CN102036941B - 用于制备β-檀香醇及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备化学式(I)化合物的方法，其中R表示Me或Et基，还涉及以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在的所述化合物。本发明还涉及化合物(I)在β-檀香醇或其衍生物的合成中的应用。

Description

用于制备β-檀香醇及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体的涉及化学式(I)化合物的制备方法，
Figure BPA00001256758800011
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基。本发明还涉及该化合物(I)及其前体和制造该化合物(I)的方法。另外，还涉及化合物(I)在β-檀香醇或其衍生物的合成中的应用。
背景技术
化学式(I)化合物是新型的化合物，并且对于以快速和有效的方式来制备β-檀香醇及其衍生物来说是有用的起始原料。
β-檀香醇及其衍生物为公知的加香成分，其中的一些是非常相关的。因此通常需要另供选择的合成法来进行生产。
就我们所知，所有已知的合成方法都非常冗长或者需要昂贵的起始原料或者试剂，或者需要甚至对于工业方法来是说过于昂贵的步骤(例如见Brunke等的Rivista Italiana EPPOS，1997，49)。具体地可以引用以下的文献，其为β-檀香醇制备方法最好的典型实例：
——EP10213：但是相对于本发明不饱和醛(II)的制备(见下文)来说，所述方法除了非常冗长，还需要多种氯化中间体(对于在香料工业中使用不是最优的)并且获得了非常低的收率(约13％)。
——A.Krotz等的Tet.Asym，1990，1，537：合成路径相对较短，但是该方法需要两次维蒂希(Wittig)反应或者与其等价的反应，以及昂贵的试剂。
本发明的目的是提供一种制备β-檀香醇及其衍生物的更加工业化的方法。实际上，通过使合适官能化的侧链基团(具有正确的构型)的一步生成同时伴生亚甲基官能团(并不强制性需要维蒂希烯化作用)，本发明缩短了目标化合物的整个制备过程。
发明内容
本发明的第一个目的是化学式(I-a)的化合物，
Figure BPA00001256758800021
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基，并且Ra表示氢原子或Si(Rb)3或者(Rc)2COH基团，Rb表示C1-5基团或苯基，并且Rc表示C1-5基团或苯基。
实际上，我们现已发现β-檀香醇(非常重要的加香成分)及其衍生物可由化学式(I-a)的炔醇(其中Ra是氢原子)-即化学式(I)化合物-起始被有利地制备，
Figure BPA00001256758800022
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基。
特别地，化合物(I)或(I-a)(其中R为Me)是优选的实施方式，由于其为β-檀香醇的直接前体。
所述化合物(I)可由化合物(I-a)(其中Ra是氢原子)有利地制备。因此，本发明的第二个目的涉及如上定义的化合物(I)的制备方法，该方法包括如下步骤：
a)在作为催化剂的Al、B或Sn的路易斯酸衍生物(“烯”反应)的存在下将2-R-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷与化学式Ra-C≡CCHO的化合物反应，其中R与化合物(I)中具有相同的含义，Ra表示Si(Rb)3或(Rc)2COH基团，Rb和Rc相互独立地表示C1-5基团或苯基，
获得化学式(I-a)的化合物，其中Ra表示Si(Rb)3或(Rc)2COH基团，Rb和Rc相互独立地表示C1-5基团或苯基；以及
b)用合适的碱或氟盐处理所得到的化合物(I-a)，从而得到化合物(I)。
根据具体的实施方式，上述方法的起始原料为具有旋光活性或外消旋形式的2内型-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷。
“烯”反应所需的催化剂是本领域技术人员所公知的，但是可引用作为非限定性例子的如下化合物：Me2AlCl、EtAlCl2、SnCl4或BF3。
步骤b)所需的氟盐或碱是本领域技术人员所公知的，但是可引用作为非限定性例子的如下化合物：KOH、硼砂(Na2B4O7)或KF。
外消旋形式或具有旋光活性的化合物2-R-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷(其中R具有如上所述的相同含义)可通过现有技术所述方法或者根据本发明目的的如下新方法更方便地获得：
a’)以狄尔斯-阿尔德反应条件并且在旋光活性盐存在下，将环戊二烯与反式RHC＝CHCHO醛反应，其中R具有如上相同含义，
所述旋光活性盐通过将酸性H(阴离子)和外消旋或具有旋光活性的2-Rd-3-Re-5-Rf-4-咪唑啉酮衍生物或者外消旋或具有旋光活性的化学式(C4H8N)-2-CAr2OSiRb 3的脯氨醇衍生物一起反应获得；其中阴离子表示从由Cl-、ClO4 -、RgSO3 -或RgCO2 -组成的组中选出的阴离子，Rg为C 1～C7烃基或者C1～C8氟烷基或氟代芳基、ClSO3 -、FSO3 -、BF4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsCl6 -、SbF6 -、AsF6 -或B(Rh)4 -，其中Rh为非强制选择地被一个至五个如卤素原子或甲基或CF3所取代的苯基；
Rb如化合物(I-a)中所定义；Ar表示非强制选择地被一个、两个或三个Me、Et CF3、OMe或OEt取代的苯基；
Rd表示t-Bu、苯基、苄基或5-Me-呋喃基；
Re表示氢原子、C1～C3烷基或苄基；以及
Rf表示t-Bu、苯基、苄基；
(得到3-R-双环[2.2.1]庚-5-烯-2外型-甲醛)；
b’)将步骤a’)中获得的狄尔斯-阿尔德加合物还原为饱和醇，并且非强制选择地将所述醇转化为酯、碳酸酯或磺酸酯。
c’)将所述的醇、酯、碳酸酯或磺酸酯转化为期望的产物。
步骤a’)是已知的反应并且所属领域技术人员能够应用其标准的知识实施该反应(如见MacMillan等在WO 03/002491中或在J.Am.Chem.Soc.2005，127，11616中的内容或参见Hayashi等在Angew.Chem.Int.ed.2008，47，6634中或在Org.Lett.，2007，9，2859中的内容)。如何实施所述方法的实例已在说明书的实施例部分给出。
步骤b’)和c’)也是已知的反应并且所属领域技术人员能够应用其标准的知识实施该反应。如何实施所述方法的实例已在说明书的实施例部分给出。
为了清楚起见，“酯、碳酸酯或磺酸酯”在这里指的是本领域的常规含义，即所述饱和醇的氧原子与酰基、烷氧羰基或磺酸基(如C1-7基团)成键。
优选地，R是甲基，并且RHC＝CHCHO醛是巴豆醛(即，由所述方法的步骤a’)、步骤b’)和步骤c’)获得的产物是2-Me-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷)。
所述方法具体用于旋光活性或外消旋形式的2内型-R-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷，即化学式(I-a’)化合物的制备。
如上所述，已经发现炔醇(I)是β-檀香醇及其衍生物的有用的前体。实际上炔醇(I)可以用来制备如下定义的醛(II)，该醛已知是β-檀香醇及其衍生物的重要的中间体。
因此，本发明的第二个目的是将如上定义的化学式(I)的炔醇与M(L)nZ盐反应(结晶化-碎化步骤)来制备化学式(II)的化合物的方法，
Figure BPA00001256758800051
M(L)nZ盐中的M表示Zn(II)、Cu(I)或Ag(I)，n表示0～4的整数，L表示C1～C4腈、C6H5CN或二腈或C5～C8吡啶衍生物，并且Z为弱配位或非配位阴离子；
Figure BPA00001256758800052
该化学式(II)的化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基。
根据本发明的具体实施方式，所述M(L)nZ盐为Cu(L)4Z，其中L为C1～C4腈，或者是AgZ盐。
根据本发明的具体实施方式，所述Z为R4SO3 -，其中R4为氯或氟原子或C1～C8烷基、氟烷基或氟代芳基、BF4 -、PF6 -、SbCl6 -、SbF6 -或BR5 4 -，其中R5为非强制选择地被1～5个如卤素原子或甲基或CF3基团取代的苯基。当M为Ag(I)时那么Z也可表示硝酸盐或高氯酸盐。
