JP5717893B2 - β−サンタロールおよびその誘導体を製造するための方法 - Google Patents

Description

本発明は、有機合成の分野に関し、より具体的には、式

［式中、Ｒは、Ｍｅ基またはＥｔ基を表す］の化合物であって、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の化合物を製造するための方法に関する。また、本発明は、化合物（Ｉ）ならびにその前駆体と、化合物（Ｉ）を作製するための方法にも関する。さらに、本発明は、β−サンタロールまたはその誘導体を合成するための化合物（Ｉ）の使用にも関する。

式（Ｉ）の化合物は、新規の化合物であり、これはβ−サンタロールおよびその誘導体を簡潔かつ効率的に製造するための有用な出発物質である。

β−サンタロールおよびその誘導体は、周知の付香成分であり、そのうちのいくつかは特に関連が深い。そのため、それらを生産するための代替的な合成が、常に求められている。

本発明者らが知る限りでは、既知の全ての合成は、非常に冗長であるか、あるいは高価な出発物質もしくは試薬、または工業的方法としては費用がかかり過ぎるステップさえも必要とする（例えば、Ｂｒｕｎｋｅ ａｔ ａｌ．， Ｒｉｖｉｓｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ ＥＰＰＯＳ， １９９７， ４９参照）。具体的には、以下の参考文献を挙げることができるが、これらはβ−サンタロールを製造するための方法を最もよく示す例である。
−欧州特許第１０２１３号：ただし、この方法は非常に冗長である上、多数の塩素化中間体（香料における使用には最適でない）を必要とし、本発明の不飽和アルデヒド（ＩＩ）の製造の非常に低い収率（約１３％）をもたらす（下記参照）；
−Ａ． Ｋｒｏｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ， １９９０， １， ５３７：比較的簡潔な合成であるが、これは２回のウィッティッヒ反応またはそれに相当するもの、および高価な試薬を必要とする。

本発明の目的は、β−サンタロールおよびその誘導体を製造するためのさらなる工業的方法を提供することである。実際に、本発明は、適切に官能化された側鎖部分（正確な配置を有する）をメチレン官能基の同時形成とともに一段階生成することを可能にすることで（ウィッティッヒオレフィン化の必需性はない）、標的化合物の製造の全体的な工程を短縮する。

欧州特許第１０２１３号

Ｂｒｕｎｋｅ ａｔ ａｌ．， Ｒｉｖｉｓｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ ＥＰＰＯＳ， １９９７， ４９

発明の概要
本発明の第１の対象は、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の式

［式中、Ｒは、Ｍｅ基またはＥｔ基を表し、Ｒ^aは、水素原子、あるいはＳｉ（Ｒ^b）₃基または（Ｒ^c）₂ＣＯＨ基（Ｒ^bは、Ｃ_1-5基またはフェニル基を表し、Ｒ^cは、Ｃ_1-5基またはフェニル基を表す）を表す］の化合物である。

実際に、本発明者らは、β−サンタロール（重要な付香成分）およびその誘導体が、式（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ^aは水素原子である］のエニノール、すなわちその立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の式

［式中、Ｒは、Ｍｅ基またはＥｔ基を表す］の化合物から出発して有利に製造できることを発見した。

特に、化合物（Ｉ）または（Ｉ−ａ）［式中、ＲはＭｅである］は、β−サンタロールの直接前駆体であることから、好適な実施形態である。

前記化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ^aは水素原子ではない］から有利に製造することができる。したがって、本発明の第２の対象は、上記に定義したとおりの化合物（Ｉ）を製造するための方法であって、
ａ）２−Ｒ−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン［式中、Ｒは、化合物（Ｉ）の場合と同様の意味を有する］を式Ｒ^a−Ｃ≡ＣＣＨＯ［式中、Ｒ^aは、Ｓｉ（Ｒ^b）₃基または（Ｒ^c）₂ＣＯＨ基（Ｒ^bおよびＲ^cは、互いに独立して、Ｃ_1-5基またはフェニル基を表す）を表す］の化合物と、触媒としてのＡｌ、Ｂ、またはＳｎ誘導体ルイス酸の存在下で反応させて（「エン」反応）、式（Ｉ−ａ）［式中、Ｒ^aは、Ｓｉ（Ｒ^b）₃基または（Ｒ^c）₂ＣＯＨ基（Ｒ^bおよびＲ^cは、互いに独立して、Ｃ_1-5基またはフェニル基を表す）を表す］の化合物を得るステップと、
ｂ）得られた化合物（Ｉ−ａ）を適切な塩基またはフッ素塩で処理して、化合物（Ｉ）を得るステップと、を含む方法に関する。

特定の実施形態によると、上記の方法の出発物質は、光学活性またはラセミ型の２エンド−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。

「エン反応」に必要な触媒は、当業者には周知であるが、非限定的な例として、以下の化合物：Ｍｅ₂ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ₂、ＳｎＣｌ₄、またはＢＦ₃を挙げることができる。

ステップｂ）に必要な塩基またはフッ素塩は、当業者には周知であるが、非限定的な例として、以下の化合物：ＫＯＨ、ホウ砂（Ｎａ₂Ｂ₄Ｏ₇）、またはＫＦを挙げることができる。

