JP6921127B2 - ポリサントール型化合物の製造方法 - Google Patents

ポリサントール型化合物の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、有機合成の分野に関し、より具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法において新規中間体として使用することができる式（Ｉ）の新規化合物に関する。
先行技術
ビャクダン成分、例えばポリサントール（登録商標）（Firmenich SAの商標）は、極めて高い評価の香料成分である。一般に、これらの香料成分は、α−カンフォレニックアルデヒドのようなアルデヒドから出発するアルドール縮合により合成される。特に、ポリサントール（登録商標）は、α−カンフォレニックアルデヒドとエチルメチルケトンとの間のアルドール縮合、引き続くメチル化および還元により得られる。この合成経路は、いくつかの欠点が存在する；つまり、この合成の第１の工程の位置選択性は困難であり、塩化メチルの使用を必要とするメチル化工程の間に副生成物が形成される。
この経路の各工程を改善するために、または異なる中間体を経るように多くの努力がなされてきた。Tetrahedron Lett. 2004, 45 (12), 2619-2622では、このアルドール反応は、アルコールの４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンを提供するために、α−カンフォレニックアルデヒドと３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンとの間のグリニャール反応に置き換えられた。しかしながら、この工程の工業的スケールアップは、時間がかかることがあり、かつこの著者が遭遇した、得られたアルコールの脱離のための困難性は、この経路に対する先入観を高めた。
したがって、依然として、副生成物形成を制限し、所望の位置異性体を優先し、かつ生産性を改善しつつ、ポリサントール（登録商標）を合成するための効率的な経路を開発する必要がある。本発明は、先行技術よりも効果的かつ直接的な新たな合成方法を開発することを可能にする、ポリサントール（登録商標）の合成のための新規中間体を提供する。
発明の説明
中間体として式（Ｉ）の化合物を用いる有利な方法で、式（ＩＩＩ）の誘導体を製造できることが見出された。
したがって、本発明の第１の対象は、式（Ｉ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ1は、任意にエーテル官能基を有する、Ｃ5-11分枝状アルキルまたはＣ6-11脂環式基を表し、Ｒ2は、水素原子またはメチル基を表し、ｎは０または１であり；Ｘは、ＮＲ3基または酸素原子を表し；かつＲ3は、互いに無関係に、水素原子またはＣ1-6アルキル基またはアリール基を表す］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物である。
明確にする目的で、「脂環式基」または同様の表現は、当業者により理解される通常の意味、つまり任意に脂肪族基により置換された環式の飽和または不飽和のアルキル基を意味する。
明確にする目的で、「立体異性体のいずれか１つ」または同様の表現は、当業者により理解される通常の意味、つまり本発明の化合物は、純粋なエナンチオマー（キラルの場合）またはジアステレオマーであることができることを意味する。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｉ）の前記化合物は、Ｃ14〜Ｃ23化合物である。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、Ｒ1は、任意にエーテル基を有する１〜３つのＣ1-3アルキル基もしくはアルケニル基により置換されたＣ5-6シクロアルキル基またはシクロアルケニル基、またはＣ5-8分枝状アルキル基を表す。好ましくは、Ｒ1は、１〜３つのメチル基により置換されかつ任意にメチレン基により置換されたＣ5-6シクロアルキル基またはシクロアルケニル基、またはＣ5-6分枝状アルキル基を表す。さらにより好ましくは、Ｒ1は、３つのメチル基により置換されたＣ5シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を表す。
明確にする目的で、「メチレン基」の用語は、この分野で通常の意味、つまり二重結合によりシクロアルキル基またはシクロアルケニル基に連結したＣＨ2基を意味する。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、Ｒ2は、メチル基を表す。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル基またはアリール基を表す。好ましくは、Ｒ3は、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を表し、さらにより好ましくは、Ｒ3は、メチル基またはエチル基を表す。さらにより好ましくは、Ｒ3は、メチル基を表す。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、ｎは０であり、したがって、Ｒ（Ｘ）nＣ（＝Ｏ）Ｏ基は、エステルである。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、本発明の化合物は式（ＩＩ）
Figure 0006921127
 ［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は、上述と同じ意味を有し、点線は炭素−炭素単結合または二重結合を表す］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物である。
明確にする目的で、「点線は炭素−炭素単結合または二重結合を表す」または同様の表現は、当業者により理解される通常の意味、つまり前記点線により連結される炭素原子の間の全ての結合（実線および点線）が炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であることを意味する。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ2およびＲ3は、上述と同じ意味を有し、点線は炭素−炭素単結合または二重結合を表す］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物である。
