CN103384655A - 用于制备β-檀香醇的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式(I)的化合物的方法，该化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，，其中虚线可表示一个额外的键，并且Ra表示氢原子或Si(Rb)3或(Rb)2COH基团，各个Rb表示C1-6烷基或苯基。本发明还涉及所述化合物(I)及其用于合成β-檀香醇或其衍生物的用途。

Description

用于制备β-檀香醇的中间体
技术领域
本发明涉及有机合成领域，并且更具体地本发明涉及一种制备以下进一步定义的通式(I)的化合物的方法。本发明还涉及化合物(I)以及其前体和制造化合物(I)的方法。另外，本发明还涉及化合物(I)用于合成β-檀香醇或其衍生物的用途。
Figure BDA00003663580500011
背景技术
通式(I)的化合物是新型化合物，并且是以简短且有效的方式制备β-檀香醇及其衍生物的有用的起始材料。
β-檀香醇及其衍生物是众所周知的加香成分，其中一些是特别实用的。因此，一直需要生产它们的替代合成法。
据我们所知，文献中已经报道了若干制备β-檀香醇及其衍生物的方法。可以列举以下参考文献：US 4197411、EP 10213或WO09/141781。
所有的所述方法都使用式(A)的化合物或其类似物作为关键中间体，并且提议了获得这些中间体的各种方法，
Figure BDA00003663580500021
特别地，US 4197411和EP 10213公开了与本发明化合物最接近的类似物，确实下述化合物被公开为β-檀香醇的合成中的关键中间体。
Figure BDA00003663580500022
作为替代方案，Herbert等在Tetrahedron Letters,1970,41中报道了β-檀香醇的另一种制备方法，其包括双键水合/脱水和溴化/脱溴的费力次序。
但是，这些方法需要昂贵的或不容易工业化制备的起始材料(例如Herbert等)或者以非常低的整体收率提供β-檀香醇(例如US4197411、EP 10213)。所有所述现有技术文献都没有暗示本发明的实施方式。
因此，在工业中，仍然需求更加有效制备β-檀香醇及其衍生物的方法。本发明的目的是通过提供能够以提高的整体收率以及减少的合成步骤数来制备目标化合物的方法以解决所述需求。
发明内容
本发明的第一目的是通式(I)的化合物，该化合物为其立体异构体的形式或立体异构体的混合物的形式，
Figure BDA00003663580500031
其中虚线表示碳-碳单键或双键，并且Ra表示氢原子或Si(Rb)3或(Rb)2COH基团，各个Rb表示C1-6烷基或苯基。
事实上，现在我们已经发现，由通式(I)的炔丙醇(其中Ra为氢原子)为起始或由相当的化合物(其中乙炔位置被保护，其中Ra不为氢原子)为起始，能够有利地制备β-檀香醇(一种重要的加香成分)及其衍生物。
所述化合物(I)可以通过各种方法来获得，如实施例中所示。但是，我们惊奇地发现由未公知的中间体(II)为起始的方法能够获得更高的收率。因此，本发明的第二目的涉及制备如上定义的化合物(I)的方法，包含以下步骤：
a)使通式(II)的化合物与pKa高于16(优选在16和30之间)的碱反应，该通式(II)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体的混合物的形式，
Figure BDA00003663580500032
其中虚线和Ra具有与通式(I)中相同的含义，并且X表示卤原子、C1-4酰基、C1-4烷氧基、任选地被一个或两个C1-3烷基取代的苯基磺酸酯如甲苯磺酸酯、或C1-4烷基磺酸酯如甲磺酸酯、或式OC(=O)ORc的基团，其中Rc为C1-C7烷基；
b)任选地，当Ra不为氢原子时，使用适合的碱或氟盐处理步骤a)中获得的化合物(通过消去HX得到的亚甲基衍生物)以获得其中Ra为氢原子的化合物(I)。
根据本发明所述方面的任一实施方式，步骤a)的所述碱为C1-6碱性醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾、或叔丁醇钠或叔丁醇钾；C2-8碱性酰胺，如LDA(锂二异丙基酰胺)；或C9-12多环脒或二胺，如DBU。特别地，所述碱为C3-6碱性醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾、戊醇钠或戊醇钾。
步骤b)所需要的适合的碱或氟盐为本领域技术人员所熟知。但是可以列举作为非限制性例子的以下化合物：KOH、硼砂(Na2B4O7)、KF或K2CO3/18-C-6醚。
(II)向(I)的转化——在其任何实施方式中且特别是对于步骤a)——优选是在溶剂的存在下进行的。此类溶剂的非限制性例子是C2-12酰胺(特别是C3-8N-烷基或N,N-二烷基酰胺)(例如乙酰胺、N,N-二甲基-乙酰胺、N,N-二甲基-甲酰胺、N-乙酰基哌啶或N-乙酰基吡咯烷)、C2-6亚砜(例如DMSO)、C6-9N-烷基内酰胺(例如N-甲基吡咯烷酮)和它们的混合物。更优选地，所述溶剂为DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物。
本发明所述的(II)向(I)的转化——在其任何实施方式中且特别是对于步骤a)——可以在-10℃～100℃的温度下进行，优选0～80℃。当然，本领域技术人员也能够基于起始和最终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点来选择优选的温度。
通式(II)的化合物也是新型化合物且是本发明的进一步的目的。所述化合物(II)可以根据包含以下步骤的方法来获得：
a’)使通式(III)的化合物与式Ra-C≡CY的化合物反应，其中Ra具有与通式(I)中相同的含义，并且Y表示碱金属或MgZ或ZnZ基团，其中Z为卤原子，
其中虚线和X具有与通式(I)中所示的相同的含义；
b’)任选地，当Ra不为氢原子时，使用适合的碱或氟盐处理获得的化合物(通过消去HX得到的亚甲基衍生物)以获得其中Ra为氢原子的化合物(I)。
与通式(III)起反应的化合物是公知的化合物并且可以根据文献来制备，例如参见US 4197411。
步骤b’)可以按上述步骤b)的来进行。
(III)向(II)的转化——在其任何实施方式中且特别是对于步骤a’)——优选是在溶剂的存在下进行的。此类溶剂的非限制性例子是C4-8醚或芳烃及它们的混合物。更优选地，所述溶剂为甲苯或THF及它们的混合物。
(III)向(II)的转化——在其任何实施方式中且特别是对于步骤a’)——可以在-20℃～100℃的温度下进行，优选-10℃～40℃。当然，本领域技术人员也能够基于起始和最终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点来选择优选的温度。
特别地，步骤b)和b’)是众所周知的反应且本领域技术人员能够应用其标准知识来实施。
根据本发明所述方面的任一实施方式，Z可以表示Cl、Br或I原子。
根据本发明所述方面的任一实施方式，Y可以表示Li、Na、MgCl、MgBr或MgI。
在说明书的实施例部分提供了如何实施所述方法的实施例。
如上所述，已经发现炔丙醇(I)是β-檀香醇的有用前体；特别是其中Ra表示氢原子的化合物(I)是β-檀香醇的关键中间体的直接前体，而其中Ra不表示氢原子的化合物(I)是其中Ra表示氢原子的化合物(I)的直接前体。事实上，其中Ra为氢原子的炔丙基(I)可以用于制备如下定义的醛(IV)，已知该醛(IV)在β-檀香醇及其衍生物的制备中是重要中间体。
因此，本发明进一步的目的是制备式(IV)的化合物的方法，该式(IV)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure BDA00003663580500061
其中虚线具有与通式(I)中相同的含义；
其通过
1)使化合物(I-a)与复合物反应，该化合物(I-a)为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
其中虚线具有与通式(I)中相同的含义，
所述复合物选自于：
