JP5340297B2 - テトラノルラブダン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は有機合成の分野に関し、更に詳細には
式

（式中、点線は実線とともに単結合を表し且つｎは１であるか又は点線は実線とともに二重結合を表し且つｎは０であり、その際、相対配置はそのジアステレオアイソマー又はエナンチオマー又はその混合の形で示される通りである）
の化合物の製造方法に関する。本発明はまた複数の中間体に関する。

従来技術
式（Ｉ）の化合物は非常によく知られた芳香成分であり、その一部は特定の関連性がある。従って、それらを製造するための代替的な合成が常に求められている。

本願発明者らの知る限り、報告された合成は一般に酸の環化

を通して進行し、例えば、ＷＯ０４／０１３０６９号を参照されたい。しかしながら、この手順は後のラクトンのジオールへの還元及び次いでジオールの再度の環化工程を必要とし、これはかなり扱いが厳しい。

従来技術で報告された別の手法は、本発明者らの化合物（ＩＶ）に類似した不飽和アルコールのプロトン促進された環化により進行する（ＷＯ０６／１０２８７号又はA. De Grootら, in Tetrahedron, 1994, 50, 10095を参照のこと）。しかしながら、これらの手順は、上に示されたように、非常に長く且つ時間のかかる（工業的に実施可能ではない）不飽和アルコールの製造、又はエステルの製造及びその後のアルコールへの還元を必要とする。この方法は多くの化学作用及び乏しい原子経済性を含意する。

本願発明者らの知る限り、市販の材料から３工程のみで利用できる、プロパルギルアルコール（ＩＩ）を用いる化合物（Ｉ）の効果的な、短時間の、原子経済的な製造が初めて報告された（C. Fehrら, in Angew.Chem. Int.Ed., 2006, 6904）。プロパルギルアルコールを使用する従来技術で報告された先行の試みは失敗した（例えば、C. Fehrら, in Org.Lett., 2006, 1840を参照のこと）。

発明の説明
本発明者らはここで以下に定義される式（Ｉ）の化合物、例えば、（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン又は（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フランを、プロパギル転位及び環化工程を含む新規な且つ代替的な方法による有利な方式で製造できることを見出した。

従って、本発明の第１の対象は、式

（式中、ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形で、点線は実線とともに単結合を表し且つｎは１であるか又は点線は実線とともに二重結合を表し且つｎは０であり、その際、９ａ、９ｂ及び３ａの位置の置換基がシスの相対配置であり、５ａの位置の水素原子及び酸素原子が９ａの位置のメチルに対してトランスの配置である）
のフランの製造方法であり、
前記方法は以下の工程：
Ａ）式

（式中、ラセミ体の形又は光学的に活性な化合物の形で、点線及びｎは化合物（Ｉ）に対して示されたものと同じ意味を有し、その際、ｎが１の場合、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランス配置である）
のプロパルギルアルコールの転位；
それにより、式

（式中、ラセミ体の形又は光学的に活性な化合物の形で、点線及びｎは化合物（Ｉ）に対して示されたものと同じ意味を有し、その際、ｎが１の場合、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランス配置である）
のアルデヒドを得る；
Ｂ）式

（式中、点線及びｎは化合物（Ｉ）に対して示されたものと同じ意味を有し、ｎが１の場合、ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形であり、その際、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランス配置である）
の対応するアルコールへの、工程Ａ）の下で得られた、式（ＩＩＩ）のアルデヒドの還元；
Ｃ）上で定義された、式（Ｉ）の対応するフランへの、工程Ｂ）の下で得られた、化合物（ＩＶ）の環化
を含む。

明確にするために、「ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマー／化合物の形で」という表現は、前記ジアステレオアイソマー又は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物が０〜１００％の範囲の鏡像体過剰（ｅ．ｅ．）を有することを意図すると理解される。例えば、特定の化合物（Ｉ）は式（Ａ）又は（Ｂ）

（式中、示された立体化学は絶対的である）
の２つのエナンチオマーの任意の混合物の形であってよい。

当業者に公知の通り、本発明の方法が、場合により活性な形で化合物（Ｉ）を得るために使用される時、出発材料又は中間体として使用される対応する化合物（ＩＩ）〜（ＩＶ）は、十分な光学活性を有することが求められる。

