RU2311421C2 - Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы - Google Patents
Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназыInfo
- Publication number
- RU2311421C2 RU2311421C2 RU2004111784/04A RU2004111784A RU2311421C2 RU 2311421 C2 RU2311421 C2 RU 2311421C2 RU 2004111784/04 A RU2004111784/04 A RU 2004111784/04A RU 2004111784 A RU2004111784 A RU 2004111784A RU 2311421 C2 RU2311421 C2 RU 2311421C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- naphthalenyl
- alkyl
- compound
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 254
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 156
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 141
- -1 1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 103
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 70
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 41
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 28
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 23
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 231
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 212
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 92
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 10
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 claims description 6
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064948 Viral rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJQPDQURBZEGJ-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-[1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(=O)N(C3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C)P(O)(O)=O)=CC=CC2=C1 XUJQPDQURBZEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 3
- WCRLKSUBYOJSRP-UHFFFAOYSA-N methyl-[2-[3-[methyl-[1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(=O)N(C3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C)P(C)(O)=O)=CC=CC2=C1 WCRLKSUBYOJSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- LKQOIFSFUPZSTE-UHFFFAOYSA-N [1-naphthalen-1-yl-2-oxo-2-[3-(3-phenylpyrrolidine-1-carbonyl)naphthalen-2-yl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 LKQOIFSFUPZSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADVKKYZMOZECOC-UHFFFAOYSA-N [1-naphthalen-1-yl-2-oxo-2-[3-[3-(2-phenylethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]naphthalen-2-yl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N(C1)CCC1CCC1=CC=CC=C1 ADVKKYZMOZECOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MITJDPFLWWAFSY-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[1-adamantylmethyl(methyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)C(=O)N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C)P(O)(O)=O)=CC=CC2=C1 MITJDPFLWWAFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAFDSLWHGRTPBO-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(cyclohexylmethylcarbamoyl)naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC1CCCCC1 SAFDSLWHGRTPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVOAYKOMFRQPJG-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(cyclopentylmethylcarbamoyl)naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC1CCCC1 SVOAYKOMFRQPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPSQHVLAQDMRLI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1CNC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)C(P(O)(O)=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 CPSQHVLAQDMRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYQQIYCIGCIJPG-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[(1-benzoylpiperidin-4-yl)methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 WYQQIYCIGCIJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTYXFVFMAZKMAB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[[1-(6-bromonaphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C=3C(=CC4=CC=CC=C4C=3)C(=O)NCC3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C4C=CC(Br)=CC4=CC=3)P(O)(=O)O)=CC=CC2=C1 DTYXFVFMAZKMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJGSDTXSMLMRHU-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[[1-(6-methoxynaphthalene-2-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(=O)NCC3CCN(C3)C(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)OC)P(O)(O)=O)=CC=CC2=C1 DJGSDTXSMLMRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJZRWZVUPZPOBT-SAPNQHFASA-N [2-[3-[[1-[(e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC(C1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 CJZRWZVUPZPOBT-SAPNQHFASA-N 0.000 claims description 2
- RNZBJRQOMOZLLF-KNTRCKAVSA-N [2-[3-[[1-[(e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CNC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)CC1 RNZBJRQOMOZLLF-KNTRCKAVSA-N 0.000 claims description 2
- YIUHUSSCBBNNKU-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-(4-methylcyclohexyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1CC(C)CCC1N(C)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)C(P(O)(O)=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YIUHUSSCBBNNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHQIFKMVJXLVTO-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-(4-phenylcyclohex-3-en-1-yl)carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)C=1C(=O)N(C)C(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 WHQIFKMVJXLVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTLXHPZNOMXWLK-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-(4-phenylcyclohexyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 BTLXHPZNOMXWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXEYCIXSKKEMFF-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCC1N(C)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)C(P(O)(O)=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 SXEYCIXSKKEMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJLHKFTUYCETRK-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-[1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1N(C)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)C(P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 AJLHKFTUYCETRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIYKAMZIFCAWJN-VHEBQXMUSA-N [2-[3-[methyl-[1-[(e)-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 CIYKAMZIFCAWJN-VHEBQXMUSA-N 0.000 claims description 2
- QGGVPYRZHSGSBE-OBGWFSINSA-N [2-[3-[methyl-[1-[(e)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QGGVPYRZHSGSBE-OBGWFSINSA-N 0.000 claims description 2
- OVOGPONKSRSCSM-VHEBQXMUSA-N [2-[3-[methyl-[1-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 OVOGPONKSRSCSM-VHEBQXMUSA-N 0.000 claims description 2
- UHAPBXNLHUGRSZ-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[methyl-[1-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UHAPBXNLHUGRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- GRSUJBSPPNDNLC-UHFFFAOYSA-N methoxy-[2-[3-[methyl-[1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C=3C(=CC4=CC=CC=C4C=3)C(=O)N(C)C3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)P(O)(=O)OC)=CC=CC2=C1 GRSUJBSPPNDNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- LRIYFTCQSJNWCX-UHFFFAOYSA-N [1-(5-chloro-1-benzothiophen-3-yl)-2-[3-[methyl-[1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]naphthalen-2-yl]-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(C(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(=O)N(C3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C)P(O)(O)=O)=CSC2=C1 LRIYFTCQSJNWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDKGJVNDCKCPAS-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[methyl-[1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]phenyl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)N(C3CCN(CC3)C(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C)P(O)(O)=O)=CC=CC2=C1 SDKGJVNDCKCPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 78
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 7
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 7
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 5
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 5
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 5
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000909983 Homo sapiens Chymase Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101710131551 Chymotrypsin-like serine proteinase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 2
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N benzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)OC(=O)C3=CC2=C1 IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N (3r,6s)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENKKJDNYSKDBT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCO1 NENKKJDNYSKDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGVCZCREZLCLD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraoxacyclotetradecane-2,9-dione Chemical compound O=C1COCCCOC(=O)COCCCO1 ONGVCZCREZLCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1COCCCO1 SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXIISRLRZRAKST-UHFFFAOYSA-N 29‐(4‐nonylphenoxy)‐3,6,9,12,15,18,21,24,27‐ nonaoxanonacosan‐1‐ol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 CXIISRLRZRAKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQSFVITUNJLCY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SC=C(CBr)C2=C1 FKQSFVITUNJLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXXZYZRHXUPAIE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1,4-dioxan-2-one Chemical compound CC1(C)COCC(=O)O1 FXXZYZRHXUPAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVIWISPFDZYOW-UHFFFAOYSA-N 6-Decanolide Chemical compound CCCCC1CCCCC(=O)O1 YKVIWISPFDZYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122079 Cathepsin G inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920013683 Celanese Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119334 Chymase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000851054 Homo sapiens Elastin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004113 Sepiolite Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- RTGRVDIUIXTQHR-UHFFFAOYSA-N [1-naphthalen-1-yl-2-oxo-2-[3-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)naphthalen-2-yl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(P(O)(=O)O)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 RTGRVDIUIXTQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOTVDUFRDZKBI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[4-(1,3-benzothiazol-2-yl)piperidine-1-carbonyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C=3C(=CC4=CC=CC=C4C=3)C(=O)N3CCC(CC3)C=3SC4=CC=CC=C4N=3)P(O)(=O)O)=CC=CC2=C1 YKOTVDUFRDZKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIMAMNCBBYKFAN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[4-(3-methoxyphenyl)piperidine-1-carbonyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)=C1 WIMAMNCBBYKFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTWLMNAODMAJV-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[4-(4-methoxyphenyl)piperidine-1-carbonyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCN(C(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)C(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)P(O)(O)=O)CC1 QBTWLMNAODMAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXZEEBUTUSRHI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[[1-(6-hydroxynaphthalene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]methylcarbamoyl]naphthalen-2-yl]-1-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(=O)NCC3CCN(CC3)C(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)O)P(O)(O)=O)=CC=CC2=C1 CIXZEEBUTUSRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-M arsanilate(1-) Chemical compound NC1=CC=C([As](O)([O-])=O)C=C1 XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N chembl194764 Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CCN1C(=O)C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1O JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- BEQVQKJCLJBTKZ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphinic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1P(=O)(O)C1=CC=CC=C1 BEQVQKJCLJBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054289 human ELN Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYGCMUNBGIOQAB-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethylphosphonic acid Chemical class C1=CC=C2C(CP(O)(=O)O)=CC=CC2=C1 LYGCMUNBGIOQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N pentaneperoxoic acid Chemical compound CCCCC(=O)OO UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019355 sepiolite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052624 sepiolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям фосфоновых кислот, используемым в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, общей формулы (I)
где R1 выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8триазаспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла) и -N(R7R8), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: а) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, с) фенил и нафталинил, i) бензотиазолил, R7 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил, R8 выбран из группы, включающей: аа) C1-8алкил, ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: ba) С1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bb) С1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С2-8)алкенил, bd) арил, be) гетероарил, bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил, bh) галоген, bi) гидрокси, bk) гетероциклил, где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)1-3, R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген; R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород, необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный фенил; R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил; R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил и гидрокси, Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи и представляет собой О, и Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли. Также изобретение относится к способу получения данных соединений, к их композиции, ингибирующей сериновую протеазу и способу ее получения. Данное изобретение также описывает способ лечения воспалительного или опосредованного сериновой протеиназой нарушения. 8 н. и 56 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке с серийным номером 60/330343, поданной 19 октября 2001, которая включена здесь в качестве ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, способам получения этих соединений, к композициям на их основе, промежуточным соединениям и производным и к лечению воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний. Более конкретно, соединения фосфоновых кислот настоящего изобретения представляют собой ингибиторы сериновой протеиназы, которые могут использоваться для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний.
Предпосылки к созданию изобретения
Сериновые протеиназы представляют собой широкий класс эндопептидаз, которые участвуют в физиологических процессах, таких как свертывание крови, активация комплемента, фагоцитозе и обороте поврежденной клеточной ткани. Например, катепсин G (cat G) является химотрипсин-подобной сериновой протеиназой, обнаруженной в азурофильных гранулах полиморфно-ядерных лейкоцитов. Наряду с другими сериновыми протеиназами, такими как нейтрофильная эластаза человека и протеиназа 3, cat G выполняет функцию расщепления белков во время воспалительных реакций. Полагают, что cat G расщепляет человеческий эластин во время хронического воспаления легких, причем этот процесс отчасти может быть причиной астмы, эмфиземы легких, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD), а также других легочных воспалительных состояний. Аналогичным образом химаза человека (НС) представляет собой химотрипсин-подобную сериновую протеиназу, синтезируемую в мастоцитах. НС имеет множество функций, включая расщепление внеклеточных матриксных белков, расщепление ангиотензина I в ангиотензин II и активацию матриксных протеиназ и цитокинов. Неадекватное регулирование со стороны их природных ингибиторов может привести к разложению этими ферментами здоровых составляющих внеклеточного матрикса и, следовательно, способствовать воспалительным нарушениям, таким как астма, эмфизема, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемия, артрит и травма при повторной перфузии. Таким образом, по-видимому, низкомолекулярные ингибиторы cat G и НС представляют собой полезные терапевтически агенты.
