CN109195942A - 制备聚檀香醇类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，更具体而言，涉及一种新的式(I)化合物，它可用作制备式(III)化合物的方法中的新中间体。

Description

制备聚檀香醇类化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体而言，涉及一种新的式(I)化合物，它可用作制备式(III)化合物的方法中的新中间体。
背景技术
檀香成分，例如(来自Firmenich SA的商标)，是非常受欢迎的香料成分。通常，它们通过起始于醛如α-龙脑烯醛的羟醛缩合反应合成。特别是，是通过α-龙脑烯醛与乙基甲基酮之间的羟醛缩合然后是甲基化和还原而获得的。这种合成路线存在几个缺点；即，该合成的第一步的区域选择性是具有挑战性的，在甲基化步骤期间形成副产物，其需要使用甲基氯。
已经做了很多努力来改进该路线的每个步骤或甚至通过不同的中间体。在Tetrahedron Lett.2004,45(12),2619-2622中，羟醛反应被α-龙脑烯醛与3-溴-3-甲基丁-2-酮之间的格氏反应所取代，以得到醇4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮。然而，这一步骤的工业规模扩大可能是冗长的，并且消除作者遇到的所获得的醇的困难已经使人对这条路线产生了偏见。
因此，仍然需要开发合成的有效途径，同时限制副产物形成，有利于所需的区域异构体并提高生产率。本发明提供了一种新的用于合成的中间体，其允许开发出比现有技术更有效更直接的新合成方法。
发明内容
我们现已发现，式(III)的衍生物可通过使用式(I)化合物作为中间体以有利的方式制备。
因此，本发明的第一个目的是式(I)的化合物，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1代表C5-11支链烷基或任选包含醚官能团的C6-11脂环族基团，R2代表氢原子或甲基，n为0或1；X代表NR3基团或氧原子；R3各自独立地代表氢原子或C1-6烷基或芳基。
为了清楚起见，通过表述“脂环族基团”或类似术语，是指本领域技术人员理解的正常含义，即任选被脂族基团取代的环状饱和或不饱和烷基。
为了清楚起见，通过表述“其任何一种立体异构体”或类似术语，是指本领域技术人员理解的正常含义，即本发明化合物可以是纯对映体(如果是手性的)或非对映异构体。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，所述式(I)化合物是C14-C23化合物。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，R1代表被1～3个C1-3烷基或烯基取代的任选包含醚基的C5-6环烷基或环烯基，或者C5-8支链烷基。优选地，R1代表被1～3个甲基取代并且任选被甲亚基(methylene)取代的C5-6环烷基或环烯基，或者C5-6支链烷基。甚至更优选地，R1代表被3个甲基取代的C5环烷基或环烯基。
为清楚起见，通过术语“甲亚基”，是指本领域的正常含义；即通过双键与环烷基或环烯基连接的CH2基团。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，R2代表甲基。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，R3代表C1-3烷基或芳基。优选地，R3代表甲基、乙基、丙基或异丙基，甚至更优选地，R3代表甲基或乙基。甚至更优选地，R3代表甲基。
根据上述实施方案中的任一个，n为0，因此R(X)nC(＝O)O基团为酯。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，本发明的化合物为式(II)化合物，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中n、X、R2和R3具有与上述相同的含义，并且虚线代表碳-碳单键或双键。
为了清楚起见，通过表述“其中虚线表示碳-碳单键或双键”或类似术语，是指本领域技术人员理解的正常含义，即由所述虚线连接的碳原子之间的整个键(实线和虚线)是碳-碳单键或双键。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，本发明的化合物为式(IIa)化合物，
其中R2和R3具有与上述相同的含义，并且虚线代表碳-碳单键或双键。
根据本发明的上述实施方案中的任一个，式(I)化合物是3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基、1-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基-4-氧代戊-2-基、3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-基或3-甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基的乙酸酯或丙酸酯。优选地，式(I)化合物是3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基、1-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基-4-氧代戊-2-基或3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环己-3-)烯-1-基)戊-2-基的乙酸酯或丙酸酯。甚至更优选地，式(I)化合物是乙酸3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基酯。