ラセミ型または光学活性であり、式中、Ｒは上記に提示したものと同様の意味を有する、化合物２−Ｒ−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、従来技術に記載されている方法によって、あるいはより好都合には、本発明のさらなる対象である新しい方法によって得ることができ、この方法は、
ａ’）酸Ｈ（アニオン）と、
ラセミ型または光学活性の２−Ｒ^d−３−Ｒ^e−５−Ｒ^f−４−イミダゾリジノン誘導体、あるいはラセミ型または光学活性の式（Ｃ₄Ｈ₈Ｎ）−２−ＣＡｒ₂０ＳｉＲ^b ₃のプロリノール誘導体と、を一緒に反応させることによって得られた光学活性塩の存在下で、
シクロペンタジエンをトランス形のアルデヒドＲＨＣ＝ＣＨＣＨＯ［式中、Ｒは、上記と同様の意味を有する］と、ディールス・アルダー条件下で反応させるステップであって、
アニオンは、Ｃｌ^-、ＣｌＯ₄ ^-、Ｒ^gＳＯ₃ ^-もしくはＲ^gＣＯ₂ ^-［式中、Ｒ^gは、Ｃ₁−Ｃ₇炭化水素基、またはＣ₁−Ｃ₈フルオロアルキル基もしくはフルオロアリール基である］、ＣｌＳＯ₃ ^-、ＦＳＯ₃ ^-、ＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、ＳｂＣｌ₆ ^-、ＡｓＣｌ₆ ^-、ＳｂＦ₆ ^-、ＡｓＦ₆ ^-、またはＢ（Ｒ^h）₄ ^-［式中、Ｒ^hは、場合によって１〜５個の基、例えばハライド原子、あるいはメチル基、またはＣＦ₃基で置換されたフェニル基である］からなる群の中で選択されたアニオンを表し、
Ｒ^bは、化合物（Ｉ−ａ）の場合と同様に定義され、Ａｒは、場合によって１個、２個、または３個のＭｅ、ＥｔＣＦ₃、ＯＭｅ、またはＯＥｔで置換されたフェニル基を表し、
Ｒ^dは、ｔ−Ｂｕ、フェニル基、ベンジル基、または５−Ｍｅ−フリル基を表し、
Ｒ^eは、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、またはベンジル基を表し、
Ｒ^fは、ｔ−Ｂｕ、フェニル基、ベンジル基を表す
（３−Ｒ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２エキソ−カルバルデヒドを得るための）ステップと、
ｂ’）ステップａ’）で得られたディールス・アルダー付加物を飽和アルコールに還元し、場合によって、前記アルコールをエステル、カーボネート、またはスルホネートに変換するステップと、
ｃ’）前記アルコール、エステル、カーボネート、またはスルホネートを所望の生成物に変換するステップと、を含む。

ステップａ’は、既知の反応であり、当業者はその標準的な知識を応用してこれを実施することができる（例えば、ＭａｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．による国際出願第０３／００２４９１号またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００５， １２７， １１６１６参照、あるいはＨａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．ｅｄ． ２００８， ４７， ６６３４またはＯｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００７， ９， ２８５９参照）。前記の方法をどのように実施するかは、本明細書の実施例の部分に例示する。

ステップｂ’）およびｃ’）は、周知の反応であり、当業者はその標準的な知識を応用してこれを実施することができる。前記の方法をどのように実施するかは、本明細書の実施例の部分に例示する。

明確にするため、「エステル、カーボネート、またはスルホネート」とは、当該技術分野における通常の意味を有するものとする。すなわち、前記飽和アルコールの酸素原子は、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはスルホネート基（例えば、Ｃ_1-7基）に結合している。

好ましくは、Ｒはメチル基であり、アルデヒドＲＨＣ＝ＣＨＣＨＯはクロトンアルデヒドである（すなわち、前記の方法、つまりステップａ’）およびｂ’）およびｃ’）の方法によって得られる生成物は、２−Ｍｅ−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである）。

前記の方法は、光学活性またはラセミ型の２エンド−Ｒ−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、続いて式（Ｉ−ａ’）の化合物を製造するために特に有用である。

上記に記載したように、エニノール（Ｉ）は、β−サンタロールおよびその誘導体の有用な前駆体であることが発見された。実際に、エニノール（Ｉ）を使用して、下記に記載するようにアルデヒド（ＩＩ）を製造することができるが、これはβ−サンタロールおよびその誘導体の製造における重要な中間体であることが知られている。

したがって、本発明の第２の対象は、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態である、式

［式中、Ｒは、Ｍｅ基またはＥｔ基を表す］の化合物を製造するための方法であって、
上記に定義したとおりの式

のエニノールを、Ｍ（Ｌ）_nＺ塩［式中、Ｍは、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、またはＡｇ（Ｉ）を表し、ｎは、０〜４の整数表し、Ｌは、Ｃ₁−Ｃ₄ニトリル、Ｃ₆Ｈ₅ＣＮ、またはジ−ニトリル、あるいはＣ₅−Ｃ₈ピリジン誘導体を表し、Ｚは、弱配位または非配位のアニオンを表す］と反応させる（環化−開裂ステップ）ことによる方法である。

特定の実施形態によると、前記Ｍ（Ｌ）_nＺ塩は、Ｃｕ（Ｌ）₄Ｚ［式中、Ｌは、Ｃ₁−Ｃ₄ニトリル、またはＡｇＺ塩である］である。

特定の実施形態によると、Ｚは、Ｒ⁴Ｓ₃ ^-［式中、Ｒ⁴は、塩素原子またはフッ素原子、あるいはＣ₁−Ｃ₈アルキル基、フルオロアルキル基、もしくはフルオロアリール基、ＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、ＳｂＣｌ₆ ^-、ＳｂＦ₆ ^-、またはＢＲ⁵ ₄ ^-（式中、Ｒ⁵は、場合によって１〜５個の基、例えばハライド原子、またはメチル基もしくはＣＦ₃基で置換されたフェニル基である）である］である。ＭがＡｇ（Ｉ）である場合、Ｚは、ニトラートまたはペルクロラートも表しうる。

本発明の好適な実施形態によると、Ｚは、ＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、ＳｂＣｌ₆ ^-、Ｃ₆Ｆ₅ＳＯ₃ ^-、ＢＰｈ₄ ^-、ＣＦ₃ＳＯ₃ ^-、またはさらにＢ［３，５−（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₄］₄ ^-、より好ましくはＢＦ₄ ^-である。

場合によって、本発明の前記方法に、添加剤として、アニオンＺのアルカリ塩を添加してもよい。具体的には、式ＫＺまたはＣｓＺの塩を添加することができる。

（Ｉ）の（ＩＩ）への転化は、そのいずれの実施形態においても、好ましくは溶媒の存在下で実施する。そのような溶媒の非限定的な例は、エステル、芳香族炭化水素、塩素化溶媒、およびそれらの混合物である。より好ましくは、溶媒は、トルエンまたは１，２−ジクロロエタン、およびそれらの混合物である。

本発明による（Ｉ）の（ＩＩ）への転化を実施することができる温度は、そのいずれの実施形態においても、０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜７０℃に含まれる。当然ながら、当業者は、出発生成物および最終生成物および／または最終的な溶媒の融点および沸点に応じて、好適な温度を選択できる。