В патенте США 5508273, выданном Beers et al. и в Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5 (16), 1801-1806, описаны соединения фосфоновых кислот, используемых для лечения заболеваний потери костной ткани. В частности, в качестве ингибиторов остеокластической кислотной фосфатазы были описаны производные 1-нафтилметилфосфоновой кислоты формулы:
Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка соединений фосфоновых кислот, являющихся ингибиторами сериновой протеиназы (в частности, ингибиторами катепсина G и химазы), которые могут использоваться для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов получения соединений фосфоновой или фосфиновой кислот, композиций на их основе, промежуточных соединений и производных. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединению формулы (I):
где
R1 выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла) и -N(R7R8), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
а) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, (галоген)1-3 и гидрокси,
b) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
с) арил,
d) гетероарил,
e) циано,
f) галоген,
g) гидрокси,
h) нитро и
i) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил, и необязательно конденсированный с связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента,
и где арильная часть а) и i) заместителя, гетероарильная часть а) заместителя и с) арильный и d) гетероарильный заместители необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С2-4алкенил, С1-4алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил(С1-4)алкил, арилокси, гетероарил, гетероарил(С1-4)алкил, галоген, гидрокси, нитро, (галоген)1-3(С1-4)алкил и (галоген)1-3(С1-4)алкокси,
R7 выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил и С2-8алкенил,
R8 выбран из группы, включающей:
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bg) циано,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bj) нитро,
bk) гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя оксо-заместителями, и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), С1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3), амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,
Х и У независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси, С1-8алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, (галоген)1-3 и гидрокси), С2-8алкенилокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилокси, гетероарил и гидрокси, необязательно Х и У конденсированы со связующим углеродом, образуя спироциклоалкильный или гетероциклический фрагмент, и, необязательно, У отсутствует, где Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С1-4)алкилимино и гидроксиимино, и
Z выбран из группы, включающей связь, водород и С1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то У отсутствует и Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью прямой связи, и выбран из группы, включающей водород, С1-8алкокси, С2-8алкенилокси, арилокси, арил(С1-4)алкокси и гидрокси,
и их изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
Способы осуществления настоящего изобретения включают способ получения соединения формулы (I), заключающийся в связывании в подходящих условиях первого соединения формулы (А):
со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С):
с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (E):
где
R7 выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил и С2-8алкенил,
R8 выбран из группы, включающей:
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил,
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)1-3 и гидрокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bg) циано,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bj) нитро,
bk) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух оксо-заместителей, и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части заместителя bc) необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси), С1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидроксии bj) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,
Х выбран из группы, включающей O, S, имино, (С1-4)алкилимино и гидроксиимино, и
Z выбран из группы, включающей связь, водород и С1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то Х выбран из группы, включающей водород, С1-8алкокси, С2-8алкенилокси, арилокси, арил(С1-4)алкокси и гидрокси,
и их изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
Способы осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (С):
где
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси),
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно, R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-14бензоконденсированный циклоалкил, С9-14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.
Способы осуществления настоящего изобретения включают способ получения бензолактона формулы (С), заключающийся во
а) взаимодействии ангидрида формулы (F):
с соединением формулы (G):
в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (H):
b) и взаимодействии соединения формулы (H) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С):
где
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
cb) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
сс) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
cd) С2-4алкенил,
ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
cf) галоген и
cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкил, С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-14бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
da) С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
db) С1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси,
dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил,
dd) галоген,
de) гидрокси и
df) нитро,
R4 выбран из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-8алкил и галоген),
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил, арил(С1-8)алкил, С1-8алкокси, арил(С1-8)алкокси, С2-8алкенил, С2-8алкенилокси, арил(С2-8)алкенил, арил(С2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показано процентное изменение специфической легочной резистентности (SRL) относительно базисной линии для соединения 2 по сравнению с контролем, на модели астмы у овцы, спонтанно вызванной антигеном ascaris suum в течение 8 часов.
На фиг.2 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, необходимой для повышения SRL 400% (РС 400) относительно базисной линии (BSL), измеренной через 24 часа после дозировки соединения 2 для модели астмы у овцы, спонтанно вызванной антигеном ascaris suum, по сравнению с 24-часовой после дозировочной стимуляцией карбахолом (пост-антиген).
Подробное описание изобретения
Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R1 выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла) и -N(R7R8), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей а) арил(С1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4алкокси, арил, гетероарил, галоген, гидрокси, (галоген)1-3(С1-4)алкил и (галоген)1-3(С1-4)алкокси, а все прочие переменные являются определенными выше.
Предпочтительно R1 выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R1 является атом азота цикла) и -N(R7R8), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей а) арил(С1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкокси и арил, а все прочие переменные являются определенными выше.
Более предпочтительно R1 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и -N(R7R8), где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила является атом азота цикла и где пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), а все прочие переменные являются определенными выше.
Наиболее предпочтительно R1 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и -N(R7R8), где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила является атом азота цикла в одном положении и где пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил, и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), а все прочие переменные являются определенными выше.
Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R7 выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил и С2-4алкенил.
Более предпочтительно R7 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
Наиболее предпочтительно R7 выбран из группы, включающей водород и метил.
Предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R8 выбран из группы, включающей:
аа) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, (галоген)1-3 и гидрокси,
ab) циклоалкил,
ас) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), (галоген)1-3 и гидрокси,
bb) С1-8алкокси,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bk) гетероциклил и
bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С1-8)алкил, арил(С2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С1-8)алкил и гетероарил(С2-8)алкенил,
где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)1-3), С1-4алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), галоген и гидрокси,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро.
Предпочтительно R8 выбран из группы, включающей аа) циклоалкил(С1-4)алкил, ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения ad) гетероциклила R8 является атом углерода цикла и ad) гетероциклил содержит единственный циклический атом азота), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкил, арил, арил(С1-4)алкил и арил(С2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4алкокси, ди(С1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-4)алкил.
Более предпочтительно R8 выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкил, арил, арил(С1-4)алкил и арил(С2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4алкокси, ди(С1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-4)алкил.
Наиболее предпочтительно R8 выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, метокси, N,N-диметиламино, фтор, бром, гидрокси и трифторметил.
Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R2 и R3 связаны с бензольным кольцом (показано в формуле I) по соседним атомам углерода. Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С1-4алкил, сс) С1-4алкокси, cd) С2-4алкенил, се) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), cf) галоген и cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.
Более предпочтительно R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С1-4алкил, cd) С2-4алкенил, cf) галоген и cg) гидрокси,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С1-4алкил, db) С1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.
Наиболее предпочтительно данная полициклическая система представляет собой незамещенный нафталин.
Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил.
Предпочтительно R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил (где гетероарил необязательно замещен от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)1-3(С1-8)алкил.
Более предпочтительно R4 выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух галоидных заместителей).
Наиболее предпочтительно R4 выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен хлоридным заместителем).
Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино, (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-4алкил), (галоген)1-3 и гидрокси.
Предпочтительно R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
Более предпочтительно R5 выбран из группы, включающей водород и метил.
Наиболее предпочтительно R5 представляет собой водород.
Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R6 выбран из группы, включающей С1-4алкил, арил(С1-4)алкил, С1-4алкокси, арил(С1-4)алкокси, С2-4алкенил, С2-4алкенилокси, арил(С2-4)алкенил, арил(С2-4)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.
Более предпочтительно R6 выбран из группы, включающей метил, метокси, фенилокси и гидрокси.
Наиболее предпочтительно R6 выбран из группы, включающей метил и гидрокси.
Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где У отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С1-4)алкилимино и гидроксиимино.
Более предпочтительно У отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи и выбран из группы, включающей O, имино и гидроксиимино.
Наиболее предпочтительно У отсутствует, а Х представляет собой О, который присоединен с помощью двойной связи.
Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где Z выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
Более предпочтительно Z представляет собой водород.
Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединения, где формулы (Ia), приведенные в таблице 1.
Таблица 1 где R7 и R8 зависимо выбраны из группы, включающей: |
||
Соед. | R 7 | R 8 |
1 | СН3 | 4-фенилциклогексил |
2 | СН3 | 1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил |
3 | СН3 | 1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил |
4 | СН3 | 1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил |
5 | СН3 | 1-[3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил |
6 | СН3 | 1-[1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил |
9 | СН3 | 1-[3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил |
10 | СН3 | 1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил |
13 | СН3 | 1-[3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил |
15 | СН3 | 1-бензоил-4-пиперидинил |
17 | СН3 | Циклогексил |
18 | СН3 | 1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил |
20 | СН3 | 1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил |
21 | СН3 | Циклопентил |
22 | СН3 | 4-(1,1-диметилэтил)циклогексил |
24 | СН3 | 1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил |
26 | СН3 | 1-ацетил-4-пиперидинил |
27 | СН3 | 4-метилциклогексил |
28 | СН3 | адамант-1-илметил |
29 | СН3 | 4-фенил-3-циклогексен-1-ил |
И | ||
30 | Н | 1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил |
и их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединения, где формулы (Ib), приведенные в таблице 2.
Таблица 2 где R1 выбран из группы, включающей: |
|
Соед. | R 1 |
7 | 4-фенил-1-пиперидинил |
8 | 4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил |
12 | 4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил |
14 | 4-(3-метоксифенил)-1-пиперидинил |
16 | 4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил |
19 | 3-фенил-1-пирролидинил |
и | |
25 | 3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил |
и их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединения, где формулы (Ic), приведенные в таблице 3.
Таблица 3 где R2, R3, R4, R5 и R6 зависимо выбраны из группы, включающей: |
|||||
Соед. | R 2 | R 3 | R 4 | R 5 | R 6 |
11 | вместе образуют фенил | Фенил | Н | ОН | |
23 | вместе образуют фенил | 1-нафталинил | СН3 | ОН | |
31 | Н | Н | 1-нафталинил | Н | ОН |
32 | вместе образуют фенил | 1-нафталинил | Н | СН3 | |
И | |||||
33 | вместе образуют фенил | 5-хлорбензо[b]тиен-3-ил | Н | ОН |
и их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.
Соединения настоящего изобретения могут быть также в виде фармацевтически приемлемых солей. Для медицинского использования соли соединения данного изобретения являются нетоксичными "фармацевтически приемлемыми солями". FDA утверждены формы фармацевтически приемлемых солей (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1), включая фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, но не ограничиваются этим, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, дитартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, перацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Органические или неорганические кислоты также включают, но не ограничиваются этим, йодистоводородную, хлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-олуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничиваются этим, соли алюминия, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (известного также как трис(гидроксиметил)аминометан, трометан, или "TRIS"), аммиака, бензатина, трет-бутиламина, кальция, глюконата кальция, гидроксида кальция, хлорпрокаина, холина, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, LiOMe, L-лизина, магния, меглумина, NH3, NH4OH, N-етил-D-люкамина, пиперидина, калия, трет-бутилата калия, гидроксида калия (водным), прокаина, хинина, SEH, натрия, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина (ТЕА) или цинка.
Соединения настоящего изобретения могут образовывать соль с фармацевтически приемлемым катионом, выбранным из группы, включающей алюминий, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (известный также как трис(гидроксиметил)аминометан, трометан, или "TRIS"), аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, SEH, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин (ТЕА) или цинк.
Предпочтительные катионы для настоящих соединений выбраны из группы, включающей бензатин, трет-бутиламин, глюконат кальция, гидроксид кальция, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, LiOMe, L-лизин, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, карбонат натрия, 2-тилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и трометан.
Более предпочтительно катионы для настоящих соединений выбраны из группы, включающей трет-бутиламин, NH4OH и трометан.
Наиболее предпочтительно катион для настоящих соединений представляет собой трометан.
Настоящее изобретение охватывает пролекарства на основе соединений изобретения. В целом, подобные пролекарства будут являться функциональными производными данных соединений, которые легко превращаются in vivo в активное соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин "введение" будет включать в себя лечение различных описанных нарушений конкретно описанным соединением или пролекарством, которое, очевидно, входит в рамки изобретения, хотя и не описано конкретно, включая, но не ограничиваясь этим, дифенилфосфонатные или дифенилфосфинатные эфиры некоторых настоящих соединений. Стандартные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H.Bundgaar, Elsevier, 1985. Подразумевается, что пролекарства на основе фосфоновых кислот (описанные De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24, 11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(2), 151-154; и De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424,11) inhibitors, J.Med. Chem., 1994, 37, 498-511) и пролекарства на основе фосфиновых кислот входят в объем настоящего изобретения.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь, по меньшей мере, один хиральный центр и, следовательно, могут существовать в виде энантиомеров. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также содержать два или более хиральных центров и, следовательно, могут также существовать в виде диастереомеров. В случае, когда способы получения настоящих соединений приводят к смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделить обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соответственно, соединения можно получить в виде рацемической смеси или либо путем энантиспецифичного синтеза, либо разделения в виде индивидуальных энантиомеров. Соединения, например, можно выделить из рацемической смеси в виде компонентов рацемата стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар при образовании солей с оптически активным основанием с последующей дробной кристаллизацией и регенерацией соединений данного изобретения. Рацемическую смесь можно также разделить за счет получения диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ колонки. Следует учесть, что все подобные изомеры и их смеси входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения по изобретению, где Z образует двойную связь с углеродом, по которому присоединен X, Y отсутствует и X представляет собой гидрокси, могут быть представлены в виде, по крайней мере, одной кето-енольной таутомерной формы и, таким образом, могут существовать в виде равновесной смеси геометрических изомеров.