式(I)化合物可用作合成式(III)化合物的中间体。因此，本发明的另一个目的是制备式(III)化合物的方法，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1和R2具有与上述相同的含义；
该方法包括消除如上定义的式(I)化合物的R(X)nC(＝O)O官能团的步骤。
根据上述实施方案中的任一个，消除R(X)nC(＝O)O官能团的步骤导致产生双键。所述消除步骤是热解。所述热解在400℃至600℃，优选在450℃至550℃的温度下进行。优选地，对纯化的式(I)化合物进行该消除。出乎意料的是，这种热解使得式(III)化合物的收率高于80％，甚至更高，高于90％，尽管已知在具有偕二甲基的受阻底物上的热解收率较低(Helv.Chim.Acta 1987,70(7),1745-1752)。
根据上述实施方案中的任一个，当R2代表氢原子时，式(III)化合物是包含β-γ不饱和酮和α-β不饱和酮的混合物。
根据上述实施方案中的任一个，式(III)化合物为式(IV)的化合物，
其中R2和虚线具有与上述相同的含义。换句话说，本发明的方法是制备式(IV)化合物的方法，
其中R2和虚线具有与上述相同的含义。
根据上述实施方案中的任一个，本发明的方法是制备3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基戊-4-烯-2-酮或3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮的方法。优选地，本发明的方法是制备3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基戊-4-烯-2-酮或3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-酮基)戊-4-烯-2-酮的方法。甚至更优选地，本发明的方法是制备3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮的方法。换句话说，式(III)化合物可选自3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基戊-4-烯-2-酮和3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮。优选地，式(III)化合物可选自3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基戊-4-烯-2-酮和3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮。甚至更优选地，式(III)化合物可以是3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮。
根据任何上述实施方案，本发明的方法还包括由式(V)化合物制备式(I)化合物的步骤，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1和R2具有与上述相同的含义。换句话说，式(I)化合物可以从式(V)化合物获得，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1和R2具有与上述相同的含义。
根据上述实施方案中的任一个，式(V)化合物可以是式(VI)化合物，
其中R2和虚线具有与上述相同的含义。换句话说，式(I)化合物可以从式(VI)化合物获得，
其中R2和虚线具有与上述相同的含义。
根据上述实施方案中的任一个，式(I)化合物可以从4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、4-羟基-3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-4-羟基-3,3-二甲基戊-2-酮或4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-酮获得。优选地，式(I)化合物可以从4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-4-羟基-3,3-二甲基戊-2-酮或4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-酮获得。甚至更优选地，式(I)化合物可以从4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮获得。换句话说，式(V)化合物可选自4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、4-羟基-3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-4-羟基-3,3-二甲基戊-2-酮和4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-酮。优选地，式(I)化合物可选自4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-4-羟基-3,3-二甲基戊-2-酮和4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-酮。甚至更优选地，式(I)化合物可以是4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮。