-式[V2O6SiPh2]n或(Ph3SiO)3VO的氧钒根衍生物，其中Ph表示任选地被一个或两个甲基取代的苯基，且n表示所述复合物为单体、低聚体或聚合体的形式；
-式[CpRuCl(PR3)]的Ru络合物，其中Cp表示任选地被一个至五个C1-2烷基取代的环戊二烯基，且R表示C1-5烷基或任选地被一个或两个甲基、甲氧基或CF3基团取代的苯基；或
-卤化亚铜(如CuBr或CuCl)、Ti(OR)4盐(其中R如上定义，例如Ti(OiPr)4或Ti(OnBu)4)和C1-10羧酸(如对甲苯甲酸)的混合物；
2)任选地将式(IV’)的化合物(获自于步骤1，如果化合物(I-a)中的虚线表示双键)氢化为式(IV”)的化合物，该式(IV’)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，该式(IV”)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure BDA00003663580500071
步骤1)为迈耶-舒斯特重排(Meyer-Schuster rearrangement)且是本领域众所周知的一般反应。根据一个特定实施方式，所述步骤1)的复合物是：
-式[V2O6SiPh2]n或(Ph3SiO)3VO的氧钒根衍生物，其中Ph表示苯基，且n表示所述复合物为聚合形式(参见L.A.Kheifits et al.,Tetrahedron Letters 1976,17,2981;H.Pauling et al.Helv.Chim.Acta1976,59,1233;K.Takai et al.Tetrahedron Letters 1985,26,5585)；
-式[CpRuCl(PMe3)]的Ru络合物，其中Cp表示环戊二烯基(参见T.Suzuki,M.Tokunaga,Y.Wakatsuki,Tetrahedron Letters2002,43,7531)；或
-CuCl、Ti(OnBu)4和对甲苯甲酸的混合物(参见R.K.BoeckmanJr et al.Helv.Chim.Acta 2002,85,4532)。
(I-a)向(IV)的转化——在其任何实施方式中且特别是对于步骤1)——优选地在溶剂的存在下进行。此类溶剂的非限制性例子是水与C3-6醇混合物或芳烃。更优选地，所述溶剂是水与iPrOH的混合物或甲苯或二甲苯。
根据本发明的(I-a)向(IV)的转化——在其任何实施方式中且特别是对于步骤1)——可以在约80℃～约160℃的温度下进行，优选约100℃～约150℃。当然，本领域技术人员也能够基于起始和最终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点来选择优选的温度。
可以以大范围的浓度将步骤1)中所述复合物加入到反应介质中。作为非限制性的例子，可以列举相对于起始化合物(I-a)醇(I)的摩尔量，所述盐浓度为0.01～0.20摩尔当量。优选地，所述复合物浓度为0.03～0.10摩尔当量。不言而喻，所述复合物的最佳浓度将取决于后者的性质以及期望的反应时间。
可以使用标准氢化条件来实施步骤2，其为本领域技术人员所熟知。特别地，其可以使用氢化催化剂如Ni(P2)(NaBH4,Ni(OAc)2,H2,EtOH,W.Oppolzer,C.Chapuis,Tetrahedron Letters 1983,24,4665)或Lindlar(C.Fehr,I.Magpantay,J.Arpagaus,X.Marquet,M.Vuagnoux,Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,7221)。
(IV’)向(IV”)的转化——在其任一实施方式中且特别是对于步骤2)——优选在溶剂的存在下进行。此类溶剂的非限制性例子是C1-4烷基醇(如EtOH)和H2O的混合物。
(IV’)向(IV”)的转化——在其任一实施方式中且特别是对于步骤2)——可以在约0℃～约50℃的温度下进行，优选约0℃～约20℃。当然，本领域技术人员也能够基于起始和最终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点来选择优选的温度。
(IV’)向(IV”)的转化——在其任一实施方式中且特别是对于步骤2)——可以在约1bar～约10bar的H2压力下进行，优选约1bar～约5bar。当然，本领域技术人员也能够基于起始和最终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点来选择优选的温度。
在本说明书的实施例部分提供了如何实施所述方法的实施例。
根据本发明的任何实施方式且不取决于具体方面，所述化合物(I)、(I-a)、(II)、(III)或(IV)可以是其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式。术语“立体异构体”，其意指任何非对映体、对映体、外消旋物或构型E或Z的碳-碳异构体。
根据本发明的任一上述实施方式，所述化合物(I)、(I-a)、(II)、(III)或(IV)各自为立体异构体的混合物的形式，包含多于50%(w/w)的：
-(1RS,4SR)或(1RS,2SR,4SR)非对映异构体，当虚线表示单键时；或
-(1RS,4SR)或(1RS,2RS,4SR)非对映异构体，当虚线表示双键时；
即具有如下化学式所示的相对构型的化合物：
Figure BDA00003663580500091
并且在进一步的实施方式中，所述化合物基本为化合物(I)、(I-a)、(II)、(III)或(IV)，其各自为包含多于70%或80%或90%(w/w)的(1RS,4SR)或(1RS,2SR,4SR)或(1RS,2RS,4SR)非对映异构体的立体异构体混合物的形式。
根据本发明任一上述实施方式，所述化合物各自为立体异构体的混合物的形式，包含多于50%(w/w)的：
-(1S,4R)或(1S,2R,4R)对映体，当虚线表示单键时；或
-(1R,4S)或(1R,2R,4S)对映体，当虚线表示双键时；
即具有如下化学式中所示的绝对构型的化合物：
并且在进一步的实施方式中，所述化合物基本为化合物(I)、(I-a)、(II)、(III)或(IV)，其各自为包含多于70%或80%或90%(w/w)上述指定的立体异构体的立体异构体混合物的形式。
作为化合物(I)的典型例子，可以例举1-((1RS,2SR,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2-炔-1-醇、1-((1S,2R,4R)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1RS,2RS,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙-2-炔-1-醇或(1R,2R,4S)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙-2-炔-1-醇。
作为化合物(II)的典型例子，可以列举(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1S,2R,3R,4R)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1S,2R,3R,4R)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1R,2R,3R,4S)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙-2-炔-1-醇、(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙-2-炔-1-醇或(1R,2R,3R,4S)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙-2-炔-1-醇。
