MXPA04003707A - Compuestos de acido fosforico como inhibidores de serina proteasas. - Google Patents

Compuestos de acido fosforico como inhibidores de serina proteasas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de acido fosforico que son utiles como inhibidores de serina proteasa, a composiciones de los mismos y a metodos para el tratamiento de transtornos inflamatorios y mediados por serina proteasa.

Description

(84) Dcjignated States (regional)', ARPO patent (GH. GM. — bqfore the expiration of the time mit for amtúdtng the KE, LS, M . 2, SD. SL, SZ, TZ, UO, Z , Z ), claims and to be rep blished in the gvent of receipt of Euraaian patent (AM, AZ, BY, KO, KZ, D, RU. TJ. TM), amendments European patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, ?, FR, OB, GR, IE, IT, LU, MC, L. PT, SE, SK, For lwo-lc/icr eodes and other abbrevi íiora, refer lo the "Guíd- TR), OAPI palont (BF, BJ. CP, CO, CI, CM, GA, GN. GQ, ance Notes on Codes andAbbrevialions "appearing ai the begin- GW. ML MR, ME, SN. TD. TG). mng f each regular issue of the PCT Gauue Published: — wiih internacional search reporl i COMPUESTOS DE ACIDO FOSFONICO COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional con número de serie 60/330,343, presentada el 19 de octubre de 2001 , que se incorpora aquí por referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, métodos para la preparación de los compuestos, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos y para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa. Muy particularmente, los compuestos de ácido fosfórico de la presente invención son inhibidores de serina proteasa útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las serina proteasas representan una amplia clase de endopeptidasas que están implicadas en procesos fisiológicos tales como coagulación de la sangre, activación de complemento, fagocitosis y recambio de tejido celular dañado. Por ejemplo, la catepsina G (cat G) es una serina proteasa similar a la quimotripsina encontrada en los gránulos azurofílicos de los leucocitos polimorfonucleares. Junto con otras serina proteasas tales como elastasa y proteasa 3 de neutrófilos humanos, la cat G funciona para degradar proteínas durante las respuestas inflamatorias. Se piensa que cat G degrada la elastina humana durante la inflamación de pulmón crónica, un proceso que puede ser en parte responsable del asma, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) así como otras condiciones inflamatorias pulmonares. De manera similar, la quimasa humana (HC) es serina proteasa similar a quimotripsina sintetizada en células cebadas. La HC tiene una variedad de funciones, incluyendo degradación de proteínas de matriz extracelulares, digestión de angiotensina I a angiotensina II y activación de proteasas y citocinas de la matriz. El control inadecuado por sus inhibidores naturales pueda hacer que estas enzimas degraden constituyentes sanos de la matriz extracelular y de esta manera contribuyan a trastornos inflamatorios tales como asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis y lesión por reperfusión. Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de G y HC probablemente representan agentes terapéuticos útiles. La patente de E.U.A. 5,508,273 de Beers, et al., y Bloorganic & Med. Chem. Lett, 1995, 5, (16), 1801-1806 describen compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de enfermedades de debilitamiento de hueso.
En particular, se han descrito derivados de ácido 1 -na tilmetilfosfónico como inhibidores de ácido osteoclástico fosfatasa de la fórmula: Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proveer compuestos de ácido fosfónico que son inhibidores de serina proteasa (en particular inhibidores de catepsina G y quimasa) útiles para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa. Otro objeto de la invención es proveer un procedimiento para preparar compuestos de ácido fosfónico o fosfínico, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos. Un objeto adicional de la invención es proveer métodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención es dirigida a los compuestos de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de un anillo heterocíclico (en donde el punto de fijación para el anillo heterocíclico en es un átomo de anillo de nitrógeno) y -N(R7R8); en donde el anillo de heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: a) alquilo de Ci-s opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, (halógeno)i.3 e hidroxi; b) alcoxi de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)^ e hidroxi; c) arilo; d) heteroarilo; e) ciano; f) halógeno; g) hidroxi; h) nitro; y, i) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y, opcionalmente fusionado con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo; y, en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), la porción heteroarilo del sustituyente a), y los sustituyentes de c). arilo y d). heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci.4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo (C-i. 4), ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-4), halógeno, hidroxi, nitro, (halógeno)i-3 alquilo (Ci_4 y (halógeno)1-3 alcoxi (Ci.4); R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquenilo de C-|.8; R8 se selecciona del grupo que consiste de: aa) . alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 01-8), (halógeno)i_3 e hidroxi; ab) . cicloalquilo; ac) . cicloalquenilo; y, ad) . heterociclilo (en donde el punto de unión en Ra es un átomo de anillo de carbono); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo) y las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba) . alquilo de C1.5 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un grupo sustituyente del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), (halógeno)i-3 e hidroxi; bb) . alcoxi de Ci.8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)i _3 e hidroxi; be), carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, ariloalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2- 8), heteroarilo, heteroarilalquilo (C .8) y heteroarilalquenilo (C2.8); bd) . arilo; be) , heteroarilo; bf) . amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8; bg) . ciano; bh) . halógeno; bi) . hidroxi; bj). nitro; bk). heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes oxo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyeme del grupo que consiste de alquilo de (Ci-e), alquilo, arilo, arilo alquilo (C^), arilalquenilo (C2. 8), heteroarilo, heteroarilalquilo (C-|.8) y heteroarilalquenilo (C2-8); en donde los sustituyentes bd). arilo, be), heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-e), (halógeno)-i_3 e hidroxi), alcoxi de C-|.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)-^), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo del ad). heterociclilo no se seleccione del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -8), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno^ alquilo (Ci.3); R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca) . hidrógeno; cb) . alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), (halógeno)i -3 e hidroxi; ce), alcoxi de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; cd). alquenilo de C2-4; ce) , amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4; cf) . halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-C14, cicloalquenilo benzo-fusionado de Cg-CH, arilo benzo-fusionado de C9-C14, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de C -4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)^ e hidroxi; db). alcoxi de d-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; de) , amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|.4; dd). halógeno; de), hidroxi; y df) . nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), (halógeno)i-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-I-B y halógeno); R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, arilalquilo (Ci-8), alcoxi (d.s), arilalcoxi (C-i-e), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2-8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-10 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.8), (halógeno^ e hidroxi; alcoxi de Ci_8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, (halógeno)i-3 e hidroxi), alqueniloxi de C2-8. cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi); opcionalmente, X y Y se fusionan junto con el carbono de unión para formar una porción espiro-cicloalquilo o heterociclilo; y opcionalmente Y no está presente; en donde X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, S, ¡mino alquilimino (C1.4), e hidroxiimino; y Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de Ci.4; si Z es un enlace (en donde Z forma un doble enlace con el carbono de unión para Z), entonces, Y no está presente y X es un sustituyente unido por un solo enlace seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de d-s, alqueniloxi de C2-8- ariloxi, arilalcoxi (Ci-a) e hidroxi; e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende acoplar bajo condiciones adecuadas un primer compuesto de la fórmula (A): Fórmula (A) con un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (B) y la fórmula (C): Fórmula (B) Fórmula (C) para producir un tercer compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (D) y la Fórmula (E): Fórmula (D) Fórmula (E) en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquenilo de C2-8- R8 se selecciona del grupo que consiste de: aa). alquilo de C-|.8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-t-a), (halógeno)i_3 e hidroxi; ab). cicloalquilo; ac) . cicloalquenilo; y, ad) . heterociclilo (en donde el punto de unión en Ra es un átomo de anillo de carbono); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo) y las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba). alquilo de Ci.8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un grupo sustituyente del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halógeno)i-3 e hidroxi; bb). alcoxi de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)^ e hidroxi; be), carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-ß, arilo, ariloalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2-s). heteroarilo, heteroarilalquilo (C-i-e) y heteroarilalquenilo (C2-8); bd) . arilo; be) , heteroarilo; bf) . amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.8; bg). ciano; bh) . halógeno; bi) . hidroxi; bj). nitro; bk). heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes oxo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente del grupo que consiste de alquilo de (Ci-8), arilo, arilalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (C-|.8) y heteroarilalquenilo (C2-8); en donde los sustituyentes bd). arilo, be), heteroahlo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-s), (halógeno)i_3 e hidroxi), alcoxi de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)-^), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci- ), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo del ad). heterociclilo no se selecciona del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo;en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno)i-3 alquilo (Ci.3); R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca) . hidrógeno; cb) . alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno) -3 e hidroxi; ce) , alcoxi de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; cd). alquenilo de C2-4; ce), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf) . halógeno; y cg) . hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-C14, cicloalquenilo benzo-fusionado de C9-C14, arilo benzo-fusionado de Cg-C 4, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da) , alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), (halógeno)-^ e hidroxi; db) . alcoxi de C - opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)-i-3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; dd) . halógeno; de) , hidroxi; y df). nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)i_3 e hidroxi) y arito (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 y halógeno); RB se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.8, arilalquilo (C-i-a), alcoxi (Ci-8), arilalcoxi (Ci-s), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2-8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, ¡mino alquilimino (Ci-4), e hidroxiimino; y Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de Ci-4; si Z es un enlace (en donde Z forma un doble enlace con el carbono de unión para X), entonces X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de C-|.8, alqueniloxi de C2-8, ariloxi, arilalcoxi (Ci-e) e hidroxi; e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de la fórmula (C): Fórmula (C) en donde R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca) . hidrógeno; cb) . alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci. ), (halógeno)^ e hidroxi; ce), alcoxi de Ci_4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)1-3 e hidroxi; cd) . alquenilo de C2-4; ce) , amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf) . halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-Ci4, cicloalquenilo benzo-fusionado de Cg-C14, arilo benzo-fusionado de Cg-Cu, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da) , alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), (halógeno) -3 e hidroxi; db) . alcoxi de C-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4; dd). halógeno; de) , hidroxi; y df) . nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci- , amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, hidrógeno, hid roxi, y (halógeno)i-3 alquilo (C-i-e); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-S (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), (halógeno)i-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-s y halógeno); y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C -8, arilalquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8), arilalcoxi (Ci-8), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8. arilalquenilo (C2.8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; Las modalidades de la presente invención incluyen un procedimiento para hacer una benzolactona de la fórmula (C) que comprende a) hacer reaccionar un anhídrido de la fórmula (F): Fórmula (F) con un compuesto de la fórmula (G): o II R4 OR5 Fórmula (G) bajo condiciones adecuadas en presencia de un metal alcalino para proveer un compuesto de la fórmula (H): Fórmula (H) b) y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (H) baje undiciones adecuadas para formar la benzolactona de la fórmula (C): Fórmula (C) en donde R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca) . hidrógeno; cb) . alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halógeno)i-3 e hidroxi; ce), alcoxi de C-|.