仅在Tetrahedron Lett.2004,45(12),2619-2622中报道了使用式(VI)化合物获得式(IV)化合物。然而，直接消除醇是行不通的，唯一有效的脱水方法报道涉及用甲磺酰氯处理4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮的处理，然后消除，但甲磺酰氯对的感官特性是有害的，因为它导致最终产品中痕量的硫化化合物难以除去。此外，所述方法导致氯化副产物的产生，由于难以处理这种废物，非常希望限制氯化副产物。出乎意料的是，消除式(I)化合物的R(X)nC(＝O)O官能团允许避免该试剂和氯化副产物的产生，并提供比现有技术更高收率的式(III)化合物。
根据上述实施方案中的任一个，式(I)化合物是通过在酸性或碱性条件下，用合适的C(＝O)XR的源，例如C2-8羧酸、C4-16羧酸酐、C2-8酰氯或C2-8异氰酸酯来处理式(V)化合物而得到的。不需要碱和酸的性质和类型的详细描述(也是无法穷尽的)，因为本领域技术人员清楚地知道这种类型反应所需的酸或碱。换句话说，本发明的方法还包括在酸性或碱性条件下，通过用合适的C(＝O)XR的源，例如C2-8羧酸、C4-16羧酸酐、C2-8酰氯或C2-8异氰酸酯处理式(V)化合物来制备式(I)化合物的步骤。
所述C(＝O)XR的源可以以大范围的浓度加入到本发明方法的反应介质中。作为非限制性例子，可以列举相对于式(V)化合物的量，浓度值范围为约1.1摩尔当量至约3摩尔当量的那些作为C(＝O)XR的源。优选地，相对于式(V)化合物的量，C(＝O)XR的源的浓度为1.1摩尔当量至1.5摩尔当量。不言而喻，如本领域技术人员所知，C(＝O)XR的源的最佳浓度将取决于后者的性质，底物的性质和在此方法期间使用的温度，以及所需的反应时间。
根据本发明的任一实施方案，本发明的形成式(I)化合物的方法在25℃至100℃的温度下进行。特别地，温度在75℃至95℃的范围内。当然，本领域技术人员还能够根据起始和最终产物的熔点和沸点以及所需的反应或转化时间来选择优选的温度。
反应可在溶剂存在或不存在下进行。当出于实际原因需要或使用溶剂时，这种反应类型中的当前任何溶剂都可用于本发明的目的。非限制性例子包括环己烷、DMAP、THF、Me-THF、MTBE、DME、Et2O、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、十二烷。溶剂的选择取决于C2-8羧酸、C4-16羧酸酐、C2-8酰氯或C2-8异氰酸酯的性质，并且本领域技术人员能在每种情况下选择最方便的溶剂以优化反应。
根据上述实施方案中的任一个，该方法还包括通过式R1CH2CHO的醛(其中R1具有与上述相同的含义)与甲基乙基酮(即R2是氢原子)或异丙基甲基酮之间的羟醛缩合来制备式(V)化合物的步骤；或者通过Tetrahedron Lett.2004,45(12),2619-2622中所报道的R1CH2CHO醛与3-溴丁-2-酮(即R2是氢原子)或3-溴-3-甲基丁-2-酮(即R2是甲基)之间的格氏反应来制备。优选地，该方法还包括如现有技术中所述或通过(+)-α-龙脑烯醛与异丙基甲基酮或甲基乙基酮之间的羟醛缩合来制备式(VI)化合物的步骤。更优选地，该方法还包括通过α-龙脑烯醛与异丙基甲基酮之间的羟醛缩合来制备式(VI)化合物的步骤。羟醛缩合在本领域技术人员已知的正常条件下进行，即用大摩尔当量的乙基甲基酮或异丙基甲基酮和催化量的式MOH的碱进行，其中M代表碱金属、碱土金属或醇溶液中的季铵化氨。式MOH的碱的具体非限制性例子可选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化四甲基铵、N,N,N-三甲基苯铵氢氧化物和氢氧化胆碱。根据本发明的任一实施方案，本发明的形成式(V)化合物的方法在-5℃至40℃的温度下进行。特别地，温度在-2℃至25℃的范围内。当然，本领域技术人员还能够根据起始和最终产物的熔点和沸点以及所需的反应或转化时间来选择优选的温度。
反应在溶剂存在下进行。这种反应类型中的当前任何溶剂都可用于本发明的目的。非限制性例子包括甲醇、乙醇、水或它们的混合物。溶剂的选择取决于底物和羧酸衍生物的性质，并且本领域技术人员能在每种情况下选择最方便的溶剂以优化反应。
换句话说，本发明的制备式(III)化合物的方法包括步骤：
a)甲基乙基酮或异丙基甲基酮与式R1CH2CHO的醛之间的羟醛缩合以制备式(V)的化合物，其中R1具有与上述相同的含义；
b)在酸性或碱性条件下，用合适的C(＝O)XR的源，例如C2-8羧酸、C4-16羧酸酐、C2-8酰氯或C2-8异氰酸酯来处理式(V)化合物以制备式(I)化合物；和
c)消除式(I)化合物的R(X)nC(＝O)O官能团。
具体实施方式
实施例
现在将通过以下实施例进一步详细描述本发明，其中缩写具有本领域的通常含义，温度以摄氏度(℃)表示；对于1H和13C，用360或400MHz机器将NMR光谱数据记录在CDCl3中(如果没有另外说明)，化学位移δ以ppm表示，相对于TMS作为标准，偶合常数J以Hz表示。
实施例1
(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮的制备
a)乙酸3,3-二甲基-4-氧代-1-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基酯
在2升烧瓶中，在室温下搅拌4-羟基-3,3-二甲基-5-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮(267g)和440mL环己烷。加入DMAP(6.0g，49mmol)和Et3N(100g，0.98mol)后，在20分钟内加入Ac2O(94g)(放热反应至50℃)。将混合物在86℃下加热，再加入31g的Ac2O。在86℃下75分钟后，将混合物冷却至10℃。加入581g的10％H3PO4水溶液，搅拌(10分钟)后，分离有机相(774g)，用50g水、25g水和25g饱和NaCl水溶液洗涤。用50g饱和NaHCO3水溶液洗涤后，蒸馏有机混合物(30℃-104℃/0.1mbar)，得到243.6g(74.7％)的乙酸3,3-二甲基-4-氧代-1-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基酯。