本発明の上述の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｉ）の化合物は、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イル、１−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチル−４−オキソペンタン−２−イル、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルまたは３−メチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルのアセタートまたはプロピオナートである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イル、１−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチル−４−オキソペンタン−２−イルまたは３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルのアセタートまたはプロピオナートである。さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルアセタートである。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の合成のための中間体として使用してよい。よって、本発明の他の対象は、上述に定義されたような式（Ｉ）の化合物のＲ（Ｘ）nＣ（＝Ｏ）Ｏ官能基の脱離工程を含む、式（ＩＩＩ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、上述と同じ意味を有する］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物の製造方法である。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、Ｒ（Ｘ）nＣ（＝Ｏ）Ｏ官能基の脱離工程は、二重結合の生成を引き起こす。前記脱離工程は熱分解である。前記熱分解は、４００℃と６００℃との間、好ましくは４５０℃と５５０℃との間の温度で行われる。好ましくは、この脱離は、式（Ｉ）の精製された化合物に行われる。この熱分解は、ｇｅｍジメチルを有する障害された基質に関する熱分解が低い生産性であることが公知（Helv. Chim. Acta 1987, 70 (7), 1745-1752）であるという事実にもかかわらず、意外にも、８０％を越える、さらにより高く、９０％を越える収率で式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、Ｒ2が水素原子を表す際に、式（ＩＩＩ）の化合物は、β−γ不飽和ケトンおよびα−β不飽和ケトンを有する混合物である。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ2および点線は、上述と同じ意味を有する］の化合物である。換言すると、本発明の方法は、式（ＩＶ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ2および点線は、上述と同じ意味を有する］の化合物の製造方法である。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、本発明の方法は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、３−メチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン−２−オンまたは３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンを製造する方法である。好ましくは、本発明の方法は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン−２−オンまたは３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの製造方法である。さらにより好ましくは、本発明の方法は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの製造方法である。換言すると、式（ＩＩＩ）の化合物は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、３−メチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン−２−オンおよび３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの群から選択されてよい。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン−２−オンおよび３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの群から選択されてよい。さらにより好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンであってよい。
任意の上述の実施態様の場合に、本発明の方法は、さらに、式
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、上述と同様の意味を有する］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物から、式（Ｉ）の化合物を製造する工程を含む。換言すると、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、上述と同様の意味を有する］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物から得ることができる。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ2および点線は、上述と同様の意味を有する］の化合物であってよい。換言すると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）
Figure 0006921127