塩Ｍ（Ｌ）_nＺは、広い範囲の濃度で、反応媒体に添加することができる。非限定的な例として、出発エニノール（Ｉ）のモル量に対して、０．０１〜０．５０モル当量の範囲の塩濃度を挙げることができる。好ましくは、塩濃度は、０．０１〜０．１０モル当量に含まれるであろう。Ｍ（Ｌ）_nＺの最適濃度が、Ｍ（Ｌ）_nＺの性質および所望の反応時間により異なることは明らかである。

添加剤は、広い範囲の濃度で、反応媒体に添加することができる。非限定的な例として、塩の質量に対して、１０〜２５０％の範囲の添加剤濃度を挙げることができる。好ましくは、添加剤濃度は、塩の質量に対して、１０〜１２０％に含まれるであろう。

本発明の任意の実施形態によると、また特定の態様とは無関係に、化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ）、または（ＩＩ）は、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態であってもよい。立体異性体という用語は、配置ＥまたはＺの任意のジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、または炭素−炭素異性体を意味する。

本発明の特定の実施形態によると、化合物（Ｉ−ａ）は、５０％（ｗ／ｗ）を上回る（１Ｒ，４Ｓ）立体異性体を含む立体異性体の混合物の形態、すなわち式（Ｉ−ａ’）

に示すような絶対配置を有する化合物であり、さらなる実施形態においては、前記化合物（Ｉ）は、本質的に化合物（Ｉ−ａ’）からなる。

本発明の特定の実施形態によると、化合物（Ｉ）は、５０％（ｗ／ｗ）を上回る（１Ｒ，４Ｓ）立体異性体を含む立体異性体の混合物の形態、すなわち式（Ｉ’）

に示すような絶対配置を有する化合物であり、さらなる実施形態においては、前記化合物（Ｉ）は、本質的に化合物（Ｉ’）からなる。

化合物（Ｉ）の典型的な例として、１−［−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル］−３−ブチン−２−オール、またはその立体異性体１−［（１Ｒ，４Ｓ）−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル］−３−ブチン−２−オールを挙げることができる。

本発明の特定の実施形態によると、化合物（ＩＩ）は、５０％（ｗ／ｗ）を上回る２−エンド−Ｒ配置を含む異性体の混合物の形態である。さらに、前記化合物（ＩＩ）は、５０％（ｗ／ｗ）を上回る（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）立体異性体を含む立体異性体の混合物の形態、すなわち式（ＩＩ’）

に示すような絶対配置を有する化合物であってもよく、さらなる実施形態においては、前記化合物（ＩＩ）は、本質的に化合物（ＩＩ’）からなる。

化合物（ＩＩ）の典型的な例として、３−［２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−アクリルアルデヒド、またはその立体異性体３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−アクリルアルデヒドを挙げることができる。

化合物（Ｉ）は、β−サンタロールまたはその誘導体を製造するための有用な出発物質であることから、本発明は、以下に定義するとおりの式（ＩＩＩ）の化合物の合成における、中間体としての化合物（Ｉ）の使用にも関する。言い換えると、本発明は、式（β−サンタロールまたは誘導体）

［式中、
Ｒは、Ｍｅ基またはＥｔ基を表し、
Ｒ¹は、水素原子、あるいはＭｅ基またはＥｔ基を表し、
Ｘは、ＣＨ₂ＯＲ²基、ＣＨＯ基、またはＣＨ（ＯＲ³）₂基（Ｒ²は、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アルケニル基、またはアシル基を表し、Ｒ³は、別々に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アルケニル基、またはアシル基を表すか、あるいは一緒になってＣ₂−Ｃ₅アルカンジイル基を表す）を表し、
点線は、単結合または二重結合を表す］の化合物であって、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の化合物を得るための方法にも関し、前記方法は、
１）上記に記載した方法によって、上記に定義したとおりの式（Ｉ）のエニノールを上記に定義したとおりの式（ＩＩ）のアルデヒドに転化させるステップと、
２）式（ＩＩ）のアルデヒドを上記に定義したとおりの式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるステップと、を含む。

本発明の特定の実施形態によると、また特定の態様とは無関係に、Ｒはメチル基を表す。

本発明のさらなる実施形態によると、また特定の態様とは無関係に、Ｒ¹は、メチル基またはエチル基を表す。

本発明のさらなる実施形態によると、また特定の態様とは無関係に、Ｒ²は、水素原子またはＣ₁−Ｃ₃アシル基を表す。

本発明のさらなる実施形態によると、また特定の態様とは無関係に、Ｒ³は、別々に、メチル基またはエチル基を表すか、あるいは一緒になって、Ｃ₂−Ｃ₄アルカンジイル基を表す。

本発明の特定の実施形態によると、また特定の態様とは無関係に、化合物（ＩＩＩ）は、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態であってよい。立体異性体という用語は、配置ＥまたはＺの任意のジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、または炭素−炭素異性体を意味する。

本発明の特定の実施形態によると、化合物（ＩＩＩ）は、５０％（ｗ／ｗ）を上回る２−エンド−Ｒ配置を含む異性体の混合物の形態である。さらに、前記化合物（ＩＩＩ）は、５０％（ｗ／ｗ）を上回る（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）、あるいは（２Ｚ，１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）の立体異性体を含む立体異性体の混合物の形態、すなわち式（ＩＩＩ’）

に示すような絶対配置を有する化合物であってもよく、さらなる実施形態においては、前記化合物（ＩＩＩ）は、本質的に化合物（ＩＩＩ’）からなる。

化合物（ＩＩＩ）の典型的な例として、β−サンタロール、（−）−β−サンタロール（すなわち、（２Ｚ）−２−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−ペンテン−ｌ−オール）、β−サンタラール、β−サンタリルベンゾエート、β−サンタリルブチラート、β−サンタリルホルメート、β−サンタリルプロプリオネートを挙げることができる。

前記方法の第１のステップは、上記に定義したとおりである。

アルデヒド（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）への転化は、当業者に周知の多様な手法で実施することができる。実例は、下記の実施例に示す。