化合物（Ｉ）の典型的な例として以下のものが挙げられる：
− （３ａＲ，９ａＲ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲ，５ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲＳ，５ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン又は
− （３ａＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン。

化合物（ＩＩ）は公知の化合物であり、その製造はC. FehrらによってOrg.Lett., 2006, 8, 1839で、又はDanieswskiらによってJ.Org.Chem., 1985, 50, 3963で報告されている。鏡像異性的に純粋な化合物（ＩＩ）は、光学的に活性な前駆体（ＷＯ０７／０１０４２０号に開示されている）を使用するOrg.Lett., 2006, 8, 1839で報告された方法によって得ることができる。

式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物（式中、点線は実線とともに二重結合を表す）は、そのステレオアイソマー又はそれらの混合物のいずれか１つの形で、新規な化合物である。従って、本発明の方法の重要な中間体である、前記化合物は本発明の別の対象である。

前記新規な化合物の特定の例は、２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール又は（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒドである。

本発明の方法の第１の工程は工程Ａ）である。これは化合物（ＩＩ）と、バナジル型の触媒又は酸化モリブデン誘導体の触媒とを反応させることによって実施できる。

かかる触媒の例は、式Ｖ（Ｏ）（ＯＲ）_３又はＭｏＯ_２Ｘ_２（式中、ＲはＣ_１−Ｃ_９アルキルもしくはフェニル基又はＣ_１−Ｃ_９シリルフェニル基を表し、ＸはＣｌ、ＮＣＳ、アセチルアセトナート又はＣ_１−Ｃ_９アルコラートもしくはフェノラートを表す）のものである。かかる触媒の例はTet.Lett., 1996, 37, 853又はTet.Lett., 1976, 2981で報告されている。非限定の例として、ＶＯ（ＯＳｉＰｈ_３）_３又はそのポリマーの形［ＶＯ（ＯＳｉＰｈ_２）］_ｎ、［Ｖ_２Ｏ_６ＳｉＰｈ_２）］_ｎ、ＭｏＯ_２Ｃｌ_２又はＭｏＯ_２（ａｃａｃ）_２が挙げられる。

特に出発プロパギルアルコールが、点線が実線とともに二重結合を表す化合物である場合、多くの他の転位生成物が要求された化合物（ＩＩＩ）の代わりに得られたので、上記転位が重要であることに留意する必要がある（例えば、C. Fehrら、Org.Lett., 2006, 8, 1839を参照のこと）。

本発明の方法は、その実施態様のいずれかで、溶剤の存在又は不在下で実施されることができるが、いずれの場合も無水条件下で有利に行われる。当業者が予測しうるように、溶剤の存在は、出発化合物が反応条件下に固体である場合にのみ必須である。

しかしながら、本発明の好ましい実施態様によれば、本方法は溶剤の存在下で有利に実施される。好適な溶剤は高沸点（例えば、１００℃を超える沸点）及び非プロトン性のものである。かかる溶剤の非限定の例は、エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、線状又は分枝鎖状又は環状の炭化水素、塩素化溶剤及びそれらの混合物である。更に好ましくは、溶剤はキシレン又はｏ−ジクロロベンゼン及びそれらの混合物である。

本発明の方法を、その実施態様のいずれでも実施できる温度は、６０℃〜２００℃、好ましくは１２０℃〜１６０℃に含まれる。もちろん当業者は、出発物質及び最終生成物及び／又は最終的な溶剤の融点及び沸点に応じて好ましい温度を選択することもできる。

工程Ｂ）は、炭素−炭素二重結合を有意な量で還元せずに、化合物（ＩＩ）と当業者に公知の還元剤とを反応させてアルデヒドを対応するアルコールに還元することによって実施できる。非限定の例として、ＮａＢＨ_４又はＬｉＡｌＨ_４などの水素化物、又はＲｕ錯体によって触媒されたものなどの接触水素化が挙げられる（例えば、ＷＯ０２／２２５２６号、ＷＯ０２／４０１５５号又は更にAngew. Chem.Int.Ed., 2001, 40, 40又はAcc. Chem.Res., 1997, 30, 97を参照のこと）。