 ［式中、Ｒ2および点線は、上述と同様の意味を有する］の化合物から得ることができる。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンまたは４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンから得ることができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンまたは４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンから得ることができる。さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンから得ることができる。換言すると、式（Ｖ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンの群から選択されてよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンの群から選択されてよい。さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンであってよい。
式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＶＩ）の化合物の使用は、Tetrahedron Lett. 2004, 45 (12), 2619-2622に唯一報告されている。しかしながら、アルコールの直接的脱離は行われておらず、かつ報告された唯一の有効な脱水法は、この脱離の前にメタンスルホニルクロリドを用いた４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンの処理を扱っていて、この脱離は、最終生成物中に取り除くことが困難な痕跡量の硫化された化合物の存在を引き起こすため、ポリサントール（登録商標）の感覚刺激特性に有害である。さらに、前記方法は、塩素化された副生成物の生成を引き起こし、この副生成物は、この種の廃棄物を処理することが困難であるために制限することが極めて望ましい。意外にも、式（Ｉ）の化合物のＲ（Ｘ）nＣ（＝Ｏ）Ｏ官能基の脱離は、この試薬および塩素化された副生成物の生成を回避することを可能にし、かつ先行技術よりも高い収率で式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、Ｃ（＝Ｏ）ＸＲの適切な供給源、例えばＣ2-8カルボン酸、Ｃ4-16カルボン酸無水物、Ｃ2-8酸塩化物、またはＣ2-8イソシアナートで、酸性または塩基性条件下で処理することにより得られる。当業者は、このタイプの反応のために必要である酸または塩基を十分に知っているため、塩基および酸の性質およびタイプの詳細な記載は必要ない（および網羅的でない）。換言すると、本発明の方法は、さらに、式（Ｖ）の化合物をＣ（＝Ｏ）ＸＲの適切な供給源、例えばＣ2-8カルボン酸、Ｃ4-16カルボン酸無水物、Ｃ2-8酸塩化物、またはＣ2-8イソシアナートで、酸性または塩基性条件下で処理することによる式（Ｉ）の化合物を製造する工程を有する。
Ｃ（＝Ｏ）ＸＲの前記供給源は、本発明の方法の反応媒体中に広範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、Ｃ（＝Ｏ）ＸＲの供給源の濃度値として、式（Ｖ）の化合物の量を基準として約１．１モル当量〜約３モル当量の範囲を挙げることができる。好ましくは、Ｃ（＝Ｏ）ＸＲ供給源の濃度は、式（Ｖ）の化合物の量を基準として１．１モル当量〜１．５モル当量の間で含まれる。言うまでもなく、Ｃ（＝Ｏ）ＸＲの供給源の最適な濃度は、当業者が公知のように、後者の性質、基質の性質、および方法の間に使用される温度、ならびに反応の所望の時間に依存する。
本発明の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｉ）の化合物を形成する本発明の方法は、２５℃〜１００℃の間の温度で行われる。特に、この温度は７５℃〜９５℃の範囲内にある。もちろん、当業者は、出発物質および最終生成物の融点および沸点、ならびに反応または変換の所望な時間の関数として、好ましい温度を選択することもできる。
この反応は、溶媒の存在または不存在で行うことができる。溶媒が、実用的な理由から必要とされるかまたは使用される場合、このような反応タイプにおける任意の溶媒流を、発明の目的のために使用することができる。非限定的な例は、シクロヘキサン、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、Ｅｔ2Ｏ、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ドデカンを含む。溶媒の選択は、Ｃ2-8カルボン酸、Ｃ4-16カルボン酸無水物、Ｃ2-8酸塩化物、またはＣ2-8イソシアナートの性質の関数であり、かつ当業者は、反応を最適化するために各場合において最も好都合なように溶媒を選択することができる。
上述の実施態様のいずれか１つの場合に、この方法は、さらに、式Ｒ1ＣＨ2ＣＨＯ［式中、Ｒ1は上述と同様の意味を有する］のアルデヒドとメチルエチルケトン［つまり、Ｒ2は水素原子である］またはイソプロピルメチルケトン［つまり、Ｒ2はメチル基である］との間のアルドール縮合により、またはTetrahedron Lett. 2004, 45 (12), 2619-2622に報告されているような、Ｒ1ＣＨ2ＣＨＯアルデヒドと３−ブロモブタン−２−オン［つまり、Ｒ2は水素原子である］または３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン［つまり、Ｒ2はメチル基である］との間のグリニャール反応により、式（Ｖ）の化合物を製造する工程を有する。好ましくは、この方法は、さらに、先行技術に記載されたような、または（＋）−α−カンフォレニックアルデヒドとイソプロピルメチルケトンまたはメチルエチルケトンとの間のアルドール縮合による式（ＶＩ）の化合物を製造する工程を有する。より好ましくは、この方法は、さらに、α−カンフォレニックアルデヒドとイソプロピルメチルケトンとの間のアルドール縮合による式（ＶＩ）の化合物を製造する工程を有する。アルドール縮合は、当業者に公知の通常の条件下で、つまり、多大なモル当量のエチルメチルケトンまたはイソプロピルメチルケトンで、かつアルコール溶液中での触媒量の式ＭＯＨ［式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属または四級化されたアンモニアを表す］の塩基で行われる。式ＭＯＨの塩基の具体的でかつ非限定的な例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムヒドロキシド、および水酸化コリンからなる群から選択されてよい。本発明の実施態様のいずれか１つの場合に、式（Ｖ）の化合物を形成する本発明の方法は、−５℃〜４０℃の間の温度で行われる。特に、この温度は−２℃〜２５℃の範囲内にある。もちろん、当業者は、出発物質および最終生成物の融点および沸点、ならびに反応または変換の所望な時間の関数として、好ましい温度を選択することもできる。