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i.3 e hidroxi; cd) . alquenilo de C2-4; ce) , amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf) . halógeno; y cg) . hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-C14, cicloalquenilo benzo-fusionado de Cg-C-14, arilo benzo-fusionado de C9-C14, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da) , alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), (halógeno)^ e hidroxi; db) . alcoxi de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; dd) . halógeno; de) , hidroxi; y df) . nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-i-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno)^ alquilo (C-i-e); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)i.3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|.8 y halógeno); y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C -8, arilalquilo (C -8), alcoxi (C-i-8), arilalcoxi (C-|.8), alquenilo de C2-8- alqueniloxi de C2.8. arilalquenilo (C2-8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el por ciento de cambio en resistencia de pulmón específica (SRL) a partir de la línea basal para el compuesto 2 en comparación con el control en un modelo inducido con antígeno de Ascarís suum espontáneo de asma en ovejas durante un período de 8 horas. La figura 2 muestra el cambio en la dosis de carbacol acumulativa requerida para incrementar SRL 400% (PC 400) a partir de un valor de linea basal (BSL) medido a las 24 horas después de la dosis del compuesto 2 en el modelo inducido con antígeno de Ascaris suum espontáneo de asma en ovejas durante un período de 24 horas desafiado con carbacol (después de antígeno).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de un anillo heterocíclíco (en donde el punto de fijación para el anillo heterociclíco en Ri es un átomo de anillo de nitrógeno) y -N(R7R8); en donde el anillo de heterociclilo es opcionalmente sustituido con un sustítuyente seleccionado del grupo que consiste de a), arilalquilo (Ci-4), c). arilo, d). heteroarilo e i), heterociclilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y opcionalmente fusionados con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo); y en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), y el sustítuyente c). arilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1.4, alcoxi de C1-4> arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, (halógeno)i. 3-alquilo de (C-|. ) y (halógeno)i-3-alcoxi (Ci_4),; y todas las demás variables son como se definió anteriormente. Preferiblemente R† se selecciona del grupo que consiste de un anillo de heterociclilo (en donde el punto de unión para el anillo de heterociclilo en Ri es un átomo de nitrógeno en el anillo y -N(R7R8); en donde el anillo de heterociclilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a), arilalquilo (Ci-4), c). arilo, d). heteroarilo e i). heterociclilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y opcionalmente fusionados con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo); y en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), y el sustituyente c). arilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C -4 y arilo; y todas las otras variables son como se definió anteriormente. Muy preferiblemente, Ri se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y -N(R7R8); en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo de nitrógeno de anillo; y, en donde el pirrolidinilo y piperidinilo son opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a), feniletilo, c). fenilo (opcionalmente sustituido con metoxi), d). benzotiazolilo e i), imidazolidinilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y fenilo; y, opcionalmente fusionados con el carbón de unión para formar una porción espiro); y, todas las otras variables son como se definió anteriormente. Muy preferiblemente, Ri se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y -N(R7R8); en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo de nitrógeno de anillo en una posición y en donde el pirrolidinilo y piperidiilo son opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a), feniletilo, c). fenilo (opcionalmente sustituido con metoxi), d). benzotiazolilo e i), imidazolidinilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y fenilo; y, opcionalmente fusionados con el carbono de unión para formar una porción espiro); y, todas las otras variables son como se definió anteriormente. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci.4 y alquenilo de C2-4- Muy preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. Muy preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de: aa) . alquilo de d-e opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, (halógeno^ e hidroxi; ab) . cicloalquilo; ac) . cicloalquenilo; y, ad). heterociclilo (en donde el puntó de unión en R8 es un átomo de carbono de anillo); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo) y la porción cicloalquilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba) . alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-s), (halógeno)^ e hidroxi; bb) . alcoxi de Ci-8; be), carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo (C-|.8), arilalquenilo (C-2-e), heteroarilo, heteroarilalquilo (01-5) y heteroariloalquenilo (C2-8); bd). arilo; be) , heteroarilo; bf) . amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-s; bh). halógeno; b¡). hidroxi; bk). heterociclilo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, arilo, arilalquilo Ci.8) arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-s) y eteroarilalquenilo (C2-8); en donde los sustituyentes bd). arilo, be), heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo el sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno^), alcoxi de C-|.4) amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|.4), halógeno e hidroxi; y siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno de anillo del ad). heterociclilo no se seleccione del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i.s), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro. Preferiblemente, Ra se selecciona del grupo que consiste de aa). cicloalquilalquilo (C-i-4), ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el punto de unión para el ad). heterociclilo en R8 es un átomo de carbono de anillo y el ad). heterociclilo contiene un simple átomo de nitrógeno de anillo); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo. ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo y la porción cicloalquilo del sustituyente son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de ba). alquilo de Ci-4) be), carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C^, arilo, arilalquilo (C -4) y arilalquenilo (C2-4) y bd). arilo; en donde el sustituyente bd). arilo y las porciones arilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C -4, alcoxi de C1.4, di(alquilo de Ci-4)am¡no, halógeno, hidroxi y (halógeno)^ alquilo (C1.4). Muy preferiblemente, R8 se selecciona del grupo que consiste de aa). adamant-1 -ilmetilo, ab). ciclopentilo, ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo en R8 es un átomo de carbono de anillo); en donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidiniilo y ad). piperidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ba). alquilo de C1.4, be), carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1.4, arilo, arilalquilo (C1.4) y arilalquenilo (C2-4)) y bd). arilo; en donde el sustituyente bd). arilo y las porciones arilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1.4, alcoxi de C- , di(alquilo de Ci.4)amino, halógeno, hidroxi y (halógeno)^ alquilo (C1-4). Muy preferiblemente, Re se selecciona del grupo que consiste de aa). adamant-1-ilmetilo. ab). ciclopentilo. ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo en Rs es un átomo de carbono de anillo); en donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ba). metilo, ba). f-butilo, be), metilcarbonilo, be). /'-propilcarbonilo, be). fenilcarbonilo, be), naftalenilcarbonilo, be), fenetilcarbonilo, be), fenetenilcarbonilo y bd). fenilo; y en donde el sustituyente bd). fenilo y las porciones fenilo y naftalenilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, ?/,/V-dimetilamino, flúor, bromo, hidroxi y trifluorometilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R2 y R3 se unen al anillo de benceno (mostrado en la fórmula I) en átomos de carbono adyacentes. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde F¾ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de ca). hidrógeno, cb). alquilo de C1-4, ce), alcoxi de C1.4, cd). alquenilo de C-2-4, ce), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado del anillo de benceno, proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de naftaleno y antraceno; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de Ci-4; db). alcoxi de Ci-4, de), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-u), dd). halógeno y de), hidroxi. Muy preferiblemente, R2 y R3 se unen al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste d ca). hidrógeno, cb). alquilo de C1.4, cd). alquenilo de C2-4, cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple es naftaleno; y en donde puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, db). alcoxi de C1-4, de), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), dd). halógeno y de), hidroxi. Muy preferiblemente, el sistema de anillo múltiple es un naftaleno no sustituido. Modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R4 se seleccionan del grupo que consiste de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|.4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4), ciano, halógeno, hidroxi y (halógeno)i-3 alquilo (Ci.8). Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo (en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-1.4, ciano, halógeno, hidroxi y (halógeno)i-3-alquilo(Ci.8). Muy preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes halógeno). Muy preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro). Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal de hidrógeno con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4 (halógeno)i.3 e hidroxi). Preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|. . Muy preferiblemente R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. Muy preferiblemente R5 es hidrógeno. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4, arilalquilo de Ci-4l alcoxi de Ci-4, arilalcoxi de Ci.4, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, Muy preferiblemente R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi. Muy preferiblemente R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo e hidroxi. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Y no está presente y X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, S, imino, alquilamino (C 4) e hidroxiimino. Muy preferiblemente, Y no está presente y X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, imino e hidroxiimino. Muy preferiblemente, Y no está presente y X es O unido por un doble enlace. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4> Muy preferiblemente, Z es hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (la) mostrados en el cuadro 1 .
CUADRO 1 Fórmula (la) en donde Rs, 7 y e se seleccionan dependientemente del grupo que consiste de: 1 CH3 4-fenilciclohexilo 2 CH3 1 -(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinilo 3 CH3 1 -[(6-metoxi-2-naftalenil)carbonil]-3-pirrolidinilo 4 CH3 1 -[(6-bromo-2-naftalenil)carbon¡l]-4-piperidinilo 5 CH3 1 -[3-(4-fluorofenil)-1 -oxo-2-propenil]-3-pirrol¡dinilo 6 CH3 1 -[1 -oxo-3-fenil-2-propenil]-4-piperidinilo 9 CH3 1 -[3-(4-metilfenil)-1 -oxo-2-propenil]-4-piperidinilo 10 CH3 1 -[1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-propenil]-4-piperidinilo 13 CH3 1 -[3-[4-(dimetilamino)fenil]-1 -oxo-2-propenil]-4-piperidinilo 15 CH3 1 -benzoil-4-piperidinilo 17 CH3 Ciclohexilo 18 CH3 1 -[1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propil]-4-piperidinilo 20 CH3 1 -(2-metil-1 -oxopropil)-4-piperidinilo 21 CH3 Ciclopentilo 22 CH3 4-(1 ,1 -dimetiletil)ciclohexilo 24 CH3 1 -[(6-hidroxi-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinilo 26 CH3 1 -acetil-4-piperidinilo 27 CH3 4-metilciclohexilo 28 CH3 Adamant-l ilmetilo 29 CH3 4-fenil-3-ciclohexen-1 -ilo, y 30 H 1 -(2-naftalenilcarbonil)4-piperidinilo y racematos, enantiomeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (Ib) mostrados en el cuadro 2.
CUADRO 2 Fórmula (Ib) en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de: Comp. Ri 7 4-fenil-1 -piperidinilo 8 4-OXO-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-ilo 12 4-(4-metoxifenil)-1 -piperidinilo 14 4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinilo 16 4-(2-benzotiazolil)-1 -piperidinilo 19 3-fenil-1 -pirrolidinilo, y 25 3-(2-feniletil)-1 -pirrolidinilo y racematos, enantiomeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (le) mostrados en el cuadro 3.
CUADRO 3 en donde R2, R3, R4, 5 y 6 se selecciona dependientemente I grupo que consiste de: Comp R2 R3 R4 R5 Re 1 1 tomados juntos para Fenilo H OH formar fenilo 23 tomados juntos para 1 -naftalenilo CH3 OH formar fenilo 31 H H -naftalenilo H OH 32 tomados juntos para 1 -naftalenilo H CH3 formar fenilo 33 tomados juntos para 5-cloro-benzo[b]tien-3-¡lo H OH formar fenilo y racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presente en forma de sales farmacéuticamente aceptable. Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA {Reí. internacional J.
Pharm. 1986, 33, 201 -217; J. Pharm. Sci. 1977, enero, 66(1 ), p1 ) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a acetato, bencenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen pero no se limitan a ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, sacarínico o trifluoroacético. Sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol (también conocido como tris(hidrox¡metil)aminometano, trometano o "TRIS"), amonio, benzatina, í-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o zinc. Los compuestos de la presente invención pueden ponerse en contacto con un catión seleccionado del grupo que consiste de aluminio, 2-am¡no-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol (también conocido como tris(hidroximet¡l)aminometano, trometano o "TRIS"), amonio, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hodróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) y zinc para formar una sal. Los cationes preferidos para usarse con los compuestos de la presente invención se seleccionan a partir del grupo que consiste de benzatina, í-butilamina, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, bicarbonato de colina, cloruro de colina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano. Muy preferiblemente, los cationes para usarse con los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de í-butilamina, NH4OH y trometano.