本発明の方法は、その実施態様のいずれでも、溶剤の存在又は不在下で実施されることができる。しかしながら、本発明の好ましい実施態様によれば、本方法は、当業者に公知の、還元剤と相容性の溶剤の存在下で有利に実施される。例えば、還元剤としてＬｉＡｌＨ_４を使用する場合、エーテル又はＴＨＦなどのＣ_４〜Ｃ_６エーテルが挙げられる。本発明の方法が、その実施態様のいずれでも実施できる温度は、−８０℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜５０℃に含まれる。もちろん当業者は、出発物質及び最終生成物及び／又は最終的な溶剤の融点及び沸点に応じて好ましい温度を選択することもできる。

工程Ｃ）は化合物（ＩＩ）と少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤とを反応させることによって実施できる。

前記ルイス酸は出発アルコールを基準として、化学量論量又は触媒量で使用することができる。

有用なルイス酸は、酸性クレー、ＢＦ_３誘導体又は式ＡｌＣｌ_２Ｒ、ＭＸ_３又はＺｎＸ_２（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、ＭはＡｌ、Ｙ、Ｓｃ及びＦｅからなる群から選択される三価金属カチオンであり、且つＸはＣｌ又はＦ原子を表すか又は弱配位性もしくは非配位性のモノアニオンである）の金属塩であってよい。

前記酸は無水の形で存在し又はそれらの一部は水和物の形でも存在することができる。更に、ホウ素又はアルミニウム誘導体、特にＢＦ_３は、Ｒ^１ _２Ｏ又はＲ^２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^１はＣ_２Ｈ_５又はＣ_４Ｈ_９などのＣ_１−Ｃ_５アルキル基であり、Ｒ^２はメチル、エチル又はヘプト−３−イルなどのＣ_１−Ｃ_２０アルキル基である）などのエーテル又はカルボン酸とのその付加物のうちのいずれか１つの形であってよい。

酸性クレーの非限定の例は、例えば、Ｆ−２０Ｘ型のクレーである。

適切な弱配位性又は非配位性のモノアニオンの非限定の例は、ＣｌＯ_４ ⁻、Ｃ_１−８スルホネート、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＳｂＣｌ_６ ⁻、ＡｓＣｌ_６ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＡｓＦ_６ ⁻又はＢＲ^４ _４ ⁻（式中、Ｒ^４は、ハライド原子又はメチルもしくはＣＦ^３基などの１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）である。本発明の特定の実施態様によれば、ＸはＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、Ｃ_６Ｆ_５ＳＯ_３ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＭｅＳＯ_３ ⁻、ＭｅＣ_６Ｈ_４ＳＯ_３ ⁻又はＣｌ⁻である。

本発明の更に特定の実施態様によれば、好ましいルイス酸はＢＦ_３又はＣ_１〜Ｃ_４エーテルもしくはカルボン酸（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、Ｂｕ_２Ｏ又はＡｃＯＨ）とのＢＦ_３付加物、ＦｅＸ_３もしくはＳｃＸ_３（Ｘは上で定義されている）である。

ルイス酸の、限定されない、特定の例として、ＦｅＣｌ_３、Ｓｃ（ＣＦ_３ＳＯ_３）_３、又はＢＦ_３（Ｅｔ_２Ｏ）_２などの酸が挙げられる。

添加剤は、例えば、選択性及び／又は環化の効率を増大させるために使用してよい。

添加剤としてＣ_０〜Ｃ_８スルホン酸、水、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコール、シリカ、酸化アルミニウム又は分子篩を使用してよい。特定の実施態様によれば、前記添加剤は酸性又は中性であってよく、且つ小さい粒子、又は更に粉末の形であってよい。

典型例はブタノール、中性アルミナ、シリカゲル（例えば、一般にクロマトグラフィーに使用される型のもの）又は分子篩４Åである。スルホン酸の典型的な例はＦＳＯ_３Ｈ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ＭｅＣ_６Ｈ_４ＳＯ_３Ｈ及び類似物である。