根据本发明的优选实施方式，Z为BF4 -、PF6 -、SbCl6 -、C6F5SO3 -、BPh4 -、CF3SO3 -或甚至B[3，5-(CF3)2C6H4]4 -，更优选BF4 -。
非强制选择地，可以在本发明方法中加入阴离子Z的碱性盐作为添加剂，特别地可以加入化学式KZ或CsZ的盐。
在任一实施方式中，从(I)到(II)的转变优选在溶剂存在下进行。该溶剂的非限定性实例为酯、芳香烃、氯化溶剂和它们的混合物，更优选地，溶剂为甲苯或1，2-二氯乙烷以及它们的混合物。
在任一实施方式中，本发明的(I)到(II)进行转变的温度为0℃～150℃，优选40℃～70℃。当然本领域技术人员也能够根据起始原料和终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点来选择优选的温度。
M(L)nZ盐可以很宽范围的浓度添加到反应介质中。作为非限定性实例，可应用的盐的浓度为相对于起始炔醇(I)的摩尔量的0.01～0.50摩尔当量。优选地，盐的浓度为0.01～0.10摩尔当量。不言而喻，M(L)nZ的最佳浓度取决于该盐的特性和期望的反应时间。
添加剂可以很宽范围的浓度添加到反应介质中。作为非限定性实例，可应用的添加剂浓度为相对于盐的重量的10～250％。优选地，添加剂浓度为相对于盐的重量的10～120％。
根据本发明的任意实施方式，独立于具体方面，化合物(I-a)、化合物(I)或化合物(II)可以为其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式。术语立体异构体指的是任何非对映体、对映异构体、外消旋物或构型E或Z的碳-碳异构体。
根据本发明的具体实施方式，化合物(I-a)为立体异构体的混合物形式，该混合物包含大于50％(W/W)的(1R，4S)立体异构体--即具有化学式(I-a’)所示的绝对构型的化合物，
以及在进一步实施方式中，所述化合物(I)基本上由化合物(I-a’)组成。
根据本发明的具体实施方式，化合物(I)为立体异构体的混合物形式，该混合物包含大于50％(W/W)的(1R，4S)立体异构体--即具有化学式(I’)所示的绝对构型的化合物，
Figure BPA00001256758800072
以及在进一步实施方式中，所述化合物(I)基本上由化合物(I’)组成。
化合物(I)的典型实例可以列举1-[-3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基]-3-丁炔-2-醇或其立体异构体1-[(1R，4S)-3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基]-3-丁炔-2-醇。
根据本发明的具体实施方式，化合物(II)为包含大于50％(W/W)的2-内型-R构型的异构体的混合物形式。另外，所述化合物(II)可以是立体异构体的混合物形式，该混合物包含大于50％(W/W)的(1S，2S，4R)立体异构体--即具有化学式(II’)所示的绝对构型的化合物，
Figure BPA00001256758800081
以及在进一步实施方式中，所述化合物(II)基本上由化合物(II’)组成。
化合物(II)的典型实例可以列举3-[2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-基]-丙烯醛或其立体异构体3-[(1S，2S，4R)-2-甲基-3-亚甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-丙烯醛。
由于化合物(I)是用于制备β-檀香醇及其衍生物有用的起始原料，本发明也涉及化合物(I)作为中间体在如下定义的化学式(III)化合物的合成中的应用。换句话说，本发明还涉及获得化学式(III)的化合物(β-檀香醇及其衍生物)的方法，
Figure BPA00001256758800082
其中R表示Me或Et基团；
R1表示氢原子、Me或Et基团；
X表示CH2OR2、CHO或CH(OR3)2基团，R2表示氢原子、C1～C3烷基、链烯基或酰基，R3相互独立时表示C1～C3烷基、链烯基或酰基，或者相互连接时表示C2～C5链烷二基；以及
虚线表示所在键为单键或双键，
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在；
所述方法包含以下步骤：
1)通过如上所述方法将如上定义的化学式(I)的炔醇转变为如上定义的化学式(II)的醛；以及
2)将化学式(II)的醛转变为如上定义的化学式(III)的化合物。
根据本发明的具体实施方式，并且独立于具体方面，R表示甲基。
根据本发明的具体实施方式，并且独立于具体方面，R1表示甲基或乙基。
据本发明的具体实施方式，并且独立于具体方面，R2表示氢原子或C1～C3酰基。
据本发明的具体实施方式，并且独立于具体方面，R3相互独立时表示甲基或乙基，或者相互连接时表示C2～C4链烷二基。
根据本发明的具体实施方式，化合物(III)为包含大于50％(W/W)的2-内型-R构型的异构体的混合物形式。另外，所述化合物(III)可以是立体异构体的混合物形式，该混合物包含大于50％(W/W)的(1S，2S，4R)，或甚至(2Z，1S，2S，4R)的立体异构体——即具有化学式(III’)所示的绝对构型的化合物，
Figure BPA00001256758800091
以及在进一步实施方式中，所述化合物(III)基本上由化合物(III’)组成。
化合物(III)的典型实例可以列举β-檀香醇、(-)-β-檀香醇(即(2Z)-2-甲基-5-[(1S，2R，4R)-2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-基]-2-戊烯-1-醇)、β-檀香醛、苯甲酸β-檀香酯、丁酸β-檀香酯、甲酸β-檀香酯、丙酸β-檀香酯。
所述方法的第一步骤如上所定义。
醛(II)向化合物(III)的转变可由本领域技术人员公知的多种不同的方式来实现。实际的例子在以下的实施例中给出。
但是，作为非限定性例子，将醛(II)转变为化合物(III)的最直接的方式包含如下反应：
i)将醛(II)与Ph3P＝CHR1偶联，然后将内鎓盐与CH2O和BuLi反应(维蒂希加成，然后是羟烷基化)，从而得到醇或碳酸酯衍生物。
ii)将所述醇转化为合适的酯、醛或醛缩醇。
可在任何时候，即在步骤i)之前，或紧接着在步骤i)或ii)之后，实施将C＝C键部分或全部氢化的非强制选择的步骤。
可以根据R.Snowden等在Helvetica Chemica Acta，1981，64，25中报道的方法来实施维蒂希羟烷基化加成。
维蒂希加成可以直接得到化合物(III)，其中X表示CH2OR2，R2为氢原子或某些酰基。如果希望化合物(III)具有不同含义的R2，那么所述化合物可通过用本领域技术人员公知的任何标准的方法转化醇(III)(X为CH2OH)来获得。例如，可通过醇(III)的氧化来获得化学式(III)的醛，或通过所述醇(III)的酯化来获得酯(III)。
另外，可通过实施如下的反应将醛(II)转化为化合物(III’)：
a)将醛(II)还原(氢化)为化学式(IV)的醛，
Figure BPA00001256758800101
该醛以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R具有与化学式(II)中相同的含义；
b)将所述醛(IV)与醛R1CH2CHO进行偶联(醇醛加成)从而得到醛(V)，
Figure BPA00001256758800111
该醛以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R和R1具有与化学式(II)中相同的含义；
c)将所述化合物(V)转化成相应的二烯醇衍生物(VI)，
Figure BPA00001256758800112
该衍生物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R和R1具有与化学式(II)中相同的含义，R4表示C1～C3烷基、链烯基或酰基或C3～C8甲硅烷基；
d)将烯醇酯(VI)还原为化合物(VII)，
Figure BPA00001256758800113
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R、R1和R4具有与化学式(VI)中相同的含义；
e)非强制选择地，将所述化合物(VII)转变为化合物(III”)，
Figure BPA00001256758800114
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R，R1和X具有与化学式(III)中相同的含义。
步骤e)被表述为仅仅是非强制选择的，因为多种化合物(VII)已经包括在化学式(III)中，因此，其取决于期望的化合物(III)，最后的步骤是非必需的。