作为化合物(III)的典型例子，可以列举(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-氯甲基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛、(1S,2R,3R,4R)-3-氯甲基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛、(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-溴甲基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛、(1S,2R,3R,4R)-3-溴甲基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛、(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛、(1R,2R,3R,4S)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛、(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛或(1R,2R,3R,4S)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛。
作为化合物(IV)的典型例子，可以列举(E或Z)-3-((1SR,2SR,4RS)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙烯醛、(E或Z)-3-((1S,2S,4R)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙烯醛、(E或Z)-3-((1RS,2SR,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙烯醛或(E或Z)-3-((1R,2S,4S)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙烯醛。
根据本发明的任一上述实施方式，X可表示卤原子(如Cl或Br原子)或如上定义的磺酸酯基团。特别地，所述X可表示Cl或Br原子，
根据本发明的任一上述实施方式，Ra可表示氢原子或Si(Rb)3，各个Rb表示C1-4烷基或苯基。特别地，所述Ra表示氢原子。
为了清楚起见，表述“其中虚线表示碳-碳单键或双键”或类似表述，其是指本领域技术人员所理解的通常含义，即由所述虚线连接的碳原子(如碳5和6)间的整个键(实线和虚线)是碳-碳单键或双键。
如上所述，本发明的化合物是制备重要加香成分如β-檀香醇的有用的中间体。
在说明书的实施例部分中提供了如何从通式(I)的化合物进行制备β-檀香醇或其衍生物的非限制性例子。但是，我们可将此类方法概括如下：
i)例如从上述的化合物(II)制备化合物(I)；
ii)例如，如上所述将化合物(I)转变为化合物(IV’)或(IV”)；
iii)将化合物(IV”)转变为β-檀香醇。
步骤i)和ii)如上所述。步骤iii)可以按照文献中的描述来实施，例如US 4197411、Hoffmann et al.，J.Lieb.Ann.Chem,1979,743或WO2009/141781。步骤iii)优选的例子提供于下文的实施例中。
但是，作为非限制性的例子，将醛(IV”)转化为β-檀香醇的最直接的方式之一包含以下反应：
A.将醛(IV’)或(IV”)还原(氢化)为式(V)的醛，该式(V)的醛为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式；
Figure BDA00003663580500121
B.使所述醛(V)与醛MeCH2CHO连接(醛醇加成)以获得醛(VI)，该醛(VI)为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式；
Figure BDA00003663580500131
C.将所述化合物(VI)转变为相应二烯醇衍生物(VII)，该二烯醇衍生物(VII)为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure BDA00003663580500132
其中R4表示C1-C3酰基或C3-C8甲硅烷基；
D.将烯醇化物(VII)还原为化合物(VIII)，该化合物(VIII)为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure BDA00003663580500133
其中R4具有与式(VI)中相同的含义，并将化合物(VIII)转变为β-檀香醇。
根据本发明一个特定的实施方式，所述化合物(V)～(VIII)具有化合物(I)或(II)所描述的构型。
步骤A)～D)可以根据本领域技术人员所熟知的标准方法来实施。例如，步骤A)的氢化可以使用雷尼Ni作为催化剂来实施。
例如，对于各步骤可以列举以下方法：
步骤A)或B)根据EP 10213；
步骤C)根据Simmons et al.的Helv.Chim.Acta,1988,71,1000或WO 2005/037243；和
步骤D)根据Shibasaki et al.的J.Org.Chem.,1988,53,1227(其中报道了二烯醇乙酸酯衍生物的[1,4]氢化)或根据WO 08/120175。
具体实施方式
现在将通过以下实施例的方式进一步详细描述在所有其实施方式中的本发明，其中缩写具有本领域内的通常含义，温度用摄氏度(℃)表示；NMR波谱数据是在CDCl3中用400MHz或125MHz仪器分别对1H和13C进行记录的，化学位移
Figure BDA00003663580500142
以TMS为基准，用ppm表示，耦合常数J用Hz表示。
起始化合物(III)：根据文献(参见US 4197411和M.Baumann,W.Hoffmann,Liebigs Ann.Chem.1979,743.)获得了(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(X=Cl)12a和(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(乙酸酯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(X=OAc)12c以及(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-氯甲基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(X=Cl)13a和乙酸((1RS,2SR,3SR,4SR)-2-甲酰基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-3-基)甲基酯(X=OAc)13c。
如下所示获得了通式(III)的其它化合物(参见路线1)：
路线1：
Figure BDA00003663580500141
其中数字后面的字母(如下)具有含义：a:X=Cl;b:X=Br;c:X=OAc;d:X=OH;e:X=OTs;f:X=OMs；
(1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲 醛12b(X=Br)。在氩气下，向配备有机械搅拌器、数字式温度计和水制冷剂的250ml圆底4颈烧瓶中加入CH2Cl2(50ml)、BF3O·Et2O(0.478ml,1.94mmol)。然后在-20℃下于45min内滴加环戊二烯(3.59g,54.3mmol)和溴醛11b(7.9g,38.8mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液。在-20℃下搅拌溶液30分钟。在完全消耗起始材料后，将棕色溶液倾入冰(300g)中并用Et2O萃取。使用10%的NaHCO3溶液洗涤有机层，然后再用盐水洗涤，使用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发以得到9.2g棕色粘稠油状物。球对球蒸馏得到12b，为5:95的内/外(endo/exo)混合物，70%收率。
1H-NMR:9.61(s,1H),6.38-6.29(m,2H);3.18(dd,J=6,9,1H);3.15(brs,1H);2.99(m,2H);2.95(brs,1H);1.42(tq,J=2,9,2H);0.95(s,3H).