特定の実施態様によれば、環化のためにＦｅＣｌ_３とシリカとの組み合わせを使用することができる。代替的にＦｅＣｌ_３とＣ_０〜Ｃ_８スルホン酸との組み合わせ又はＦｅＣｌ_３とブタノールとの組み合わせを使用することができる。

ルイス酸は広い範囲の濃度で反応媒体に添加されることができる。非限定の例として、出発アルコール（ＩＶ）のモル量を基準として、０．０１〜１．５０モル当量の範囲の触媒濃度を挙げることができる。好ましくは、ルイス酸濃度は０．１〜０．６モル当量が含まれる。酸の最適濃度が酸の性質及び所望の反応時間に依存することは言うまでもない。

添加剤は、広い範囲の濃度で反応媒体に添加されることができる。非限定の例として、ルイス酸の質量を基準として、１０〜２５０％の範囲の添加剤濃度を挙げることができる。好ましくは、添加剤濃度はルイス酸の質量を基準として、１０〜１２０％が含まれる。

本発明の方法の工程Ｃ）は、その実施態様のいずれでも、溶剤の存在又は不在下で実施されることができるが、いずれの場合も無水条件下で有利に行われる。

しかしながら、本発明の好ましい実施態様によれば、本方法は溶剤の存在下で有利に実施される。好適な溶剤は非プロトン性のものである。かかる溶剤の非限定の例は、エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、線状又は分枝鎖状又は環状の炭化水素、塩素化溶剤及びそれらの混合物である。更に好ましくは、溶剤は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン及びそれらの混合物である。

本発明の方法が、その実施態様のいずれでも実施できる温度は、−５０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃に含まれる。もちろん当業者は、出発物質及び最終生成物及び／又は最終的な溶剤の融点及び沸点に応じて好ましい温度を選択することもできる。

代替的に、化合物（ＩＩ）（式中、点線は実線とともに単結合を表す）が使用される場合、環化は強プロトン性酸（即ち、ｐＫ_ａ＜１）の使用により実施してよい。この環化のタイプは、それ自体が、当業者に公知であり、更に詳細に説明される必要はない。しかしながら、プロトン性酸の非限定の例としてＭｅＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ又はＭｅＣ_６Ｈ_４ＳＯ_３Ｈが挙げられる。環化の典型的な条件は、A. De Grootら、Tetrahedron, 1994, 50, 10095で報告されている。

実施例
本発明は、全ての実施態様において、目下、次の実施例により更に詳細に記載され、その際、略符号は、当業界での通常の意味を有し、温度は摂氏度（℃）で示され；ＮＭＲスペクトルデータは、ＣＤＣｌ_３中で^１Ｈ又は^１３Ｃに対してそれぞれ３６０ＭＨｚ又は１００ＭＨｚ装置で記録され、化学的変位δは標準としてのＴＭＳに関してｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで表わされる。

実施例１
（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン（１）の製造
工程Ａ）
１−エチニル−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレノール（４．００ｇ；１７．２ミリモル）の溶液を、ｏ−キシレン（６０ｍｌ）中で［Ｖ_２Ｏ_６ＳｉＰｈ_２］_ｎ（４００ｍｇ）で処理し[Tetrahedron Lett. 1976, 17, 2981]且つ還流させながら加熱した（１４５℃）。１７時間後、転位が完了した。反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液中に注ぎ込んだ。生成物をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、これをＨ_２Ｏで及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０４ミリバール）により９７％の純粋な（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（３．４２ｇ；収率＝８３％）が得られた。

工程Ｂ）
工程Ａ）で得られたＥｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）中の（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（３．４０ｇ；１４．２ミリモル）の溶液を、穏やかな還流が維持される速度でＥｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ_４（４１０ｍｇ；１０．７ミリモル）の撹拌された懸濁液に滴加した（５分間）。懸濁液を還流させながら３０分間加熱し、０℃で冷却し且つ水（０．４ｍｌ）、５％のＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｌ）及び水（３×０．４ｍｌ）で連続的に液滴処理した。室温での５分間の撹拌後、懸濁液をCeliteで濾過し、この濾液を濃縮した。バルブ-バルブ蒸留（１３０℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により純粋な２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）（３．２１ｇ；収率＝９０％）が得られた。