Muy preferiblemente, el catión para usarse con los compuestos de la presente invención es trometano. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos se han derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo a un compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o un compuesto de profármaco que se incluiría obviamente dentro del alcance de la invención aunque no se describe específicamente incluyendo pero sin limitarse a ésteres de fosfonato de difenilo o fosfinato de difenilo de algunos de los compuestos de la presente invención. Procedimientos convencionales para la selección y preparción de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Desiqn of Prodruqs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Phosphonic acid prodrugs (como se describe en De Lombaert S., et al, Non Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24, 1 1 ; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(2), 151 -154; y De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generatrion Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.1 1 ) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37, 498-51 1 ) y profármacos de ácido fosfínicos de pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de conformidad con esta invención pueden tener por lo menos un centro quiral y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. Además, los compuestos de la presente invención también pueden poseer dos o más centros quirales y por lo tanto también pueden existir como diastereómeros. En donde los procedimientos para la preparación de los presentes compuestos dan origen a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros de pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Por consiguiente, los compuestos se pueden preparar como una mezcla racémica o, ya sea mediante síntesis enantioespecífica o resolución, como enantiómeros individuales. Los compuestos, por ejemplo, se pueden resolver a partir de una mezcla racémica en sus racematos componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares díastereoméricos por formación de sal con una base ópticamente activa, seguida por cristalización fraccionada y regeneración de los compuestos de esta invención. La mezcla racémica también se puede resolver con formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de CLAR quiral. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de conformidad con esta invención en donde Z forma un doble enlace con el carbono de unión para X, Y no está presente y X es hidroxi puede tener por lo menos una forma tautomérica de ceto-enol y por lo tanto puede existir el equilibrio como isómeros geométricos. Se debe entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance de la presente invención. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se pretende que sean abarcados dentro del alcance de esta invención. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "alquilo" ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. De manera similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, en donde una cadena de alquenilo tiene por lo menos un doble enlace en la cadena y una cadena de alquinilo tiene por lo menos un triple enlace en la cadena. Una cadena de alquilo y alcoxi puede ser sustituida en un átomo de carbono terminal, cuando actúa como un grupo enlazador, dentro de la cadena de carbono. El término "cidoalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados de 3 a 20 miembros de átomos de carbono (preferiblemente de 3 a 12 miembros de átomos de carbono). Además, un anillo de cidoalquilo opcionalmente puede ser fusionado a uno o más anillos de cidoalquilo. Ejemplos de dichos anillos incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos no aromáticos, fácilmente insaturados, de 3 a 20 miembros de átomos de carbono (preferiblemente de 3 a 12 miembros de átomos de carbono). Típicamente, un anillo de 3 a 5 miembros contiene un doble enlace y un anillo de 6 a 9 miembros contiene dobles enlaces múltiples. Además, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente puede ser fusionado a uno o más anillos de cidoalquilo o anillos de cicloalquenilo. Ejemplos de dichos anillos incluyen pero no se limitan a ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros en los cuales 1 a 4 miembros son nitrógeno o un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros en el cual cero, uno o dos miembros son nitrógeno y un miembro es oxígeno o azufre; en donde, opcíonalmente, el anillo contiene cero, uno o dos enlaces insaturados. Alternativamente, el anillo heterocíclico se puede fusionar a un anillo de benceno (heterociclilo benzo-fusionado), un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y , opcíonalmente un nitrógeno adicional), un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición que antes pero sin la opción de un anillo fusionado adicional) o fusionado con el carbono de unión de un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo para formar una porción espiro. Para los compuestos de la presente invención, los miembros de anillo de átomo de carbono que forman el anillo de heterociclilo son completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo de heterociclilo parcialmente saturado. Además, el heterociclilo puede estar en puente para formar anillos bicíclicos. Los anillos de heterociclilo parcialmente saturados preferidos pueden tener de uno a dos dobles enlaces. Dichos compuestos no se considera que sean completamente aromáticos y no se refieren como compuestos de heteroarilo. Ejemplos de grupos de heterociclilo incluyen pero no se limitan a pirrolinilo (incluyendo 2H-pírrol, 2-pirrolínilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolídinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperídinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
En la presente invención, en donde R-i se selecciona de heterociclilo, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros en el cual 1 a 4 miembros son nitrógeno: en donde el punto de unión para el anillo de heterocicliclo en Ri es un miembro de anillo de nitrógeno; y en donde opcionalmente el anillo contiene cero, uno (para anillos de 5 y 6 miembros) o dos (para anillos de 6, 7 y 8 miembros) enlaces insaturados. El término "arito" se refiere a un anillo monocíclico aromático insaturado de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico aromático insaturado de 10 a 20 miembros de carbono. Además, un anillo de arilo puede ser opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno (arilo benzo-fusionado), anillos de cicloalquilo (v.gr., cicloalquilo benzo-fusionado) o anillo de cicloalquenilo (v.gr., cicloalquenilo benzo-fusionado) en donde, para el propósito de estas definiciones, los anillos de cicloalquilo y los anillos de cicloalquenilo se pueden fusionar a un anillo de benceno adicional (para proveer sistemas de anillo múltiples fusionados tales como fluoreno). Ejemplos de dichos anillos de arilo incluyen pero no se limitan a fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo o antracenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros en donde el anillo consiste de átomos de carbono y tiene por lo menos un miembro de heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo de heteorarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta dos nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo puede contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en donde el anillo de 6 miembros tiene tres nitrógenos, cuando mucho dos átomos de nitrógeno están adyacentes. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo es fusionado a un anillo de benceno (heteroarilo benzo-fusionado), un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (como se definió antes pero sin la opción de un anillo fusionado adicional). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolílo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; grupos heteroarilo fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzsoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo. El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo). De manera similar, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (v.gr., benciloxi). Como se usa aquí, el término "carboxilo" se refiere al grupo de enlace -C(0)0- o (cuando se usa de acuerdo con el mismo) al sustituyente -COOH; el término "¡mino" se refiere al sustituyente HN=. Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en un nombre de un sustituyente (v.gr., arilalquilo, alquilamino) se interpretará como que incluye las limitaciones anteriormente dadas para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (v.gr., C C6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece como su raíz de prefijo. Sin embargo, para claridad en los términos "cicloalquilo benzo-fusionado de C9-C4", "cicloalquenilo benzo-fusionado de C9-Ci4", "arilo benzo-fusionado de C9-C 4", C9-C14 se refiere al número de átomos de carbono en el anillo de benceno (6) y el número de átomos en el anillo fusionado al anillo de benceno, pero no incluye átomos de carbono que pueden colgar de estos sistemas de anillo múltiples. La cantidad de sustituyentes unidos a una porción "opcionalmente sustituida con uno a cinco sustituyentes" se limita a aquella cantidad de valencias abiertas en la porción disponible para sustitución. En general, de acuerdo con las reglas de nomenclatura estándares usadas en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente de "fenilalquílamido de CrC6-alquilo de CrC6" se refiere a un grupo de la fórmula: Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados mediante técnicas conocidas así como aquellos métodos que aquí se exponen. Ilustrativa de la invención es una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. También ilustrativa de la invención es una composición hecha al mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración adicional de la invención es un proceso para hacer una composición que comprende mezclar cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de serina proteasa útiles (en particular, inhibidores de catepsina G y quimasa) para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa. Algunos de estos trastornos incluyen pero no se limitan a condiciones inflamatorias pulmonares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, asma, enfisema pulmonar, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis, glomerulonefritis, formación de adherencias postoperatorias y lesión por reperfusión. Estos compuestos serían útiles en el tratamiento de estados de enfermedad causados por angiotensina II incluyendo pero sin limitarse a hipertensión, infarto de miocardio por hipercardia, arterieesclerosis, retinopatía diabética y no diabética, restenosis vascular y similares. Además, estos compuestos se pueden usar para modulación inmune. La utilidad de los compuestos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa se puede determinar de acuerdo con los procedimientos que aquí se describen. Una modalidad de la invención es un método para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa en un sujeto que necesita el mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones anteriormente descritos. También en la invención se incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa en un sujeto que necesita el mismo. El término "tratar" como se usa aquí se refiere a un método para mejorar, detener, retardar o mitigar un trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa en el sujeto que necesita el mismo. Todos esos métodos de tratamiento se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. De conformidad con los métodos de la presente invención, los componentes individuales de las composiciones que aquí se describen también se pueden administrar por separado en tiempos diferentes durante el uso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o individuales. La presente invención por lo tanto se debe entender como aquella que abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administración se debe interpretar de acuerdo con ello. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal (preferiblemente un mamífero; muy preferiblemente un humano) que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa que la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica a médica en un sistema de tejido, animal o humano, es decir que es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando. Como se usa aquí, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar las composiciones de esta invención, uno o más compuestos de la fórmula (I) o sal del mismo como el ingrediente activo, se mezcla en forma íntima con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales, el vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (v.gr., oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Norteamericana y la Sociedad Farmacéutica de la Gran Bretaña. Los métodos de formulación de composiciones se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets, segunda edición. Revised and Expanded. volúmenes 1 -3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosaqe Forms: Disperse Systems, volúmenes 1 -2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc. En la preparación de una composición de la presente invención en forma de dosis líquida para administración oral, tópica, por inhalación/insuflación y parenteral, se pueden emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. Por lo tanto, para formas de dosis líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a agentes humectantes, dispersantes, agentes de loculación, espesantes, agentes de regulador de pH, reguladores de pH, agentes osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias, conservadores (es decir para controlar crecimiento bacteriano, etc.) y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptables se pueden emplear. No todos los componentes anteriormente listados se requerirán para cada forma de dosis líquida. En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, tabletas, gelcaps, pildoras y tabletas (cada uno incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación regulada por el tiempo y liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, resbaladores, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar, revestidas con gelatina, revestidas con película o revestidas con capa entérica mediante técnicas estándares. Preferiblemente estas composiciones son formas de dosis unitaria de medios tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o aspersiones de líquido, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyector o supositorios para administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, perenteral, rectal, vaginal, por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal soluble de un compuesto activo tal como sal de decanoato se puede adaptar para proveer una preparación de deposición para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, v.gr., ingredientes de tableteado convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricnates, antiadherentes y resbaladores. Los diluyentes adecuados incluyen pero no se limitan a almidón (es decir, maíz, trigo, o almidón de papa, que se puede hidrolizar), lactosa (granulada, secada por aspersión o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar para confitería; sacarosa más aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0.1 a 0.2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir celulosa micricristalina AVICEL™ disponible de FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato de calcio dihidratado, lactato de calcio trihidratado y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen pero no se limitan a goma de acacia, goma guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulosas (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sales del mismo, silicato de magnesio-aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir TYLOSE disponible de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos de polisacárido, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los desintegrantes adecuados incluyen pero no se limitan a almidones (maíz, papa, etc.), glicolatos de almidón sódico, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio-aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica entrelazada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobo, carayá, pectina y goma tragacanto), polivinilpirrolidona entrelazada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen pero no se limitan a estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, sedas de talco, stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Los resbaladores adecuados incluyen pero no se limitan a talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ disponible de Cabot. Sílice SYLOID™ disponible de W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL™ disponible de Degussa) y similares. Los edulcorantes y savorizantes se pueden añadir a formas de dosis sólidas masticables para mejorar la palatiblídad de forma de dosis oral. Además, los colorantes y revestimientos se pueden añadir o aplicar a la forma de dosis sólida para facilidad de identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos vehículos se formulan con el compuesto activo farmacéutico para proveer una dosis precisa, apropiada del componente activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. Generalmente estos vehículos se mezclan