目立ったガスの発生が
起こらなくなるまで、得られた混合物を３０分間攪拌し
た。ヘキサン層を分離し、１Ｍクエン酸溶液３５０mLで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、乾燥するま
で濃縮し、式１Ａ′で示される化合物４０．７ｇ（超過
重量）（¹ＨＮＭＲ分析では、約９０％の純度）を、無
色の油として得た。この物質を、さらに精製することな
く、次の工程で直接使用した。

【０１５４】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（９：１ヘキサン：酢酸エチル；短波
ＵＶ検出及びＰＭＡ着色；式８′で示される化合物のＲ
_f＝０．０４及び式１Ａ′で示される化合物のＲ_f＝０．
２１）。

【０１５５】予備的な実施例７−式１０で示されるペル
オキシアセタートの製造

【０１５６】

【化７８】

【０１５７】メカニカルスターラー、温度計、窒素導入
管及びガス排出管を備えた、５００mL三つ首丸底フラス
コに、式９で示される化合物２０．０ｇ（１２０mmo
l）、メタノール２０mL（４９４mmol）、及びジクロロ
メタン２００mLを入れた。混合物をドライアイス／アセ
トン浴槽で−６８℃まで冷却した後、窒素導入管を、多
孔溶融したガラスチップ（２５−５０μ）を有するガス
分散チューブで置き換え、そして、ガス排出管を、トラ
ップを通じてヨウ化カリウム１Ｍ溶液（２Ｌ）に浸した
チューブ（内径４mm）に接続した。次に、オゾン化した
空気（４．５ＬＰＭ）を−６８±３℃で反応混合物に連
続して通した。６５分後に反応液は、淡青色になり、完
全に反応が起こったことを示した。過剰のオゾンを窒素
で３０分間パージすることにより除去し、無色の溶液を
得た。ガス分散及び排出管を、窒素バブラー及び付加的
な漏斗で置き換えた。混合物を４０分かけて１４℃まで
暖めた。ドライアイス／アセトン浴槽で−２５℃まで冷
却した後、トリエチルアミン１１７mL（８３９mmol）を
５分かけて添加し、一方、混合物の温度を−２５℃以下
に維持した。次に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）２．０ｇ（１６．４mmol）を一度に添加し、そし
て、無水酢酸７９．６mL（８４３mmol）を１０分かけて
ゆっくり添加し、一方、−２５℃〜−３８℃の間に反応
温度を維持した。混合物を３０分かけて−８℃まで暖
め、そして、１．５時間、−７±１℃で攪拌した。ＴＬ
Ｃ分析では、完全に反応したことを示した。反応混合物
を、メタノール３３mLをゆっくり（７分かけて）添加す
ることによりクエンチし、一方、混合物の温度を１０℃
以下に維持した。５分間５℃で攪拌した後に、混合物を
ヘキサン２２０mLで希釈し、１０％クエン酸溶液（２×
１５０mL＝３００mL）及び飽和重炭酸カリウム溶液（２
×８０mL＝１６０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして、減圧下、３５℃で乾燥するまで濃縮し、式
１０で示される未精製化合物３８．２ｇ（超過重量）
を、黄色の油として得た。この物質をさらに精製するこ
となく次の工程で直ちに使用した。

【０１５８】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（２：１ヘキサン：酢酸エチル；ＰＭ
Ａ着色；式９で示される化合物のＲ_f＝０．８０及び式
９Ｃで示される化合物のＲ_f＝０．４５、４０：２：１
ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール；ＰＭＡ着
色；式９Ｃで示される化合物のＲ_f＝０．４０及び式１
０で示される化合物のＲ_f＝０．８０）。

【０１５９】予備的な実施例８−式１２′で示されるケ
トンの製造

【０１６０】

【化７９】

【０１６１】マグネテックスターラー、温度計及び窒素
バブラーを備えた、５００mL丸底フラスコに、式１０で
示される未精製化合物３８．２ｇ（理論上１２０mmo
l）、酢酸ナトリウム２ｇ（２４．４mmol）及びメタノ
ール２４５mLを入れた。３７℃で一晩中攪拌した後、Ｔ
ＬＣ分析では、完全に反応したことを示した。それ故、
混合物を３９℃で乾燥するまで濃縮し、そして、残渣
（２９ｇ）をアセトニトリル４０mL中に溶解した。得ら
れた溶液を、減圧下、３５℃で乾燥するまで濃縮し、ア
セトニトリル４０mLを添加した。得られた溶液を減圧
下、３５℃で乾燥するまで再び濃縮し、そして、アセト
ニトリル３５mL及びイミダゾール２９．５ｇ（４３３mm
ol）を添加した。氷−水槽で冷却した後、ｔｅｒｔ−ブ
チルクロロジメチルシラン３２．６ｇ（２１７mmol）を
添加した。冷却槽を除去し、そして、混合物を室温で４
時間攪拌した。ＴＬＣ分析では、ごく僅かの出発物質の
みの存在を示した。反応混合物をメタノール１０mLを添
加することで、クエンチした。穏やかな発熱が後で起こ
り、これにより、混合物の温度が２℃上昇した。５分間
攪拌した後、氷水５５mLを添加し、そして、混合物をヘ
キサン（２×５０mL＝１００mL）で抽出した。合わせた
有機層をメタノール：水（２：３）５０mLで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下、４０℃で乾燥
するまで濃縮した。４６℃、０．４mmHg、１時間の残渣
のさらなる乾燥により、式１２′で示される未精製化合
物２５．２ｇを、淡黄色の油として得た。この物質を、
さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。