工程Ｃ）

− ＦｅＣｌ_３及びＳｉＯ_２を使用する：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（５００ｍｇ；純度９６％；２．０５ミリモル）の溶液を、ＳｉＯ_２６０Å（７０〜２２０μｍ）（８４ｍｇ）を用いて２４℃で処理した。撹拌しながらＦｅＣｌ_３（貯蔵されたグローブボックス；１６７ｍｇ；１．０３ミリモル）を添加した。２０分後に、暗色の反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ中に注ぎ込み且つＥｔ_２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０６ミリバール）により（±）−（１）（４５４ｍｇ；純度８１％；収率＝７３％）が得られた。（３）（収率＝４％）及び（４）（収率＝２％）も得られた。（２）（収率＝８％）も回収された。

− 化学量論量でＦｅＣｌ_３を使用する：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（３００ｍｇ；１．２８ミリモル）の溶液を、ＦｅＣｌ_３（２０８ｍｇ；１．２８ミリモル）を用いて０℃で処理した。４０分後、転化が完了した。

反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込み且つＥｔ_２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１１５℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により極微量の（３）（収率＝２％）を含有する純粋な（±）−（１）（１９８ｍｇ；純度９６％；収率＝６３％）が得られた。

− 触媒量でＦｅＣｌ_３を使用する：
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の（＋）−２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール^＊（［α］_Ｄ ^２０＋４５（ＣＨＣｌ_３；ｃ：０．８４；１．０ｇ；４．２７ミリモル）の溶液を、無水ＦｅＣｌ_３（１３８ｍｇ；０．８４８ミリモル）を用いて０℃で処理した。２分後に、温度を室温に達するようにした。撹拌を３時間継続させ、次いで別の部分の無水ＦｅＣｌ_３（；６９ｍｇ；０．４２４ミリモル）を添加し且つ３０分間撹拌を継続させた。反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込むことによって部分的な転化で止めて且つＥｔ_２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ且つ蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ_２（６０ｇ）；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９９：１）により１５９ｍｇの第１フラクション（３９％の（＋）−（１）、２７％の（３）及び９％の（＋）−（４）を十分理解して含有する）が得られ、その後４２３ｍｇ（収率＝４２％）の純粋な（＋）−（１）（９３％ ｅｅ；［α］_Ｄ ^２０＋８４（ＣＨＣｌ_３；ｃ：０．９２；７３９ｍｇ）が得られ、次いでシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１を使用し、３１６ｍｇ（収率＝３２％）の（＋）−（２）を回収した。

^＊ＷＯ２００７／０１０４２０号に記載された手順によって製造された（−）−２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）ブタナールから製造された

実施例２
（３ａＲＳ，５ａＳＲ，９ａＳＲ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン（５）の製造
工程Ａ）
ｏ−キシレン（４０ｍｌ）中の１−エチニル−２，５，５，８ａ−テトラメチル−ペルヒドロ−４ａＨ−１−ナフタレノール（８．４８ｇ；純度９２％；３３．３ミリモル）の溶液を、ｏ−キシレン（４０ｍｌ）中の［Ｐｈ_３ＳｉＯ］_３ＶＯ（１．７９ｇ；２．００ミリモル）、トリフェニルシラノール（１．３８ｇ；５．００ミリモル）及びステアリン酸（１９１ｍｇ；０．６７ミリモル）の還流混合物（１４５℃）に２０分間で滴加した。７時間後に反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液中に注ぎ込んだ。生成物をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、これをＨ_２Ｏで及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により８７％の純粋な（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（７．５９ｇ；収率＝８５％）が得られた。

実施例１の工程Ａ）として［Ｖ_２Ｏ_６ＳｉＰｈ_２］_ｎを使用しても、（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒドが８５％の収率で得られた。