Следует учесть, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
При любом из способов получения соединений настоящего изобретения может оказаться необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционно-способные группы в какой-либо из участвующих молекул. Это можно осуществить при помощи обычных защитных групп, таких как защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии при помощи известных в данной области техники способов.
Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они включены в настоящее изобретение. В дополнение к этому, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что подобные сольваты также входят к рамки данного изобретения.
Как использовано здесь, если не указано иначе, "алкил", употреблен ли он отдельно, или как часть замещающей группы, относится к линейным или разветвленным углеродным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода или любое число в пределах данного интервала. Термин "алкокси" относится к -О-алкильной замещающей группе, в которой алкил определен выше. Аналогичным образом, термины "алкенил" и "алкинил" относятся к линейным или разветвленным углеродным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода или любое число в пределах данного интервала, где алкенильная цепь содержит, по меньшей мере, одну двойную связь в цепи, а алкинильная цепь содержит, по меньшей мере, одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкоксильная цепь может быть замещена у концевого атома углерода или, если она выступает в качестве связывающей группы, внутри углеродной цепи.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенным, моноциклическим или полициклическим углеводородным циклам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода). Кроме того, циклоалкильное кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или более циклоалкильными кольцами. Примеры таких циклов включают, но не ограничиваются циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или адамантилом.
Термин "циклоалкенил" относится к частично ненасыщенным неароматическим моноциклическим или полициклическим углеводородным циклам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода). Обычно 3-5-членный цикл содержит одну двойную связь, а 6-9-членный цикл содержит несколько двойных связей. Кроме того, циклоалкенильное кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или более циклоалкильными кольцами или циклоалкенильными кольцами. Примеры таких циклов включают, но не ограничены циклопропенилом, циклобутенилом, циклопентенилом, циклогексенилом или циклогептенилом.
Термин "гетероциклил" относится к неароматическому 5-8-членному циклу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атом азота, или неароматическому 5-8-членному циклу, в котором ноль, один или два члена представляют собой атом азота, а один из членов является кислородом или серой, где, необязательно, цикл содержит ноль, одну или две ненасыщенных связи. Альтернативно гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5-6-членным гетероарильным циклом (содержащим один из О, S или N и, необязательно, один дополнительный атом азота), 5-7-членным циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, 5-7-членным гетероциклильным кольцом (определенным так же, как и раньше, но с отсутствием возможности дополнительного конденсированного цикла) или конденсировано с атомом углерода, связующим для циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спиро-фрагмента. Для настоящих соединений циклические атомы углерода, составляющие гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения изобретения могут содержать частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того, гетероциклил может являться мостиковым с образованием бициклических колец. Предпочтительные полностью насыщенные гетероциклильные кольца могут содержать от одной до двух двойных связей. Подобные соединения не считаются полностью ароматическими и не называются гетероарильными соединениями. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены пирролинилом (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинилом, 2-имидазолинилом, имидазолидинилом, 2-пиразолинилом, пиразолидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом и пиперазинилом. В настоящем изобретении, где R1 выбран из гетероциклила, термин "гетероциклил" относится к неароматическому 5-8-членному циклу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атом азота, в котором местом присоединения гетероциклильного кольца R1 является атом азота цикла и в котором цикл необязательно содержит ноль, одну (для 5- и 6-членных циклов) или две (для 6-, 7- и 8-членных циклов) ненасыщенных связи.
Термин "арил" относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему 6 атомов углерода, или к ароматическому полициклическому кольцу, содержащему от 10 до 20 атомов углерода. Кроме того, арильный цикл может быть необязательно конденсирован с одним или более бензольными кольцами (бензоконденсированный арил), циклоалкильными кольцами (например, бензоконденсированный циклоалкил) или циклоалкенильными кольцами (например, бензоконденсированный циклоалкенил), где в целях данных определений, циклоалкильные кольца или циклоалкенильные кольца могут быть конденсированы с дополнительным бензольным кольцом (с образованием полициклических систем, таких как флуорен). Примеры таких арильных циклов включают, но не ограничены фенилом, нафталинилом, флуоренилом, инденилом или антраценилом.
Термин "гетероарил" относится к 5- или 8-членному ароматическому циклу, в котором цикл состоит из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород, или серу. В случае 5-членных циклов гетероарильный цикл содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, может содержать вплоть до двух дополнительных атомов азота. В случае 6-членных циклов гетероарильный цикл может содержать от одного до трех атомов азота. В случае, когда 6-членный цикл содержит три атома азота, по большей части, два атома азота являются соседними. Необязательно, гетероарильный цикл конденсирован с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным циклом (содержащим O, S или N и, необязательно, один дополнительный атом азота), 5-7-членным алициклическим кольцом или 5-7-членным гетероциклом (таким, как определенный выше, но при отсутствии возможности дополнительного конденсированного цикла). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены фурилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, оксадиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, или пиразинилом; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.
Термин "арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенетил). Аналогичным образом, термин "арилалкокси" означает алкокси группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).
Как использовано здесь, термин "карбоксил" относится к связующей группе -С(О)О- или (при соответствующем использовании) к заместителю -СООН; термин "имино" относится к заместителю HN=.
Каждый раз, когда термин "алкил" или "арил" или их префиксные корни встречаются в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), следует понимать, что он включает все ограничения, приведенные выше для "алкила" или "арила". Обозначенное количество атомов углерода (например, С1-С6) будет независимо относиться к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или в алкильной части большего заместителя, в котором алкил появляется в качестве префиксного корня. Однако для ясности в терминах "С9-С14бензоконденсированный циклоалкил", "С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил", "С9-14бензоконденсированный арил" С9-С14 относится к количеству атомов углерода как в бензольном кольце (6), так и к количеству атомов углерода в цикле, конденсированном с бензольным кольцом, но не включает атомы углерода, которые могут составлять боковые группы для данных полициклических систем. Количество заместителей, связанных с фрагментом, "необязательно содержащим от одного до пяти заместителей", ограничено количеством свободных валентностей в данном фрагменте, доступных для замещения.
Обычно, по правилам стандартной номенклатуры, используемым в данном описании, сначала описывают концевую часть обозначенной боковой цепи, затем функциональную группу, соседнюю с местом присоединения. Так, например, заместитель "фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил" относится к группе формулы:
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении молекулы не зависит от его определения где-либо в другом месте данной молекулы. Понятно, что специалист в данной области техники может выбрать заместители и характер замещения в соединениях данного изобретения таким образом, чтобы они были химически стабильны и их можно было легко синтезировать способами, известными в данной области техники, а также с помощью приведенных здесь способов.
В качестве примера в описании приведена композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Кроме того, в качестве примера в описании приведена композиция, полученная при смешивании любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем. Дополнительной иллюстрацией изобретения является способ получения композиции, включающий смешивание любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим одно или несколько соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой полезные ингибиторы сериновой протеиназы (в частности, ингибиторы катепсина G и химазы), пригодные для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой нарушений. Некоторые из этих нарушений включают воспалительные и опосредованные сериновой протеиназой нарушения, включающие в себя, но не ограничивающиеся этим, легочные воспалительные состояния, хронические обструктивные легочные заболевания, астму, эмфизему легких, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемию, артрит, гломерулонефрит, послеоперационное образование рубцов и травму при повторной перфузии. Данные соединения могли бы оказаться полезными для лечения заболеваний, вызванных ангиотензином II, включая, но не ограничиваясь этим, гипертензию, инфаркт миокарда с кардиомегалией, артериосклероз, диабетическую и недиабетическую ретинопатию, сосудистый рестеноз и так далее. Кроме того, данные соединения можно использовать для иммунного модулирования. Пригодность соединения для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой нарушений можно определить в соответствии с описанной здесь методикой.
Одним из способов осуществления данного изобретения является способ лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой нарушений у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение данному субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или композиций. Кроме того, изобретение охватывает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения воспалительного и опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающегося в этом субъекта. Использованный здесь термин "лечение" относится к способу улучшения, остановки, замедления или облегчения воспалительного и опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающегося в этом субъекта. Подразумевается, что все подобные способы лечения входят в рамки настоящего изобретения.
В соответствии со способами настоящего изобретения индивидуальные компоненты, описанные здесь, можно также вводить по отдельности в различное время в течение курса терапии или параллельно в виде разделенных или единичных комбинаций. Следовательно, необходимо учесть, что настоящее изобретение включает все подобные режимы одновременного или чередующегося лечения и термин "введение" нужно интерпретировать соответственно.
Использованный здесь термин "субъект" относится к животному (предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку), который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Использованный здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, искомую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, которое включает облегчение симптомов подлежащего лечению заболевания или нарушения.
Подразумевается, что использованный здесь термин "композиция" включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, полученный непосредственно или косвенно из сочетаний определенных ингредиентов в определенных количествах.
Для получения композиций данного изобретения одно или несколько соединений формулы (I) или их соли тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными методиками фармацевтического смешивания, при этом носитель может принимать множество форм в зависимости от вида препарата, необходимого для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Великобритании.
Способы составления композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; и в Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; опубликованной Marcel Dekker, Inc.
Для получения композиции по настоящему изобретению в виде жидкой дозированной формы для перорального, местного, ингаляционного/инсуффляционного и парентерального введения можно использовать любую обычную фармацевтическую среду или эксципиенты. Так, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (то есть коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты, диспергаторы, флоккулирующие агенты, загустители, регуляторы рН (то есть буферы), осмотические агенты, окрашивающие агенты, вкусовые агенты, ароматизаторы, консерванты (то есть для регулирования микробного роста и так далее) и можно использовать жидкий носитель. Для каждой жидкой дозированной формы потребуются не все из перечисленных выше компонентов.
Для твердых пероральных препаратов, например, таких как порошки, гранулы, капсулы, таблетки в виде капсул, желатиновые капсулы, пилюли и таблетки (каждая из которых включает составы с немедленным высвобождением, рассчитанным по времени высвобождением и с продолжительным высвобождением), подходящие носители и добавки включают в себя, но не ограничиваются этим, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, агенты, придающие свойство скольжения, разрыхляющие агенты и так далее. Ввиду простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной формой пероральной стандартной дозы, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. При желании на таблетки можно нанести покрытие из сахара, желатина, пленку или энтеросолюбильное покрытие с помощью стандартных способов.