根据本发明的特定实施方式，所述化合物(IV)至化合物(VII)具有对应于如上所述化合物(II’)或化合物(III’)的构型。
步骤a)到步骤e)可根据本领域技术人员公知的标准方法来实施。
例如，可以列举用于各个步骤的方法如下：
步骤a)或步骤b)根据EP 10213中的方法；
步骤c)根据Simmons等在Helv.Chim.Acta，1988，71，1000中或WO2005/037243中的方法；
步骤d)根据Shibasaki等在J.Org.Chem.，1988，53，1227(其中报到乙酸二烯醇酯衍生物的[1，4]氢化)中或WO 08/120175的方法。
在以下的实施例中给出了该步骤的实例。
具体实施方式
实施例
将通过下述实施例进一步详细地描述本发明(在所有其实施方式中)，其中缩写具有本领域的通常含义，温度以摄氏度(℃)表示，NMR光谱数据在CDCl3(如果不另外指出)中采用400或125MHz仪器分别对1H和13C进行记录，化学位移δ以TMS为标准以ppm表示，偶合常数J用Hz表示。
实施例1
化合物(I)的制备--方法A
a)3-外型-甲基-双环[2.2.1]庚-2-酮的制备
在氮气氛围，-78℃下，在40分钟期间内将丁基锂的己烷溶液(1.58M，260.0ml，410.8mmol)加入到二异丙胺(59.0ml，419.8mmol)的THF(100ml)溶液中。在-78℃下进一步搅拌该混合物30分钟，然后在-78℃下逐滴加入(±)-降樟脑(40.118g，364.2mmol)的THF(100ml)溶液，在-78℃下再搅拌30分钟，然后添加碘代甲烷(34.0ml，545.9mmol)。添加一结束，在-78℃下再搅拌混合物30分钟，并使其到达室温。将混合物用饱和NH4Cl水溶液水解。含水层用戊烷提取两次，并将结合的有机层用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，低度真空除去溶剂得到粗产物，在减压下进一步用球对球蒸馏得到定量收率的标题化合物(46.05g)。
1H NMR：2.54(br s，1H)，2.32(br s，1H)，1.89-1.77(m，4H)，1.53-1.42(m，3H)，1.05(d，J＝7.6，3H)。
13C NMR：220.9，49.5，48.3，41.5，34.4，28.0，23.8，14.1。
b)(3-外型-甲基-双环[2.2.1]庚-2-亚基)-乙酸的制备
在氮气氛围下将NaH(55％，19.76g，451.45mmol)和THF(400ml)置于反应器中。在室温下25分钟期间内将磷酰基乙酸三乙酯(94.0ml，469.60ml)加入到悬浊液中。然后将混合物加热到50℃保持45分钟，在50℃下25分钟期间内将3-外型-甲基-双环[2.2.1]庚-2-酮(46.054g，361.59mmol)的THF(100ml)溶液加入到内鎓盐中。添加一结束，立即将混合物回流2小时。然后将混合物冷却到室温并用5％的HCl水溶液和冰进行水解。用Et2O提取混合物两次。结合的有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥溶液，过滤并在真空下除去溶剂得到粗产物，在减压下将其用球对球蒸馏得到含85.5％的(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-亚基)-乙酸乙酯(76.36g)的产物。
在室温下将KOH颗粒(36.31g，350.0mmol)溶解于H2O(220ml)，并加入(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-亚基)-乙酸乙酯(76.361g，361.59mmol)的无水乙醇(500ml)溶液，混合物加热回流3.5小时。使溶液达到室温用戊烷提取两次。结合的有机层用5％的NaOH水溶液、水进行洗涤，碱层用浓盐酸酸化直至pH＝1。用戊烷将酸性的含水馏分提取两次，并将结合的有机相用5％的HCl水溶液、水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤。在真空中除去溶剂得到粗产物，将其在减压下通过球对球蒸馏进行纯化，通过两步得到75％收率的期望的化合物(46.575g)。
1H NMR(E-异构体)：12.10(br s，1H)，5.72(s，1H)，2.80(d，J＝7.0，2H)，2.10(br s，1H)，1.79-1.57(m，3H)，1.30-1.18(m，3H)，1.12(d，J＝7.0，3H)。
1H NMR(Z-异构体)：12.10(br s，1H)，5.53(s，1H)，3.97(br s，1H)，2.17(d，J＝7.2，1H)，2.04(br s，1H)，1.79-1.57(m，3H)，1.30-1.18(m，3H)，1.03(d，J＝7.2，3H)。
13C NMR(E-异构体)：179.2，172.4，108.9，47.7，44.2，43.8，35.0，29.8，27.5，17.2。
13C NMR(Z-异构体)：178.4，172.7，108.9，45.5，42.9，41.9，35.8，28.1，27.8，19.1。
c)3(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-乙酸的制备
在氮气氛围，-78℃下60分钟期间内将丁基锂的己烷溶液(1.40M，616.0ml，862.4mmol)加入到二异丙胺(125.0ml，888.9mmol)的THF(200ml)溶液中。在-78℃下进一步搅拌30分钟，然后在-78℃下逐滴添加(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-亚基)-乙酸(46.57g，280.2mmol)的THF(200ml)溶液。添加一结束，在-78℃下将混合物再搅拌30分钟并使其达到室温。橘黄色的混合物用5％的HCl水溶液水解。用Et2O提取含水层两次，并将结合的有机层用水洗涤两次。用5％的NaOH水溶液提取两次直至pH＝11，碱性层用浓HCl酸化直至pH＝1。含水的馏分用Et2O提取两次，并将结合的有机馏分用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。在真空下除去溶剂得到粗产物，将其进一步在减压下通过球对球蒸馏得到86％收率的期望化合物(42.24g，95％纯度)。
1H NMR：11.09(br s，1H)，3.12(d ofAB syst.，J＝15.2，1H)，3.00(d ofABsyst.，J＝15.2，1H)，2.80(s，1H)，2.62(s，1H)，1.66(s，3H)，1.63-1.61(m，2H)，1.40(dt，J1＝8.1，J2＝2.0，1H)，1.10-1.00(m，3H)。
13C NMR：178.6，141.0，131.5，47.7，46.8，45.9，32.6，26.2，25.4，11.9。
d)(±)-2-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-乙醇的制备
在氮气氛围，室温下60分钟期间内将3(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-乙酸(42.240g，254.2mmol)的干燥Et2O(500ml)溶液添加到氢化铝锂(14.99g，381.2mmol)的Et2O(250ml)溶液中。添加一结束，就将混合物加热回流1.5小时，然后将其冷却到0℃。将混合物缓慢地用14.0ml的水和14.0ml 5％NaOH水溶液进行水解。在该粗混合物中添加硅藻土和Na2SO4。通过硅藻土过滤该悬浊液，并在真空下除去溶剂得到粗产物，将其在减压下通过球对球蒸馏进一步纯化得到收率76％的期望化合物(42.24g，89％纯度)。
1H NMR：3.66(t，J＝6.0，2H)，2.70(s，1H)，2.61(s，1H)，2.37(td，J1＝13.8，J2＝6.6，1H)，2.20(td，J1＝13.8，J2＝6.6，1H)，1.65(s，3H)，1.64-1.62(m，2H)，1.44(br s，1H)，1.30(dt，J1＝8.0，J2＝2.0，1H)，1.06-1.01(m，3H)。
13C NMR：140.4，135.8，61.1，47.7，46.9，45.0，30.3，26.5，25.4，11.9。
e)(±)-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-乙醛的制备