13C-NMR:203.8(d);136.9(d);136.2(d);57.5(s);50.7(d);47.2(d);46.0(t);45.4(d);34.2(t);14.8(q).
((1RS,2SR,3SR,4SR)-3-溴甲基-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛 13b(X=Br)。将10%Pd/C(300mg)于AcOEt(250ml)和12b(6.6g,14.12mmol)的悬浮液氢化15.5小时(消耗535ml H2)。通过硅藻土(Celite)过滤悬浮液，干燥并浓缩以得到6.4g黄色油状物。球对球蒸馏90℃/0.09mbar以95%收率得到13b。
1H-NMR:.9.43(s,1H);3.38(d,J=2.5,1H);3.36(s,1H);2.73(ddt,J=2,4,9,1H);2.51(brs,1H);2.35(brd,J=2,1H);1.66-1.60(m,1H);1.51-1.24(m,5H);1.05(s,3H).
13C-NMR:203.4(d);53.7(s);44.2(d);43.7(d);41.2(d);36.5(t);31.8(t);23.0(t);21.0(t);12.5(q).
(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(羟甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲 醛13d(X=OH)。在N2下将KOH(628mg,9.51mmol)和H2O(1.714ml,95mmol)、MeOH(15ml)和乙酸酯13c(500mg,2.38mmol)装入配备有磁力搅拌器、水制冷剂的3颈50ml圆底烧瓶中。将反应混合物加热回流直到完全转化(15分钟)，冷却反应并将其倒入冰冷的10%H2SO4溶液中并用Et2O萃取。使用饱和的NaHCO3、盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至338mg粗黄色油状物。球对球蒸馏(130℃/2mbar)蒸馏以98%收率得到纯13d。
1H-NMR:9.44(s,1H);3.68-3.59(m,2H);2.38(brs,1H);2.29(brs,1H);1.82(brs,1OH);1.66-1.60(m,1H);1.50-1.25(m,6H);1.05(s,3H).
13C-NMR:204.8(d);60.6(t);52.9(s);43.9(d);43.7(d);39.4(d);37.2(t);23.1(t);21.7(t);12.5(q).
(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(甲基甲苯磺酸酯)-2-甲基双环[2.2.1] 庚烷-2-甲醛13e(X=OTs)。在N2下，将醇13d(400mg,2.38mmol)和吡啶(15ml)装入配备有磁力搅拌器、水制冷剂的3颈50ml圆底烧瓶中。然后将溶液冷却至0℃并分批加入pTsCl(453mg,2.38mmol)。在20℃下搅拌反应过夜直至完全转化。然后将反应混合物倒入冰冷的10%H2SO4溶液中并用Et2O萃取，使用饱和的NaHCO3、盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以获得910mg粗产物。在25g SiO2柱体上以环己烷/AcOEt 85:15纯化以53%的收率得到纯对甲苯磺酸酯13e。
1H-NMR:9.37(s,1H);7.80(d,J=16,2H);7.37(d,J=16,2H);4.10-3.97(m,2H);2.59(dt,J=4,10,1H);2.49(s,3H);2.35(brs,1H);2.26(brd,J=3,1H);1.63-1.52(m,1H);1.42(s,3H);1.34-1.24(m,2H);0.99(s,3H).
13C-NMR:203.0(d);144.8(s);133.0(s);129.9(2d);127.9(2d);68.6(t);52.8(s);43.6(d);39.7(d);39.5(d);36.8(t);22.8(t);21.7(q);21.6(t);12.6(q).
(1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(甲基甲基磺酸酯)-2-甲基双环[2.2.1]庚 烷-2-甲醛13f(X=OMs)。在N2下，将醇13d(500mg,2.97mmol)、CH2Cl2(15ml)和Et3N(451mg,4.46mmol)装入配备有磁力搅拌器、水制冷剂的3颈50ml圆底烧瓶中，然后将溶液冷却到0℃并滴加MeSO2Cl(392mg,3.42mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟至完全转化，然后倒入至冰冷的5%HCl溶液中，用Et2O萃取。用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到740mg粗产物。在25g SiO2柱体上以环己烷/AcOEt85/15纯化以40%收率得到甲磺酸酯13f。
1H-NMR:9.42(s,1H);4.30-4.16(m,2H);3.00(s,3H);2.71(dt,J=3,10,1H);2.42(brs,1H);2.30(brd,J=3,1H);1.68-1.64(m,1H);1.53-1.25(m,5H);1.07(s,3H).