Предпочтительно данные композиции представлены в виде стандартной лекарственной формы, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, лепешки, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для автоинъекции или суппозитории для введения пероральным, внутриназальным, сублингвальным, внутриглазным, трансдермальным, парентеральным, реактальным, вагинальным, ингаляционным или инсуффляционным способом. Альтернативно композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введение раз в неделю или раз в месяц; например, для получения депо-препарата для внутримышечной инъекции можно использовать нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоатная соль.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например стандартными таблетирующими ингредиентами, такими как разбавители, связующие вещества, склеивающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, препятствующие склеиванию, и агенты, придающие свойство скольжения. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются этим, крахмал (то есть кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, который может быть гидролизован), лактозу (гранулированная спрей-высушенная, или безводная), сахарозу, разбавитель на основе сахарозы (кондитерский сахар, сахароза с добавкой от около 7 до около 10 массовых процентов, сахароза около 3 массовых процентов модифицированных декстринов, сахароза с добавкой инвертного сахара, около 4 массовых процентов инвертного сахара, от около 0,1 до около 0,2 массовых процентов кукурузного крахмала и стеарата магния), декстрозу, инозитол, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (то есть микрокристаллическую целлюлозу AVICEL™, производимую FMC Corp.), дикальций фосфат, дигидрат сульфат кальция, тригидрат лактата кальция и так далее. Подходящие связующие вещества и склеивающие вещества включают, но не ограничиваются этим, аравийскую камедь, гуаровую камедь, трагакантовую камедь, сахарозу, желатин, крахмал и производные целлюлозы (то есть метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и так далее), водорастворимые или диспергируемые связующие вещества (то есть альгиновую кислоту и ее соли, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу [то есть TYLOSE™, производимую Hoechst Celanese], полиэтиленгликоль, полисахаридные кислоты, бентониты, пиливинилпирролидон, полиметакрилат и предварительно желатинизированный крахмал и так далее). Походящие разрыхлители включают, но не ограничиваются этим, крахмал (кукурузный, картофельный и так далее), крахмал натрий гликолят, предварительно желатинизированные крахмалы, глины (алюмосиликат магния), целлюлозы (такие, как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, предварительно желатинизированные крахмалы (например, кукурузный крахмал), камеди (то есть аравийская, гуаровая, смола плодов рожкового дерева, карайи, пектин и трагакантовая камедь), поперечно-сшитый поливинилпирролидон и так далее. Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, тальк, воски, стеариновый жир (stearowet), борную кислоту, хлорид натрия, DL-лейцин, carbowax 4000, carbowax 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и так далее. Подходящие агенты для придания свойств скольжения включают, но не ограничиваются этим, тальк, кукурузный крахмал, оксид кремния (то есть оксид кремния CAB-OSIL™, производимый Cabot, оксид кремния SYLOID™, производимый W.R. Grace/Davison, и оксид кремния Aerosil™, производимый Degussa) и так далее. В жевательные твердые дозированные формы можно добавить подсластители и вещества, придающие вкус, для улучшения аппетитности пероральной дозированной формы. Кроме того, в твердые дозированные формы можно добавить или нанести красители и покрытия для простоты идентификации лекарственного средства или в эстетических целях. Данные носители смешивают с фармацевтически активным веществом для получения аккуратной соответствующей дозы фармацевтически активного вещества с профилем терапевтического высвобождения.
Как правило, данные носители смешивают с фармацевтически активным веществом для получения твердой композиции пред-препарата, содержащей гомогенную смесь фармацевтически активного вещества настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно пред-препарат получают одним из трех общих способов: (а) влажным гранулированием, (b) сухим гранулированием и (с) сухим смешиванием. Называя данные композиции пред-препаратов гомогенными, имеют в виду, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всему объему композиции, так что данную композицию можно легко разделить на дозированные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композицию пред-препарата разделяют на разовые унифицированные дозы описанного выше типа, содержащие от около 0,01 мг до около 500 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, можно также изготовить в виде многослойных таблеток или пилюль, чтобы получить продукты с продолжительным или двойным высвобождением. Например, таблетка или пилюля с двойным высвобождением может содержать компонент внутренней дозы и компонент внешней дозы, при этом последний образует конверт вокруг первой. Два данных компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, препятствующим разрушению в желудке и позволяющим внутреннему компоненту проходить в нетронутом состоянии в двенадцатиперстную кишку или получать задержку в высвобождении. Для подобных энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать множество веществ, при этом такие вещества включают ряд полимерных веществ, таких как шеллак, ацетат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, поливинил ацетат фталат, фталат полигидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакрилата и этилакрилата и так далее. Таблетки с продолжительным высвобождением можно также изготовить при помощи покрытия пленкой или влажным гранулированием с использованием слаборастворимых или нерастворимых веществ в растворе (которые в случае влажного гранулирования выступают в качестве связующих агентов) или низкоплавких твердых веществ в виде расплава (которые при влажном гранулировании могут содержать активный ингредиент). Такие вещества включают природные или синтетические полимерные воски, гидрированные масла, жирные кислоты и спирты (например, пчелиный воск, карнаубский воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и так далее), эфиры жирных кислот, металлические мыла и другие приемлемые вещества, которые можно использовать для гранулирования, покрытия, захватывания или ограничения каким-либо другим способом растворимости активного ингредиента для получения продукта с пролонгированным или продолжительным высвобождением.
Жидкие формы, в которые могут входить новые соединения настоящего изобретения, для введения перорально или путем инъекции включают, но не ограничиваются водными растворами, подходящим образом ароматизированными сиропами, суспензиями в воде или масле и ароматизированными эмульсиями с пищевыми маслами, такими как масло семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсирами и похожими фармацевтическими носителями. Подходящие суспендирующие агенты для водных суспензий включают, но не ограничиваются синтетическими и природными смолами, такими как аравийская камедь, агар-агар, альгинат (то есть пропиленальгинат, альгинат натрия и так далее), гуаровая камедь, карайя, плоды рожкового дерева, пектин, трагакантовая и ксантановая камедь, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и их сочетания, синтетическими и пропиродными полимерами, такими как поливинилпирролидон, карбомер (то есть карбоксиполиметилен) и полиэтиленгликоль, глинами, такими как бентонит, гекторит, аттапульгит или сепиолит, и другими фармацевтически приемлемыми суспендирующими агентами, такими как лецитин, желатин или тому подобное. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются докузатом натрия, лаурилсульфатом натрия, полисорбатом, октоксинолом-9, ноноксинолом-10, полисорбатом 20, полисорбатом 40, полисорбатом 60, полисорбатом 80, полиоксамером 188, полиоксамером 235 и их сочетаниями. Подходящий дефлоккулирующий или диспергирующий агент включает лецитины фармацевтического качества. Подходящий флоккулирующий агент включает, но не ограничивается простыми нейтральными электролитами (например, хлоридом натрия, хлоридом калия и так далее), высокозаряженными нерастворимыми полимерами и полиэлектролитными веществами, водорастворимыми двухвалентными или трехвалентными ионами (то есть солями кальция, квасцами или сульфатами, цитратами и фосфатами (которые можно использовать в препаратах одновременно как рН буферы и флоккулирующие агенты)). Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются парабенами (то есть метил, этил, н-пропил и н-бутил), сорбиновой кислотой, тимерозалом, четвертичными аммониевыми солями, бензиловым спиртом, бензойной кислотой, глюконатом хлоргексидина, фенилэтанолом и так далее. Существует много жидких носителей, которые можно использовать для жидких фармацевтических дозированных форм, однако жидкий носитель, используемый в конкретной дозировке, должен быть совместим с суспендирующим агентом (агентами). Например, неполярные жидкие носители, такие как эфиры жирных кислот, и жидкие носители на основе масел лучше всего использовать с такими суспендирующими агентами, как поверхностно-активные вещества с низким HLB (гидрофильно-липофильным балансом), гекторит стеаралкония, нерастворимыми в воде смолами, нерастворимыми в воде пленкообразующими полимерами и так далее. Напротив, полярные жидкости, такие как вода, спирты, полиолы и гликоли, лучше всего использовать с такими суспендирующими агентами, как поверхностно-активные вещества с высоким HLB, силикатными глинами, камедями, растворимыми в воде производными целлюлозы, растворимыми в воде полимерами и так далее. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Жидкие формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Если желательно внутривенное введение, используют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде внутриназальной дозированной формы при помощи местного использования подходящих внутриназальных носителей или при помощи чрескожных накожных пластырей, композиции которых хорошо известны специалистам в данной области техники. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение терапевтической дозы, конечно, будет непрерывным, а не прерывающимся на продолжении режима дозировки.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме, подходящей для внутриназальной или ингаляционной терапии. Для подобной терапии соединения настоящего изобретения обычно поступают в виде раствора или суспензии из контейнера с закачанным в него спреем, находящегося в откачанном или сжатом состоянии, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя (такого как ингалятор с отмеренной дозой, или другие стандартные или нестандартные способы или устройства для ингаляционной доставки), с использованием подходящего газа-вытеснителя (такого, как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ). В случае находящегося под давлением аэрозоля разовую дозу можно определить, установив клапан для доставки отмеренного количества. В находящемся под давлением контейнере или распылителе может содержаться раствор или суспензия активного соединения. Можно изготовить капсулы или ампулы (такие, как капсулы или ампулы, изготовленные из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения изобретения и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме систем липосомной доставки, таких как маленькие монослойные пузырьки, большие монослойные пузырьки и так далее. Липосомы можно получить из большого количества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолинов и так далее.
Соединения по настоящему изобретению можно также доставлять при помощи моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Соединения настоящего изобретения можно также соединить с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарства, способных представлять собой мишень. Подобные полимеры могут включать в себя, но не ограничиваются поливинилпирролидоном, сополимером пирана, полигидроксипропилметакриламидофенолом, полигидроксиэтиласпартамидофенолом или полиэтиленоксидполилизином, замещенным пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно соединить с классом биоразложимых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, к гомополимерам и сополимерам (что означает полимеры, содержащие два или более химически различимых повторяющихся звеньев), или лактиду (который включает d-, l- и мезолактид молочной кислоты), гликолиду (включая гликолевую кислоты), ε-капролактону, п-иоксанону (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбонату (1,3-иоксан-2-он), алкильным производным триметиленкарбоната, δ-алеролактону, β-бутиролактону, γ-бутиролактону, ε-декалактону, гидроксибутирату, гидроксивалерату, 1,4-диоксепан-2-ону (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-иоксепан-2-ону, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ону, полиортоэфирам, полацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно-сшитым или амфифильным блоксополимерам гидрогелей или их смесей.
Терапевтически эффективное количество соединения или его композиции может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 300 мг/кг/доза. Предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 100 мг/кг/доза. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 50 мг/кг/доза. Наиболее предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 30 мг/кг/доза. Следовательно, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося в описанной здесь стандартной лекарственной форме (например, в таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, чайной ложке и так далее), будет находиться в интервале от около 1 мг/день до около 21000 мг/день для субъекта, например, средний вес которого составляет 70 кг. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматической коррекции дозы для подлежащего лечению субъекта.
Специалисты в данной области легко определят оптимальные дозы для введения, и они будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата и прогресса болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным подлежащим лечению субъектом, включая возраст субъекта, вес, диету и время введения, приведут к необходимости коррекции дозы до соответствующего терапевтического уровня. Преимущественно соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде разовой дневной дозы, или общую дневную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза ежедневно.
Представительные названия по ИЮПАК для соединений по настоящему изобретению были даны при использовании номенклатурной компьютерной программы ACD/LABS SOFTWARE™ Index Name Pro Version 4.5, предоставленной Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, использованы следующие аббревиатуры:
Boc = трет-бутоксикарбонил
Buli = бутиллитий
Cpd(соед) = соединение
DCC = дициклогексилкарбодиимид
ч = час/часов
HOBT = гидроксибензотриазол
КН = гидрид калия
MeI = йодистый метил
НТ = не тестировали
к.т./К.Т. = комнатная температура
ТФУ = трифторуксусная кислота
TMSBr = триметилбромсилан
Общие способы синтеза
Представительные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с общими методами синтеза, которые описаны ниже и иллюстрированы более конкретно в последующей схеме. Поскольку данная схема является иллюстративной, не следует считать, что изобретение ограничено приведенными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных веществ, использованных в схемах, находится в пределах квалификации специалистов в данной области техники.
Схема А
Схема А представляет собой иллюстрацию общего способа получения соединений изобретения путем прибавления фосфонат- или фосфинат-аниона, полученного из соединения А2 фосфоната или фосфината и металлоорганического основания, такого как н-бутиллитий, к ангидриду соединения А1 в растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения А3 кетофосфоната или кетофосфината, где Z является водородом, У отсутствует, и Х представляет собой один кислородный заместитель, связанный двойной связью с атомом углерода в β-положении к R4.
Другие соединения настоящего изобретения можно получить из соединения А3 при помощи стандартных преобразований кетонов, где атом углерода в β-положении можно восстановить из кетона в соединение формулы (I), где Х и У присутствуют оба, или где Z представляет собой связь. Примеры преобразований кетонов включают, но не ограничиваются этим, использование 1) металлоорганических реагентов для получения алкокси-групп, 2) гидроксиламинов для получения имино-групп и 3) реагента Лоусона для замещения кетонной группы тио-группой (с соответствующими защитными группами, добавленными к показанной СООН группе).