13C-NMR C的主要异构体:12.6,19.7,19.9,20.9,21.3,25.4,26.1,30.5,35.2,46.2,46.6,52.0,75.3,121.7,148.3,170.7,211.3
b)(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮
将带有加热系统(热解炉，2cm×50cm)，填充有110mL玻璃珠(7mm)的隔离的Inox管连接到柱顶部的冷却冷凝器和底部的蒸发器系统。将柱加热至500℃并在1小时内将蒸发器加热至240℃。将整个系统置于真空(100毫巴)下。用注射泵缓慢(20g/h)地将乙酸3,3-二甲基-4-氧代-1-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基酯(96.4g，73.4％GC)加入到蒸发器中，在240℃下蒸发产物，通过柱蒸馏(500℃)。用冷凝器在烧瓶中收集到85.3g。将混合物蒸馏以除去挥发物(AcOH)和残余物(700-20mbar/40～110℃)，得到64.7g(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮(GC74.6％，热解收率87％)。
13C-NMR:12.7,20.5,24.2,25.4,25.5,35.3,48.4,50.3,54.1,121.4,131.5,135.0,148.0,211.6
实施例2
(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮的制备-对 比例
a)在酸性条件下脱水
在0.2g的KHSO4存在下，在Kugelrohr装置中蒸馏(160℃～170℃/200～20mbar)出2g的4-羟基-3,3-二甲基-5-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮。获得1.6g的(R)-龙脑烯醛(80％纯度)。在蒸馏产物和残余物中均未检测到任何痕量的所需产物(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮。
b)在酸性条件下脱水
在0.67g(3.61mmol)的pTsOH·H2O存在下，在65℃下搅拌30mL甲苯中的2g的4-羟基-3,3-二甲基-5-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮。60分钟后，观察到完全转化，并且没有检测到任何痕量的所需产物(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4烯-2-酮(仅观察到(R)-龙脑烯醛的形成)。
在酸性条件下的脱水反应并不能提供所需产物。新的中间体，即乙酸3,3-二甲基-4-氧代-1-((R)-2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基酯可以通过热解反应得到(R,E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮。所述新的中间体是新合成路线的关键中间体，可避免甲基化步骤并以良好的收率提供

Claims (14)

1.式(I)化合物，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1代表C5-11支链烷基或任选包含醚官能团的C6-11脂环族基团，R2代表氢原子或甲基，n为0或1；X代表NR3基团或氧原子；R3各自独立地代表氢原子或C1-6烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物为下式的化合物，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中n、X、R2和R3具有与权利要求1中所定义相同的含义，并且虚线代表碳-碳单键或双键。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其特征在于该化合物为下式的化合物，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R2和R3具有与权利要求1中所定义相同的含义，并且虚线代表碳-碳单键或双键。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，其特征在于该化合物是3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基、1-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基-4-氧代戊-2-基、3,3-二甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-基和3-甲基-4-氧代-1-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-基的乙酸酯或丙酸酯。
5.制备式(III)化合物的方法，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1和R2具有与权利要求1中所定义相同的含义；
该方法包括消除权利要求1中定义的式(I)化合物的R(X)nC(＝O)O官能团的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于消除步骤是热解。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于热解在400～600℃的温度下进行。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的方法，其特征在于该方法还包括由式(V)化合物制备式(I)化合物的步骤，