13C-NMR:203.0(d);68.0(t);53.0(s);43.7(d);39.7(d);39.6(d);37.6(q);36.9(t);22.8(t);21.8(t);12.7(q).
(1RS,2RS,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛2。
根据用于3的DBU消去工序由12b以60%收率得到。
1H-NMR:9.67(s,1H);6.28(m,1H);6.21(m,1H);5.17(s,1H);4.77(s,1H);3.28(s,1H);3.04(s,1H);1.73(m,1H);1.66(m,1H);1.10(s,3H).
13C-NMR:203.1(d);152.9(s);137.7(d);135.4(d);106.8(t);58.3(s);51.5(d);48.7(d);47.9(t);21.0(q).
(1RS,2SR,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛3。在H2下，将1M NaBH4(0.36ml,0.36mmol)的EtOH溶液加入至Ni(OAc)2(89mg,0.36mmol)的EtOH(1.3ml)悬浮液中。30min后，加入2(424mg,2.86mmol)的EtOH/H2O 9:1(1ml)溶液。在20℃下在1atm H2下搅拌混合物直到吸收了1.0mol.当量的H2。过滤，然后浓缩反应混合物以95%收率得到纯的3。根据以下DBU消去 工序，也以53%收率从13b(X=Br)或13e(X=OTs)获得或以73%收率从13f(X=OMs)获得：在Ar下，向配备有磁力搅拌器、温度计和水制冷剂的3颈100ml圆底烧瓶中加入13(溴化物或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯1.613mmol)、DMF(10ml)、NaI(242mg,1.613mmol)和DBU(614mg,4.03mmol)。在80℃下搅拌混合物50hr。将反应冷却到20℃并倒入到2%HCl水溶液中，然后用Et2O萃取，在使用盐水洗涤后，用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发以获得油状物。在12g SiO2柱体上以环己烷/AcOEt 95:5纯化得到3。1H-NMR:9.40(s,1H);5.05(s,1H);4.66(s,1H);2.77(brd,J=4.7,1H);2.52(brd J=3.2,1H);1.74(m,2H);1.67(m,1H);1.54(m,1H);1.35(m,2H);1.17(s,3H).
13C-NMR:201.9(d);156.7(s);104.5(t);57.9(s);45.8(d);42.7(d);37.6(t);29.8(t);22.9(t);18.2(q).
实施例1
化合物(I)的制备
路线2：
Figure BDA00003663580500181
化合物(II)，虚线表示C-C：
((1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基) 丙-2-炔-1-醇14a。在0℃下，向乙炔基溴化镁的THF(0.5M,10ml,5mmol)溶液中滴加氯醛13a(0.5g,2.53mmol)的THF(5ml)溶液。完成滴加后(5min)，将溶液倒入到饱和NH4Cl中，用盐水洗涤，干燥，并在真空中<40℃下蒸发以获得470mg油状物。在12g SiO2柱体以环己烷/AcOEt 95/5纯化以68%收率提供14a。
1H-NMR:4.20(brd,J=3.3,1H);3.66(dd,J=4.6,10.6,1H);3.54(dd,J=11.1,12.4,1H);2.49(brs,1H);2.42(d,J=2.8,1H);2.32(brs,1H);2.05(brd,J=5.7,1H);1.79(dt,J=4.3,12.1,1H);1.56(m,2H);1.42(m,3H);1.27(m,1H);0.95(s,3H).
13C-NMR:83.4(s);73.3(d);69.1(d);48.8(d);46.3(s);44.1(d);43.4(t);39.4(d);36.0(t);24.5(t);20.2(t);12.0(q).
((1RS,2SR,3SR,4SR)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基) 丙-2-炔-1-醇14b。根据用于14a的工序从13b以66%收率得到作为4:1立体异构体的混合物。
1H-NMR:异构体A4.19(s,1H);3.55(dd,J=4.2,10,1H);3.42(dd,J=9.2,11.7.1H);2.51(brs,1H);2.42(d,J=2.5,1H);2.39(brs,1H);1.99(brs,1OH);1.86(dt,J=3.3,11.7,1H);1.56(dt,J=3.3,11.7,2H);1.43-1.25(m,4H);0.95(s,3H);异构体B4.24(s,1H);3.51(dd,J=4.3,9.3,1H);3.41(dd,J=9.9,11.2,1H);2.52(brs,1H);2.47,(d,J=2.5,1H);2.25(brs,1H);2.15(dt,J=4.3,11.2,1H);2.00(brs,1OH);1.65-1.60(m,2H);1.41-1.35(m,3H);1.29-1.25(m,2H);0.96(s,3H).
13C-NMR:异构体A83.3(s);73.2(d);69.1(d);48.8(d);46.9(s);44.3(d);40.2(d);35.9(t);32.6(t);24.4(t);20.0(t);12.0(q).
异构体B83.2(s);74.3(d);70.3(d);49.6(d);47.1(s);45.7(d);41.0(d);36.5(t);33.4(t);24.5(t);20.0(t);12.0(q).
化合物(I)，虚线表示C-C：
1-((1RS,2SR,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙-2- 炔-1-醇4。在室温下，分批向醇14a(21.8mmol)的DMSO(150ml)溶液中加入t-BuOK(4.9g,43.7mmol)。加入完成后，观察到放热(T=39°)，放置约30分钟使反应温度达到室温。然后将冷溶液倒入至饱和NH4Cl中，用H2O、盐水洗涤，用Et2O萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发以78%收率得到4。
1H-NMR:4.91(s,1H);4.76(s,1H);4.29(m,1H);2.73(brd,J=3.5,1H);2.45(d,J=1.8,1H);2.33(brd,J=3.6,1H);2.23(d,J=4.3,1H);1.73(m,3H);1.47(m,2H);1.29(m,1H);1.22(s,3H).