Соединение А2, где R6 такой же, как определено ранее, можно получить известными способами, такими как способы, описанные Katritsky et al., Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22(2), 209-213; J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 9386-9387; и в Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194. В одном из способов осуществления общего способа синтеза заместитель R5 соединения А4 представляет собой водород, а заместитель R6 представляет собой этокси.
Соединение А2, где R4 представляет собой гетероарил, можно получить из коммерчески доступных или известных галогеналкилзамещенных гетероарильных исходных соединений (таких, как 3-бромметил-5-Cl-бензотиофен, использованный для получения соединения 33) методами, известными специалистам в данной области техники.
Соединение А3 можно сочетать с фрагментом R1 формулы (I) при помощи стандартных реакций сочетания. Например, если R1 представляет собой вторичный амин в гетероциклическом кольце, атом азота цикла можно сочетать с соединением А3 (по аналогии с реакцией, приведенной на схеме А; например, атом азота цикла в соединении А4 можно было бы сочетать с соединением А8). Для сведения к минимуму нежелательных побочных реакций можно использовать соответствующие блокирующие группы. Аналогичные реакции сочетания с соединением А3 можно осуществить, когда R1 представляет собой -N(R7R8) для сочетания замещенного амина с карбоновой кислотой соединения А3. В одном из способов осуществления настоящего изобретения в целях дополнительной иллюстрации настоящего изобретения приведена реакция сочетания соединения А3 с R1, когда R1 является -N(R7R8) и R8 представляет собой гетероцикл.
На схеме А взаимодействие соответствующим образом защищенного аминозамещенного гетероциклического соединения А4 (где защищенный амино замещен атомом водорода для R7 и незамещенным ad) гетероциклом для R8) с Q-замещенным R8a соединением А5 (где Q представляет собой пригодную уходящую группу (такую, как атом галогена, но не ограничиваясь им) и R8a является заместителем, определенным ранее в R8 ba)-bl) списке) в растворителе, таком как ДМФА, содержащем основание (такое, как триэтиамин, но не ограничиваясь им), приводящее к R8b замещенному соединению А6.
В одном из способов осуществления общего способа синтеза гетероциклический фрагмент соединения А4 дополнительно замещают по атому азота взаимодействием с хлорангидридом кислоты соединения А5, где Q часть представляла собой хлор и где R8a фрагмент является bc) карбонилом, замещенным R8b заместителем, выбранным из С1-8алкила, арила, арил(С1-8)алкила, арил(С2-8)алкенила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила или гетероарил(С2-8)алкенила. В альтернативном способе осуществления данную реакцию можно осуществить взаимодействием с хлорангидридом кислоты соединения А5, где Q часть представляет собой хлор и где R8a фрагмент является bc) сульфонилом, замещенным R8b заместителем, где R8b является определенным выше.
Обработка соединения А6 основанием, таким как гидрид калия, с последующей обработкой алкилирующим реагентом R7X, таким как йодметан, в растворителе, таком как ТГФ, приводит к соединению А7. Аминное соединение А8 можно получить из соединения А7 при снятии защитной группы Boc в результате обработки кислотой, такой как ТФУ, в растворителе, таком как CH2Cl2. Соединение А8 в виде свободного основания получают при обработке основанием, таким как водный Na2CO3.
Соединение А9 можно получить по стандартной методике сочетания соединения А3 с соединением А8 при использовании стандартных реагентов, таких как DCC и HOBT в растворителе, таком как CH3CN. В результате деалкилирования соединения А9 таким реагентом, как триметилбромсилан, в растворителе, таком как пиридин, с последующей обработкой разбавленной HCl получают соединение А10 (в котором в одном из способов осуществления общего способа синтеза R5 этильная группа и R6 этоксильные группы были заменены водородом). Соль соединения А10, такую как целевое соединение А11, можно получить при обработке соединения А10 одноосновным или двухосновным амином, таким как трис(гидроксиметил)аминометан в системе растворителей, таких как I-PrOH и вода.
Схема А
Схема В
Схема В является иллюстрацией альтернативного общего способа синтеза соединений изобретения путем прибавления соединения А2 (в одном из способов осуществления альтернативного общего способа заместитель R5 соединения А2 представляет собой этил, а заместитель R6 представляет собой этокси) и R''M (где R''M представляет собой металлоорганический реагент, такой как LiHMDS (гексаметилдисилазид лития), тетраметилпиперидид лития или NaHMDS (гексаметилдисилазиднатрия)) к ангидриду соединения А1.
Затем реакционную смесь гасят при рН от около 4 до рН около 6, получая енольное соединение В1, где для соединения формулы (I) Z представляет собой связь, У отсутствует, а Х является единственным кислородным заместителем, связанным двойной связью с атомом углерода в β-положении к R4. Другие соединения настоящего изобретения можно получить из соединения В1 при помощи стандартных манипуляций с кетонами, где двойную связь енола можно восстановить до кетона, где для соединения формулы (I) У отсутствует, а Х является единственным кислородным заместителем, связанным двойной связью с атомом углерода в β-положении. Затем можно использовать связывающий реагент (такой, как хлорформиаты, но не ограничиваясь ими (такие, как изобутилхлорформиат, но не ограничиваясь им), цианурхлорид, метансульфонилхлорид, диэтилхлорфосфат или их смеси) для замыкания цикла с образованием промежуточного соединения В2 замещенного лактона в присутствии основания, такого как Et3N, но не ограничиваясь им.
Взаимодействие соединения В3 дигидроксизамещенного гетероцикла (или других кетонов, или других защищенных кетонов) с Q-замещенным R8a соединением А5 в растворителе (таком, как CH2Cl2, ТГФ или их смеси, но не ограничиваясь ими), содержащем основание (такое, как бикарбонат натрия, карбонат калия, но не ограничиваясь ими), приводит к R8b замещенному соединению В4.
Соединение В4 обрабатывали R7NH2 в растворителе (таком, как CH2Cl2, ТГФ или их смеси, но не ограничиваясь ими), затем подвергали восстановительному аминированию или гидрированию с использованием гидридного восстанавливающего агента (такого, как NaBH(OAc)3, но не ограничиваясь им) или гирированию при помощи Pd, Pt или Ni катализаторов. Свободное основание соединения А8 получали при гашении реакционной смеси основанием, таким как водный Na2CO3.
Соединение А9 (в таутомерном равновесии с соединением В6) получали при размыкании 5-членного лактонного цикла промежуточного соединения В2 соединением А8 (или соединением В5, солью соединения А8) в присутствии DIEA (диизопропилэтиламина) в растворителе (таком, как ацетон или МЕК (метилэтилкетон), но не ограничиваясь ими).
В результате деалкилирования равновесной смеси соединения А9-соединения В6 при помощи реагента (такого, как TMSBr (триметилбромсилан), но не ограничиваясь им) в растворителе (таком, как CH3CN или пиридин, но не ограничиваясь ими) с последующей перекристаллизацией получали соединение А10 (в котором этильная группа R5 заменена водородом, а этокси группа R6 заменена гидроксилом). Соль соединения А10, такую как соединение А11 (и его таутомеры), получали при обработке соединения А10 диамином, таким как трис(гидроксиметил)аминометан в системе растворителей, такой как смесь EtOH и воды.
Схема В
Схема С
Схема С является иллюстрацией альтернативного способа получения промежуточного соединения В2, в котором енольное соединение В1 переводят в соединение А3 кетонной свободной кислоты, доводя рН примерно до рН 1, с последующей стандартной реакцией сочетания для получения целевого лактонного промежуточного соединения В2.
Схема С
Схема D
Схема D является иллюстрацией альтернативного способа получения протонированного соединения В5, в котором соединение А8 протонируют кислотой НА (такой, как HCl, HBr или п-толуолсульфокислота, но не ограничиваясь ими), получая целевое соединение В5, которое можно ввести вместо соединения А8 в реакцию с соединением В2.
Схема D
Конкретные примеры синтезов
Конкретные соединения, являющиеся представительными в данном изобретении, получали согласно следующим примерам и последовательностям реакций; примеры и диаграммы, на которых приведены последовательности реакций, предложены в качестве иллюстрации для облегчения понимания изобретения и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение, которое изложено в приведенной далее формуле изобретения. Приведенные промежуточные соединения можно также использовать в последующих примерах для получения дополнительных соединений настоящего изобретения. Данные реакции можно в дальнейшем оптимизировать для повышения выходов. Специалисту в данной области техники известно, как можно было бы повысить эти выходы при помощи стандартных изменений времени реакции, температуры, растворителей и/или реагентов.
Все химические реактивы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре Bruker AC 300B (300 МГц на протоне) или Bruker AM-400 (400 МГц на протоне) с использованием Me4Si в качестве внутреннего стандарта (s=синглет, d=дублет, t=триплет, br=уширен). APCI-MS и ES-MS регистрировали на масс-спектрометре VG Platform II.
Пример 1
[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота (соединение 2)
К раствору 2,5М н-BuLi в гексане (40 мл, 0,1 моль) в 70 мл ТГФ при -78°С прибавляли по каплям раствор 1-нафтилдиэтилфосфоната (соединение 1А, 28 г, 0,1 моль) в 60 мл ТГФ в течение 30 мин. После перемешивания еще в течение 30 мин к смеси в течение 20 мин порциями прибавляли ангидрид 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты (соединение 1В, 20 г, 0,1 моль) через воронку для прибавления твердых веществ. По окончании прибавления суспензии давали постепенно дойти до 0°С и выдерживали при этой температуре еще в течение 1,5 ч. Прибавляли избыток NH4Cl (насыщ., водн.) и фильтровали смесь через слой целита 545. Фильтрат экстрагировали 200 мл EtOAc и разделяли слои. Органическую фазу концентрировали (без осушки) при пониженном давлении при к.т. и остаток растирали 4Х в кипящем эфире. Остаток обрабатывали 200 мл EtOAc и доводили до рН 3 при помощи 2 н. HCl (водн.) при энергичном перемешивании. Слои разделяли и один раз промывали органическую фазу Н2О, сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая 24 г соединения 1С в виде белого порошка: Масс (ES) МН+=477; ВЭЖХ: 3,68 мин.
К раствору соединения 1D (4 г, 20 ммоль), содержащему 3,1 мл триэтиламина (22 ммоль) в 45 мл ДМФА, прибавляли соединение 1Е (3,8 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2 и последовательно промывали Н2О, Na2CO3 (10%-ным водн.), Н2О, KHSO4 (1 н. водн.) и Н2О. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая 6,0 г соединения 1F в виде пены: Масс (ES) МН+=355.
Гидрид калия (2,3 г 35%-ной дисперсии в масле, 20 ммоль) промывали гексаном, затем обрабатывали 30 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. К этой суспензии прибавляли по каплям раствор соединения 1F (5,9 г, 16,8 ммоль) в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем перемешивали еще 0,5 ч при к.т. Смесь охлаждали до 0°С и прибавляли по каплям йодметан (15,7 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем нагревали до к.т. и перемешивали еще 1,5 ч. Медленно прибавляли избыток 10%-ного Na2CO3 (водн.) при 0°С и удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Водный слой трижды экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая 6,1 г соединения 1G в виде пены: ВЭЖХ Rt=3,76 мин, 100%; Масс (ES) МН+=369.
Раствор соединения 1G (6,1 г, 16,5 ммоль) растворяли в 15 мл раствора 1:1 ТФУ:CH2Cl2 и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH2Cl2 и обрабатывали избытком 10%-ного Na2CO3 (водн.). Слои разделяли и водную фазу трижды экстрагировали CH2Cl2. Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая 4,3 г соединения 1Н в виде вязкого масла: ВЭЖХ Rt=1,5 мин, 100%; Масс (ES) МН+=269.
Раствор соединения 1С (4,9 г, 10,3 ммоль), соединение 1Н (3,3 г, 12,3 ммоль) и HOBT (2,1 г, 15,4 ммоль) в 100 мл CH3CN обрабатывали раствором DCC (2,5 г, 12,3 ммоль) в 7 мл CH3CN. После перемешивания в течение 12 ч прибавляли 5 мл DIPEA и перемешивали реакционную смесь еще в течение 48 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель:CH2Cl2:МеОН при возрастании от 98:1 до 95:5), получая 6,9 г соединения 1I. ВЭЖХ Rt=4,3 мин, Масс (ES) МН+=727.