しかしながら、非限定的な例として、アルデヒド（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）に転化させるための最も直接的な手法は、
ｉ）アルデヒド（ＩＩ）をＰｈ₃Ｐ＝ＣＨＲ¹とカップリングさせた後、イリドをＣＨ₂ＯおよびＢｕＬｉと反応させて（ウィッティッヒ付加後のヒドロキシアルキル化）、アルコールまたはカルボキシレート誘導体を得る反応と、
ｉｉ）アルコールを適切なエステル、アルデヒド、またはアセタールに転化させる反応と、を含む。

任意のステップであるＣ＝Ｃ結合の部分水素化または完全水素化は、どの時点でも、すなわちステップｉ）の前、またはステップｉ）もしくはｉｉ）の直後に、実施することができる。

ウィッティッヒ−ヒドロキシアルキル化付加は、Ｒ．Ｓｎｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ， １９８１， ６４， ２５に報告されている方法によって実施することができる。

ウィッティッヒ付加により、ＸがＣＨ₂ＯＲ²［式中、Ｒ²は、水素原子またはいくつかのアシル基である］を表す化合物（ＩＩＩ）を直接得ることができる。Ｒ²の意味が異なる化合物（ＩＩＩ）が所望される場合は、前記化合物は、当業者に周知の任意の標準的な方法を用いて、アルコール（ＩＩＩ）（ＸはＣＨ₂ＯＨである）を変換することによって得ることができる。例えば、式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、アルコール（ＩＩＩ）の酸化によって得ることができ、あるいはエステル（ＩＩＩ）は、前記アルコール（ＩＩＩ）のエステル化によって得ることができる。

あるいは、
ａ）アルデヒド（ＩＩ）を式（ＩＶ）

［式中、Ｒは、式（ＩＩ）においてと同様の意味を有する］のその立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態のアルデヒドに還元（水素化）する反応と、
ｂ）前記アルデヒド（ＩＶ）をアルデヒドＲ¹ＣＨ₂ＣＨＯとカップリングさせて（アルドール付加）、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態のアルデヒド（Ｖ）

［式中、ＲおよびＲ¹は、式（ＩＩ）においてと同様の意味を有する］を得る反応と、
ｃ）前記化合物（Ｖ）を、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の相当するジエノール誘導体（ＶＩ）

［式中、ＲおよびＲ¹は、式（ＩＩ）においてと同様の意味を有し、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アルケニル基、またはアシル基、あるいはＣ₃−Ｃ₈シリル基を表す］に変換する反応と、
ｄ）エノラート（ＶＩ）を、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の化合物（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ、Ｒ¹、およびＲ⁴は、式（ＶＩ）においてと同様の意味を有する］に還元する反応と、
ｅ）場合によって、前記化合物（ＶＩＩ）を、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の化合物（ＩＩＩ’’）

［式中、点線、Ｒ、Ｒ¹、およびＸは、式（ＩＩＩ）においてと同様の意味を有する］に転化させる反応と、を実施することによって、アルデヒド（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ’）（下記参照）に変換することができる。

ステップｅ）は、任意のステップとしてのみ記載するが、これは化合物（ＶＩＩ）の多くが、すでに式（ＩＩＩ）に含まれているためであり、したがって所望の化合物（ＩＩＩ）によっては、最後のステップは必ずしも必要ではない。

本発明の特定の実施形態によると、前記化合物（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）は、化合物（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）に関して上記に記載したものに対応する配置を有する。

ステップａ）〜ｅ）は、当業者に周知の標準的な方法によって実施することができる。

例えば、各ステップについて以下の方法：
欧州特許第１０２１３号によるステップａ）またはｂ）；
Ｓｉｍｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ， １９８８， ７１， １０００、または国際出願第２００５／０３７２４３号によるステップｃ）；および
Ｓｈｉｂａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， １２２７（ジエノールアセテート誘導体の［１，４］水素化が記載されている）、または国際出願第０８／１２０１７号によるステップｄ）を挙げることができる。

このような手順の例を、以下の実施例に示す。

本発明を、その全ての実施形態において、以下の実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例において、略語は当該技術分野における通常の意味を有し、温度は、摂氏（℃）で示される。ＮＭＲスペクトルデータは、ＣＤＣｌ₃中、４００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚの機器を用いて、¹Ｈまたは¹³Ｃについてそれぞれ記録した。化学シフトδは、基準物質としてのＴＭＳに対してｐｐｍで示し、カップリング定数ＪはＨｚで表す。

実施例１
化合物（Ｉ）の製造−方法Ａ：
ａ）３−エキソ−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの製造
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８Ｍ、２６０．０ｍｌ、４１０．８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（５９．０ｍｌ、４１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、窒素下、−７８°Ｃで、４０分間かけて添加した。この混合物を、−７８°Ｃでさらに３０分間攪拌してから、（±）−ノルカンファー（４０．１１８ｇ、３６４．２ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（１００ｍｌ）を−７８°Ｃで滴下添加し、−７８°Ｃでさらに３０分間攪拌し、その後ヨードメタン（３４．０ｍｌ、５４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後、この混合物を−７８°Ｃでさらに３０分間攪拌し、室温に達するまで放置した。この混合物をＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液を用いて加水分解した。水層をペンタンで２回抽出し、混合有機層をＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別し、微真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、定量的収率で表題化合物（４６．０５ｇ）を得た。

ｂ）（３−エキソ−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イリデン）−酢酸の製造
ＮａＨ（５５％、１９．７６ｇ、４５１．４５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４００ｍｌ）とを窒素下で反応器に入れた。この懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（９４．０ｍｌ、４６９．６０ｍｌ）を室温で２５分間かけて添加した。次にこの混合物を５０℃で４５分間加熱し、３−エキソ−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４６．０５４ｇ、３６１．５９ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（１００ｍｌ）をこのイリドに５０℃で２５分間かけて添加した。添加の終了後、混合物を２時間還流させた。次にこの混合物を室温まで冷却し、５％ＨＣｌ水溶液と氷を用いて加水分解した。この混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。混合有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別し、真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でバルブ・ツー・バルブ蒸留して、８５．５％の（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イリデン）−酢酸エチルエステルを含有する生成物（７６．３６ｇ）を得た。