工程Ｂ）
Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）中の（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（７．５８ｇ；純度８７％；２８．２ミリモル）の溶液を、穏やかな還流が維持される速度でＥｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ_４（８００ｍｇ；２１．１ミリモル）の撹拌された懸濁液に滴加した（５分間）。懸濁液を還流させながら３０分間加熱し、０℃で冷却し且つ水（０．８ｍｌ）、５％のＮａＯＨ水溶液（０．８ｍｌ）及び水（３×０．８ｍｌ）で連続的に液滴処理した。室温での５分間の撹拌後、白色の懸濁液をCeliteで濾過し、この濾液を濃縮した。バルブ-バルブ蒸留（１３０℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により９４％の純粋な２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（６）（６．９８ｇ；純度９４％；収率＝９９％）が得られた。

工程Ｃ）

− ＦｅＣｌ_３及びＳｉＯ_２を使用する：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（５００ｍｇ；純度９４％；１．９９ミリモル）の溶液を、ＳｉＯ_２６０Å（７０〜２２０μｍ）（８１ｍｇ）を用いて２４℃で処理した。撹拌しながら無水ＦｅＣｌ_３（１６２ｍｇ；１．００ミリモル）を添加した。２０分後に、暗色の反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込み且つＥｔ_２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ且つ蒸発させた（５１３ｍｇ）。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０６ミリバール）により、回収された（６）（収率＝１３％）を含有する、（５）（４８１ｍｇ；純度７７％；収率＝７９％）が得られた。

実施例３
実施例２に記載のものと同じ実験手順の後に、他のルイス酸を試験した。

（２）の環化の結果を以下の表Ｉに示す：

ｐ．ｓ．実施例１で得られた出発材料が使用された（９４％の純度）
１）括弧の間は出発アルコール（６）を基準としたモル量である（６）
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である
３）（６）と溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である。
４）反応時間
５）（６）、（５）及び（７）以外の回収された非揮発性生成物、最初に使用された（６）の量を基準としたｗ／ｗパーセンテージ（％）
６）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
７）モル比
ＯＴｆ＝トリフラート−^＊：比較例（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）

式（ＩＩ）のアイソマー混合物（ambrols）の環化の結果を以下の表ＩＩに示す：

ＳＭ：出発アルコール
１）括弧の間は出発アルコールを基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である；^＊＊出発アルコールを基準としたモル量
３）ＳＭと溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である
４）反応時間
５）出発アルコール、（５）及び（７）以外の回収された非揮発性生成物、最初に使用されたアルコールの量を基準としたｗ／ｗパーセンテージ（％）
６）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
７）モル比
ＯＴｆ＝トリフラート−^＊：比較例（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）

（１）の環化の結果を以下の表ＩＩＩに示す：

ｐ．ｓ．実施例１で得られた出発材料が使用された（９４％の純度）
１）括弧の間は出発アルコール（２）を基準としたモル量である（２）
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である
３）（２）と溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である。
４）反応時間
５）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
ＯＴｆ＝トリフラート

ＭｅＳＯ_３Ｈとの（２）の環化（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）を試みた時（１．３モル当量、Ｔ２０℃）まさしく複合混合物が得られた。その際、所望のフラン（１）は全体の５％未満を占め、多くの知られていない生成物が得られた（３０％より多くを占める）。

ＣｌＳＯ_３Ｈ（１．０モル当量、Ｔ−７８℃、ＭｅＮＯ_２）との同じ環化によって転位生成物（３ａ，５ａ，６，６−テトラメチル−１，２，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９−ペルヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン）のみが約２５％の収率で得られた。

Claims (12)

1. 以下の式
   

   

   （上記式中、ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形で、点線は実線とともに単結合を表し且つｎは１であるか、又は、点線は実線とともに二重結合を表し且つｎは０であり、その際、９ａ、９ｂ及び３ａの位置の置換基がシスの相対配置であり、５ａの位置の水素原子及び酸素原子が９ａの位置のメチルに対してトランスの配置である）
   のフランの製造方法であって、
   以下の工程：
   Ａ） 以下の式
   

   

   （上記式中、ラセミ体の形又は光学的に活性な化合物の形で、前記点線及びｎは化合物（Ｉ）に対して示されたものと同じ意味を有し、その際、ｎが１の場合、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランス配置である）
   のプロパルギルアルコールの転位；
   それにより、以下の式
   