К раствору соединения 1I в 15 мл пиридина прибавляли 5 мл триметилбромсилана. Данную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали избытком 3 н. HCl (водн.), затем перемешивали в течение 3 ч. Белый осадок собирали и промывали водой, затем растирали в CH3CN, получая 5,1 г соединения 1J. ВЭЖХ Rt=3,6 мин, Масс (ES) МН+=671. К раствору соединения 1J в 50 мл CH3CN добавляли раствор трис(гидроксиметил)аминометана (0,9 г, 7,7 ммоль) в 7 мл Н2О. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали после частичного концентрирования для удаления основной части CH3CN. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из i-PrOH, получая 5,5 г соединения 2 в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ Rt=3,6 мин, 100%; Масс (ES) МН+=671. Анал. вычисл. для C40H35N2O6P·1,0 C4H11NO3·1,0 I-PrOH·1,5 H2O: C, 64,23; H, 6,54; N, 4,79; H2O, 3,08. Найдено: C, 63,93; H, 6,40; N, 4,85; H2O, 2,74.
В примере 1 ТСХ проводили с использованием пластинок Ватман с силикагелем 250 мкм. Препаративную ТСХ проводили на пластинках с силикагелем GF фирмы Analtech 100 мкм. Колоночную флэш-хроматографию проводили на колонках с флэш-силикагелем (40-63 мкм), а колоночную хроматографию проводили с использованием обычного силикагеля. ВЭЖХ разделения осуществляли на трех кассетах Waters PrepPak® (25 х 100 мм, Bondapak® C18, 15-20 мкм, 125 Е), соединенных в ряд; определение осуществляли при 254 нм с использование УФ-детектора Waters 486. Аналитическую ВЭЖХ проводили на колонке Supercosil ABZ+PLUS (5 см х 2,1 мм) с определением при 254 нм с использование Hewlett Packard 1100 УФ-детектора. Микроанализ выполняли в Robertson Microlit Laboratories, Inc.
По методике примера 1 и при соответствующем замещении исходных веществ, соединений и реагентов были также получены следующие соединения 1 и 3-33 по данному изобретению:
Соед. | Название |
Масс m/e
(MH + ) |
(1) | [2-[3-[[метил-(4-фенилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 592 |
(3) | [2-[3-[[[1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 687 |
(4) | [2-[3-[[[1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 771 (M+Na) |
(5) | [2-[3-[[[1-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 651 |
(6) | [2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 647 |
(7) | [1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-фенил-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота | 564 |
(8) | [1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота | 634 |
(9) | [2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 661 |
(10) | [2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 715 |
(11) | [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксо-1-фенилэтил]фосфоновая кислота | 621 |
(12) | [2-[3-[[4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 594 |
(13) | [2-[3-[[[1-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 690 |
(14) | [2-[3-[[4-(3-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 594 |
(15) | [2-[3-[[(1-бензоил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 621 |
(16) | [2-[3-[[4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 621 |
(17) | [2-[3-[(циклогексилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 516 |
(18) | [2-[3-[[метил-[1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 717 |
(19) | [1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота | 550 |
(20) | [2-[3-[[метил-[1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 587 |
(21) | [2-[3-[(циклопентилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 502 |
(22) | [2-[3-[[[4-(1,1-диметилэтил)циклогексил]метиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 572 |
(23) | Метиловый эфир [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновой кислоты | 685 |
(24) | [2-[3-[[[1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 687 |
(25) | [1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[[3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота | 578 |
(26) | [2-[3-[[(1-ацетил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 559 |
(27) | [2-[3-[[метил-(4-метилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 530 |
(28) | [2-[1-[[метил(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 582 |
(29) | [2-[3-[[метил-(4-фенил-3-циклогексен-1-ил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 590 |
(30) | [1-(1-нафталинил)-2-[3-[[[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 657 |
(31) | [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]фенил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 621 |
(32) | Метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновая кислота | 669 |
(33) | [1-(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)-2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновая кислота | 712 |
Пример 2
Альтернативный способ синтеза соединения 2
В колбе смешивали ТГФ (тетрагидрофуран) (1081,0 мл) и соединение 2В 1-нафтилдиэтилфосфонат (223,0 г, 0,7612 моль) и охлаждали примерно до -20°С при помощи охлаждающей бани с сухим льдом-метанолом. К охлажденной смеси прибавляли раствор 1М LiHMDS (1597,0 мл, 1,597 моль) в ТГФ, поддерживая температуру примерно при -20°С, получая тонкую суспензию, которую перемешивали еще в течение 30 минут. Порциями прибавляли ангидрид 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты, соединение 2А, (158,80 г, 0,7612 моль) в течение 1 ч, поддерживая температуру смеси примерно при -20°С. Капельную воронку и стенки колбы обмывали ТГФ (100,0 мл), отставляли охлаждающую баню и повышали температуру смеси примерно до 5°С в течение 1,5 ч. Как только реакция завершалась (определяли методом ВЭЖХ), конечный рН смеси доводили примерно до рН 5, медленно добавляя 6N HCl (422 мл, 2,34 моль), поддерживая температуру смеси примерно при 5°С. Смесь перемешивали еще 30 мин примерно при 5°С, получая сырой продукт в виде мелкого белого твердого вещества. Сырой продукт фильтровали на фарфоровом фильтре. После этого влажное твердое вещество промывали водой (1000,0 мл), оставляли для фильтрования на ночь, затем сушили при 70°С, получая дилитиевую соль соединения 2С (365,1 г, масс. выход: 100,6%). Соединение 2С использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
В колбу помещали метанол (2500,0 мл) и воду (360,0 мл) и перемешивали. К раствору при перемешивании прибавляли соединение 2С (365,1 г, 0,7612 моль) и промывали колбу метанолом (100,0 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем в течение 2 мин прибавляли 12 н. HCl (80,0 мл, 0,960 моль), по мере чего суспензия превращалась в мутный раствор. Этот раствор перемешивали при к.т. до тех пор, пока не начиналась кристаллизация, затем охлаждали примерно до 5°С в течение 1 ч, получая сырой продукт в виде белого гранулированного твердого вещества. Продукт фильтровали и промывали водой (500,0 мл), затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре примерно 50°С, получая соединение 2D (280 г, мас. выход: 77,3%).
В колбе смешивали соединение 2D (199,8 г) и ТГФ (2 л), затем перемешивали и охлаждали до температуры от около 0°С до около 5°С. В колбу добавляли NMM (4-метилморфолин) (51,5 мл), поддерживая температуру смеси при температуре от около 0°С до около 5°С. Затем смесь перемешивали еще 15 мин или до получения раствора. Порциями прибавляли IBCF (изобутилхлорформиат) (56 мл), поддерживая температуру смеси при температуре от около 0°С до около 15°С. По окончании прибавления температуру смеси повышали до температуры от около 20°С до около 25°С, затем перемешивали в течение 1 ч. По окончании реакции соли NMM отфильтровывали, промывали ТГФ (150 мл) и оставляли сушиться. Затем фильтрат смешивали с н-гептаном (2,5 л) в течение примерно 10 мин, а затем перемешивали при температуре от около 20°С до около 25°С в течение примерно 30-45 мин. В течение примерно 10 мин добавляли еще н-гептана (1,5 л). После этого смесь охлаждали до температуры от около 0°С до около 5°С и оставляли для формирования суспензии в течение 1,5 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывали н-гептаном (250 мл), оставляли сушиться на воздухе примерно на 30 мин, а затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре от около 45°С до около 50°С, получая соединение 2Е (165 г, масс. выход: 88,4%).
В колбе смешивали DCM (хлористый метилен) (600 мл) и 2-нафтоилхлорид соединение 2F (189,0 г) и перемешивали до растворения. Затем через капельную воронку прибавляли гидрохлорид гидрата 4-пиперидона, соединение 2G (150 г) и NaHCO3 NaHCO3 (гидрокарбонат натрия) (260,0 г). Для промывания воронки использовали DCM (300 мл), а полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. По завершении реакции (определяли методом ВЭЖХ) в колбу добавляли воду (2,6 л) и энергично перемешивали смесь для растворения NaHCO3. Через промежуток времени от около 5 до около 10 минут давали слоям разделиться примерно в течение 30 минут. Водный слой отделяли. Снова добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (300 мл) и перемешивали смесь в течение от около 5 до около 10 минут. Слоям давали разделиться примерно в течение 30 минут и отделяли водный слой. Добавляли воду (300 мл) и осторожно перемешивали смесь в течение от около 5 до около 10 минут. Слоям давали разделиться примерно в течение 30 минут и отделяли органический слой (~960 мл), содержащий соединение 2Н (концентрация соединения 2Н в DCM: 235,98 мг/мл, вычисленная масса соединения 2Н в DCM: 226,54 г, вычисленный масс. выход: 93,46%).
В колбе смешивали соединение 2Н (~50 г, ~265 мг/мл в DCM) и уксусную кислоту (4,9 мл) и охлаждали смесь до температуры от около 0°С до около 5°С. Порциями добавляли 2,0М MeNH2 (метиламин) (296 мл) в ТГФ, поддерживая смесь при температуре от около 0°С до около 19°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали примерно в течение 30 минут. После этого порциями прибавляли NaBH(OAc)3 (триацетоксиборгидрид натрия) (51,4 г), поддерживая раствор при температуре от около 19°С до около 27°С. Смесь оставляли для созревания примерно на 40 минут при температуре от комнатной до около 27°С. По завершении реакции (определяли методом ВЭЖХ) добавляли воду (500 мл), поддерживая раствор при температуре примерно ниже 30°С. Затем к смеси прибавляли гидроксид натрия (115 мл, 5% масса/объем в воде) для повышения рН от около рН 10 примерно до рН 11. Смесь энергично перемешивали в течение от около 3 до около 10 мин. Слои разделяли и отделяли водный слой. Добавляли воду (143 мл) и перемешивали смесь в течение от около 3 до около 10 мин. Слои снова разделяли и отделяли органический слой, содержащий соединение 2I (концентрация соединения 2I в DCM: 0,229 мг/мл, вычисленная масса соединения 2I в DCM: 45,18 г, вычисленный масс. выход: 85,3%).
Соединение 2I (150 мл, 0,069 моль) помещали в раствор CH2Cl2:ТГФ (150 мл, 1:8) и концентрировали в вакууме, поддерживая смесь при температуре примерно ниже 40°С при помощи охлаждающей бани. К густому маслу порциями прибавляли 2-бутанон (320 мл) для переноса этого масла в другую колбу. Смесь перемешивали и добавляли EtN(I-Pr)2 (диизопропилэтиламин) (11,0 мл, 0,063 моль) и соединение 2Е (27,3 г, 0,057 моль). Смесь нагревали до температуры примерно 65°С в течение от около 6 до около 7 ч. По окончании реакции (определяли методом ВЭЖХ) смесь охлаждали до температуры окружающей среды и кристаллизовали в течение от около 72 до около 96 ч (для начала кристаллизации продукта может потребоваться вплоть до 48 ч, при этом время появления точки помутнения составляет около 28 ч). Продукт фильтровали и промывали ацетоном (2 х 10 мл) (каждое промывание), затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре около 75°С, получая соединение 2J (31,4 г, выход: 75,1%) в виде белого порошка.
В колбу помещали соединение 2J (10,0 г) и ацетонитрил (40 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали в течение от около 5 до около 10 мин, затем через капельную воронку прибавляли триметилбромсилан (10 мл) в течение от около 10 до около 15 мин при к.т. По окончании реакции (определяли методом ВЭЖХ) смесь переносили в капельную воронку и затем добавляли в воду (250 мл). Полученную суспензию энергично перемешивали во время прибавления и поддерживали температуру от около 20°С до около 25°С. Суспензию перемешивали еще в течение от около 1 до около 1,5 ч, затем фильтровали и промывали водой (2 х 15 мл). Потом полученный влажный остаток на фильтре сушили в вакууме в течение ночи при температуре около 40°С, получая сырой продукт соединения 2К (10,2 г) в виде белого твердого вещества.