13C-NMR:161.5(s);103.9(t);82.9(s);73.7(d);66.5(d);50.0(s);47.2(d);45.3(d);36.7(t);30.5(t);23.5(t);16.8(q).
或者，还可使用对于3所述的DBU消去反应由14b以60%收率得到4。
或者，还可使用对于14a所述的乙炔基加成工序，由3以52%收率得到4。
化合物(II)，虚线表示C=C：
((1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(氯甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2- 基)丙-2-炔-1-醇21a。根据以上用于14a的乙炔基加成工序由12a以79%收率得到。
1H-NMR:6.29(dd,J=4,7.8,1H);6.24(dd,J=4,7.8,1H);4.34(d,J=3.5,1H);3.53(dd,J=4,7.8,1H);3.12(brs,1H);3.03(dd,J=7.8,8.4,1H);2.90(brs,1H);2.51(d,J=1.8,1H);2.14(brs,1OH);2.07(dt,J=4,7.8,1H);1.59(d,J=8.4,1H);1.49(d,J=8.4,1H);0.89(s,3H).
13C-NMR:138.9(d);134.7(d);83.7(s);74.0(d);69.5(d);50.4(s);49.4(d);49.0(d);46.9(t);45.5(d);45.2(t);13.3(q).
((1RS,2RS,3RS,4SR)-3-(溴甲基)-2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2- 基)丙-2-炔-1-醇21b。根据用于14a的乙炔基加成工序由12b以91%收率获得。
1H-NMR:6.31-6.24(m,2H);4.33(dd,J=2.2,6.0,1H);3.45(dd,J=4.6,10.3,1H);3.15(brs,1H);2.97(brs,1H);2.92(dd,J=8.5,12.4,1H);2.52(d,J=2.5,1H);2.15(dt,J=5.2,10.3,1H);2.08(d,J=6.6,1H);1.60(d,J=6.6,1H);1.47(d,J=6.6,1H);0.89(s,3H).
13C-NMR:139.0(d);134.6(d);83.7(s);74.1(d);69.5(d);51.4(s);49.7(d);49.1(d);46.3(d);45.1(t);36.2(t);13.3(q).
化合物(I)，虚线表示C=C：
((1RS,2RS,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)丙 -2-炔-1-醇22。一锅加成/消去：在0℃下经过30分钟向乙炔基溴化镁的THF(0.5M,86.8ml,43.4mmol)溶液中滴加氯醛12a(7.9g,27.8mmol)的THF(50ml)溶液。完成加入后，在2.5小时的时间段内将混合物温热至20℃。再次将溶液冷却至0℃，并且滴加DMSO(250ml)(将温度保持在5℃)，随后加入tBuOK(11.24g,100.2mmol)。放置使反应温度到达室温，并且20℃下搅拌3小时(呈棕色的悬浮液)。将悬浮液倒入到饱和的NH4Cl中，用H2O、盐水洗涤，用Et2O进行萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到8.6g油状物。通过100g SiO2柱体以环己烷/AcOEt 95:5纯化以67%收率得到22。
简单消去：在室温下分批向21a(4.6g.21.8mmol)的DMSO(150ml)溶液中加入t-BuOK(4.9g,43.7mmol)。完成加入后，观察到放热(T=39.2°)，并且放置约30min使反应温度达到室温。将冷溶液倒入到饱和的NH4Cl，用H2O、盐水洗涤，用Et2O萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发以84%的收率得到22。
1H-NMR:6.19(t,J=1.8,2H);5.08(s,1H);5.00(s,1H);4.43(brs,1H);3.21(brs,1H);3.08(brs,1H);2.56(d,J=2.1,1H);2.06(brs,1H);1.88(brd,J=8.8,1H);1.54(brd,J=8.8,1H);1.13(s,3H).
13C-NMR:155.2(s);136.8(d);136.8(d);106.3(t);83.8(s);74.8(d);68.8(d);52.5(d);49.8(s);48.4(d);47.1(t);21.2(q).
或者，根据用于14a的工序，通过加入乙炔基MgBr由2以57%收率也获得了22。
或者，根据用于3的DBU消去，由21b以77%收率也获得了22。
总结，由13可以以以下收率获得4：
路线：13→14→4:53%(X=Cl)或40%(X=Br)(根据本发明)
路线：13→3→4:27%(X=Br)
总结，由12可以以下收率获得22：
路线：12→21→22:66%(X=Cl)或70%(X=Br)(根据本发明)
路线：12→2→22:34%(X=Br)
其它化合物：
路线2a：
Figure BDA00003663580500221
用于单保护的加成的一般工序：在低温下，向单保护的乙炔(1.0mol.当量)的10%THF溶液中滴加nBuLi(1.6M己烷，对乙炔基三甲硅烷(-78℃)为1.3mol.当量，或对2-甲基-丁-3-炔-2-醇(-78℃)为2.5mol.当量)的溶液。在低温下20分钟后，滴加相应醛2或3(1.0mol.当量)的10%THF溶液，并且在20分钟后将温度平衡至20℃持续1.5小时。在加入NH4Cl的饱和水溶液之后，用Et2O萃取反应混合物，干燥(Na2SO4)有机相，浓缩并通过CC/SiO2(环己烷/AcOEt 95:5)纯化以获得非对映异构体的混合物，进行分析。
1-((1RS,2RS,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2- 基)-3-(三甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇(22d)。由2以53%收率获得作为在甲醇(carbinolic)中心的非对映异构体的3:1混合物。
1H-NMR:0.21(s,9H);1.11(s,3H);1.54(d,J=10,1H);1.81(d,J=10,1H);2.02(d,J=7,1OH);2.88(brs,1H);3.21(brs,1H);4.40(d,J=7,1H);4.87(s,1H);5.03(s,1H);6.16-6.24(m,2H).