con el componente activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del componentes activo farmacéutico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulación será formada por uno de los tres métodos comunes: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezclado en seco. Cuando se refieren a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es después subdividida en formas de dosis unitaria del tipo anteriormente descrito que contienen de alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras que contienen las composiciones novedosas también se pueden formular en tabletas o pildoras de capas múltiples para proveer productos de liberación sostenida o de liberación doble. Por ejemplo, una tableta o pildora de liberación doble puede comprender un componente de dosis interno y un componente de dosis interno, éste último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden ser separados por una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea retardado en la liberación. Una variedad de materiales se pueden usar para dichas capas o revestimientos entéricos, los materiales incluyendo un número de materiales poliméricos tales como placas, acetato de celulosa, acetato-oftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y acrilato de etilo y similares. Las tabletas de liberación sostenida también se pueden hacer mediante revestimiento de película o granulación en húmedo usando sustancias ligeramente solubles o ¡nsolubles en solución (que para granulación en húmedo actúan como los agentes aglutinantes) o sólidos de punto de fusión bajo en una forma fundida (que en una granulación en húmedo pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen polímeros naturales y sintéticos, ceras, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir cera de abeja, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol estearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos, y otros materiales aceptables que se pueden usar para granular, revestir, atrapar o limitar de alguna otra manera la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolognada o sostenida. Las formas líquida en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oral o por inyección incluyen pero no se limitan a soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como acacia, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato de sodio y milares), guar, karayá, algarrobo, pectina, tragacanto y goma de xantano, celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódia, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolídona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno), y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente adecuados tales como lecitina, gelatina o similares. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen pero no se limitan a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. Agente desfloculante o dispersante adecuado incluye lecitinas de grado farmacéutco. Un agente floculante adecuado incluye pero no se limita a electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolito, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alums o sulfatos, citratos y fosfatos (que se pueden usar en conjunto en formulaciones como reguladores de pH y agentes floculantes). Los conservadores adecuados incluye pero no se limitan a parabeno (es decir, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, trimerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Puede haber vehículos líquidos que se pueden usar en formas de dosis farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosis particular debe ser compatible con el agente (s) de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares tales como ésteres grasos, y vehículos líquidos oleosos se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensioactivos de HLB bajo (equilibrio hidrofílico-lipofílico), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensioactivos de HLB superior, silicatos de arcilla, gomas, celulosa soluble en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Preparaciones isotónicas que generalmente contendrán conservadores adecuados se emplean cuando se desea la administración invravenosa. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosis ¡ntranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de parches de la piel transdérmicos, cuya composición es bien conocida por los expertos en la técnica. Para que sea administrada en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de una dosis terapéutica, desde luego, será continua más que intermitente en todo el régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en una forma adecuada para terapia intranasal o inhalación. Para dicha terapia, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un contenedor de aspersión de bomba que es oprimido o bombeado o como una aspersión en aerosol desde un contenedor presurizado o un nebulizador (tal como, un inhalador de dosis dosificada, un inhalador de polvo seco u otros modos o dispositivos convencionales o no convencionales para suministro por inhalación) usando un propelente adecuado (tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proveyendo una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El contenedor presurizado o nebilizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Cápsulas y cartuchos (tales como, aquellos hechos de gelatina) para usarse en un inhalador o unsuflador se puede formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistema de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, vesículas multilaminares y similares. Los liposomas se pueden formular a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros adecuados como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir pero no se limitan a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrílamidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol, o polietileneoxidopolilisina sustutido con residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (lo que significa polímeros que contienen dos o más unidades de repetición químicamente distinguibles) de láctico (que incluye ácido láctico d-, I- y mesoláctido), glícólido (incluyendo ácido glicólcio), e-caprolactona, p-dioxanona (1 ,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1 ,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, d-valerolactona, ß-butirolactona, ?-butírolactona, e-decalactona, hidroxibutírato, hidroxivalerato, 1 ,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1 ,5,8,12-tetraoxacíclotetradecano-7,14-dina), 1 ,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1 ,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfifáticos de hidrogeles y mezclas de los mismos.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición del mismo puede ser de alrededor de 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 300 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de alrededor de 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de alrededor de 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 50 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de alrededor de 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 30 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosis (v.gr., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similar) como se describe aquí estará en el intervalo de alrededor de 1 mg/día a aproximadamente 21 ,000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto que se va a tratar. Las dosis óptimas que se han de administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que esté siendo tratado, incluyendo edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, darán por resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Nombres representativos de IUPAC para los compuestos de la presente invención se derivaron usando un programa de software de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE™ Index Ñame Pro Versión 4.5 provisto por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá. Abreviaturas usadas en la presente especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son los siguientes: Boc = ter-butoxicarbonilo BuLi = n-butillitio Comp = compuesto DCC = diciclohexilcarbodiimida hr = hora/horas HOBT = hdiroxibenzotriazol KH = hidruro de potasio Mel = yoduro de metilo NP = no probado ta/TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético TMSBr = bromotrimetilsilano Métodos de síntesis generales Compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos de síntesis generales descritos más adelante y se ilustran más particularmente en el siguiente esquema. Puesto que el esquema es una ilustración, la invención no debe considerarse limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas es bien conocida por los expertos en la técnica.
ESQUEMA A El esquema A es ilustrativo de un método general para la preparación de compuestos de la invención mediante la adición de un anión de fosfonato o fosfinato, preparado a partir del compuesto de fosfonato o fosfinato A2, y una base organometálica tal como n-butil-litio, a un compuesto de anhídrido A1 en un solvente tal como THF para dar un compuesto de cetofosfonato o cetofosfinato A3, en donde Z es hidrógeno, Y no está presente y X es un sustituyente de oxígeno unido por un doble enlace al carbono en la posición ß para R4. Otros compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir del compuesto A3 usando manipulaciones de cetona estándares en donde el carbono de la posición ß puede ser reducido de la cetona a un compuesto de la fórmula (I) en donde X y Y están ambos presentes o en donde Z es un enlace. Ejemplos de manipulaciones de cetona incluyen pero no se limitan al uso de 1 ) reactivos organometálicos para formar grupos alcoxi; 2) hidroxilaminas para formar grupos imino; y 3) reactivo de Lawsson para sustituir un grupo tio en lugar de la cetona (con grupos protectores apropiados añadidos al grupo COOH mostrado). El compuesto A2, en donde R6 es como se definió antes, se puede hacer de acuerdo con métodos conocidos, tales como aquellos descritos en Katritsky, et al., Org. Prep. Proced. Int., 1990 22(2), 209-213: J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9386-9387; y Chem. Ver., 1963, 96, 3184-3194. En una modalidad de un método de síntesis general, el sustituyente R5 del compuesto A4 es hidrógeno y el sustityente G¾ es etoxi. El compuesto A2, en donde R4 es heteroarilo, se puede preparar a partir de los materiales de partida de heteroarilo halogenoalquilo-sustituidos comercialmente disponibles o conocidos (tales como 3-bromometil-5-CI-benzotiofeno usado para preparar el compuesto 33) usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. El compuesto A3 se puede acoplar a la porción Ri de la fórmula (I) usando reacciones de acoplamiento estándares. Por ejemplo, cuando Ri es una amina secundaria en un anillo de heterociclilo, el nitrógeno en el anillo puede ser acoplado al compuesto A3 (similar a la reacción mostrada en el esquema A, por ejemplo el nitrógeno de anillo en el compuesto A4 se acoplaría con el compuesto A8). Grupos bloqueadores apropiados se pueden emplear para reducir al mínimo las reacciones colaterales indeseables.
Reacciones de acoplamiento análogos con el compuesto A3 se pueden realizar cuando Ri es N(R7R5) para acoplar la amina sustituida al ácido carboxílico del compuesto A3. En una modalidad de la presente invención, la reacción de acoplamiento del compuesto A3 con Ri cuando Ri es N(R7R8) y R6 es heterociclilo se provee para ilustrar de manera adicional la presente invención. En el esquema A, la reacción de un compuesto heterociclo amino-sustituido adecuadamente protegido A4 (en donde el amino protegido es sustituido con un átomo de hidrógeno para R7 y un ad), heterociclo no sustituido para R8 con el compuesto A5 R8a Q-sustituido (en donde Q es un grupo residual adecuado (tal como, pero sin limitarse a un átomo de halógeno) y R8e es un sustituyente como se definió anteriormente en la lista de R8 ba). -bl)) en un solvente tal como DMF que contiene una base (tal como, pero sin limitarse a trietilamina) proveyendo un compuesto R8b sustituido A6. En una modalidad del método de síntesis general, la porción heterociclilo del compuesto A4 se sustituyó adicionalmente en un átomo de nitrógeno de anillo mediante reacción con un compuesto de cloruro ácido A5, en donde la porción Q era cloro y en donde la porción R8a era be), carbonilo sustituido con un sustituyente R8b seleccionado de alquilo de Ci.8, arilo, arilalquilo(Ci_8), arilalquenilo(C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo(Ci_8), o heteroarilalquenilo(C2-8)- En una modalidad alternativa, la reacción se puede realizar mediante reacción con un compuesto de cloruro ácido A5, en donde la porción Q es cloro y en donde la porción R8a es bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente R8b, en donde R8b es como se definió antes.
El tratamiento del compuesto A6 con una base tal como hidruro de potasio seguido por tratamiento con agente alquilante R7X tal como yodometano en un solvente tal como THF dio el compuesto A7. El compuesto de amina A8 se puede obtener a partir del compuesto A7 por remoción y el grupo protector Boc bajo tratamiento con un ácido tal como TFA en un solvente tal como CH2CI2. La base libre del compuesto A8 se obtiene mediante el tratamiento con una base tal como Na2C03 acuoso. El compuesto A9 se puede preparar mediante un procedimiento de acoplamiento estándar entre el compuesto A3 y el compuesto A8 usando reactivos de rutina tales como DCC y HOBT en un solvente tal como CH3CN. La desalquilación del compuesto A9 con un reactivo tal como bromotrimetilsilano en un solvente tal como piridina, seguido por tratamiento con HCI dividido dio el compuesto A10 (en donde, en una modalidad de un método de síntesis general, el grupo etilo R5 y el grupo etoxi R6 fueron reemplazados por hidrógeno). Una sal del compuesto A10 tal como el compuesto objetivo A1 1 se puede preparar tratando el compuesto A10 con una amina monobásica o dibásica tal como tris(hidroximetil)aminometano en un sistema de solvente tal como l-PrOH y agua.
Esquema A ESQUEMA B El esquema B es ilustrativo de un método de síntesis general alternativo para la preparación de compuestos de la invención mediante la adición del compuesto A2 (en una modalidad de un método general alternativo, el sustituyente R5 del compuesto A2 es etilo y el sustituyente R6 es etoxi) y R" (en donde R"M representa un reactivo organometálico tal como LiHMDS (hexametildisiliazida de litio), tetrametilpiperidina de litio o NaHMDS (hexametildisilazida de sodio)) a un compuesto de anhídrido A1. La reacción se extingue subsecuentemente a aproximadamente un pH de alrededor de 4 a aproximadamente un pH de 6 para dar un compuesto de enol B1 , en donde para un compuesto de la fórmula (I), Z es un enlace, Y no está presente y X es un sustituyente oxígeno unido por un solo enlace al carbono en la posición ß a R4. Otros compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir del compuesto B1 usando manipulación de cetona estándar en donde el doble enlace del enol puede ser reducido a la cetona; en donde para un compuesto de la fórmula (I), Y no está presente y X es un sustituyente oxígeno unido por un doble enlace en el carbono de la posición ß. Un reactivo de acoplamiento (tal como pero sin limitarse a, cloroformiatos (tal como pero sin limitarse a cloroformiato de isobutilo), cloruro cianúrico, cloruro de metansulfonilo, clorofosfato de dietilo o mezclas de los mismos) entonces se pueden emplear para cierre de anillo para formar un compuesto intermediario de lactona sustituido B2 en presencia de una base tal como pero sin limitarse a Et3N. La reacción de un compuesto heterociclo dihidroxi-sustituido B3 (u otras cetonas y otras cetonas protegidas) con el compuesto Raa Q-sustituido A5 en un solvente (tal como pero sin limitarse a CH2CI2, THF o mezcla de los mismos) que contiene una base (tal como pero sin limitarse a dicarbonato de sodio, carbonato de potasio) dio un compuesto B4 sustituido El compuesto B4 se trató con R7NH2 en un solvente (tal como, pero sin limitarse a CH2CI2, THF o mezclas de los mismos) entonces se sometió a aminación reductiva o hidrogenación usando un agente reductor de hidruro (tal como pero sin limitarse a NaBH(Oac)3, o hidrogenación con catalizador de Pd, Pt o Ni). La base libre del compuesto A8 se obtuvo con la extinción de la reacción con una base tal como Na2C03 acuosa. El compuesto A9 (en equilibrio tautomérico con el compuesto B6) se preparó abriendo el compuesto intermediario de anillo de lactona de 5 miembros B2 con el compuesto A8 (o compuesto B5, una sal del compuesto A8) en presencia de DIEA (diisopropiletilamina) en un solvente (tal como pero sin limitarse a acetona o MEK (metilcetona)). La desalquilación de la mezcla en equilibrio del compuesto A9-compuesto B6 con un reactivo (tal como pero sin limitarse a TMSBr (bromotrimetilsilano)) en un solvente (tal como pero sin limitarse a CH3CN o piridina), seguido por recristalización dio el compuesto A10 (en donde el grupo etilo de 5 es reemplazado por hidrógeno y el grupo etoxi de R6 es reemplazado por hidroxi). Una sal del compuesto A10 tal como el compuesto A1 1 (y tautomeros del mismo) se preparó mediante tratamiento con el compuesto A10 con una diamina tal como tris(hidroximetil)aminometano en un sistema de solvente tal como una mezcla de EtOH y agua.