В колбу помещали соединение 2K (110,0 г, 0,127 моль) и метанол (550 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали при к.т. в течение от около 55 до около 60 мин (смесь для перекристаллизации образовала мутный раствор в течение 5 минут после добавления МеОН и постепенно превратилась в белую суспензию примерно через 30 минут). К суспензии прибавляли раствор ацетон:вода (1100 мл, 4:1) и перемешивали суспензию при к.т. в течение от около 180 до около 190 мин, получая белое твердое вещество. Данное твердое вещество фильтровали и промывали водой (3 х 350 мл), получая влажный остаток на фильтре, который затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре от около 30 до около 35°С, получая перекристаллизованное соединение 2К (82,3 г, выход: 96,1%) в виде мелкого белого твердого вещества.
В колбе смешивали перекристаллизованное соединение 2К (30,0 г, 0,0431 моль) и трис(гидроксиметил)аминометан (13,07 г, 0,107 моль, чистое белое кристаллическое вещество) и добавляли этанол (300 мл) и воду (30 мл). Раствор перемешивали, получая прозрачный раствор примерно через 15 мин. Через промежуток времени от около 2 до около 3 ч образовывалась мелкая суспензия, а через промежуток времени от около 3 до около 5 ч образовывалась густая белая суспензия (если через 3 ч не образуется мелкая суспензия, может потребоваться внести затравку для ускорения кристаллизации). Данную суспензию перемешивали при к.т. еще в течение 4 ч. Густую суспензию разбавляли, добавляя этанол (180 мл), затем фильтровали и промывали этанолом (120 мл), оставляли сохнуть на воздухе примерно в течение 30 мин, а затем сушили в вакууме в течение от около 24 ч до около 67 ч при температуре примерно 40°С, получая соединение 2Е (38,6 г, выход: 91,8%) в виде бис-триметановой соли (соотношение трис(гидроксиметил)аминометан:соединение 2Е:1,99:1).
В примере 2 аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием колонок Phenomenex Luna (15 см х 4,6 мм; 5 мк; определение осуществляли при 220 нм), Phenomenex Luna 5 мк С18(2) (4,6 мм х 250; определение осуществляли при 225 нм) и Synergi 4 мк MAX-RP 80A (15 см х 4,6 мм; определение осуществляли при 225 нм). Микроанализ выполняли Quantitative Technologies, Inc.
Пример 3
В качестве конкретного примера получения пероральной композиции 100 мг соединения 2 примера 1 смешивали с достаточно мелко измельченной лактозой, получая общее количество от 580 до 590 мг для заполнения О-образной твердой желатиновой капсулы.
Примеры биологических экспериментов
Применимость соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов сериновой протеиназы и, в частности, в качестве ингибитора катепсина G или химазы, пригодных для лечения воспалительных или опосредованных сериновой протеиназой нарушений можно определить в соответствии с описанными здесь методиками.
Пример 1
Реакции ферментно-катализируемого гидролиза - катепсин G
Скорости ферментно-катализируемого гидролиза определяли спектрофотометрически с использованием нейтрофильного катепсина G человека (Athens Research and Technology) или химазы кожи человека (Cortex Biochem), хромогенного субстрата (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) в водном буфере (100 мМ Hepes, 500 мМ NaCl, рН 7,4 для catG; 450 мМ Tris, 1800 мМ NaCl, рН 8,0 для химазы) и микропланшет-ридера (Molecular Devices). IC50 экперименты проводили, фиксируя концентрации фермента и субстрата (70 нМ фермента, 5 мМ субстрата для catG; 10 нМ фермента, 0,7 мМ субстрата для химазы) и варьируя концентрацию ингибитора. За изменениями в поглощении наблюдали при помощи программного обеспечения Softmax (Molecular Devices) при добавлении фермента в присутствии или в отсутствие ингибитора при 37°С в течение 30 минут. Процент ингибирования вычисляли из сопоставления наклонов начальной реакции образцов без ингибитора и наклонов начальной реакции образцов с ингибитором. Величины IC50 определяли с использованием четырехпараметровой логистической модели описания. Термин "НТ" обозначает соединение, которое не тестировали.
В таблице 4 приведены результаты ингибирования катепсина G и химазы для соединений настоящего изобретения:
Таблица 4 | ||||
Соед. | IC50 (мкМ) catG |
N | IC50 (мкМ) химаза |
n |
1 | 0,083±0,014 | 7 | 0,0053±0,0019 | 8 |
2 | 0,081±0,009 | 70 | 0,0067±0,0018 | 70 |
3 | 0,068±0,019 | 2 | 0,072±0,008 | 3 |
4 | 0,090±0,020 | 5 | 0,0039±0,0001 | 4 |
5 | 0,072±0,021 | 5 | 0,2±0,4 | 6 |
6 | 0,067±0,014 | 4 | 0,0035±0,0015 | 2 |
7 | 0,210±0,050 | 12 | 0,008±0,022 | 1 |
8 | 0,130±0,010 | 11 | 0,0074±0,0022 | 8 |
9 | 0,053±0,015 | 5 | 0,011±0,003 | 2 |
10 | 0,053±0,016 | 5 | Q,014±0,006 | 5 |
11 | 4,9±2,8 | 2 | 0,032 | 1 |
12 | 0,179±0,038 | 10 | 0,0073±0,0017 | 10 |
13 | 0,064±0,008 | 3 | 0,004 | 1 |
14 | 0,230± 0,030 | 6 | 0,010±0,001 | 9 |
15 | 0,075± 0,030 | 5 | 0,017±0,005 | 3 |
16 | 0,190±0,020 | 7 | 0,0085±0,0023 | 7 |
17 | 0,098±0,026 | 4 | 0,0072±0,0015 | 6 |
18 | 0,028±0,006 | 3 | 0,0010 | 1 |
19 | 0,238±0,030 | 8 | 0,022±0,062 | 9 |
20 | 0,090±0,023 | 5 | 0,004±0,002 | 2 |
21 | 0,070±0,020 | 5 | 0,0096±0,0034 | 5 |
22 | 0,140±0,040 | 18 | 0,009±0,023 | 12 |
23 | 0,670 | 1 | 0,416 | 1 |
24 | 0,078±0,015 | 7 | 0,0035±0,0013 | 6 |
25 | 0,156±0,028 | 7 | 0,0097±0,0035 | 7 |
26 | 0,096±0,018 | 3 | 0,015±0,001 | 3 |
27 | 0,070±0,010 | 4 | 0,0051±0,0022 | 4 |
28 | 0,400±0,090 | 11 | 0,036±0,011 | 10 |
29 | 0,150±0,030 | 1,3 | 0,0082±0,0028 | 10 |
30 | 0,590±0,040 | 2 | 0,0158±0,0008 | 2 |
31 | >100,0 | 1 | 14,95±0,67 | 2 |
32 | 0,86±0,03 | 2 | 0,31 | 1 |
33 | 0,121+0,007 | 2 | 0,001±0,000 | 2 |
Пример 2
Противоастматические эффекты на модели астмы у овцы
Эффективность соединения 2 для лечения астмы оценивали на утвержденной модели вызванной антигеном ascaris suum астматической реакции у находящейся в сознании овцы (Abraham, W.M., Pharmacology of allergen-induced early and late responses and antigen airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33-40).
Протокол эксперимента
Базисные кривые доза-ответ на аэрозольный карбахол получали за 1-3 дня до антигенной стимуляции. Получали базисные значения специфического легочного сопротивления (SRL), а затем овце давали определенное количество (мг) тестируемого соединения в виде вводимого путем ингаляции аэрозоля за определенное время до антигенной стимуляции. Получали измерения SRL после лекарственного препарата, а затем проводили стимуляцию овцы антигеном Ascaris suum. Измерения SRL проводили сразу же после стимуляции каждый час, начиная с 1-6 часов после стимуляции и каждые полчаса через 61/2-8 ч после стимуляции. Измерения SRL проводили через 24 ч после стимуляции, затем через 24 ч после пост-стимуляции карбахолом для определения повышенной реактивности дыхательных путей.
Соединение 2 вводили в виде аэрозоля при 0,1 мг/кг/доза дважды в день (BID) в течение трех дней подряд, затем дозу на 4 день за 0,5 часа перед антигенной стимуляцией. Стимуляцию антигеном Ascaris suum осуществляли в нулевой временной точке.
На фиг.1 показано, что ранняя реакция дыхательных путей (0-2 ч после антигенной стимуляции) значительно снижалась и что поздняя реакция дыхательных путей (6-8 ч после антигенной стимуляции) была полностью блокирована (n=4 овца/группа).
На фиг.2 показано, что задержанная повышенная реактивность дыхательных путей, измеренная через 24 ч после антигенной стимуляции, как измеренная при использовании стимуляции карбахолом, также была полностью блокирована.
Помимо блокирования повышения сопротивления дыхательных путей, как показано в таблице 5, соединение 2 также блокирует увеличение числа воспалительных клеток в пробах бронхо-альвеолярной промывной жидкости (BAL), взятых у этих овец.
Таблица 5 | ||||
Обработка | Счет клеток BAL (х1000/мл) | |||
Базис | Нейтрофилы | Лимфоциты | Эозинофилы | Макрофаги |
Базис | 22,04±12,89 | 4,82±1,74 | 6,29±3,98 | 172,2±20,8 |
Через 8 ч после антигена | 24,55±14,08 | 13,39±5,44 | 61,58±29,87 | 209,3±44,7 |
Через 24 ч после антигена | 111,7±38,9 | 36,30±15,68 | 168,4±95,1 | 245,6±20,4 |
Соединение 2 (1,0 мг/кг х 4 дня) (последняя доза=30 мин до антигенной стимуляции) | ||||
Базис | 12,66±2,07 | 3,15±0,79 | 0,00 | 69,06±1,97 |
Через 8 ч после антигена | 3,17±0,65 | 4,16±1,10 | 0,37±0,32 | 77,85±2,36 |
Через 24 ч после антигена | 3,86±0,95 | 3,72±0,77 | 0,04±0,03 | 75,16±2,71 |
Несмотря на то, что в предшествующем описании изложены принципы настоящего изобретения с примерами, предоставленными в целях иллюстрации, понятно, что практическое осуществление изобретения включает все обычные изменения, адаптации и/или модификации, которые входят в объем следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.
Claims (64)
1. Соединение формулы (I)
где R1 выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазаспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла) и -N(R7R8), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
а) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил,
с) фенил и нафталинил,
i) бензотиазолил,
R7 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил R8 выбран из группы, включающей:
aa) С1-8алкил,
ab) циклоалкил,
ac) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил),
bb) C1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С2-8)алкенил,
bd)арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bh) галоген,
bi)гидрокси,
bk) гетероциклил,
где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)1-3
R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген;
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный фенил;
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил;
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил и гидрокси, Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и представляет собой О, и Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли.
2. Соединение по п.1, где Z выбран из группы, включающей водород.
3. Соединение по п.1 формулы (Ia)
где R7 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил,
R8 выбран из группы, включающей
aa) С1-8алкил,
ab) циклоалкил,
ac) циклоалкенил,
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил),
bb) С1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С2-8)алкенил,
bd)арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bh) галоген,
bi)гидрокси,
bk) гетероциклил,
где bd) арильный, и гетероарильная часть заместителя bc включают в себя (галоген)1-3
и его соли.
4. Соединение по п.3, где R7 выбран из группы, включающей водород и C1-4алкил.
5. Соединение по п.3, где R7 выбран из группы, включающей водород и метил.
6. Соединение по п.3, где R8 выбран из группы, включающей:
aa) С1-8алкил,
ab) циклоалкил,
ac) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
ba) С1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил),
bb) С1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С2-8)алкенил,
bd) арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bh) галоген,
bi) гидрокси,
bk) гетероциклил и
где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включает в себя заместитель (галоген)1-3,
и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad) не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил), bh) галоген и bi) гидрокси.