将2-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-乙醇(16.37g，107.53mmol)溶解于二氯甲烷(150ml)中，并且在氮气氛围，室温下在110分钟期间内加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)的二氯甲烷溶液(15％，536.2g，189.7mmol)。在冰水浴中将混合物再搅拌30分钟并用5％的NaOH水溶液水解，用Et2O提取3次。结合的有机层用H2O、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤。在减压下除去溶剂得到粗产物，将其在减压下通过球对球蒸馏纯化得到收率为83％的期望化合物(13.468g，88％纯度)。
1H NMR：9.57(t，J＝2.6，1H)，3.15(dd，J1＝16，1H)，3.05(d，J＝16，1H)，2.68(d，J＝14.3，2H)，1.67(s，3H)，1.65-1.63(m，2H)，1.42-1.39(m，1H)，1.09-1.01(m，3H)。
13C NMR：199.7，142.5，130.1，47.8，46.9，46.0，42.8，26.2，25.3，12.1。
f)(±)-1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇的制备
在氮气氛围，室温下将乙炔基溴化镁的THF(0.5M，210.0ml，105.0mmol)溶液置于反应器中，在90分钟期间内导入(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-乙醛(12.15g，80.9mmol)的THF(200ml)溶液，随后混合物变为橘黄色。在室温下，进一步搅拌该混合物30分钟，用5％的HCl水溶液进行水解。用Et2O提取该混合物两次，结合的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤两次，在Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂得到粗产物，然后通过以环己烷/AcOEt(95/5)作为洗脱液快速柱色谱对其进行纯化得到收率为79％的标题化合物(11.32g)。
1H NMR(异构体A)：4.44(br s，1H)，2.76(s，1H)，2.63(s，1H)，2.52(dd，J1＝13.8，J2＝8.1，1H)，2.40(d，J＝2.0，1H)，2.44(dd，J1＝13.8，J2＝5.9，1H)，1.98(brs，1H)，1.67(s，3H)，1.64-1.62(m，2H)，1.34-1.32(m，1H)，1.11-1.00(m，3H)。
1H NMR(异构体B)：4.46(br s，1H)，2.86(s，1H)，2.62(s，1H)，2.53(dd ofAB syst.，J1＝13.8，J2＝6.3，1H)，2.43(d，J＝2.1，1H)，2.39(dd ofAB syst.，J1＝13.8，J2＝5.7，1H)，2.03(br s，1H)，1.67(s，3H)，1.64-1.62(m，2H)，1.39-1.36(m，1H)，1.11-1.01(m，3H)。
13C NMR(异构体A)：142.2，134.4，84.8，72.6，60.9，47.7，46.9，45.2，35.7，26.4，25.2，12.0。
13C NMR(异构体B)：141.9，134.6，85.1，72.7，61.3，47.8，46.9，46.0，35.1，26.5，25.3，12.1。
化合物(I)的制备-方法B
a)3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-酮的制备
在0℃下15分钟期间内向甲醛(36％，于MeOH/H2O中，50.0ml，1.82mol)中添加二乙胺(50.0ml，455.0mmol)。用乙酸(50.0ml，910.0mmol)处理得到的混合物33分钟。一旦添加结束，将温度增加至室温，然后在95℃，少量的BHT的存在下，在22分钟期间内将该混合物添加到(±)-降樟脑(50.0g，0.455mol)中。将该混合物回流5小时然后冷却至室温。将黄色混合物用5％的HCl水溶液和冰(pH＝1)进行水解。含水层用Et2O提取两次，结合的有机层用水、5％的NaOH水溶液洗涤，并用盐水洗涤两次，在Na2SO4上干燥，过滤。在大气压下将Et2O蒸馏得到粗产物，将其进一步通过减压下的球对球蒸馏进行纯化得到收率为48％的期望化合物(26.800g)。
1H NMR：5.72(s，1H)，5.16(s，1H)，3.13(br s，1H)，2.73(d，J＝2.8，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.77-1.73(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.57-1.53(m，2H)。
13C NMR：205.8，150.1，111.7，49.2，42.5，36.8，28.1，23.6。
b)(±)-3-内型-甲基-双环[2.2.1]庚-2-酮
在室温，Pd/C(10％的Pd，1.480g，5％w/w)的Et2O(300ml)溶液存在下，将3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-酮(29.670g，64.4％，0.157mmol)氢化(在大气压下)2小时。通过“细磨硅藻土粉(filtercel)”过滤混合物并且通过蒸馏除去Et2O得到粗产物，通过蒸馏(20毫巴，87～88℃)进一步纯化该粗产物得到定量收率的标题化合物(19.82g)。
1H NMR：2.60(d，J＝4.8，1H)，2.53(s，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.72-1.68(m，1H)，1.65-1.56(m，3H)，1.43-1.36(m，1H)，1.02(d，J＝7.2，3H)。
13C NMR：220.6，50.3，48.3，40.5，37.2，25.4，21.0，10.8。
c)通过维蒂希反应制备(±)-2-内型-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷
在室温，氮气氛围下，将甲基三苯基溴化膦(13.31g，36.9mmol)的THF(40.0ml)溶液用t-BuOK(6.910g，61.6mmol)一批次处理。在室温下将得到的黄色混合物进行搅拌，在8分钟期间内添加3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-酮(4.0g，30.8mmol)的THF(16.0ml)溶液，然后在室温下搅拌15分钟。将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，用戊烷提取两次。结合的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。在大气压下通过蒸馏除去溶剂，通过球对球蒸馏进一步纯化粗混合物得到无色油状收率为76％的期望化合物(2.845g)。
1H NMR：4.77(d，J＝2.7，1H)，4.51(s，1H)，2.66(d，J＝3.6，1H)，2.37-2.34(m，1H)，2.15(br s，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.45-1.30(m，3H)，1.22-1.16(m，1H)，1.02(d，J＝7.0，3H)。
13C NMR：161.7，100.3，46.5，42.3，41.34，39.5，30.8，21.4，15.1。
d)三甲基硅烷丙炔醛的制备
在10～15℃，氮气氛围下，将三甲基甲硅烷基乙炔(5.0ml，36.10mmol)的THF(25.0ml)溶液逐滴添加到EtMgBr的THF溶液(1M，44.0ml，44.0mmol)中。添加一结束，就将混合物在室温下搅拌1小时，在-25℃下30分钟期间内将其添加到有效搅拌的DMF(10.0ml，123.0mmol)于Et2O(20.0ml)的混合物中。使白色的悬浊液到达室温，搅拌1小时，加热到30℃保持15分钟，在0℃下将其倒入5％的H2SO4中。含水层用Et2O提取3次，结合的有机层用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下小心地除去溶剂得到粗产物，通过球对球蒸馏(20毫巴，室温)进一步纯化得到49％收率的标题化合物(2.255g)。
1H NMR：9.15(s，1H)，0.25(s，9H)。
13C NMR：176.7，103.0，102.3，0.88。
e)通过烯反应制备1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇
在-78℃，氮气气氛下，将Me2AlCl(于己烷中1M，1.1ml，1.1mmol)逐滴添加到三甲基甲硅烷基丙炔醛(154.0mg，1.22mmol)和二氯甲烷(5.0ml)中的2-内型-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷(140.0mg，1.15mmol)的溶液中。在-78℃下搅拌所述混合物15分钟，用5％的HCl水溶液水解。然后使温度缓慢地升至室温并用CH2Cl2提取两次。结合的有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤得到粗产物，通过以环己烷/AcOEt(97/3)作为洗脱液快速柱色谱将其进一步纯化得到收率为59％的标题化合物(148.0mg)。
烯反应也可在-78℃下使用BF3Et2O(5mol％)作为催化剂于二氯甲烷中实施，在5分钟内完全转化。
f)1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇的制备
在室温下，用过量K2CO3的甲醇溶液将1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇简单处理1小时，得到定量收率的1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇。
1H NMR：4.42(dd，J1＝J2＝7.0，1H)，2.75(s，1H)，2.60(s，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.66(s，3H)，1.62-1.60(m，2H)，1.34-1.32(m，1H)，1.11-0.99(m，3H)，0.15(s，9H)。
13C NMR：141.8，134.7，106.8，89.3，61.7，47.8，47.1，45.6，36.0，26.6，25.3，12.1，10.0。
实施例2
化合物(II)的制备
a)用CuBF4(CH3CN)4制备3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛
在室温，氮气氛围下，在装有1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇(3.24g，18.4mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)溶液的两颈圆底烧瓶中添加CuBF4(CH3CN)4(0.294g，0.93mmol)。在50℃下搅拌该混合物140分钟。使得粗混合物到达室温，并使其通过以CH2Cl2作为洗脱液的短垫片硅胶进行过滤。在真空下除去溶剂得到粗产物，在减压下通过球对球蒸馏进一步纯化得到收率为96％的标题化合物(3.12g)。
1H NMR：9.52(d，J＝7.8，1H)，6.77(d，J＝15.7，1H)，6.09(dd，J1＝15.7，J2＝7.8，1H)，5.01(s，1H)，4.58(s，1H)，2.76(br s，1H)，2.18(br s，1H)，1.80-1.69(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.37-1.30(m，1H)，1.27-1.24(m，1H)，1.23(s，3H)。
13C NMR：194.5，165.4，160.4，130.1，104.1，49.7，46.5，46.3，37.1，29.8，23.0，22.7。
b)用AgBF4制备3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛
在氮气氛围，室温下，在装有1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇(371.0mg，2.10mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液的双颈圆底烧瓶中添加AgBF4(20.0mg，0.10mmol)。在黑暗中，50℃下将该混合物搅拌80分钟。使粗产物混合物到达室温，并使其通过以CH2Cl2作为洗脱液的短垫片硅胶进行过滤。真空下除去溶剂得到粗产物，通过以环己烷/AcOEt(97/3)作为洗脱液的快速柱色谱法进一步纯化得到收率为46％的标题化合物(172.0mg)。
c)在作为添加剂的KNO3存在下用AgNO3制备3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛
在氮气氛围，室温下，在装有1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇(181.0mg，1.03mmol)的THF/H2O(2/1，10ml)溶液的双颈圆底烧瓶中添加AgNO3(17.6mg，0.10mmol)和KNO3(107.0mg，1.06mmol)。在黑暗中搅拌下将混合物回流6.5小时，并且向该混合物中添加AgNO3(18.5mg，0.11mmol)，冷却至室温，在黑暗中搅拌过夜。粗混合物用Et2O(10ml)稀释，含水层用Et2O提取。结合的有机层通过以CH2Cl2作为洗脱液的短垫片硅胶进行过滤。在真空下除去溶剂得到粗产物，通过以环己烷/AcOEt(95/5)作为洗脱液的快速柱色谱法进一步纯化得到收率为64％的标题化合物(115.0mg)。
实施例3
化合物(III)及其衍生物的制备
a)化合物(IV)：3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛的制备
在装有甲醇(30ml)的双颈圆底烧瓶中放入Pd/CaCO3(5％w/w，93.0mg)，在添加3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛(1.886g，10.70mmol)之前用N2将空气排出。在室温下进一步用氮气随后用氢气排出氛围气体。在氢气气氛，室温下搅拌混合物4.5小时。通过“细磨硅藻土粉”过滤该混合物得到粗产物，通过以环己烷/AcOEt(97/3)作为洗脱液的快速柱色谱法进一步纯化得到收率为85％的标题化合物(1.627g)。
1H NMR：9.78(t，J＝1.9，1H)，4.79(s，1H)，4.49(s，1H)，2.69(d，J＝3.9，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.02(br s，1H)，1.75-1.54(m，5H)，1.47-1.38(m，1H)，1.28-1.19(m，2H)，1.02(s，3H)。
13C NMR：202.8，165.0，100.6，46.7，45.0，44.1，40.1，37.0，32.6，29.6，23.6，22.5。
A)β-檀香醇的制备(通过维蒂希反应和羟烷基化反应)
在0℃下15分钟期间内将丁基锂的己烷溶液(1.35M，11.7ml，15.8mmol)添加到搅拌过的乙基三苯基碘化膦(6.61g，15.8mmol)的THF(125ml)的悬浮液中。将得到的红色溶液冷却到-78℃，并且在15分钟期间内添加3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙醛(2.55g，14.33mmol)的THF(16ml)溶液。在-78℃下5分钟后，在5分钟期间内添加丁基锂的己烷溶液(1.35M，12.7mL，17.2mmol)，并在-78℃下再搅拌20分钟，使其到达0℃保持2小时。在0℃下将干燥的多聚甲醛(2.60g，86.0mmol)一批次添加到深红色的均质溶液中，并且搅拌30分钟，然后使其达到室温。室温下1小时后，将混合物倒入5.2ml的NH4Cl饱和水溶液中，用CH2Cl2提取两次。有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。将混合物通过以二氯甲烷作为洗脱液的短垫片硅胶进行过滤得到粗产物。通过以环己烷/AcOEt(90/10)作为洗脱液的快速柱色谱法来实施粗化合物的纯化，得到浅黄色油状的纯的β-檀香醇。在减压下进行球对球蒸馏得到收率为50％的β-檀香醇(Z∶E＝95∶5)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.29(t，J＝7.5，1H)，4.73(s，1H)，4.45(s，1H)，4.14(s，2H)，2.66(d，J＝3.8，1H)，2.12-1.94(m，3H)，1.78(d，J＝1.2，3H)，1.71-1.60(m，3H)，1.44-1.36(m，2H)，1.32(br s，1H)，1.27-1.17(m，3H)，1.04(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，125MHz)：166.2，133.9，129.0，99.7，61.6，46.8，44.7，44.6，41.5，37.1，29.7，23.7，23.2，22.6，21.2。