ＫＯＨペレット（３６．３１ｇ、３５０．０ｍｍｏｌ）をＨ₂Ｏ（２２０ｍｌ）に室温で溶解させ、（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イリデン）−酢酸エチルエステル（７６．３６１ｇ、３６１．５９ｍｍｏｌ）を加えた無水エタノール（５００ｍｌ）を添加し、この混合物を３．５時間加熱還流した。この溶液を室温に達するまで放置し、ペンタンで２回抽出した。混合有機層を５％ＮａＯＨ水溶液、Ｈ₂Ｏで洗浄し、塩基性の層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。酸性の水性画分をペンタンで２回抽出し、混合有機層を５％ＨＣｌ水溶液、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別した。真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、２段階で７５％の収率で所望の化合物（４６．５７５ｇ）を得た。

ｃ）３（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−酢酸の製造
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．４０Ｍ、６１６．０ｍｌ、８６２．４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１２５．０ｍｌ、８８８．９ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（２００ｍｌ）に、窒素下、−７８°Ｃで６０分間かけて添加した。この混合物を−７８°Ｃでさらに３０分間攪拌した後、（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イリデン）−酢酸（４６．５７ｇ、２８０．２ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（２００ｍｌ）を−７８°Ｃで滴下添加した。添加の終了後、この混合物を−７８°Ｃでさらに３０分間攪し、室温に達するまで放置した。このオレンジ色の混合物を５％ＨＣｌ水溶液で加水分解した。水層をＥｔ₂Ｏで２回抽出し、混合有機層をＨ₂Ｏで２回洗浄した。有機層をｐＨ＝１１まで５％ＮａＯＨ水溶液で２回抽出し、塩基性の層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。水性画分をＥｔ₂Ｏで２回抽出し、混合有機画分をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別した。真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、８６％の収率で所望の化合物（４２．２４ｇ、純度９５％）を得た。

ｄ）（±）−２−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−エタノールの製造
３（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−酢酸（４２．２４０ｇ、２５４．２ｍｍｏｌ）を加えた乾燥Ｅｔ₂Ｏ（５００ｍｌ）を、水素化リチウムアルミニウム（１４．９９ｇ、３８１．２ｍｍｏｌ）を加えたＥｔ₂Ｏ（２５０ｍｌ）に、窒素下、室温で６０分間かけて添加した。添加の終了後、この混合物を１．５時間加熱還流し、その後０℃まで冷却した。この混合物を１４．０ｍｌのＨ₂Ｏと１４．０ｍｌの５％ＮａＯＨ水溶液でゆっくりと加水分解した。セライトとＮａ₂ＳＯ₄をこの未精製混合物に添加した。この懸濁液をセライトを通して濾別し、真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、７６％の収率で所望の化合物（４２．２４ｇ、純度８９％）を得た。

ｅ）（±）−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−アセトアルデヒドの製造
２−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−エタノール（１６．３７ｇ、１０７．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させ、デス・マーチン・ペルヨージナンのジクロロメタン溶液（１５％、５３６．２ｇ、１８９．７ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で１１０分間かけて添加した。この混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、氷浴中で５％ＮａＯＨ水溶液を用いて加水分解し、Ｅｔ₂Ｏで３回抽出した。混合有機層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別した。減圧下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、８３％の収率で所望の化合物（１３．４６８ｇ、純度８８％）を得た。

ｆ）（±）−ｌ−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オールの製造
エチニルマグネシウムブロミドを加えたＴＨＦ（０．５Ｍ、２１０．０ｍｌ、１０５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で反応器に入れ、（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−アセトアルデヒド（１２．１５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（２００ｍｌ）を９０分間かけて導入すると、混合物がオレンジ色に変化した。この混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、室温で５％ＨＣｌ水溶液を用いて加水分解した。この混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出し、混合有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを溶離剤としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７９％の収率で表題化合物（１１．３２ｇ）を得た。

化合物（Ｉ）の製造−方法Ｂ
ａ）３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの製造
ジエチルアミン（５０．０ｍｌ、４５５．０ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中３６％、５０．０ｍｌ、１．８２ｍｏｌ）に、０℃で１５分間かけて添加した。得られた混合物を酢酸（５０．０ｍｌ、９１０．０ｍｍｏｌ）で３３分間かけて処理した。添加の終了後、温度を室温まで上昇させ、少量のＢＨＴの存在下、（±）−ノルカンファー（５０．０ｇ、０．４５５ｍｏｌ）にこの混合物を９５°Ｃで２２分間かけて添加した。この混合物を５時間還流させ、室温まで冷却した。この黄色の混合物を５％ＨＣｌ水溶液および氷で加水分解した（ｐＨ＝１）。水層をＥｔ₂Ｏで２回抽出し、混合有機層をＨ₂Ｏ、５％ＮａＯＨ水溶液、およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別した。Ｅｔ₂Ｏを大気圧下で蒸留して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、４８％の収率で所望の化合物（２６．８００ｇ）を得た。

ｂ）（±）−３−エンド−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの製造
３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２９．６７０ｇ、６４．４％、０．１５７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（Ｐｄ中１０％、１．４８０ｇ、５％（ｗ／ｗ））を加えたＥｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）の存在下、室温で２時間水素化した（大気圧）。この混合物を「フィルターセル」を通して濾過し、蒸留によってＥｔ₂Ｏを除去して未精製物を得、これを蒸留（２０ｍｂａｒ、８７〜８８°Ｃ）によってさらに精製して、定量的収率で表題化合物（１９．８２ｇ）を得た。

ｃ）（±）−２−エンド−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造：ウィッティッヒ反応による
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．３１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（４０．０ｍｌ）を、窒素下、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（６．９１０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）で１度に処理した。得られた黄色の混合物を室温で攪拌し、３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（１６．０ｍｌ）を８分間かけて添加し、室温で１５分間攪拌した。この混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、ペンタンで２回抽出した。混合有機層を水とブラインとで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別した。溶媒を大気圧での蒸留によって除去し、未精製混合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、７６％の収率で、無色の油として所望の化合物（２．８４５ｇ）を得た。