13C-NMR:156.7(s);136.6(2d);106.0(t);105.2(s);90.8(s);69.0(d);52.5(d);50.7(d);50.6(s);47.1(t);19.7(q);-0.2(3q).
4-甲基-1-((1RS,2SR,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2- 基)戊-2-炔-1,4-二醇(4c)。由3以47%收率获得作为在甲醇(carbinolic)中心的立体异构体的80:20的混合物。
1H-NMR:1.19(s,3H);1.19-1.31(m,2H);1.41-1.50(m,1H);1.54(s,6H);1.67-1.78(m,3H);2.27(brd,J=4,1H);2.33(brs,1OH);2.37(brs,1OH);2.72(brd,J=4,1H);4.29(s,1H);4.75(s,1H);4.91(s,1H).
13C-NMR:161.7(s);103.9(t);90.5(s);81.0(s);66.5(d);65.2(s);50.2(s);47.2(d);45.4(d);36.7(t);31.4(2q);30.5(t);23.5(t);16.9(q).
根据J.Org.Chem,2010,22,4306对上述化合物进行脱保护以56%收率获得化合物4。
实施例2
化合物(IV)的制备
路线3：
Figure BDA00003663580500231
化合物(IV)，虚线表示C-C：
(E)-3-((1SR,2SR,4RS)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基) 丙烯醛5。将醇4(100mg,0.521mmol)、对甲苯甲酸(12.05mg,0.089mmol)、CuCl(1.03mg,10.4μmol)和Ti(OnBu)4(2.3mg,6.77μmol)、二甲苯(5ml)的混合物加热至150℃达1小时。将冷混合物倒入到H2O中，用盐水洗涤，用醚萃取，蒸发溶剂，获得100mg黄色油状物。在12g SiO2柱体上以环己烷/AcOEt 98:2纯化以60%收率得到5。
或者，在145℃ C下将醇4(150mg,0.851mmol)、[V2O6SiPh2]n(7.5mg,0.024mmol)于二甲苯(5ml)的混合物加热28小时。通过硅藻土过滤冷混合物，蒸发溶剂，在12g SiO2柱体上以环己烷/AcOEt 98:2纯化粗产物(125mg,58:42E/Z)以43%收率得到5。
或者，在0℃于EtOH/H2O95:5中，通过雷尼Ni(5%重量)氢化23(1.0mol当量的H2)以69%分离收率也获得了5(基于回收的SM为93%)。
对于5的分析，参见C.Fehr et al.的申请人为Firmenich SA的WO2009/141781(2009/11/26)。
化合物(IV)，虚线表示C=C：
(E)-3-((1RS,2SR,4SR)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2- 基)丙烯醛23。在100℃下将丙炔醇22(1000mg,5.74mmol)和CpRuCl(PMe3)2(123mg,0.344mmol,T.Suzuki,M.Tokunaga,Y.Wakatsuki,Tetrahedron Letters 2002,43,7531)于iPrOH(15ml)和H2O(4.5ml)中的混合物加热72小时。在真空下蒸发冷的反应混合物，用戊烷稀释，干燥(Na2SO4)并通过CC/SiO2以环己烷/AcOEt 9:1纯化以60%收率获得23，为95:5的E/Z混合物。
1H-NMR:9.55(d,J=7.5,1H);6.95(d,J=15.6,1H);6.20(dd,J=7.5,15.6,1H);6.20(m,2H);5.14(s,1H);4.70(s,1H);3.27(s,1H);2.77(s,1H);1.68(dt,J=8.6,1.6,1H);1.62(dt,J=8.6,1.6,1H);1.16(s,3H).
13C-NMR:194.4(d);165.7(d);155.6(s);136.9(d);135.3(d);130.7(d);106.4(t);52.0(d);51.9(d);50.1(s);48.0(t);25.6(q).
实施例3
化合物(V)和β-檀香醇的制备
路线4：
3-((1SR,2RS,4RS)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙醛 6。在0℃下于EtOH/H2O 95:5中通过雷尼Ni(5%重量)氢化23(2.0mol当量的H2)以85%收率得到(基于回收的SM为90%)。对于分析，参见H.Sonawane,R.Harikisan,N.S.Bellur,J.R.Ahuja,D.J.Kulkarni,J.Org.Chem.1991,56,1434;M.Saito,M.Kawamura,K.Ogasawara,Tetr.Lett.1995,36,9003;D.Solas,J.Wolinsky,J.Org.Chem.1983,48,1988;P.A.Christenson,B.J.Willis,J.Org.Chem.1979,44,2012.
3-((1SR,2RS,4RS)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)丙醛 6。根据C.Fehr,I.Magpantay,J.Arpagaus,X.Marquet,M.Vuagnoux,Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,7221，通过超过5%的Pd/CaCO3(5%)、MeOH/H2O(96:4)氢化，由5以85%的收率获得。对于分析，参见H.Sonawane,R.Harikisan,N.S.Bellur,J.R.Ahuja,D.J.Kulkarni,J.Org.Chem.1991,56,1434;M.Saito,M.Kawamura,K.Ogasawara,Tetr.Lett.1995,36,9003;D.Solas,J.Wolinsky,J.Org.Chem.1983,48,1988;P.A.Christenson,B.J.Willis,J.Org.Chem.1979,44,2012.