B)β-檀香醇的制备(通过[1.4]氢化)
i)化合物(V)：2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-外型-2-基)-戊-2-烯醛的制备
在氮气氛围，室温下将3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙-1-醛(274.0mg，1.54mmol)溶于甲苯(15.0ml)。将混合物加热回流，并且分别将丙醛(0.4ml，1.96mmol)以及六亚甲基亚胺和苯甲酸(0.12ml，0.616mmol)的催化水溶液一批次加入。添加一结束，就将混合物加热回流6小时。将混合物冷却至室温并用盐水提取两次，有机层在MgSO2上干燥，过滤，浓缩得到粗产物，通过以环己烷/AcOEt(95/5)作为洗脱液的快速柱色谱法进一步纯化得到收率为80％的标题化合物。
1H NMR：9.38(s，1H)，6.48(dt，J1＝7.5，J2＝1.2，1H)，4.78(s，1H)，4.49(s，1H)，2.69(d，J＝3.9，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.12(d，J＝3.1，1H)，1.75(s，3H)，1.72-1.64(m，3H)，1.59-1.51(m，1H)，1.47-1.36(m，2H)，130-1.21(m，2H)，1.09(s，3H)。
13C NMR：195.2，165.5，155.2，139.1，100.3，46.8，44.8，44.7，39.4，37.1，29.6，24.9，23.7，22.6，9.1。
ii)化合物(IV)：乙酸2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-戊-1，3-二烯酯的制备
向2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-戊-2-烯醛(268.0mg，1.23mmol)的甲苯(3.0ml)的搅拌后溶液中加入Ac2O(0.35ml，3.70mmol)，Et3N(0.70ml，5.02mmol)和催化量的DMAP(15.0mg，0.1mmol)。将得到的混合物加热回流22小时。将混合物冷却至室温并用盐水淬冷，用Et2O提取两次，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩得到粗产物，通过环己烷/AcOEt(98/2)的快速柱色谱法进一步纯化得到收率为82％的标题化合物(E∶Z＝79∶21)。
1H NMR：7.18(s，1H)，5.99(d，J＝12.4，1H)，5.72(dt，J1＝12.4，J2＝6.1，1H)，4.76(s，1H)，4.47(s，1H)，2.68(d，3.4，1H)，2.17(s，3H)，2.12-2.01(m，2H)，1.81(d，J＝1.0，3H)，1.73-1.63(m，3H)，1.43-1.39(m，2H)，1.27-1.18(m，2H)，1.02(s，3H)。
13C NMR：167.9，165.5，134.4，130.6，126.9，120.7，100.0，46.9，45.3，45.0，44.5，37.0，29.7，23.6，23.0，20.8，10.4。
iii)(2Z)-乙酸2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-戊-2-烯酯(VII)的制备
在60℃，4巴的H2下，用[(Cp*)Ru(COD)]BF4(52mg，0.122mmol)和于干燥并且脱气的丙酮(20ml)中的马来酸(230mg，1.95mmol)处理乙酸2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-戊-1，3-二烯酯(6.80g，93％纯度；24.3mmol0.18mmol)24小时。产物用戊烷/5％的NaOH提取，用饱和的NaCl的水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)并进行球对球蒸馏：6.80g(通过GC得到81％Z和5％E；92％)。
1H NMR：5.38(t，J＝7.1，1H)，4.73(s，1H)，4.59(s，1H)，4.45(s，1H)，2.66(br s，1H)，2.12-2.04(m，4H)，2.07(s，3H)，1.73(d，J＝1.0，3H)，1.69-1.61(m，3H)，1.45-1.37(m，2H)，1.27-1.17(m，3H)，1.04(m，3H)。
13C NMR：171.1，166.1，131.4，129.4，99.7，63.2，46.8，44.7，44.6，41.2，37.1，29.7，23.7，23.4，22.6，21.5，21.0。
iv)β-檀香醇(III)的制备
在室温下用过量的K2CO3的甲醇溶液简单处理1小时得到定量收率的β-檀香醇。
C)所有虚线表示所在键为C＝C的化合物(III)的制备
i)2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-戊-2，4-二烯酸乙酯的制备
在反应器中放入NaH(55％，168.0mg，3.85mmol)和THF(5.0ml)，在室温下10分钟期间内将2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(939.0mg，3.94mmol)逐滴加入到悬浊液中。将混合物加热到50℃保持45分钟，然后在50℃下将3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙-1-醛(566.0mg，3.21mmol)的THF(2.0ml)溶液逐滴加入内鎓盐中。添加一结束，就将混合物回流1小时。然后将混合物冷却到室温并用5％的HCl水溶液进行水解。用Et2O提取反应物两次。结合的有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤。将溶液在Na2SO4上干燥，过滤，在真空中除去溶剂得到粗产物，在减压下通过球对球蒸馏进一步纯化得到收率为78％的标题的化合物(651.0mg)。
1H NMR：7.18(d，J＝11.2，1H)，6.31(dd，J1＝15.2，J2＝11.2，1H)，6.05(d，J＝15.2，1H)，4.98(s，1H)，4.56(s，1H)，4.20(q，J＝7.1，2H)，2.73(d，J＝3.2，1H)，2.09(d，J＝3.1，1H)，1.92(d，J＝1.2，3H)，1.73-1.65(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)，1.34-1.27(m，1H)，1.29(t，J＝7.1，3H)，1.19-1.18(m，1H)，1.18(s，3H)。
13C NMR：168.6，161.8，150.2，138.8，125.5，123.0，103.2，60.4，49.6，47.0，46.4，37.1，30.1，23.5，23.0，14.3，12.7。
ii)2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-戊-2.4-二烯-1-醇的制备
在氮气氛围，-78℃下25分钟期间内将Dibal-H(甲苯中1M，5.5ml，5.5mmol)添加到2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-戊-2，4-二烯酸乙酯(651.0mg，2.50mmol)的二氯甲烷(20.0ml)的搅拌溶液中。在-78℃下将该混合物搅拌70分钟，然后在0℃下放置，待用5％的HCl水溶液和盐水淬冷。将该混合物用CH2Cl2提取两次，于Na2SO4上干燥，过滤后浓缩得到粗产物，用环己烷/AcOEt(9/1)作为洗脱液的快速柱色谱法进一步纯化得到收率为83％的标题化合物(453.0mg)。
1H NMR：6.22(dd，J1＝12.2，J2＝8.6，1H)，6.03(d，J＝8.6，1H)，5.69(d，J＝12.2，1H)，4.95(s，1H)，4.54(s，1H)，4.05(s，2H)，2.71(d，J＝2.7，1H)，2.04(br s，1H)，1.78(s，3H)，1.71-1.62(m，3H)，1.58(br s，1H)，1.42-1.49(m，1H)，1.31-1.26(m，1H)，1.17-1.15(m，1H)，1.16(s，3H)。