ｄ）トリメチルシリル−プロピナールの製造
トリメチルシリルエチン（５．０ｍｌ、３６．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５．０ｍｌ）を、ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４４．０ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）に、窒素下、１０〜１５℃で滴下添加した。添加の終了後、この混合物を室温で１時間攪拌し、Ｅｔ₂Ｏ（２０．０ｍｌ）中のＤＭＦ（１０．０ｍｌ、１２３．０ｍｍｏｌ）の有効に攪拌された混合物に、−２５°Ｃで３０分間かけて添加した。この白色の懸濁液を室温に達するまで放置し、１時間攪拌し、３０℃で１５分間加熱し、０℃で５％Ｈ₂ＳＯ₄に注いだ。水層をＥｔ₂Ｏで３回抽出し、混合有機層をＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で溶媒を慎重に除去して未精製物を得、これをバルブ・ツー・バルブ蒸留（２０ｍＢａｒ、室温）によってさらに精製して、４９％の収率で表題化合物（２．２５５ｇ）を得た。

ｅ）エン反応による、１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−４−トリメチルシラニル−ブタ−３−イン−２−オールの製造
Ｍｅ₂ＡｌＣｌ（ヘキサン中１Ｍ、１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中にトリメチルシリル−プロピナール（１５４．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と２−エンド−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とを含む溶液に、窒素下、−７８°Ｃで滴下添加した。この混合物を−７８°Ｃで１５分間攪拌し、５％ＨＣｌ水溶液で加水分解した。次に温度をゆっくりと室温まで上昇させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。混合有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別して未精製物を得、これを溶離剤としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９７／３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、５９％の収率で表題化合物（１４８．０ｍｇ）を得た。

エン反応は、−７８°Ｃでジクロロメタン中の触媒としてＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ（５ｍｏｌ％）を用い、−７８°Ｃで実施することもでき、５分間で完全に変換した。

ｆ）１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オールの製造
１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−４−トリメチルシラニル−ブタ−３−イン−２−オールを、室温で１時間、メタノール中の過剰量のＫ₂ＣＯ₃で単に処理することによって、定量的収率で、１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オールが得られた。

実施例２
化合物（ＩＩ）の製造
ａ）ＣｕＢＦ₄（ＣＨ₃ＣＮ）₄を用いた、３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アールの製造
ＣｕＢＦ₄（ＣＨ₃ＣＮ）₄（０．２９４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（３．２４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）溶液を装填した二口丸底フラスコに、窒素下、室温で添加した。この混合物を５０℃で１４０分間攪拌した。この未精製混合物を室温に達するまで放置し、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、シリカゲルのショートパッドを通して濾過した。真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、９６％の収率で表題化合物（３．１２ｇ）を得た。

ｂ）ＡｇＢＦ₄を用いた、３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アールの製造
ＡｇＢＦ₄（２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１−（３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（３７１．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液を装填した二口丸底フラスコに、窒素下、室温で添加した。この混合物を５０℃の暗所で８０分間攪拌した。この未精製混合物を室温に達するまで放置し、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、シリカゲルのショートパッドを通して濾過した。真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを溶離剤としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９７／３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、４６％の収率で表題化合物（１７２．０ｍｇ）を得た。

ｃ）添加剤としてのＫＮＯ₃の存在下でＡｇＮＯ₃を用いた、３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アールの製造
ＡｇＮＯ₃（１７．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＫＮＯ₃（１０７．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とを、１−（３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（１８１．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（２／１、１０ｍｌ）溶液を装填した二口丸底フラスコに、窒素下、室温で添加した。この混合物を暗所において還流下で６．５時間攪拌し、ＡｇＮＯ₃（１８．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加後、室温まで冷却し、暗所で一晩攪拌した。この未精製混合物をＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、水層をＥｔ₂Ｏで抽出した。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルのショートパッドを通してこの混合有機層を濾過した。真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを溶離剤としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、６４％の収率で表題化合物（１１５．０ｍｇ）を得た。

実施例３
化合物（ＩＩＩ）およびその誘導体の製造
ａ）化合物（ＩＶ）：３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロパン−１−アールの製造
Ｐｄ／ＣａＣＯ₃（５％（ｗ／ｗ）、９３．０ｍｇ）を二口丸底フラスコのメタノール（３０ｍｌ）中に加え、雰囲気をＮ₂でパージした後、３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アール（１．８８６ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、雰囲気を窒素、次いで水素でさらにパージした。この混合物を水素の単一雰囲気下、室温で４．５時間攪拌した。この混合物を「フィルターセル」を通して濾過して未精製物を得、これを溶離剤としてペンタン／Ｅｔ₂Ｏ（９７／３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、８５％の収率で表題化合物（１．６２７ｇ）を得た。

Ａ）β−サンタロールの製造（ウィッティッヒおよびヒドロキシアルキル化反応による）
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３５Ｍ、１１．７ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中のエチルトリフェニルホスホニウムヨージド（６．６１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃で１５分間かけて添加した。得られた赤色の溶液を−７８°Ｃまで冷却し、３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロパナール（２．５５ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を１５分間かけて添加した。−７８°Ｃでさらに５分経過した後、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３５Ｍ、１２．７ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、この混合物を−７８°Ｃでさらに２０分間攪拌した後、２時間で０℃に達するまで放置した。この濃赤色の均一溶液に、乾燥パラホルムアルデヒド（２．６０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温に達するまで放置した。室温で１時間経過した後、この混合物をＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液５．２ｍｌ中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶離剤としてジクロロメタンを用い、シリカゲルのショートパッドを通してこの混合物を濾過し、加圧下で溶媒を除去して未精製物を得た。溶離剤としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、粗化合物の精製を実施して、淡黄色の油として純β−サンタロールを得た。さらに減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、５０％の収率でβ−サンタロールを得た（Ｚ：Ｅ＝９５：５）。

Ｂ）β−サンタロールの製造（［１，４］水素化による）
ｉ）化合物（Ｖ）：２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−エキソ−２−イル）−ペント−２−エナールの製造
３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロパン−１−アール（２７４．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温でトルエン（１５．０ｍｌ）に溶解させた。この混合物を加熱還流し、プロピオンアルデヒド（０．４ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチレンイミンと安息香酸との触媒水溶液（０．１２ｍｌ、０．６１６ｍｍｏｌ）とをそれぞれ一度に添加した。この添加の終了後、混合物をさらに６時間還流下で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾別し、濃縮して未精製物を得、これをシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、８０％の収率で表題化合物を得た。