该化合物为其任何一种立体异构体的形式或这些立体异构体的混合物的形式，其中R1和R2具有与权利要求1中所定义相同的含义。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于该方法还包括通过异丙基甲基酮或丙基甲基酮与R1CH2CHO之间的羟醛缩合来制备式(V)化合物的步骤，其中R1具有与权利要求1中所定义相同的含义。
10.根据权利要求5～9中任一项所述的方法，其特征在于式(III)化合物为下式的化合物，
其中R2和虚线具有与权利要求2中所定义相同的含义。
11.根据权利要求5～9中任一项所述的方法，其特征在于式(III)化合物是从由3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-3,3-二甲基戊-4-烯-2-酮和3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-4-烯-2-酮构成的群组中选出的。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于式(V)化合物为下式的化合物，
其中R2和虚线具有与权利要求2中所定义相同的含义。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于该方法还包括通过α-龙脑烯醛与异丙基甲基酮或甲基乙基酮之间的羟醛缩合来制备式(VI)化合物的步骤。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于式(V)化合物是从由4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、4-羟基-3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯-1-基)戊-2-酮、5-(2,2-二甲基-3-甲亚基环己基)-4-羟基-3,3-二甲基戊-2-酮和4-羟基-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基环己-3-烯-1-基)戊-2-酮构成的群组中选出的。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262329B1 (en) * 2006-11-27 2007-08-28 Millennium Specialty Chemicals, Inc. Process for making intermediates for fragrance components from α-campholenic aldehyde
CN103384655A (zh) * 2011-02-16 2013-11-06 弗门尼舍有限公司 用于制备β-檀香醇的中间体
CN103596910A (zh) * 2011-06-30 2014-02-19 弗门尼舍有限公司 β-檀香醇的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262329B1 (en) * 2006-11-27 2007-08-28 Millennium Specialty Chemicals, Inc. Process for making intermediates for fragrance components from α-campholenic aldehyde
CN103384655A (zh) * 2011-02-16 2013-11-06 弗门尼舍有限公司 用于制备β-檀香醇的中间体
CN103596910A (zh) * 2011-06-30 2014-02-19 弗门尼舍有限公司 β-檀香醇的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES A. MARSHALL ET AL: "Synthesis of Nonracemic â-Hydroxy Ketones and Carbonate Derivatives from Homopropargylic Alcohols through Iodolactonization", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
JUAN M. CASTRO ET AL: "Enantiospecific synthesis, separation and olfactory evaluation of all diastereomers of a homologue of the sandalwood odorant Polysantol", 《TETRAHEDRON》 *
JUAN M.CASTRO ET AL: "Synthesis of Polysantol and related sandalwood-type odorants using magnesium α-bromoketone enolates", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
ROBERT A.BENKESER ET AL: "Factors Influencing the Direction of Elimination in Ester Pyrolysis", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

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