然后，按照相同于Fehr等在WO 09/141781中描述的工序将化合物6转化为β-檀香醇(即，式(V)的化合物→式(VI)的化合物→式(VII)的化合物→β-檀香醇)。
以本发明的方法获得的整体收率与根据最接近的现有技术获得的收率的比较表明了本发明方法的效率，参见路线5：
路线5：从相同的中间体12起始并达到相同的式(VI)的化合物，使用不同的方法的收率的比较
Figure BDA00003663580500261
总收率：
本发明：33%(X=Cl)或38%(X=Br)
EP 10213/J.lieb.Ann.Chem：<11-15%
US 4197411：<2%
实施例4
光学活性化合物(IV)的制备
使用11a,b型亲二烯体的不对称狄尔斯阿德耳(Diels-Alder)反应(参见路线6)可以使用由Corey等描述的方法在-95℃～-40℃下进行：Org.Lett.2010,12,1836;J.Am.Chem.Soc.2007,129,1498(以AlBr3季铵化的恶唑硼烷)；Tetrahedron 2006,62,11397;J.Am.Chem.Soc.2006,128,1346；J.Am.Chem.Soc.2006,128,740;J.Am.Chem.Soc.2004,126,13708；Org.Lett.2003,5,3979;Org.Lett.2003,5,2465；J.Am.Chem.Soc.2002,124,9992(以TfOH或Tf2NH质子化的恶唑硼烷)；J.Am.Chem.Soc.1996,118,5502.
路线6：使用11a,b型亲二烯体的狄尔斯阿德耳反应(化合物12的e.e.)
Figure BDA00003663580500271
或者，使用11a,b型亲二烯体的狄尔斯阿德耳反应可以使用以下方法来进行：
-Either T.Kaino,Y.Tanaka,K.Osawa,T.Yurino,K.Maruoka,Chem.Commun.2009,1956,在0℃下使用BINAM衍生物；或
-K.Ishihara,H.Kurihara,M.Matsumoto,H.Yamamoto,J.Am.Chem.Soc.1998,120,6920，在-78℃下使用BINOL和二烃基硼酸(borinic acid)衍生物(也参见H.Yamamoto et al.J.Am.Chem.Soc.1994,116,1561;J.Org.Chem.1989,54,1481;Tetrahedron Lett.1989,30,7231)，或者
-Rawal等，Tetrahedron Lett.2007,48,1265;J.Am.Chem.Soc.2002,124,5950;Org.Lett.2002,4,1163;J.Am.Chem.Soc.2000,122,7843，使用Jacobsen’s铬SALEN。
通过应用与上述相同的实验工序：
·通过使用Pd/C的氢化以87%的收率由(-)-(1S,2R,3R,4R)-12a获得了(-)-(1S,2R,3R,4R)-13a((-)-(1S,2R,3R,4R)-13a：[α]D 20=-17.4,c=3.50CHCl3)；
·由(-)-(1S,2R,3R,4R)-13a和乙炔基镁以68%的收率获得了(-)-(1S,2R,3R,4R)-14a((-)-(1S,2R,3R,4R)-14a：[α]D 20=-4.5,c=1.7CHCl3)；
·由(-)-(1S,2R,3R,4R)-14a和tBuOK以78%的收率获得了(-)-(1S,2R,4R)-4((-)-(1S,2R,4R)-4：[α]D 20=-59.6,c=0.90CHCl3)；
·由(-)-(1S,2R,4R)-4和5%(Ph2SiOVMe2O)n，(二甲苯,140°)以45%的收率获得了(-)-(1S,2S,4R)-5((-)-(1S,2S,4R)-5：[α]D 20=[α]D 20=-97.4,c=0.40CHCl3)。

Claims (8)

1.一种通式(I)的化合物，该化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure FDA00003663580400011
其中虚线表示碳-碳单键或双键，且Ra表示氢原子或Si(Rb)3或(Rb)2COH基团，各个Rb表示C1-6烷基或苯基。
2.一种通式(II)的化合物，该化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure FDA00003663580400012
其中虚线和Ra具有与权利要求1中相同的含义，并且X表示卤原子、C1-4酰基、C1-4烷氧基、任选地被一个或两个C1-3烷基取代的苯基磺酸酯、或C1-4烷基磺酸酯、或式OC(=O)ORc的基团，其中Rc为C1-C7烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于X可表示卤原子或权利要求2中定义的磺酸酯基团。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于Ra表示氢原子或Si(Rb)3，各个Rb表示C1-4烷基或苯基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于所述化合物是立体异构体的混合物的形式，所述立体异构体的混合物包含多于50%(w/w)的：
-(1RS,4SR)或(1RS,2SR,4SR)非对映异构体，当虚线表示单键时；或
-(1RS,4SR)或(1RS,2RS,4SR)非对映异构体，当虚线表示双键时。
6.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于所述化合物是立体异构体的混合物的形式，所述立体异构体的混合物包含多于50%(w/w)的：
-(1S,4R)或(1S,2R,4R)对映体，当虚线表示单键时；或
-(1R,4S)或(1R,2R,4S)对映体，当虚线表示双键时。
7.一种制备权利要求1、4、5或6中定义的通式(I)的化合物的方法，包含以下步骤：
a)使权利要求2～6中任一项定义的通式(II)的化合物与碱反应，该碱具有的pKa大于16，优选在16和30之间；
b)任选地，当Ra不是氢原子时，使用适合的碱或氟盐处理步骤a)中获得的化合物以得到其中Ra是氢原子的化合物(I)。
8.权利要求1、4、5或6中定义的通式(I)的化合物在制备式(IV)的化合物中的用途，该式(IV)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure FDA00003663580400021
其中虚线具有与通式(I)中相同的含义；
所述用途包含：
1)使化合物(I-a)与复合物反应，该化合物(I-a)为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure FDA00003663580400031
其中虚线具有与通式(I)中相同的含义；
所述复合物选自于：
-式[V2O6SiPh2]n或(Ph3SiO)3VO的氧钒根衍生物，其中Ph表示任选地被一个或两个甲基取代的苯基，且n表示该复合物为单体、低聚体或聚合体的形式；
-式[CpRuCl(PR3)]的Ru络合物，其中Cp表示任选地被一个至五个C1-2烷基取代的环戊二烯基，且R表示C1-5烷基或任选地被一个或两个甲基取代的苯基；或
-卤化亚铜、Ti(OR)4盐和C1-10羧酸的混合物，其中R如上所定义；
2)任选地，将式(IV’)的化合物氢化为式(IV”)的化合物，该式(IV’)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，该式(IV”)的化合物为其任一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式，
Figure FDA00003663580400032
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