ｉｉ）化合物（ＩＶ）：酢酸２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペンタ−１，３−ジエニルエステルの製造
トルエン（３．０ｍｌ）中の２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ペント−２−エナール（２６８．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｃ₂Ｏ（０．３５ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０．７０ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰ（１５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２２時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインでクエンチし、Ｅｔ₂Ｏで２回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾別し、濃縮して未精製物を得、これをシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９８／２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、８２％の収率で表題化合物を得た（Ｅ：Ｚ＝７９：２１）。

ｉｉｉ）（２Ｚ）−酢酸２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペント−２−エニルエステル（ＶＩＩ）の製造
酢酸２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペンタ−１，３−ジエニルエステル（６．８０ｇ、純度９３％；２４．３ｍｍｏｌ０．１８ｍｍｏｌ）を、［（Ｃｐ^*）Ｒｕ（ＣＯＤ）］ＢＦ₄（５２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）とマレイン酸（２３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とを加えた乾燥脱気アセトン（２０ｍｌ）を用いて、６０℃、４ｂａｒのＨ₂下で２４時間処理した。生成物をペンタン／５％ ＮａＯＨで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、バルブ・ツー・バルブ蒸留を行なった：６．８０ｇ（８１％ Ｚおよび５％ Ｅ（ＧＣによる）；９２％）。

ｉｖ）β−サンタロール（ＩＩＩ）の製造
室温で１時間、メタノール中の過剰量のＫ₂ＣＯ₃で単に処理することによって、定量的収率でβ−サンタロールを得た。

Ｃ）全ての点線がＣ＝Ｃである化合物（ＩＩＩ）の製造
ｉ）２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルの製造
ＮａＨ（５５％、１６８．０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．０ｍｌ）とを反応器に入れ、この懸濁液に、２−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸エチルエステル（９３９．０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて滴下添加した。この混合物を５０℃で４５分間加熱し、このイリドに、３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アール（５６６．０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えたＴＨＦ（２．０ｍｌ）を５０℃で滴下添加した。添加の終了後、この混合物を１時間還流させた。次にこの混合物を室温まで冷却し、５％ＨＣｌ水溶液を用いて加水分解した。この反応物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。混合有機層を水、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別し、真空下で溶媒を除去して未精製物を得、これを減圧下でのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、７８％の収率で表題化合物（６５１．０ｍｇ）を得た。

ｉｉ）２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペント−２．４−ジエン−１−オールの製造
Ｄｉｂａｌ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０．０ｍｌ）中の２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（６５１．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、−７８°Ｃで２５分間かけて添加した。得られた混合物を−７８°Ｃで７０分間攪拌し、０℃に設置して５％ＨＣｌ水溶液およびブラインでクエンチした。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別し、濃縮して未精製物を得、これを溶離剤としてシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、８３％の収率で表題化合物（４５３．０ｍｇ）を得た。

実施例４
（−）−β−サンタロールの製造
ａ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造：エナンチオ選択的およびエキソ選択的ディールス・アルダー反応による
（ＭａｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ｃｏｌｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ４２４３、およびＰＣＴ国際出願第２００３００２４９１号による）
ＭｅＯＨ／水（９５：５）中の（２Ｓ，５Ｓ）−（−）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５−ベンジル−４−イミダゾリジノン・ＨＣｌ（０．１当量）の溶液を、室温で２４時間、シクロペンタジエン（３モル当量）およびクロトンアルデヒド（１モル当量）で処理した。エキソ環化付加物とエンド環化付加物（ともに７１％ ｅｅ）の７２：２８混合物（ＣＨＯに対するエキソ／エンド）をＬｉＡｌＨ₄（１モル当量）を加えたＥｔ₂Ｏを用いて２５〜３０℃で還元し、３０％の収率（２段階）で、相当するエキソ−メチル−ノルボルネノールおよびエンド−メチル−ノルボルネノールを得た。これらの化合物はキラルＳＦＣで分離することができた（超臨界流体クロマトグラフィー：ＯＤ−Ｈカラム；共溶媒：ＭｅＯＨ：５％（２分）、次いで＋１％ ＭｅＯＨ／分；流速：２ｍｌ／分；２００ｂａｒ；１番目のエキソ主ピーク、２番目のエキソ小ピーク、３番目のエンド主ピーク、４番目のエンド小ピーク）。これらの既知の化合物の鏡像体の豊富化は、結晶化によって実施することができる（Ｓｅｅｂａｃｈ ｅｔ ｃｏｌｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， １７８８）。エキソ体が豊富なメチル−ノルボルネノールを水素化した（５％の１０％ Ｐｄ／Ｃ；Ｅｔ₂Ｏ、収率９９％）。このエキソ体が豊富なメチルノルボルナノールを、０℃で１７時間、Ａｃ₂Ｏ（１．２モル当量）、ＮＥｔ₃（２．０モル当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｏｌ％）、トルエンで処理して、７４％の収率でエキソ体が豊富なアセテートを得た。そのようにして得た化合物をペンタン（５％）中で希釈し、窒素流下、石英片を充填した３０ｃｍのカラムを通して６１０°Ｃで熱分解し、収率約８０％で、光学活性なエンド体が豊富な表題化合物を得た。
備考：この化合物（エキソ体が豊富なものではない）は、Ｊｏａｃｈｉｍｓｍａｎｎ−Ｄｕｆｒｅｓｎｅ， Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ １９６８， ３８５により、相当するアセテートの熱分解（ロングカラム、５１０℃）によって製造することもできる。実際に、Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ｃｏｌｌ．（Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ １９６８， ３８５； Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ １９７２， ４７７０）は、表題化合物（エキソ体が豊富なラセミ体）をシクロペンタジエンおよびクロトンアルデヒドから製造し、還元／水素化を一段階で実施している（Ｈ₂、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ、９０ｂａｒ、１１０℃）。

このようにして得た表題化合物は、実施例１の方法Ｂ、ｃ）で得た化合物のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