7. Соединение по п.3, где R8 выбран из группы, включающей ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-4алкил, арил, и арил(С2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя замещены галогеном.
8. Соединение по п.3, где R8 выбран из группы, включающей ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкил, арил и арил(С2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя замещены галогеном.
9. Соединение по п.3, где R8 выбран из группы, включающей ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R8 является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром.
10. Соединение по п.3, где соединение формулы (Ia) выбрано из группы, включающей
[2-[3-[[метил-(4-фенилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[(1-бензоил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[(циклогексилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-[1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[(циклопентилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[4-(1,1-диметилэтил)циклогексил]метиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту
[2-[3-[[[1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту
[2-[3-[[(1-ацетил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-(4-метилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[1-[[метил(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[метил-(4-фенил-3-циклогексен-1-ил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
и
[1-(1-нафталинил)-2-[3-[[[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.
11. Соединение по п.10, где соединение формулы (Ia) связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.
12. Соединение по п.11, где катион выбран из группы, включающей алюминий, аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, SEH, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометан и цинк.
13. Соединение по п.12, где катион выбран из бензатина, трет-бутиламина, глюконата кальция, гидроксида кальция, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, LiOMe, L-лизина, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамина, пиперидина, трет-бутилата калия, гидроксида калия (водного), прокаина, хинина, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина и трометана.
14. Соединение по п.13, где катион выбран из трет-бутиламина, NH4OH и трометана.
15. Соединение по п.14, где катион представляет собой трометан.
16. Соединение по п.10, где соединение представляет собой [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.
17. Соединение по п.16, где соединение связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.
18. Соединение по п.17, где катион выбран из трет-бутиламина, NH4OH и трометана.
19. Соединение по п.16, где соединение связано с трометаном с образованием двухосновной соли.
20. Соединение по п.1 формулы (Ib)
где R1 выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил(где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла и -N(R7R8), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
а) С1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил,
с) фенил и нафталинил
и
i) бензотиазолил
и его соли.
21. Соединение по п.20, где R1 выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил(где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла, где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
с) фенил или нафталинил и i) бензотиазолил, и где арильная часть i) заместителя и с) фенил или нафталинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы галогена.
22. Соединение по п.21, где R1 выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла, где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
с) фенил или нафталинил и i) бензотиазолил.
23. Соединение по п.20, где R1 выбран из группы, включающей пирролидинил и пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R1 является атом азота цикла), необязательно замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей с) фенил и i) бензотиазолил.
24. Соединение по п.20, где соединение формулы (Ib) выбрано из группы, включающей
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-фенил-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[4-(3-метоксифенил)]-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[3-[[4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту
и
[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[[3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту.
25. Соединение по п.1 формулы (Ic)
где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са)водород,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный фенил,
R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где арил и гетероарил включает в себя заместитель галоген;
R5 выбран из группы, включающей водород и C1-8алкил
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил и гидрокси,
и его соли.
26. Соединение по п.25, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен.
27. Соединение по п.26, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.
28. Соединение по п.25, где R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает заместитель галоген.
29. Соединение по п.25, где R4 выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух галоидных заместителей).
30. Соединение по п.25, где R4 выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен хлоридным заместителем).
31. Соединение по п.25, где R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил.
32. Соединение по п.25, где R5 выбран из группы, включающей водород и метил.
33. Соединение по п.25, где R5 представляет собой водород.
34. Соединение по п.25, где R6 выбран из группы, включающей С1-4алкил и гидрокси.
35. Соединение по п.25, где R6 выбран из группы, включающей метил и гидрокси.
36. Соединение по п.25, где соединение формулы (Ic) выбрано из группы, включающей
[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксо-1-фенилэтил]фосфоновую кислоту
метиловый эфир [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
[2-[2-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]фенил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту
метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту
и
[1-(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)-2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.
37. Соединение по п.36, где соединение представляет собой метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту.
38. Способ получения соединения формулы (I), заключающийся во взаимодействии в подходящих условиях первого соединения формулы (А)
со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С)
с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е)
где R7 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил R8 выбран из группы, включающей
aa) С1-8алкил,
ab) циклоалкил,
ac) циклоалкенил и
ad) гетероциклил (где местом присоединения R8 является атом углерода цикла),
где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
ba) С1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил),
bb) C1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,
bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-8алкил, арил, арил(С2-8)алкенил,
bd)арил,
be) гетероарил,
bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С1-8алкил,
bh) галоген,
bi)гидрокси,
bk) гетероциклил,
где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)1-3
R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген;
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный фенил;
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил;
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил и гидрокси,
Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и представляет собой О, и
Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли.
41. Способ по п.38, где взаимодействие проводят в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон и метиоэтилкетон.
42. Способ по п.38, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С.
43. Способ по п.42, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С в течение от около 6 до около 7 ч.
44. Способ по п.38, где третье соединение очищают.
45. Способ по п.44, где очистку осуществляют кристаллизацией.
46. Способ по п.38, где третье соединение, выбранное из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е), где R5 выбран из группы, включающей С1-8алкил, и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил
подвергают гидролизу в подходящих условиях для преобразования R5 в Н и R6 в ОН.
47. Способ по п.38, где соединение формулы (D) или формулы (Е) связано с катионом с образованием соли.
48. Способ по п.47, где катион выбран из группы, включающей бензатин, трет-бутиламин, глюконат кальция, гидроксид кальция, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, LiOMe, L-лизин, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и трометан.
49. Способ по п.47, где катион предоставлен в количестве, достаточном для получения приемущественно двухосновной соли.
50. Соединение формулы (С)
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са)водород,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный фенил;
R4 выбран из группы арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил,
и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил и гидрокси.
51. Соединение по п.50, где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно, R2 и R3 образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен.
52. Соединение по п.50, где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно, R2 и R3 вместе образуют кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.
53. Соединение по п.50, где
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен,
R4 представляет собой арил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил, а
R6 представляет собой C1-8алкил или гидрокси.
54. Соединение по п.50, где
R2 и R3 связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен,
R4 представляет собой арил, выбранный из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил,
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил, а
R6 выбран из группы, включающей метил и гидрокси.
55. Способ получения бензолактона формулы (С), включающий а) взаимодействие ангидрида формулы (F)
с соединением формулы (G)
в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (Н)
b) и взаимодействие соединения формулы (Н) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С)
где R2 и R3 связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей
са) водород,
необязательно R2 и R3 вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил, С9-С14бензоконденсированный фенил,
R4 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген
R5 выбран из группы, включающей водород и С1-8алкил, и
R6 выбран из группы, включающей С1-8алкил и гидрокси.
56. Композиция, ингибирующая сериновую протеазу, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
57. Способ получения композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
58. Способ лечения воспалительного или опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающего в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
59. Способ по п.58, где воспалительное или опосредованное сериновой протеиназой нарушение выбрано из группы, включающей легочные воспалительные состояния, хронические обструктивные легочные заболевания, астму, эмфизему легких, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемию, артрит, гломерулонефрит, послеоперационное образование рубцов, травму при повторной перфузии, гипертензию, инфаркт миокарда с гипертрофией сердца, артериосклероз, ретинопатию и сосудистый рестеноз.
60. Способ по п.58, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.
61. Способ по п.58, включающий также введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п.56.
62. Способ по п.61, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.
63. Способ лечения астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
64. Способ по п.63, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33034301P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
US60/330,343 | 2001-10-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004111784A RU2004111784A (ru) | 2005-10-20 |
RU2311421C2 true RU2311421C2 (ru) | 2007-11-27 |
Family
ID=23289339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004111784/04A RU2311421C2 (ru) | 2001-10-19 | 2002-10-17 | Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030195172A1 (ru) |
EP (1) | EP1438316B1 (ru) |
JP (1) | JP4423033B2 (ru) |
KR (2) | KR101011175B1 (ru) |
CN (1) | CN100506831C (ru) |
AR (1) | AR037245A1 (ru) |
AT (1) | ATE330961T1 (ru) |
AU (1) | AU2002356818C1 (ru) |
BR (1) | BR0213961A (ru) |
CA (1) | CA2464111C (ru) |
CY (1) | CY1105166T1 (ru) |
DE (1) | DE60212675T2 (ru) |
DK (1) | DK1438316T3 (ru) |
ES (1) | ES2266634T3 (ru) |
HK (1) | HK1065802A1 (ru) |
HU (1) | HUP0600339A2 (ru) |
IL (2) | IL161476A0 (ru) |
ME (1) | MEP48708A (ru) |
MX (1) | MXPA04003707A (ru) |
MY (1) | MY133586A (ru) |
NO (1) | NO20042057L (ru) |
NZ (1) | NZ532372A (ru) |
PL (1) | PL209032B1 (ru) |
PT (1) | PT1438316E (ru) |
RS (1) | RS50944B (ru) |
RU (1) | RU2311421C2 (ru) |
WO (1) | WO2003035654A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200403824B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7459461B2 (en) | 2001-10-19 | 2008-12-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases |
US7601847B2 (en) | 2004-10-26 | 2009-10-13 | Wyeth | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols |
ES2391026T3 (es) | 2004-12-02 | 2012-11-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compuesto de anillo de 7 miembros, procedimiento para su producción, y uso medicinal del mismo |
US7759487B2 (en) * | 2005-01-06 | 2010-07-20 | Schering Corporation | Preparation of ketone amides |
WO2007084397A2 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processing of slpi by chymase |
CA2653667A1 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Asubio Pharma Co., Ltd. | 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof |
CL2008003065A1 (es) * | 2007-10-16 | 2009-07-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proceso para preparar un compuesto derivado de acido carbamoil-fosfonico o del acido carbamoil-fosfinico. |
WO2014016870A1 (ja) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | 富士通株式会社 | 無線端末、無線基地局、無線通信システムおよび無線通信方法 |
CN107353305A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-11-17 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE253920T1 (de) * | 1995-07-17 | 2003-11-15 | Cephalon Inc | Phosphor enthaltende hemmer von cystein- und serin-proteasen |
-
2002
- 2002-10-17 US US10/273,208 patent/US20030195172A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-17 HU HU0600339A patent/HUP0600339A2/hu unknown
- 2002-10-17 CA CA2464111A patent/CA2464111C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-17 ES ES02802153T patent/ES2266634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 PT PT02802153T patent/PT1438316E/pt unknown
- 2002-10-17 DK DK02802153T patent/DK1438316T3/da active
- 2002-10-17 PL PL373860A patent/PL209032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 NZ NZ532372A patent/NZ532372A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 AT AT02802153T patent/ATE330961T1/de active
- 2002-10-17 EP EP02802153A patent/EP1438316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 DE DE60212675T patent/DE60212675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 BR BR0213961-8A patent/BR0213961A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 JP JP2003538169A patent/JP4423033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-17 ME MEP-487/08A patent/MEP48708A/xx unknown
- 2002-10-17 KR KR1020047005810A patent/KR101011175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 KR KR1020107011999A patent/KR20100074322A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 MX MXPA04003707A patent/MXPA04003707A/es active IP Right Grant
- 2002-10-17 CN CNB028250982A patent/CN100506831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-17 IL IL16147602A patent/IL161476A0/xx unknown
- 2002-10-17 RS YUP-333/04A patent/RS50944B/sr unknown
- 2002-10-17 WO PCT/US2002/033206 patent/WO2003035654A1/en active Application Filing
- 2002-10-17 RU RU2004111784/04A patent/RU2311421C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 AU AU2002356818A patent/AU2002356818C1/en not_active Ceased
- 2002-10-21 MY MYPI20023912A patent/MY133586A/en unknown
- 2002-10-21 AR ARP020103969A patent/AR037245A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-18 IL IL161476A patent/IL161476A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-18 NO NO20042057A patent/NO20042057L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-18 ZA ZA200403824A patent/ZA200403824B/en unknown
- 2004-11-08 HK HK04108770A patent/HK1065802A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-23 CY CY20061101180T patent/CY1105166T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8497373B2 (en) | Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases | |
RU2311421C2 (ru) | Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091018 |