   

   （上記式中、ラセミ体の形又は光学的に活性な化合物の形で、前記点線及びｎは化合物（Ｉ）に対して示されたものと同じ意味を有し、その際、ｎが１の場合、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランス配置である）
   のアルデヒドを得る；
   Ｂ） 以下の式
   

   

   （上記式中、点線及びｎは化合物（Ｉ）に対して示されたものと同じ意味を有し、ｎが１の場合、ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形であり、その際、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランス配置である）
   の対応するアルコールへの、工程Ａ）の下で得られた、式（ＩＩＩ）のアルデヒドの還元；並びに
   Ｃ） 上で定義された、式（Ｉ）の対応するフランへの、工程Ｂ）の下で得られた、化合物（ＩＶ）の環化
   を含む、フランの製造方法。
2. 式（Ｉ）の化合物が、前記点線が実線とともに二重結合を表し且つｎが０である化合物であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 式（Ｉ）の化合物が、光学的に活性であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
4. 工程Ａ）を、化合物（ＩＩ）と、バナジル型の触媒又は酸化モリブデン誘導体の触媒とを反応させることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
5. 工程Ｂ）を、化合物（ＩＩ）と、還元性水素化物との反応によって、又は、適切なＲｕ錯体を使用する接触水素化によって、実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
6. 工程Ｃ）を、化合物（ＩＩ）と、少なくとも１種のルイス酸とを反応させることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
7. 前記ルイス酸は、酸性クレー、ＢＦ_３誘導体、並びに、式ＡｌＣｌ_２Ｒ、ＭＸ_３又はＺｎＸ_２ ［当該式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、Ｍは、Ａｌ、Ｙ、Ｓｃ及びＦｅからなる群から選択される三価金属カチオンであり、且つ、Ｘは、Ｃｌ原子もしくはＦ原子を表すか、又は、ＣｌＯ _４ ⁻ 、Ｃ _１−８ スルホネート、ＢＦ _４ ⁻ 、ＰＦ _６ ⁻ 、ＳｂＣｌ _６ ⁻ 、ＡｓＣｌ _６ ⁻ 、ＳｂＦ _６ ⁻ 、ＡｓＦ _６ ⁻ 及びＢＲ ^４ _４ ⁻ （当該式中、Ｒ ^４ は、ハライド原子、メチル基及びＣＦ _３ 基を包含する１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）からなる群から選択された弱配位性もしくは非配位性のモノアニオンである］の金属塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
8. Ｘが、ＣｌＯ_４ ⁻、Ｃ_１−８スルホネート、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＳｂＣｌ_６ ⁻、ＡｓＣｌ_６ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＡｓＦ_６ ⁻ 及びＢＲ^４ _４ ⁻（当該式中、Ｒ^４は、ハライド原子、メチル基及びＣＦ_３基を包含する１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
9. 前記ルイス酸が、ＦｅＣｌ_３、Ｓｃ（ＣＦ_３ＳＯ_３）_３、及びＢＦ_３（Ｅｔ_２Ｏ）_２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
10. 工程Ｃ）を、
    化合物（ＩＩ）と、
    少なくとも１種のルイス酸と、
    Ｃ_０−Ｃ_８スルホン酸、水、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコール、シリカ、酸化アルミニウム及び分子篩からなる群から選択された少なくとも１種の添加剤と
    を反応させることによって実施することを特徴とする、請求項６記載の方法。
11. 前記点線が実線とともに単結合を表し且つｎが１である場合、前記工程Ｃ）を、
    化合物（ＩＩ）と、
    ＭｅＳＯ _３ Ｈ、ＣＦ _３ ＣＯＯＨ及びＭｅＣ _６ Ｈ _４ ＳＯ _３ Ｈからなる群から選択された少なくとも１種の強プロトン酸と
    を反応させることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
12. 以下の式
    

    

    の化合物であっていずれか１つの立体異性体の形態をとる化合物、又は上記２つの化合物のうちの一方の異性体混合物。