13C NMR：162.4，142.9，135.2，125.7，122.9，102.6，68.8，49.1，47.2，46.5，37.1，30.2，23.9，23.0，14.3。
实施例4
(-)-β-檀香醇的制备
a)通过对映选择性和外型选择性狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应(根据MacMillan et coll.，J.Am.Chem.Soc.2000，122，4243和PCT国际申请2003002491)制备(1S，2S，4R)-2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷
在室温下用环戊二烯(3摩尔当量)和巴豆醛(1摩尔当量)处理(2S，5S)-(-)-2-叔丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮·HCl(0.1当量)于MeOH/水(95∶5)中的溶液24小时。在25～30℃下将72∶28的外型环化加成物和内型环化加成物(两者都为71％ee)(外型/内型相对于CHO)的混合物用LiAlH4(1摩尔当量)的Et2O溶液还原得到30％收率的相应的外型和内型甲基降冰片烯醇(norbornenol)(2步)。可以通过手性SFC(超临界流体色谱法：OD-H柱；共溶剂：MeOH：5％(2分钟)，然后+1％MeOH/min；流速：2ml/min；200巴；第一外型主峰，第二外型次峰，第三内型主峰，第四内型次峰)来分离这些化合物。这些已知化合物对映异构体的富集可通过结晶(Seebach et coll.，J.Org.Chem.1995，60，1788)来实现。将外型富集的甲基降冰片烯醇氢化(5％的10％Pd/C；Et2O，99％收率)。在0℃下将外型富集的甲基降冰片烯醇用Ac2O(1.2摩尔当量)、NEt3(2.0摩尔当量)、4-二甲氨基吡啶(5mol％)和甲苯处理17小时得到外型富集的乙酸酯，收率为74％。将如此获得的化合物用戊烷(5％)稀释，并且将其在610℃下热解，通过在氮气流动下填充了石英片的30cm的柱，得到旋光活性的内型富集的标题化合物，收率约为80％。
注：该化合物(除外型富集的)也可以通过Joachimsmann-Dufresne，Blanchard，Bull.Soc.Chim.France 1968，385中记载的用相应的乙酸酯热解(较长的柱，510℃)的方法来制备。实际上，Blanchard et coll.(Bull.Soc.Chim.France 1968，385；Bull.Soc.Chim.France 1972，4770)中的方法是从环戊二烯和巴豆醛来制备标题化合物(外型富集的和外消旋的)，并且还原/氢化(H2，拉尼镍，90巴，110℃)于一步实现。
由此获得的标题化合物具有相应于实施例l中方法B的c)得到的化合物的NMR特征。
a’)通过对映选择性和外型选择性狄尔斯-阿尔德反应(根据Hayashi等，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，6634)制备(1S，2S，4R)-2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷
在室温下将(S)-(+)-2-[双-(3，5-三氟甲基苯基)三甲基甲硅氧基-甲基]吡咯烷高氯酸盐(5mol％)、水、刚蒸馏的巴豆醛(1摩尔当量)和环戊二烯(3摩尔当量)的非均质的混合物搅拌24小时。在25～30℃下将外型和内型环化加成物(95分别为76％ee)(外型/内型相对于CHO)72∶28的混合物用NaBH4(1摩尔当量)的MeOH溶液还原，得到相应的外型和内型甲基降冰片烯醇，收率为49％(2步)。使用手性毛细柱(CP-Chirasil-DEX CB(25x 0.25mm，Chrompack)通过相应三氟乙酸酯的手性GC(Seebach et coll.，J Org.Chem.1995，60，1788)来确定这些化合物的对映体过量百分比。对甲基降冰片烯醇进行氢化(5％的10％Pd/C；Et2O，99％收率)。用ClCOOEt(2摩尔当量)、吡啶(2.0摩尔当量)和甲苯将甲基降冰片烯醇在0℃下处理90分钟并且在室温下处理30分钟，得到相应的碳酸甲酯，收率为91％。如此获得的化合物用戊烷稀释(5％)，在415℃下热解，在氮气流动下通过3m的柱，得到旋光活性的内型富集的标题化合物，收率为约90％，91％ee(手性GC：第一主峰(差的分离)，以及外型化合物(内型/外型＝72∶28；外型：约54％ee(第二主峰))。
由此获得的标题化合物具有相应于实施例1中方法B的c)获得的化合物的NMR特征。
b)通过烯反应制备(1R，4S)-1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇
在氮气氛围，-78℃温度下，将Me2AlCl(于己烷中，1M，23.7ml，23.7mmol)逐滴添加到含BHT少量结晶体的三甲基甲硅烷基丙炔醛(3.74g；80％纯度，23.7mmol)和(1S，2S，4R)-2-内型-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷(4.25；65％纯度；含25％外型异构体；22.6mmol)于二氯甲烷(80ml)中的溶液中。在-78℃下将该混合物搅拌15分钟然后将其倒入5％的HCl水溶液中。将该产物用乙醚提取。该结合的有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤得到粗产物，用球对球蒸馏(0.07毫巴/炉温120℃)得到(1R，4S)-1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇(4.84g；66％纯度)。在室温下将其溶解于MeOH(50ml)中，并用K2CO3(3.23G，23.4mmol)处理30分钟。通过常规提取(戊烷/水)和球对球蒸馏得到标题化合物(3.09g)。快速柱色谱法(SiO2；环己烷/AcOEt＝9∶1)得到标题化合物(2.62g；66％)。
由此获得的标题化合物具有相应于实施例1中方法A的f)获得的化合物的NMR特征。
c)用CuBF4(CH3CN)4制备(1S，2S，4R)-3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛
进行如上所述步骤得到外消旋化合物(参见实施例2，a)。由(1R，4S)-1-(3-甲基-双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-丁-3-炔-2-醇(2.02g；11.5mmol)起始得到1.91g(94％)的标题化合物。手性GC：91％ee(第一主峰)。低温结晶得到具有97％ee的标题化合物(1.67g)。
[α]D 20：-267.4(CHCl3；c＝1.06)。
由此获得的标题化合物具有相应于实施例2的a)获得的化合物的NMR特征。
d)(1S，2R，4R)-3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙-1-醛的制备
进行如上所述步骤得到外消旋化合物(见实施例3，a)，不同之处在于MeOH/水(96∶4)用作溶剂。
由(1S，2S，4R)-3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙烯-1-醛(894mg；5.08mmol)起始得到769mg(85％)的标题化合物。没有通过手性GC分离。
[α]D 20：-112.3(CHCl3；c＝0.86)。
由此获得的标题化合物具有相应于实施例3的a)获得的化合物的NMR特征。
e)(1S，2R，4R)-2-甲基-5-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-外型-2-基)-戊-2-烯醛的制备
进行如上所述步骤得到外消旋化合物(见实施例3，B)i))。由(1S，2R，4R)-3-(2-甲基-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚-2-外型-基)-丙-1-醛起始得到92％纯度和90％收率的标题化合物。没有通过手性GC分离。
[α]D 20：-99.8(CHCl3；c＝1.14)。
由此得到的标题化合物具有相应于(见实施例3，B)的i))获得的化合物的NMR特征。
f)(-)-β-檀香醇的制备
应用所述步骤得到外消旋化合物(通过化合物IV和化合物VII)(见实施例3，B)得到(-)-β-檀香醇，其为94/6Z/E-混合物，收率为80％。97％ee的纯Z-(-)-β-檀香醇通过色谱法(SiO2；环己烷/AcOEt＝9∶1)获得。
[α]D 20：-104.3(CHCl3；c＝0.76).