【０１６２】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（４０：２：１ジクロロメタン：酢酸
エチル：メタノール；ＰＭＡ着色；式１０で示される化
合物のＲ_f＝０．８、式１１で示される化合物のＲ_f＝
０．４、及び式１２′で示される化合物のＲ_f＝０．９
５；８：１ヘキサン：酢酸エチル；ＰＭＡ着色；式１
２′で示される化合物のＲ_f＝０．６及びＲ_f of ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラノール＝０．５）。

【０１６３】予備的な実施例９−式１Ｂ′で示される不
飽和エステルの製造

【０１６４】

【化８０】

【０１６５】マグネテックスターラー、コンデンサー、
温度計、及び窒素バブラーを備えた２５０mL三つ首丸底
フラスコに、水素化リチウム１．４１ｇ（１７７mmo
l）、トリエチルホスホノアセタート４３．３mL（２１
６mmol）及びＴＨＦ４５mLを入れた。混合物をゆっくり
と５５℃まで加熱し、そして、加熱槽を除去した。発熱
があとに続き、これにより、混合物の温度が５分間かけ
て６９℃まで上昇した。混合物の温度を６６℃まで５５
分かけてゆっくり下げ、澄んだ溶液を得た。ＴＨＦ約２
５mLを次に、わずかな減圧下、５０〜５５℃で蒸留する
ことにより除去した。得られた混合物を３℃まで氷水槽
で冷却した後、式１２′で示される未精製化合物２５．
２ｇ（９８．４mmol）を一度に添加した。漏斗をＴＨＦ
１５mLですすぎ、そして、すすぎ液を反応混合物に添
加した。混合物を５〜６℃で９０分間、１１℃で１８時
間、次に２４℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析では、完
全に反応したことを示した。それ故、混合物をヘキサ
ン：酢酸エチル（８：１）１００mLで希釈し、水（３×
３６mL＝１０８mL）で洗浄し、そして、減圧下３８℃で
乾燥するまで濃縮した。残渣をヘキサン１１５mLで溶解
し、そして、ＴＬＣシリカゲル５０ｇを通してろ過し
た。シリカゲルパッドを、ヘキサン：酢酸エチル（８：
１）１９１mLで洗浄し、そして、合わせたろ液及び洗浄
液を減圧下、３７℃で乾燥するまで濃縮した。残渣をさ
らに高真空下、１時間乾燥し、式１Ｂ′で示される未精
製化合物２４．４ｇ（７６．１％）を黄色の油として得
た。¹ＨＮＭＲ分析では、この物質は、式１Ｂ′で示さ
れる化合物及びそれに対応するＺ−異性体である式１^*
Ｂ′で示される化合物の混合物（８．５：１）であるこ
とが示された。この物質は、さらに精製することなく直
接次の工程で使用した。

【０１６６】製造過程のコントロール：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）及びＴＬＣ（３：１ジクロロメタン：ヘキサン；
短波ＵＶ検出及びＰＭＡ着色；式１２′で示される化合
物のＲ_f＝０．５５、式１Ｂ′で示される化合物のＲ_f＝
０．４５及びＺ−異性体（式１^*Ｂ′で示される化合
物）のＲ_f＝０．３５。

【０１６７】本発明の明細書を読むと、多様な代替の実
施形態が当業者には明らかとなるであろう。これらの変
形は、本発明の範囲及び精神を逸脱するものでなく、本
発明は、請求項及びそれらの等価物によってのみ限定さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 67/31 Ｃ０７Ｃ 67/31 67/333 67/333 69/732 69/732 Ｚ (72)発明者マレク・ミヒャエル・カバトアメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、アレクサンダー・アベニュー 87 (72)発明者岡部正美アメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、コロニアル・テラス 39 (72)発明者ルーメン・ニコラエフ・ラディノフアメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、コールドウェル、ロースランド・アベニュー 155