この反応は、溶媒の存在で行われる。このような反応タイプにおける任意の溶媒流を、本発明の目的のために使用することができる。非限定的な例は、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物である。溶媒の選択は、基質およびカルボン酸誘導体の性質の関数であり、かつ当業者は、反応を最適化するために各場合において最も好都合なように溶媒を選択することができる。
換言すると、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための本発明の方法は、
ａ）メチルエチルケトンまたはイソプロピルメチルケトンと、式Ｒ1ＣＨ2ＣＨＯ［式中、Ｒ1は、上述と同様の意味を有する］のアルデヒドとの間でのアルドール縮合により、式（Ｖ）の化合物を製造する工程、
ｂ）式（Ｖ）の化合物の、Ｃ（＝Ｏ）ＸＲの適切な供給源、例えばＣ2-8カルボン酸、Ｃ4-16カルボン酸無水物、Ｃ2-8酸塩化物、またはＣ2-8イソシアナートでの、酸性または塩基性条件下での処理により、式（Ｉ）の化合物を製造する工程、および
ｃ）式（Ｉ）の化合物のＲ（Ｘ）nＣ（＝Ｏ）Ｏ官能基を脱離する工程
を有する。
実施例
本発明を、ここで、次の実施例を用いてさらに詳細に説明する、その際、略号はこの分野で通常の意味を有し、温度はセ氏（℃）で示され、ＮＭＲスペクトルデータは、1Ｈおよび13Ｃについて３６０または４００ＭＨｚの機器を用いて（他に記載がない限り）ＣＤＣｌ3中で記録され、化学シフトδは、標準としてＴＭＳに対してｐｐｍで示され、カップリング定数Ｊは、Ｈｚで表される。
実施例１
（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの製造
ａ）３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルアセタート
２リットルフラスコ内で、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン（２６７ｇ）およびシクロヘキサン４４０ｍＬを室温で攪拌した。ＤＭＡＰ（６．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１００ｇ、０．９８ｍｏｌ）の添加後に、Ａｃ2Ｏ（９４ｇ）を２０ｍｉｎ（５０℃までの発熱反応）間に添加した。混合物を８６℃で加熱し、さらにＡｃ2Ｏ ３１ｇを添加した。８６℃で７５ｍｉｎ後にこの混合物を１０℃に冷却した。Ｈ3ＰＯ4の１０％水溶液５８１ｇを添加し、攪拌（１０ｍｉｎ）後に有機相（７７４ｇ）を分離し、水５０ｇ、水２５ｇおよびＮａＣｌ飽和水溶液２５ｇで洗浄した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液５０ｇで洗浄した後、有機混合物を蒸留（３０℃〜１０４℃／０．１ｍｂａｒ）し、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルアセタート２４３．６ｇ（７４．７％）を得た。
13Ｃ−ＮＭＲ Ｃの主異性体：１２．６、１９．７、１９．９、２０．９、２１．３、２５．４、２６．１、３０．５、３５．２、４６．２、４６．６、５２．０、７５．３、１２１．７、１４８．３、１７０．７、２１１．３
ｂ）（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン
加熱系（Pyrolysis Oven、２ｃｍ×５０ｃｍ）を備えた、ガラスビーズ（７ｍｍ）１１０ｍＬで充填された断熱Ｉｎｏｘ管を、カラムの頂部の冷却凝縮器に接続し、かつ底部で蒸発器系に接続した。このカラムを５００℃にまで加熱し、蒸発器を１ｈで２４０℃に加熱した。この全体の系を真空（１００ｍｂａｒ）下に置いた。３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルアセタート（９６．４ｇ、７３．４％ＧＣ）を、蒸発器にゆっくりと、シリンジポンプ（２０ｇ／ｈ）で添加し、生成物を２４０℃で蒸発させ、カラム（５００℃）を通して蒸留した。８５．３ｇが、冷却凝縮器によってフラスコ内に捕集された。この混合物を、揮発物（ＡｃＯＨ）および残留物を除去するために蒸留し（７００−２０ｍｂａｒ／４０〜１１０℃）、かつ（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン６４．７ｇが得られた（ＧＣ７４．６％、熱分解の収率８７％）。
13Ｃ−ＮＭＲ：１２．７、２０．５、２４．２、２５．４、２５．５、３５．３、４８．４、５０．３、５４．１、１２１．４、１３１．５、１３５．０、１４８．０、２１１．６
実施例２
（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの製造−比較例
ａ）酸性条件下での脱水
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン２ｇを、ＫＨＳＯ4 ０．２ｇの存在で、クーゲルロール装置中で蒸留した（１６０℃〜１７０℃／２００−２０ｍｂａｒ）。（Ｒ）−カンフォレニックアルデヒド（純度８０％）１．６ｇが得られた。所望の生成物（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの痕跡は、蒸留生成物および残留物中に検出されなかった。
ｂ）酸性条件下での脱水
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン２ｇを、ｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ ０．６７ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の存在で、トルエン３０ｍＬ中で６５℃で攪拌した。６０ｍｉｎ後に完全な反応が観察され、所望の生成物（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンの痕跡は検出されなかった（（Ｒ）−カンフォレニックアルデヒドの形成だけが観察された）。
酸性条件下での脱水反応は所望の生成物を提供しなかった。新規中間体、つまり３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルアセタートは、熱分解反応により（Ｒ，Ｅ）−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンを得ることを可能にする。前記新規中間体は、メチル化工程を防ぎ、かつポリサントール（登録商標）を良好な収率で提供する、ポリサントール（登録商標）についての新規合成経路の重要な中間体である。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006921127