由此获得的标题化合物具有相应于实施例3，B)获得的化合物的NMR特征。

Claims (10)

1.一种化学式(I-a)的化合物，
Figure FDA00003054315800011
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基，并且Ra表示氢原子或Si(Rb)3或者(Rc)2COH基团，Rb表示C1-5基团或苯基，并且Rc表示C1-5基团或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它是化学式(I)的化合物，
Figure FDA00003054315800012
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基。
4.制备权利要求1中定义的化学式(I-a)化合物的方法，包括如下步骤：
a)在作为催化剂的Al、B或Sn的路易斯酸衍生物的存在下，将2-R-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷与化学式Ra-C≡CCHO的化合物反应，其中R与权利要求1中的定义相同；Ra表示Si(Rb)3或(Rc)2COH基团，Rb和Rc相互独立地表示C1-5基团或苯基，
获得化学式(I-a)的化合物，其中Ra表示Si(Rb)3或(Rc)2COH基团，Rb和Rc相互独立地表示C1-5基团或苯基；以及
b)非强制性选择地用合适的碱或氟盐处理所得到的化合物(I-a)，从而得到权利要求3中定义的化合物(I)。
5.根据权利要求4所述的方法，包含如下步骤：
a’)以狄尔斯-阿尔德反应条件并且在旋光活性盐存在下，将环戊二烯与反式RHC＝CHCHO醛反应，其中R具有如上相同含义，
所述旋光活性盐通过将酸性H阴离子和外消旋或具有旋光活性的2-Rd-3-Re-5-Rf-4-咪唑啉酮衍生物或者外消旋或具有旋光活性的化学式(C4H8N)-2-CAr2OSiRb 3的脯氨醇衍生物一起反应获得；其中阴离子表示从由Cl-、ClO4 -、RgSO3 -或RgCO2 -、ClSO3 -、FSO3 -、BF4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsCl6 -、SbF6 -、AsF6 -或B(Rh)4 -组成的组中选出的阴离子，其中Rg为C1～C7烃基或者C1～C8氟烷基或氟代芳基，其中Rh为非强制选择地被一个至五个从卤素原子、甲基和CF3中选出的基团所取代的苯基；
Rb如权利要求1中所定义；Ar表示非强制选择地被一个、两个或三个Me、Et CF3、OMe或OEt取代的苯基；
Rd表示t-Bu、苯基、苄基或5-Me-呋喃基；
Re表示氢原子、C1～C3烷基或苄基；以及
Rf表示t-Bu、苯基、苄基；
以得到3-R-[2.2.1]庚-5-烯-2-外型-甲醛；
b’)将步骤a’)中获得的狄尔斯-阿尔德加合物还原为饱和醇，并且非强制选择地将所述醇转化为酯、碳酸酯或磺酸酯；
c’)将所述的醇、酯、碳酸酯或磺酸酯转化为期望的产物；以得到2-R-3-亚甲基-双环[2.2.1]庚烷。
6.通过化学式(I)的炔醇与M(L)nZ盐反应来制备化学式(II)的化合物的方法，
该化学式(I)的化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基；
M(L)nZ盐中的M表示Zn(II)、Cu(I)或Ag(I)，n表示0～4的整数，L表示C1～C4腈、C6H5CN或二腈或C5～C8吡啶衍生物，并且Z为弱配位或非配位阴离子，
Figure FDA00003054315800032
该化学式(II)的化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R表示Me或Et基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述盐为Cu(L)4Z，其中L为C1～C4腈。
8.化学式(III)的化合物的制备方法，
Figure FDA00003054315800033
其中R表示Me或Et基团；
R1表示氢原子、Me或Et基团；
X表示CH2OR2、CHO或CH(OR3)2基团，R2表示氢原子、C1～C3烷基、链烯基或酰基，R3相互独立时表示C1～C3烷基、链烯基或酰基，或者相互连接时表示C2～C5链烷二基；以及
虚线表示所在键为单键或双键，
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在；
所述方法包含以下步骤：
1)通过权利要求6中描述的方法将权利要求3定义的化学式(I)的炔醇转变为权利要求6定义的化学式(II)的醛；以及
2)将化学式(II)的醛转变为如上定义的化学式(III)的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)包含如下步骤：
a)将权利要求6定义的醛(II)还原为化学式(IV)的醛，
Figure FDA00003054315800041
该醛以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R具有与化学式(II)中相同的含义；
b)将所述醛(IV)与醛R1CH2CHO进行偶联从而得到醛(V)，
Figure FDA00003054315800042
该醛以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R和R1具有与化学式(III)中相同的含义；
c)将所述化合物(V)转化成相应的二烯醇衍生物(VI)，
Figure FDA00003054315800043
该衍生物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R和R1具有与化学式(III)中相同的含义，R4表示C1～C3烷基、链烯基或酰基或C3～C8甲硅烷基；
d)将烯醇酯(VI)还原为化合物(VII)，
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R、R1和R4具有与化学式(VI)中相同的含义；
e)非强制选择地，将所述化合物(VII)转变为化合物(III”)，
该化合物以其任一种立体异构体或这些异构体的混合物的形式存在，其中R、R1和X具有与化学式(III)中相同的含义。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于R为甲基。
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