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式：【化１】で示される化合物又はそのエナンチオマー：【化２】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｒ²は
ヒドロキシ保護基である）を立体特異的に製造する方法
であって、次式：【化３】で示される化合物又はそのエナンチオマー：【化４】（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の通りであり、そして、式１
ＡＡで示される化合物及び式２ＡＡで示される化合物の
両方の立体化学は、炭素１及び３においてそれぞれ同じ
であり、並びに、式１ＡＡ^*で示される化合物及び式２
ＡＡ^*で示される化合物の両方の立体化学は、炭素１及
び３においてそれぞれ同じである）を、それぞれ、パラ
ジウム触媒の存在下、約９よりも低いｐＫ_aを有するフ
ッ素化アルコールと反応させて、式２ＡＡ又は２ＡＡ^*
で示される化合物を、それぞれ得ることを特徴とする方
法。
【請求項２】次式：【化５】で示される化合物又はそのエナンチオマー：【化６】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｒ²は
ヒドロキシ保護基である）を立体特異的に製造する方法
であって、次式：【化７】で示される化合物又はそのエナンチオマー：【化８】（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の通りであり、そして、式１
ＢＢで示される化合物及び式２ＢＢで示される化合物の
両方の立体化学は、炭素１及び３においてそれぞれ同じ
であり、そして、式１ＢＢ^*で示される化合物及び式２
ＢＢ^*で示される化合物の両方の立体化学は、炭素１及
び３においてそれぞれ同じである）を、それぞれ、パラ
ジウム触媒の存在下、約９よりも低いｐＫ_aを有するフ
ッ素化アルコールと反応させ、式２ＢＢ又は２ＢＢ^*で
示される化合物を、それぞれ得ることを特徴とする方
法。
【請求項３】パラジウム−ホスフィン触媒である、パ
ラジウム触媒の存在下で、反応が行われる、請求項１又
は２記載の方法。
【請求項４】パラジウム−トリアリールホスフィンで
ある、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で、反応が
行われる、請求項３記載の方法。
【請求項５】パラジウム−トリフェニル−ホスフィ
ン、パラジウム−トリス（２−メトキシフェニル）ホス
フィン、パラジウム−トリス（３−メトキシ-フェニ
ル）ホスフィン、パラジウム−トリス（４−メトキシフ
ェニル）ホスフィン、パラジウム−トリス（ｏ-トリ
ル）ホスフィン、パラジウム−トリス（ｍ−トリル）ホ
スフィン、パラジウム−トリス（ｐ−トリル）ホスフィ
ン、パラジウム−トリス（４−フルオロフェニル）ホス
フィン、パラジウム−トリス（ｐ−トリフルオロメチル
フェニル）−ホスフィン、及びパラジウム−トリス（２
−フリル）ホスフィンからなる群から選択されるパラジ
ウム−トリアリールホスフィン触媒の存在下で、反応が
行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】パラジウム−１，２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）エタンである、パラジウム触媒の存在下
で、反応が行われる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】反応が、次式：【化９】（式中、Ｘはフェニル又はＣＦ₃である）からなる群か
ら選択されるフッ素化アルコールと一緒に行われる、請
求項１又は２記載の方法。
【請求項８】反応が、次式：【化１０】であるフッ素化アルコールと一緒に行われる、請求項７
記載の方法。
【請求項９】反応が、次式：【化１１】であるフッ素化アルコールと一緒に行われる、請求項７
記載の方法。
【請求項１０】反応が、次式：【化１２】であるフッ素化アルコールと一緒に行われる、請求項７
記載の方法。
【請求項１１】次式：【化１３】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）の構造を有す
る化合物又はそのエナンチオマー。
【請求項１２】次式：【化１４】の構造を有する、請求項１１記載の化合物又はそのエナ
ンチオマー。
【請求項１３】次式：【化１５】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｒ²は
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ジメチルテキシルシリル、トリフェニルシリル、
及びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択さ
れるヒドロキシ保護基である）の構造を有する化合物又
はそのエナンチオマー。
【請求項１４】次式：【化１６】の構造を有する、請求項１３記載の化合物又はそのエナ
ンチオマー。
【請求項１５】次式：【化１７】（式中、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、４−ニト
ロフェニル、又はＣＦ₃である）の構造を有する化合物
又はそのエナンチオマー。
【請求項１６】次式：【化１８】の構造を有する、請求項１５記載の化合物又はそのエナ
ンチオマー。
【請求項１７】次式：【化１９】の構造を有する化合物又はそのエナンチオマー。
【請求項１８】次式：【化２０】の構造を有する化合物又はそのエナンチオマー。
【請求項１９】次式：【化２１】（式中、Ｒ²はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジメチルテキシルシリル、トリフ
ェニルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリルからな
る群から選択されるヒドロキシ保護基である）の構造を
有する化合物又はそのエナンチオマー。
【請求項２０】次式：【化２２】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｒ²は
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシ
リル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリ
ル、ジメチルテキシルシリル、トリフェニルシリル、及
びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択され
るヒドロキシ保護基である）の構造を有する化合物又は
そのエナンチオマー。
【請求項２１】次式：【化２３】の構造を有する、請求項２０記載の化合物又はそのエナ
ンチオマー。
【請求項２２】次式：【化２４】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして、Ｒ²は
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ジメチルテキシルシリル、トリフェニルシリル、
及びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択さ
れるヒドロキシ保護基である）の構造を有する化合物又
はそのエナンチオマー。
【請求項２３】次式：【化２５】の構造を有する請求項１７記載の化合物又はそのエナン
チオマー。
【請求項２４】次式：【化２６】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）の構造を有す
る化合物又はそのエナンチオマー。
【請求項２５】次式：【化２７】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）の構造を有す
る化合物又はそのエナンチオマー。
【請求項２６】次式：【化２８】（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）の構造を有す
る化合物又はそのエナンチオマー。