     ［式中、Ｒ1は、任意にエーテル官能基を有する、Ｃ5-11分枝状アルキルまたはＣ6-11脂環式基を表し、Ｒ2は、水素原子またはメチル基を表し、ｎは０または１であり；Ｘは、ＮＲ3基または酸素原子を表し；かつＲ3は、互いに無関係に、水素原子またはＣ1-6アルキル基またはアリール基を表す］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物。
  2. 前記化合物は、式
    Figure 0006921127
     ［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたものと同じ意味を有し、点線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表す］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式
    Figure 0006921127
     ［式中、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたものと同じ意味を有し、点線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表す］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物であることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
  4. 前記化合物は、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イル、１−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチル−４−オキソペンタン−２−イル、３，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルおよび３−メチル−４−オキソ−１−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−イルのアセタートまたはプロピオナートであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
  5. 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物のＲ 3 （Ｘ）nＣ（＝Ｏ）Ｏ官能基［式中、ｎ、ＸおよびＲ 3 は、請求項１に定義されたものと同じ意味を有する］の脱離工程を含む、式（ＩＩＩ）
    Figure 0006921127
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたものと同じ意味を有する］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物の製造方法。
  6. 前記脱離工程は熱分解であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
  7. 前記熱分解を４００〜６００℃の間の温度で行うことを特徴とする、請求項６記載の方法。
  8. 前記方法は、さらに、式
    Figure 0006921127
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたものと同じ意味を有する］の、立体異性体のいずれか１つの形態の化合物、またはその混合物から、式（Ｉ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、請求項５から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. 前記方法は、さらに、イソプロピルメチルケトンまたはメチルエチルケトンとＲ1ＣＨ2ＣＨＯ［式中、Ｒ1は、請求項１に定義されたものと同じ意味を有する］との間のアルドール縮合により、式（Ｖ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、請求項８記載の方法。
  10. 式（ＩＩＩ）の化合物は、式
    Figure 0006921127
     ［式中、Ｒ2および点線は、請求項２に定義されたものと同じ意味を有する］の化合物であることを特徴とする、請求項５から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 式（ＩＩＩ）の化合物は、３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、３−メチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン−２−オンおよび３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタ−４−エン−２−オンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５から９までのいずれか１項記載の方法。
  12. 式（Ｖ）の化合物は、式
    Figure 0006921127
     ［式中、Ｒ2および点線は、請求項２に定義されたものと同じ意味を有する］の化合物であることを特徴とする、請求項８記載の方法。
  13. 前記方法は、さらに、α−カンフォレニックアルデヒドとイソプロピルメチルケトンまたはメチルエチルケトンとの間のアルドール縮合により式（ＶＩ）の化合物を製造する工程を有することを特徴とする、請求項１２記載の方法。
  14. 式（Ｖ）の化合物は、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オン、５−（２，２−ジメチル−３−メチレンシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−（２，２，３−トリメチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）ペンタン−２−オンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項８記載の方法。
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