Esquema B TMSBr, CH3CN, 2 eq. base; Recrist. A10 EtOH; H20 A9 o B6 ^ R5 = H A11 . 2 base R6 = OH ESQUEMA C El esquema C es ilustrativo de un método alternativo para la preparación del compuesto intermediario B2, en donde el compuesto enol B1 es convertido al compuesto de cetona de ácido libre A3 ajustando el pH a aproximadamente pH 1 , seguido por una reacción de acoplamiento estándar, para proveer el compuesto intermediario de lactona objetivo B2.
Esquema C reactivo de acoplamiento pH~1 B1 A3 B2 ESQUEMA D El esquema D es ilustrativo de un método para la preparación del compuesto protonado B5, en donde el compuesto A8 es protonado usando un HA ácido (tal como pero sin limitarse a HCI, HBr o ácido p-toluensulfónico) para dar el compuesto objetivo B5 que se puede utilizar en lugar del compuesto A8 en la reacción con el compuesto B2.
Esquema D EJEMPLOS DE SINTESIS ESPECIFICOS Compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon mediante los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que ilustran las secuencias de reacción se ofrecen a manera de ilustración, para ayudar a entender la invención y no deben considerarse para limitar de ninguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que dan más adelante. Los intermediarios ilustrados también se pueden usar en ejemplos subsecuentes para producir compuestos adicionales de la presente invención. Estas reacciones pueden ser optimizadas además para incrementar los rendimientos. Un experto en la técnica sabe cómo implementar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Todos los compuestos químicos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de 1H y 13C RMN se registraron en un espectómetro Bruker AC 300B (300 MHz protón) o un espectrómetro Bruker AM-400 (400 MHz protón) con Me4Si como un estándar interno (s = singulete, d = doblete, t = triplete, br = banda ancha). APCI-EM y EA-EM se registraron en un espectrómetro de masa VG Platform II.
EJEMPLO 1 Acido r2-r3-frmetiiri -(2-naftalenilcarbonil)^-piperidin¡namino1carbonil1-2- naftalenin-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoet¡n-fosfónico (compuesto 2) A una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (40 ml_, 0.1 moles) en 70 mi de THF a -78°C se añadió gota a gota una solución de fosfonato de 1 -naftildietilo (compuesto 1 A, 28 g, 0.1 moles) en 60 mi de THF durante 30 minutos. Después de agitarse durante 30 minutos adicionales, se añadió gota a gota anhídrido 2,3-naftalendicarboxílico (compuesto 1 B, 20 g, 0.1 moles) a través de un embudo de adición de sólido a la mezcla durante 20 min. Después de que se completó la adición, se dejó que la suspensión alcanzara 0°C gradualmente en donde se mantuvo durante otra 1.5 hr. El exceso de NH4CI (acuoso saturado) se añadió y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite 545. El filtrado se extrajo con 200 mi de EtOAc y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró (sin secarse) bajo presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se trituró 4X con éter en ebullición. El residuo se trató con 200 mi de EtOAc y se ajustó a un pH de 3 con HCI 2N (acuoso) con agitación vigorosa. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó una vez con H20, se secó (Na2S04) y se concentró para dar 24 g de compuesto 1 C como un polvo blanco: EM (EA) MH+=477; CLAR: 3.68 min. A una solución del compuesto 1 D (4 g, 20 mmoles) que contenía 3.1 mi de trietilamina (22 mmoles) en 45 mi de DMF se añadió al compuesto 1 E (3.8 g, 20 mmoles). Después de agitarse durante la noche, la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó secuencialmente con H20, Na2C03 (10% acuoso), H20, KHSO4 (1 N acuoso) y H20. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar 6.0 g de compuesto 1 F como una espuma: EM (EA) MH+= 355. Se lavó hidruro de potasio (2.3 g de una dispersión en aceite al 35%; 20 mmoles) con hexanos, después se trató con 30 mi de THF y se enfrió a 0°C. A la suspensión se añadió gota a gota una solución del compuesto 1 F (5.9 g, 16.8 mmoles) en 15 mi de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se agitó durante 0.5 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota yodometano (15.7 g, 100 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 .5 horas adicionales. El exceso de a2C03 al 10% (acuoso) se añadió lentamente a 0°C, y los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 6.1 g de compuesto 1 G como una espuma. CLAR R, = 3.76 min, 100%; EM (EA) MH+=369.
Una solución del compuesto 1 G (6.1 g, 16.5 mmoles) se disolvió en 15 mi de una solución 1 :1 de TFA:CH2CI2 y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con exceso de Na2C03 (acuoso). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 4.3 g del compuesto 1 H como un aceite viscoso. HPLC Rt = 1.5 min, 100%; E (EA) MH+=269. Una solución del compuesto 1 C (4.9 g, 10.3 mmoles), compuesto 1 H (3.3 g, 12.3 mmoles) y HOBT (2.1 g, 15.4 mmoles) en 100 mi de CH3CN se trató con una solución de DCC (2.5 g, 12.3 mmoles) en 7 mi de CH3CN. Después de agitarse durante 12 horas, se añadieron 5 mi de DIPEA y la reacción se agitó durante 48 horas adicionales. La mezcla se concentró y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice: CH2CI2:MeOH en rampa desde 98:1 a 95:5) para dar 6.9 g de compuesto 11. CLAR Rt=4.3 min; EM (EA) MH+=727. A una solución del compuesto 11 en 15 mi de piridina se añadieron 5 mi de bromotrimetilsilano. La mezcla se agitó durante 15 min., después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con exceso de HCI 3N (acuoso), después se agitó durante 3 horas. El precipitado blanco se recogió y se enjuagó con agua. Después se trituró con CH3CN para dar 5.1 g del compuesto 1 J. CLAR Rt=3.6 min; EM (EA) MH+=671. A una solución del compuesto 1 J en 50 mi de CH3CN se añadió una solución de tris(hidroximetil)aminometano (0.9 g, 7.7 mmoles) en 7 mi de H20. La solución se filtró y el filtrado se liofilizó después de concentración parcial para remover la mayor parte del CH3CN. El sólido blanco resultante se recristalizó a partir de /'-PrOH para dar 5.5 g del compuesto 2 como un sólido blanquecino. CLAR: Rt=3.6 min; 100%; EM (EA) MH+=671 ; Análisis calculado para C 0H35N2O6P-1 .0 C4Hn NO3-1 .0 /-PrOH-1 .5 H20: C, 64.23; H, 6.54; N, 4.79; H20, 3.08. Encontrado: C, 63.93; H, 6.40; N, 4.85; H20, 2.74. Por ejemplo, se realizó CCD usando placas de gel de sílice Whatman 250-µ?t?. Se realizó CCD preparativa con placas de gel de sílice GF de 1000-pm. Se condujo con cromatografía en columna instantánea con gel de sílice de columna instantánea (40-63 pm) y se condujo cromatografía en columna con gel de sílice estándar. Las separaciones por CLAR se llevaron a cabo en tres carturchos Watters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 1 5-20 pm, 125 Á), la detección fue a 254 nm en un detector de UV Waters 486. La CLAR analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2.1 mm), con detección a 254 nm en un detector de UV Hewlett Packard 1 100. El microanálisis fue realizado por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, compuestos y reactivos, también se prepararon los siguientes compuestos 1 y 3-33 de la invención: Comp Nombre EM m/e (??- ) (I ) ácido [2-[3-[[metil(4-fenilciclohexil)amino]carbonil]-2- 592 naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (3) ácido [2-[3-[[[1 -[(6-metoxi-2-naftalenil)carbonil]-3- 687 pirrolidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 - naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (4) ácido [2-[3-[[[1-[(6-bromo-2-naftalenil)carbonil]-4- 771 piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 - (M+ a) naftalen¡l)-2-oxoetil]-fosfónico (5) ácido [2-[3-[[[1 -[(2E)-3-(4-fluorofenil)-1 -oxo-2-propenil]-3- 651 pirrolidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 - naftalenil)-2-oxoet¡l]-fosfónico (6) ácido [2-[3-[[metil[1 -[(2E)-1 -oxo-3-fenil-2-propenil]-4- 647 piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2- oxoetilj-fosfónico (7) ácido [1-(1 -naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(4-fenil-1- 564 piperidin¡l)carbonil]-2-naftalenil] etil]-fosfónico (8) ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(4-oxo-1 -fenil-1 ,3,8- 634 triazaespiro[4.5]dec-8-il)carbonil]-2-naftalenil]etil]- fosfónico (9) Ácido [2-[3-[[metil[1-[(2E)-3-(4-metilfenil)-1 -oxo-2- 661 propenil]-4-piperidinil] amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1- naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (10) Ácido [2-[3-[[metil[1 -[(2E)-1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 715 2-propenil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1- naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (I I ) ácido [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4- 621 piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-2-oxo-1 -feniletil]- fosfónico (12) ácido [2-[3-[[4-(4-metoxifenil)-1 -piperidinil]carbonil]-2- 594 naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (13) ácido [2-[3-[[[1 -[(2E)-3-[4-(dimetilamino)fenil]-1 -oxo-2- 690 propenil]-4-piperidinil] metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 - (1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (14) ácido [2-[3-[[4-(3-metoxifenil)-1 -piperid¡nil]carbonil]-2- 594 naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (15) ácido [2-[3-[[(1 -benzoil-4-piperidinil)metilamino]carbonil]- 621 2-naftalenil]-1 -(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (16) ácido [2-[3-[[4-(2-benzotiazolil)-1 -piper¡d¡nil]carbonil]-2- 621 naftalen¡l]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (17) ácido [2-[3-[(ciclohexilmetilamino)carbonil]-2-naftalenil]-1- 516 (1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (18) ácido [2-[3-[[metil[1 -[1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propil]- 717 4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1-naftalenil)- 2-oxoetil]-fosfónico (19) ácido [1-(1 -naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(3-fenil-1-pirrolidinil) 550 carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfónico (20) ácido [2-[3-[[metil[1-(2-metil-1 -oxopropil)-4- 587 piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2- oxoetil]-fosfónico (21 ) ácido [2-[3-[(ciclopentilmetilamino)carbonil]-2-naftalenil]- 502 1- (1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (22) ácido [2-[3-[[[4-(1 ,1-dimetiletil)ciclohexil]metilamino] 572 carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (23) Ester metílico de ácido [2-[3-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil) 685 -4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)- 2- oxoetil]-fosfónico (24) ácido [2-[3-[[[1 -[(6-hidroxi-2-naftalenil)carbonil]-4- 687 piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 - naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (25) ácido [1 -(1 -naftalenil)-2-oxo-2-[3-[[3-(2-feniletil)-1 - 578 pirrolidinil]carbon¡l]-2-naftalenil]etil]-fosfónico (26) ácido [2-[3-[[(1 -acetil-4-piperidinil)metilamino]carbonil]-2- 559 naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (27) ácido [2-[3-[[metil(4-metilciclohexil)amino]carbonil]-2- 530 naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetilj-fosfónico (28) ácido [2-[1-[[metil(triciclo [3.3.1.13 ] dec-1- 582 ilmetil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2- oxoetilj-fosfónico (29) ácido [2-[3-[[metil (4-fenil-3-ciclohexen-1 - 590 ¡l)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]- fosfónico (30) ácido [1 -(1-naftalenil)-2-[3-[[[1-(2-naftalenilcarbonil)-4- 657 piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-2-oxoetil]-fosfónico (31) ácido [2-[2-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil)-4- 621 piperidinil]am¡no]carbonil]fenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]- fosfónico (32) ácido metil [2-[3-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil)-4- 669 piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2- oxoetil]-fosfínico (33) ácido [1 -(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-2-[3-[[metil[1-(2- 712 naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2- naftalenil]-2-oxoetil]-fosfónico EJEMPLO 2 Método alternativo de síntesis para el compuesto 2 THF (tetrahidrofurano) (1081.0 mi) y fosfonato de 1 -naftildietilo, compuesto 2B (223.0 gm, 0.7612 moles) se combinaron en un matraz y se enfriaron a aproximadamente -20°C usando un baño de enfriamiento de hielo seco-metanol. Una solución de LiHMDS 1 M (1597.0 mi, 1.597 moles) en THF se añadió a la mezcla enfriada mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente -20°C para formar una suspensión fina que se agitó durante 30 minutos adicionales. Un anhídrido 2, 3-naftalinodicarboxílico, compuesto 2A (158.80 gm, 0.7612 moles), se añadió en porciones durante aproximadamente un período de 1 hr mientras se mantiene la temperatura de la mezcla a aproximadamente -20°C. Las paredes del embudo de adición y del matraz se enjuagaron con THF (100.0 mi), el baño de enfriamiento se removió y la temperatura de la mezcla se elevó a aproximadamente 5°C durante aproximadamente 1 .5 hr. Una vez que se completó la reacción (como se muestra por CLAR), el pH final de la mezcla se ajustó a aproximadamente pH 5 añadienfo lentamente HCI 6N (422 mi, 2.34 moles) mientras la temperatura de la mezcla se mantuvo a aproximadamente 5°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos más a aproximadamente 5°C para dar un producto crudo como un sólido blanco fino. El producto crudo se filtró usando un filtro de porcelana. El sólido húmedo se enjuagó después con agua ( 000.0 mi), se dejó filtrar durante la noche, después se secó a 70°C para dar una sal de di-litio, compuesto 2C (365.1 g; rendimiento en masa: 100.6%). El compuesto 2C se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se añadió metanol (2500.0 mi) y agua (360.0 mi) a un matraz y se agitaron. El compuesto 2C (365.1 g, 0.7612 moles) se añadió a la solución bajo agitación y el matraz se enjuagó con metanol (100.0 mi) para formar una suspensión. La suspensión se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió HCI 12 N (80.0 mi, 0.960 moles) durante un período de 2 minutos a medida que la suspensión se convirtió a una solución turbia. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que empezó la cristalización, después se enfrió a aproximadamente 5°C durante 1 hr para dar un producto crudo como un sólido granulado blanco. El producto se filtró y se lavó con agua (500.0 mi), después se secó bajo vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 50°C para dar el compuesto 2D (280 g; rendimiento en masa: 77.3%). Compuesto 2D (199.8 g) y THF (2 L) se combinaron en un matraz, después se agitaron y se enfriaron a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 5°C. Se añadió NMM (4-metilmorfolina) (51 .5 mi) al matraz mientras la temperatura de la mezcla se mantuvo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 5°C. La mezcla se agitó después para 15 minutos adicionales o hasta que se obtuvo una solución. Se añadió en porciones IBCF (cloroformiato de isobutilo) (56 mi) aunque la temperatura de la mezcla se mantuvo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 15°C. Cuando se completó la adición, la mezcla se calentó a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 25°C, después se agitó durante 1 hr. Una vez que se completó la reacción, las sales de NMM se filtraron, se lavaron con THF (150 mi) y se dejaron secar. El filtrado se combinó con n-heptano (2.5 I) durante un período de aproximadamente 10 minutos y después se agitó a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 30-45 minutos. Se añadió n-heptano (1 .5 I) adicional durante un período de aproximadamente 10 minutos. La mezcla se enfrió después a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 5°C y se añejó durante aproximadamente 1 .5 hr. La suspensión resultante se filtró y se lavó con n-heptano (250 mi), dejó secar con aire durante un período de aproximadamente 30 minutos y después se secó bajo vacío durante la noche a una temperatura de alrededor de 45 a aproximadamente 50°C para dar el compuesto 2E (165 g; rendimiento en masa: 88.4%). DCM (diclorometano) (600 mi) y un cloruro de 2-naftoilo, compuesto 2F (189.0 g), se combinaron en un matraz y se agitaron hasta solubilizarse. Clorhidrato de 4-piperidona hidratado, compuesto 2G (150 g), y NaHCC>3 (bicarbonate de sodio) (260.0 g) se añadieron después mediante un embudo de adición. DCM (300 mi) se usó para enjuagar el embudo y la mezcla resultante se agitó durante 18 hr. Una vez que se completó la reacción (como se muestra por CLAR), se añadió agua (2.6 I) al matraz y la mezcla se agitó vigorosamente para disolver el NaHC03. Después de un período de alrededor de 5 a aproximadamente 10 minutos, se dejó que las capas se secaran durante un período de aproximadamente 30 minutos. La capa acuosa se removió. Se añadió nuevamente NaHC03 acuoso saturado (300 mi) y la mezcla se agitó durante un período de alrededor de 5 a aproximadamente 10 minutos. Se dejó que las capas se separaran durante un período de aproximadamente 30 minutos y la capa acuosa se removió. Se añadió agua (300 mi) y la mezcla se agitó suavemente durante un período de alrededor de 5 a aproximadamente 10 minutos. Se dejó que las capas se secaran durante un período de aproximadamente 30 minutos y la capa orgánica (-960 mi) que contiene el compuesto 2H se removió (concentración del compuesto 2H en DCM: 235.98 mg/ml; masa calculada del compuesto 2H en DC : 226.54 g; rendimiento en masa calculado: 93.46%). El compuesto 2H (-50 g, -265 mg/ml en DCM) y ácido acético (4.9 mi) se combinaron en un matraz y la mezcla se enfrió a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 5°C. MeNH2 2.0M (metilamina) (296 mi) en THF se añadió en porciones mientras se mantiene la mezcla a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 19°C. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante un período de aproximadamente 30 minutos. NaBH (OAC)3 (triacetoxiborohidruro de sodio) (51.4 g) se añadió después en porciones mientras se mantenía la solución a una temperatura de alrededor de 19°C a aproximadamente 27°C. La mezcla se añejó durante aproximadamente 40 minutos a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 27°C. Una vez que se completó la reacción (como se muestra por CLAR), se añadió agua (500 mi) mientras se mantenía la solución a una temperatura de por debajo de aproximadamente 30°C. Después se añadió hidróxido de sodio (1 15 mi; 5% p/v en agua) a la mezcla para elevar el pH de alrededor de pH 10 a aproximadamente pH 11. La mezcla se agitó vigorosamente durante un período de alrededor de 3 a aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se removió. Se añadió agua (143 mi) y la mezcla se agitó durante un período de alrededor de 3 a aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron nuevamente y la capa orgánica que contenía el compuesto 21 se removió (concentración del compuesto 21 en DCM: 0.229 mg/ml; masa calculada del compuesto 21 en DCM: 45.18 g; rendimiento en masa: 85.3%). El compuesto 21 (150 mi, 0.069 moles) se colocó en solución con CH2CI2: THF (150 mi; 1 :8) y se concentró a un aceite espeso bajo vacío mientras se mantenía la mezcla a una temperatura de aproximadamente o por abajo de 40°C usando un baño de enfriamiento. Se añadió 2-butanona (320 mL) en porciones al aceite espeso para transferir el aceite a otro matraz. La mezcla se agitó y EtN (/-Pr)2 (disopropiletilamina) (1 1 .0 mi, 0.063 moles) y el compuesto 2E (27.3 g, 0.057 moles) se añadieron. La mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 65 °C durante un período de alrededor de 6 a aproximadamente 7 hr. Una vez que se completó la reacción (como se muestra por CLAR), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cristalizó durante un período de alrededor de 72 a aproximadamente 96 hr (el producto puede requerir hasta 48 hr para empezar a cristalizarse, teniendo un tiempo de punto de turbidez de aproximadamente 28 hr). El producto se filtró y se lavó con acetona (2 X 10 mi) (cada lavado), después se secó bajo vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 75°C para dar el compuesto 2J (31.4 g; rendimiento: 75.1 %) como un polvo blanco. El compuesto 2J (10.0 g) y acetonitrilo (40 mi) bajo nitrógeno se añadieron a un matraz para formar una suspensión. La suspensión se agitó durante un período de alrededor de 5 a aproximadamente 10 minutos, después se añadió bromotrimetílsilano (10 mi) a través de un embudo de adición durante un período de alrededor de 10 a aproximadamente 15 minuto a temperatura ambiente. La solución se agitó por lo menos durante un período de aproximadamente 1 hr a temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción (como se muestra por CLAR), la mezcla se transfirió a un embudo de adición y después se añadió a agua (250 mi). La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la adición y la temperatura se mantuvo de alrededor de 20°C a aproximadamente 25°C. La suspensión se agitó adicionalmente durante un período de alrededor de 1 a aproximadamente 1.5 hr, después se filtró y se lavó con agua (2 X 15 mi). La torta húmeda resultante después se secó bajo vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 40°C para dar un producto crudo, compuesto 2K (10.2 g), como un sólido blanco. El compuesto 2K (1 10.0 g, 0.127 moles) y metanol (550 mi) se añadieron a un matraz para formar una suspensión. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante un período de alrededor de 55 a 5 aproximadamente 60 minutos (la mezcla de recristalización dio una solución turbia dentro de aproximadamente 5 minutos después de añadir MEOH y gradualmente dio una suspensión blanca después de aproximadamente 30 minutos). Se añadió una solución de acetona:agua (1 100 mi; 4:1 ) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante un período de alrededor de 180 a aproximadamente 190 minutos para dar un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó con agua (3 X 350 mi), formando una torta húmeda, y después se secó bajo vacío durante la noche a una temperatura de alrededor de 30 a aproximadamente 35°C para dar un compuesto 2K recristalizado (82.3 g; rendimiento: 96.1 %) como un sólido blanco fino. El compuesto 2K recristalizado (30.0 g, 0.0431 moles) y tris (hidroximetil)aminometano (13.07 g, 0.107 moles, un sólido cristalino blanco claro) se combinaron en un matraz, y se añadió etanol (300 mi) y agua (30 mi). La solución se agitó para dar una solución clara después de un período de aproximadamente 15 min. Se formó una suspensión delgada después de un período de alrededor de 2 a aproximadamente 3 hr y se formó una suspensión blanca espesa después de un período de alrededor de 3 a aproximadamente 5 hr (puede ser necesario que la mezcla se siembre para incrementar la cristalización si no se forma una suspensión delgada después de un período de aproximadamente 3 hr). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante un período adicional de alrededor de 4 hr. La suspensión espesa se adelgazó añadiendo etanol (180 mi), después se filtró y se lavó con etanol (120 mi), se dejó secar con aire durante un período de aproximadamente 30 min y después se secó bajo vacío durante un período de alrededor de 24 a aproximadamente 67 hr a una temperatura de aproximadamente 40°C para dar el compuesto 2E (38.6 g; rendimiento: 91.8%) como una sal de bis-trometano (relación de tris (hidroximetil) aminometano: compuesto 2E: 1.99:1 ). Para el ejemplo 2, se llevó a cabo CLAR analítico usando Phenomenex Luna (15 cm x 4.6 mm; 5 µ; la detección fue a 220 nm), Phenomenex Luna 5 µ C18 (2) (4.6 mm x 250; la detección fue a 225 nm) y Synergi 4Y MAX-RP 80A (15 cm x 4.6 mm; la detección fue a 225 nm) columnas. El microanálisis fue realizado por Quantitative Technologies, Inc.