ａ’）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造：エナンチオ選択的およびエキソ選択的ディールス・アルダー反応による
（Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００８， ４７， ６６３４による）
（Ｓ）−（＋）−２−［ビス−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）トリメチルシリルオキシ−メチル］ピロリジニウムペルクロラート（５ｍｏｌ％）、水、新たに蒸留したクロトンアルデヒド（１モル当量）、およびシクロペンタジエン（３モル当量）の不均一混合物を、室温で２４時間攪拌した。エキソ環化付加物とエンド環化付加物（それぞれ９５％ ｅｅ、７６％ ｅｅ）の７２：２８混合物（ＣＨＯに対するエキソ／エンド）を、ＮａＢＨ₄（１モル当量）を加えたＭｅＯＨを用いて２５〜３０℃で還元し、４９％の収率（２段階）で、相当するエキソ−メチル−ノルボルネノールおよびエンド−メチル−ノルボルネノールを得た。これらの化合物の鏡像体過剰率は、キラルキャピラリーカラム（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ （２５×０．２５ｍｍ、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ社））を用いた、相当するトリフルオロアセテートのキラルＧＣによって判定した（Ｓｅｅｂａｃｈ ｅｔ ｃｏｌｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， １７８８）。メチル−ノルボルネノールを水素化した（５％の１０％ Ｐｄ／Ｃ；Ｅｔ₂Ｏ、収率９９％）。このメチルノルボルナノールをＣｌＣＯＯＥｔ（２モル当量）、ピリジン（２．０モル当量）、およびトルエンを用いて、０℃で９０分間、室温で３０分間処理することにより、９１％の収率で相当するメチルカーボネートを得た。このようにして得た化合物をペンタン（５％）中で希釈し、窒素流下、３ｍのカラムを通して４１５°Ｃで熱分解し、収率約９０％および９１％ ｅｅで、光学活性なエンド体が豊富な表題化合物（キラルＧＣ：１番目の主ピーク（分離不良））を、エキソ化合物（エンド／エキソ＝７２：２８；エキソ：約５４％ ｅｅ（２番目の主ピーク））とともに得た。

このようにして得た表題化合物は、実施例１の方法Ｂ、ｃ）で得た化合物のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

ｂ）（ｌＲ，４Ｓ）−１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オールの製造：エン反応による
Ｍｅ₂ＡｌＣｌ（ヘキサン中１Ｍ、 ２３．７ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を、少量のＢＨＴ結晶を含有するジクロロメタン（８０ｍｌ）中のトリメチルシリル−プロピナール（３．７４ｇ；純度８０％、２３．７ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−エンド−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４．２５；純度６５％；エキソ異性体２５％含有；２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８°Ｃで滴下添加した。この混合物を−７８°Ｃで１５分間攪拌し、５％ＨＣｌ水溶液中に注いだ。生成物をエーテルで抽出した。混合有機層を水、濃ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾別して未精製物を得、これをバルブ・ツー・バルブ蒸留して（０．０７ｍｂａｒ／オーブン温度１２０℃）、（１Ｒ，４Ｓ）−１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−４−トリメチルシラニル−ブタ−３−イン−２−オール（４．８４ｇ；純度６６％）を得た。これをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、室温で３０分間、Ｋ₂ＣＯ₃（３．２３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）で処理した。通常の抽出（ペンタン／水）およびバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、表題化合物（３．０９ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）により、純粋な表題化合物（２．６２ｇ；６６％）を得た。

このようにして得た表題化合物は、実施例１の方法Ａ、ｆ）で得た化合物のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

ｃ）ＣｕＢＦ₄（ＣＨ₃ＣＮ）₄を用いた、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アールの製造
ラセミ化合物に関して上記に記載したとおりに実施した（実施例２のａ参照）。（ｌＲ，４Ｓ）−１−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−ブタ−３−イン−２−オール（２．０２ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）から出発して、１．９１ｇ（９４％）の表題化合物を得た。キラルＧＣ：９１％ ｅｅ（１番目の主ピーク）。低温結晶化により、９７％ ｅｅの表題化合物（１．６７ｇ）を得た。

［α］_D ²⁰：−２６７．４（ＣＨＣｌ₃；ｃ＝１．０６）。

このようにして得た表題化合物は、実施例２のａ）で得た化合物のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

ｄ）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロパン−１−アールの製造
ラセミ化合物に関して上記に記載したとおりに実施したが（実施例３のａ参照）、ただし溶媒としてＭｅＯＨ／水（９６：４）を使用した。

（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロペン−１−アール（８９４ｍｇ；５．０８ｍｍｏｌ）から出発して、７６９ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。キラルＧＣによる分離なし。

［α］_D ²⁰：−１１２．３（ＣＨＣｌ₃；ｃ＝０．８６）。

このようにして得た表題化合物は、実施例３のａ）で得た化合物のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

ｅ）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−エキソ−２−イル）−ペンタ−２−エナールの製造
ラセミ化合物に関して上記に記載したとおりに実施した（実施例３のＢ）ｉ）参照）。（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−プロパン−１−アールから出発して、純度９２％、収率９０％で表題化合物を得た。キラルＧＣによる分離なし。

［α］_D ²⁰：−９９．８（ＣＨＣｌ₃；ｃ＝１．１４）。

このようにして得た表題化合物は、得られた化合物（実施例３のＢ）ｉ）参照）のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

ｆ）（−）−β−サンタロールの製造
ラセミ化合物に関する手順（化合物ＩＶおよびＶＩＩを介する）を適用して（実施例３のＢ参照）、８０％の収率で、９４／６ Ｚ／Ｅ−混合物として（−）−β−サンタロールを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）によって、９７％ ｅｅの純粋なＺ−（−）−β−サンタロールを得た。

［α］_D ²⁰：−１０４．３（ＣＨＣｌ₃；ｃ＝０．７６）。

このようにして得た表題化合物は、実施例３のＢ）で得た化合物のものと一致するＮＭＲ特性を有した。

Claims (4)

1. 式
   

   

   ［式中、Ｒは、Ｍｅ基またはＥｔ基を表し、Ｒ ¹ は、水素原子、あるいはＭｅ基またはＥｔ基を表し、かつＲ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、アルケニル基、またはアシル基、あるいはＣ₃−Ｃ₈シリル基を表す］の化合物であって、その立体異性体またはそれらの混合物の任意の１つの形態の化合物。
2. Ｒがメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ ¹ がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
4. 酢酸２−メチル−５−（２−メチル−３−メチレン−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル）−ペンタ−１，３−ジエニルエステルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。