EJEMPLO 3 Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto 2 del ejemplo 1 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES BIOLOGICOS La utilidad de los compuestos de la presente invención como un inhibidor de serina proteasa y, particularmente, como una catepsina G o inhibidor de quimasa útil para el tratamiento de trastornos inflamatorios o mediados por serina proteasa se puede determinar de acuerdo con los procedimientos que aquí se describen.
EJEMPLO 1 Prueba de hidrólisis catalizada por enzima - Catepsina G Las velocidades de velocidades de hidrólisis catalizadas por enzima se midieron espectrofotométricamente usando catepsina G de neutrófilos humanos (Athens Research and Technology) o quimasa de piel humana (Cortex Biochem), un sustrato cromogénico (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) en un regulador de pH acuoso (100 mM de Hepes, 500 mM de NaCI, pH de 7.4 para CATG ; 450 mM de Tris, 1800 mM de NaCI, pH de 8.0 para quimasa), y un lector de microplaca (Molecular Devices). Experimentos de CI50 se condujeron fijando las concentraciones de enzima y sustrato (70 nM de enzima, 5 mM de substrato para cat G, 10 nM de enzima, 0.7 mM de sustrato para quimasa) y variando la concentración del inhibidor. Los cambios en absorbancia a 405 nM se monitorearon usando el programa de software Softmax (Molecular Devices), al añadir la enzima, con y sin inhibidor presente a 37°C durante 30 minutos. El por ciento de inhibición se calculó comparando las pendientes de reacción inicial de las muestras sin inhibidor con aquellas que tenían inhibidor. Los valores de Cl50 se determinaron usando un modelo de logística de ajuste de cuatro parámetros. El término "NP" indica un compuesto que no se probó.
El cuadro 4 resume los resultados de prueba para inhibición con catepsina G y quimasa para los compuestos de la presente invención: CUADRO 4 Comp Cl50 (µ?) CatG n Clso (µ?) Quimasa n 1 0.083 ±0.014 7 0.0053 ±0.0019 8 2 0.081 ±0.009 70 0.0067 ±0.0018 70 3 0.068 ±0.019 2 0.072 ± 0.008 3 4 0.090 ± 0.020 5 0.0039 ± 0.0001 4 5 0.072 ± 0.021 5 0.2 ±0.4 6 6 0.067 ±0.014 4 0.0035 ±0.0015 2 7 0.210 ±0.050 12 0.008 ±0.022 1 8 0.130 ±0.010 11 0.0074 ± 0.0022 8 9 0.053 ±0.015 5 0.011 ±0.003 2 10 0.053 ±0.016 5 0.014 ±0.006 5 11 4.9 ±2.8 2 0.032 1 12 0.179 ±0.038 10 0.0073 ±0.0017 10 13 0.064 ± 0.008 3 0.004 1 14 0.230 ±0.030 6 0.010 ±0.001 9 15 0.075 ±0.030 5 0.017 ±0.005 3 16 0.190 ±0.020 7 0.0085 ± 0.0023 7 17 0.098 ± 0.026 4 0.0072 ± 0.0015 6 18 0.028 ± 0.006 3 0.0010 1 19 0.238 ± 0.030 8 0.022 ± 0.062 9 20 0.090 ± 0.023 5 0.004 ± 0.002 2 21 0.070 ±0.020 5 0.0096 ± 0.0034 5 22 0.140 ±0.040 18 0.009 ±0.023 12 23 0.670 1 0.416 1 24 0.078 ±0.015 7 0.0035 ±0.0013 6 25 0.156 ±0.028 7 0.0097 ± 0.0035 7 26 0.096 ±0.018 3 0.015 ±0.001 3 27 0.070 ±0.010 4 0.0051 ± 0.0022 4 28 0.400 ± 0.090 11 0.036 ±0.011 10 29 0.150 ±0.030 13 0.0082 ±0.0028 10 30 0.590 ± 0.040 2 0.0158 ± 0.0008 2 31 >100.0 1 14.95 ± 0.67 2 32 0.86 + 0.03 2 0.31 1 33 0.121 ± 0.007 2 0.001 ± 0.000 2 EJEMPLO 2 Efectos antiasmáticos en un modelo de oveja de asma La eficacia del compuesto 2 para el tratamiento de asma se evaluó en un modelo validado de respuesta asmática inducida por antígeno de Ascaris suum en ovejas conscientes (Abraham, W. M., Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989,2, 33-40).
Protocolo experimental Las curvas de respuesta a la dosis de línea basal para aerosol carbacol se obtuvieron 1 -3 días antes del desafío con antígeno. Los valores de línea basal de resistencia de pulmón específica (SRL) se obtuvieron y a las ovejas se les dio después una cantidad especificada (mg) del compuesto de prueba como un aerosol inhalado en un tiempo especificado antes del desafío con antígeno. Las mediciones de post-fármaco de SRL se obtuvieron y las ovejas después fueron desafiadas con antígeno de Ascaris suum. Las mediciones de SR, se obtuvieron inmediatamente después del desafío, cada hora de 1 -6 hr después del desafío y a la medía hor de 6V2-8 hr después del desafío. Las mediciones de SRL se obtuvieron 24 hr después del desafío seguido por un post-desafío de 24 hr con carbacol para medir hiperreactividad de vías aéreas. El compuesto 2 se administró como un aerosol a 0.1 mg/Kg/dosis, dos veces al día (BID) durante tres días consecutivos, seguido por una dosis el día 4, 0.5 hr antes del desafío con antígeno. El desafío con antígeno de Ascaris suum se dio en el punto de tiempo cero. La figura 1 muestra que la respuesta temprana de las vías aéreas (0-2 hr después del desafío con antígeno) se redujo en forma drástica y que la respuesta tardía de las vías aéreas (6-8 hr después del desafío con antígeno) se bloqueó por completo (n = 4 oveja/grupo). La figura 2 muestra que la hiperreactividad de vías aéreas retardadas medidas a las 24 hr después del desafío con antígeno como se midió usando desafío con carbacol también se bloqueó por completo. Además de bloquear el incremento en resistencia de vías aéreas, como se muestra en el cuadro 5, el compuesto 2 también bloqueó el aumento en números de células inflamatorias en el fluido de lavado bronco-alveolar I (BAL) muestreadas de estas ovejas.
Grupo de trata- Conteo de células (X1000/ml) Línea basal Neutrófilos Linfocitos Eosinófilos Macrófagos Linea basal 22.04 + 12.89 4.82 ± 1.74 6.29 ± 3.98 172.2 ± 20.8 8 hr después 24.55 ± 14.08 13.39 ± 5.44 61 .58 ± 29.87 209.3 ± 44.7 del antígeno 24 hr después 1 1 1.7 ± 38.9 36.30 ± 15.68 168.4 ± 95.1 245.6 ± 20.4 del antígeno Compuestos 2 (1.0 mg/kg x 4 días) (última dosis - 30 min antes del Línea basal 12.66 ± 2.07 3.15 ± 0.79 0.00 69.06 ± 1 .97 8 hr después 3.17 ± 0.65 4.16 ± 1.10 0.37 ± 0.32 77.85 ± 2.36 del antígeno 24 hr después 3.86 ± 0.95 3.72 ± 0.77 0.04 ± 0.03 75.16 ± 2.71 del antígeno Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones útiles, adaptaciones y/o modificaciones tal como provienen del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. 93 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Fórmula (I) en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de un anillo heterocíclico (en donde el punto de unión para el anillo heterocíclico en Ri es un átomo de anillo de nitrógeno) y -N^Re); en donde el anillo de heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: a) alquilo de d-s opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, (halógeno)^ e hidroxi; b) alcoxi de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)1-3 e hidroxi; c) arilo; d) heteroarilo; e) ciano; f) halógeno; g) hidroxi; h) nitro; y, i) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y 94 opcionalmente fusionado con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo; y, en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), la porción heteroarilo del sustituyente a), y los sustituyentes de c). arilo y d). heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo (C-i. 4), ariloxi, heteroanlo, heteroarilalquilo (Ci-4), halógeno, hidroxi, nitro, (halógeno)i-3 alquilo (Ci_4 y (halógeno) -3 alcoxi (Ci-4); R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -8 y alquenilo de Ci-s; e se selecciona del grupo que consiste de: aa). alquilo de Ci.g opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d.e), (halógeno)^ e hidroxi; ab). cicloalquilo; ac). cicloaiquenilo; y, ad). heterociclilo (en donde el punto de unión en R8 es un átomo de anillo de carbono); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloaiquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo) y las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba). alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un grupo sustituyente del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente 95 seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halógeno)i-3 e hidroxi; bb). alcoxi de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)i.3 e hidroxi; be), carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_8, arilo, ariloalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-8) y heteroarilalquenilo (C2-8); bd). arilo; be), heteroarilo; bf). amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8; bg). ciano; bh). halógeno; bi). hidroxi; bj). nitro; bk). heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes oxo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente del grupo que consiste de alquilo de (Ci-8), arilo, arilalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2.8), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-8) y heteroarilalquenilo (C2-8); en donde los sustituyentes bd). arilo, be), heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.8), (halógeno)-^ e hidroxi), alcoxi de C-1.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo 96 que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo del ad). heterociclilo no se selecciona del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C^, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno^ alquilo (C-i-e); 2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca). hidrógeno; cb). alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)i-3 e hidroxi; ce), alcoxi de Ci_4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i.3 e hidroxi; cd). alquenilo de C2- ; ce), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que 97 consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf). halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de Cg-Ci4, cicloalquenilo benzo-fusionado de C9-Ci4, arilo benzo-fusionado de Cg-Cu, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci- ), (halógeno)v3 e hidroxi; db). alcoxi de C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; dd). halógeno; de), hidroxi; y df). nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4), (halógeno)i.3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 98 alquilo de Ci-8 y halógeno); R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-a, arilalquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8), arilalcoxi (Ci.8), alquenilo de C2.8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2.8), arilalqueniloxi (C2.8), arilo, ariloxi e hidroxi; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CMO (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halógeno)1-3 e hidroxi; alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, (halógeno)i.3 e hidroxi), alqueniloxi de C2-8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi); opcionalmente, X y Y se fusionan junto con el carbono de unión para formar una porción espiro-cicloalquilo o heterociclilo; y opcionalmente Y no está presente; en donde X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, S, imino alquilimino (C1.4), e hidroxiimino; y Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de Ci-4; si Z es un enlace (en donde Z forma un doble enlace con el carbono de unión para X), entonces, Y no está presente y X es un sustituyente unido por un solo enlace seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de Ci-8, alqueniloxi de C2.8, ariloxi, arilalcoxi (C1-8) e hidroxi; e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. 99 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y no está presente y X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, S, imino alquilimino (C- ), e hidroxümino. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y no está presente y X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, imino e hidroxümino. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y no está presente y X es O unido por un doble enlace. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es hidrógeno. 7. - Un compuesto de la fórmula (la): Fórmula (la) 100 en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-u 8 y alquenilo de C2-8; Re se selecciona del grupo que consiste de: aa). alquilo de C1.8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halógeno)i_3 e hidroxi; ab). cicloalquilo; ac). cicloalquenilo; y, ad). heterociclilo (en donde el punto de unión en R8 es un átomo de anillo de carbono); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo) y las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba). alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un grupo sustituyente del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_8), (halógeno)^ e hidroxi; bb). alcoxi de Ci.8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)i-3 e hidroxi; be), carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci.8, arilo, ariloalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2-8)- heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-s) y heteroarilalquenilo (C2-s); bd). arilo; be), heteroarilo; bf). amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo 101 que consiste de hidrógeno y alquilo de d-s; bg). ciano; bh). halógeno; bi). hidroxi; bj). nitro; bk). heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes oxo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente del grupo que consiste de alquilo de (Ci.e), arilo, arilalquilo (CLS), arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) y heteroarilalquenilo (C2-e); en donde los sustituyentes bd). arilo, be), heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C -4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-a), (halógeno)i-3 e hidroxi), alcoxi de C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)^), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo del ad). heterociclilo no se selecciona del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro; e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, 102 caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.4 y alquenilo de C2.4. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Re se selecciona del grupo que consiste de: aa). alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, (halógeno)i.3 e hidroxi; ab). cicloalquilo; ac). cicloalquenilo; y, ad). heterociclilo (en donde el punto de unión en R8 es un átomo de carbono de anillo); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo) y la porción cicloalquilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba). alquilo de C -8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.8), (halógeno)i-3 e hidroxi; bb). alcoxi de Ci.8; be), carbonilo sustituido con un 103 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo (C-|.8). arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci_5) y heteroariloalquenilo (C2-8); bd). arilo; be), heteroarilo; bf). amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8; bh). halógeno; bi). hidroxi; bk). heterociclilo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, arilo, arilalquilo Ci.8> arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci.8) y heteroarilalquenilo (C2-8); en donde los sustituyentes bd). ahlo, be), heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo el sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i.3), alcoxi de Ci_4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), halógeno e hidroxi; y siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno de anillo del ad). heterociclilo no se selecciona del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.8), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R8 se selecciona del grupo que consiste de aa). cicloalquilalquilo (C -4), ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo 104 (en donde el punto de unión para el ad). heterociclilo en R8 es un átomo de carbono de anillo y el ad). heterociclilo contiene un simple átomo de nitrógeno de anillo); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo. ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo y la porción cicloalquilo del sustituyente son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de ba). alquilo de C1-4. be), carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-4p arilo, arilalquilo (C-|.4) y arilalquenilo (C2-4) y bd). arilo; en donde el sustituyente bd). arilo y las porciones arilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alcoxi de C1- , di(alquilo de C-i.4)amino, halógeno, hidroxi y (halógeno^ alquilo (Ci- ). 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Re se selecciona del grupo que consiste de aa). adamant-1 -ilmetilo, ab). ciclopentilo, ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo en Ra es un átomo de carbono de anillo); en donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidiniilo y ad). piperidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ba). alquilo de Ci- , be), carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo (C1-4) y arilalquenilo (C2-4)) y bd). arilo; en donde el sustituyente bd). arilo y las porciones arilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas 105 con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d.4, alcoxi de C1.4, di(alquilo de C-|.4)amino, halógeno, hidroxi y (halógeno)-^ alquilo (Ci-4). 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Re se selecciona del grupo que consiste de aa). adamant-1 -ilmetilo. ab). ciclopentilo. ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). pipehdinilo (en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo en Re es un átomo de carbono de anillo); en donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ba). metilo, ba). f-butilo, be), metilcarbonilo, be). -propilcarbonilo, be). fenilcarbonilo, be). naftalenilcarbonilo, be), fenetilcarbonilo, be), fenetenilcarbonilo y bd). fenilo; y en donde el sustituyente bd). fenilo y las porciones fenilo y naftalenilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, A ,A/-dimetilamino, flúor, bromo, hidroxi y trifluorometilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (la) se selecciona del grupo que consiste de: ácido [2-[3-[[metil(4-fenilciclohexil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido metil [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetilj-fosfónico; ácido [2-[3-[[[1 -[(6-metoxi-2-naftalenil)carbonil]-3- 106 pirrolidin¡l]met¡lamino]carbon¡l]-2-naftalen¡l]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfón¡co; ácido [2-[3-[[[1 -[(6-bromo-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfóni ácido [2-[3-[[[1 -[(2E)-3-(4-fluorofenil)-1 -oxo-2-propenil]-3-pirrolidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfó ácido [2-[3-[[metil[1 -[(2E)-1 -oxo-3-fenil-2-propenil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[metil[1 -[(2E)-3-(4-metilfenil)-1 -oxo-2-propenil]-4-piperidinil] amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[metil[1 -[(2E)-1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-propenil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[[1 -[(2E)-3-[4-(dimetilamino)fenil]-1 -oxo-2-propenil]-4-piperidinil] metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[(1-benzoil-4-piperidinil)metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[(ciclohexilmetilamino)carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[metil[1 -[1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalen¡l)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[metil[1 -(2-metil-1 -oxopropil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[(ciclopent¡lmetilamino)carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[[4-(1 ,1 -dimetiletil)ciclohexil]metilamino] carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[[1-[(6-hidroxi-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 - 107 naftalenil)-2-oxoet¡l]-fosfóhico; ácido [2-[3-[[(1 -acetil-4-piperidinil)metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 ^^ ácido [2-[3-[[metil(4-metilciclohexil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalen 2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[1 -[[metil(triciclo [3.3.1 .13,7] dec-1 -ilmetil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico ácido [2-[3-[[metil (4-fenil-3-ciclohexen-1 -il)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; y ácido [1 -(1-naftalenil)-2-[3-[[[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-2-oxoetilH^ 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (la) se pone en contacto con un catión farmacéuticamente aceptable para formar una sal. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el catión se selecciona del grupo que consiste de aluminio, amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, cloina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometano y zinc. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el catión se selecciona del grupo que consiste de benzatina, t-butilamina, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, 108 bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el catión se selecciona de t-butilamina, NH4OH y trometano. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el catión es trometano. 21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el compuesto es ácido metil [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetilj-fosfónico. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el compuesto se pone en contacto con un catión farmacéuticamente aceptable para formar una sal. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el catión se selecciona de t-butilamina, NH4OH y trometano. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el compuesto se pone en contacto con trometanbo para formar una sal dibásica. 109 25.- Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (Ib) en donde Ri es un anillo heterocíclico (en donde el punto de unión para el anillo heterocíclico en R<\ es un átomo de anillo de nitrógeno); en donde el anillo de heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: a) alquilo de Ci-a opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, (halógeno^ e hidroxi; b) alcoxi de Ci-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)^ e hidroxi; c) arilo; d) heteroarilo; e) ciano; f) halógeno; g) hidroxi; h) nitro; y, i) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y, opcionalmente fusionado con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo; y, en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), la porción heteroarilo del sustituyente a), y los sustituyentes de c). arilo y d). heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci.4, alquenilo de C2-4 , alcoxi de Ci-4, cicloalquilo, 1 10 heterociclilo, arilo, arilalquilo (Ci-4), ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-4), halógeno, hidroxi, nitro, (halógeno)i.3 alquilo (C1-4) y (halógeno^ alcoxi (Ci-4); e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Ri es un anillo heterocíclico (en donde el punto de unión para el anillo heterocíclico en es un átomo de anillo de nitrógeno) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a), arilalquilo (C -4), c). arilo, d). heteroarilo e i), heterociclilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y opcionalmente fusionados con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo); y en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), y el sustituyente c). arilo son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, (halógeno)i. 3-alquilo de (Ci-4) y (halógeno)i-3-alcoxi (C -4). 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R-i es un anillo heterocíclico (en donde el punto de unión para el anillo heterocíclico en Ri es un átomo de anillo de nitrógeno) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a), arilalquilo (C -4), c). arilo, d). heteroarilo e i), heterociclilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y arilo; y opcionalmente 1 1 1 fusionados con el carbono de unión para formar una porción espiro-heterociclilo); y en donde la porción arilo del sustituyente a), e i), y el sustituyente c). arilo son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C1-4 y arilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo y piperidinilo (en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo de nitrógeno de anillo) opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a), feniletilo, c). fenilo (opcionalmente sustituido con metoxi), d). benzotiazolilo e i), imidazolidinilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y fenilo; y, opcionalmente fusionados con el carbón de unión para formar una porción espiro). 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo y piperidinilo (en donde el punto de unión para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo de nitrógeno de anillo en la posición uno) opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que | consiste de a), feniletilo, c). fenilo (opcionalmente sustituido con metoxi), d). benzotiazolilo e i), imidazolidinilo (opcionalmente sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo y fenilo; y, opcionalmente fusionados con el carbón de unión para formar 112 una porción espiro). 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (Ib) se selecciona del grupo que consiste de: ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(4-fenil-1 -piperidinil)carbonil]-2-naftalenil] etilj-fosfónico; ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(4-oxo-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[4-(4-metoxifenil)-1-piperidinil]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfón¡co; ácido [2-[3-[[4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinil]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[3-[[4-(2-benzotiazolil)-1-piperidinil]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [1-(1 -naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(3-fenil-1 -pirrolidinil) carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfón¡co; ácido [1 -(1 -naftalenil)-2-oxo-2-[3-[[3-(2-feniletil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfónico. 31. - Un compuesto de la fórmula (le): Fórmula (le) R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca). hidrógeno; cb). alquilo de 113 C-i-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-1.4), (halógeno)i_3 e hidroxi; ce), alcoxi de C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; cd). alquenilo de C2-4¡ ce), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf). halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-C14, cicloalquenilo benzo-fusionado de C9-C14, arilo benzo-fusionado de Cg-C , heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), (halógeno)i.3 e hidroxi; db). alcoxi de C1.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo 1 14 que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; dd). halógeno; de), hidroxi; y df). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4l amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno) -3 alquilo (C1-8); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-s (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)i-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-e y halógeno); y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CLS, arilalquilo (d-s), alcoxi (Ci-8), arilalcoxi (Ci-8), alquenilo de C2-8> alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2-8). arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan independientemente del 115 grupo que consiste de ca). hidrógeno, cb). alquilo de C-i-4, ce), alcoxi de C1.4, cd). alquenilo de C2-4, ce), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1- , cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado del anillo de benceno, proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de naftaleno y antraceno; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de C1.4; db). alcoxi de Ci_4, de), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|. ), dd). halógeno y de), hidroxi. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de ca). hidrógeno, cb). alquilo de C -4, cd). alquenilo de C2-4, cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado del anillo de benceno, proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple en donde el sistema de anillo múltiple es naftaleno; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de Ci-4; db). alcoxi de Ci-4, de), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y 1 16 alquilo de Ci-4), dd). halógeno y de), hidroxi. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el sistema de anillo múltiple es naftaleno. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci.4> amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci- ), ciano, halógeno, hidroxi y (halógeno)i-3 alquilo (Ci.8). 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo (en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, hidroxi y (halógeno)i-3 alquilo (C1-8)). 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes halógeno). 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de 1 17 fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro). 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), (halógeno)^ e hidroxi). 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, arilalquilo (Ci-4), alcoxi (C1-4), arilalcoxi (Ci-4), alquenilo de C2.4, alqueniloxi de C2-4, arilalquenilo (C2.4), arilalqueniloxi (C2-4), arilo, ariloxi e hidroxi. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de 118 metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo e hidroxi. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (le) se selecciona del grupo que consiste de: ácido [2-[3-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidin¡l]amino]carbon¡l]-2-naftalenil]-2-oxo-1 -feniletil]-fosfónico; éster metílico de ácido [2-[3-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil)-4-p¡per¡d¡n¡l]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido [2-[2-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]fenil]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; ácido metil [2-[3-[[met¡l[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalen¡l)-2-oxoetilj-fosfínico y ácido [1-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-2-oxoetil]-fosfónico. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el compuesto es ácido metil [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1 -naftalenil)-2-oxoetilj-fosfínico. 48.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende acoplar bajo condiciones adecuadas un primer compuesto de la fórmula (A): 1 19 Fórmula (A) con un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (B) y la fórmula (C): Fórmula (B) Fórmula (C) para producir un tercer compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (D) y la fórmula (E): Fórmula (D) Fórmula (E) en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i. 8 y alquenilo de C2-8; Re se selecciona del grupo que consiste de: aa). alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes independientemente 120 seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-e), (halógeno)i-3 e hidroxi; ab). cicloalquilo; ac). cicloalquenilo; y, ad). heterociclilo (en donde el punto de unión en R8 es un átomo de anillo de carbono); en donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (en donde el ad). heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo) y las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: ba). alquilo de C-i-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un grupo sustituyente del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halógeno)^ e hidroxi; bb). alcoxi de Ci-e opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halógeno)^ e hidroxi; be), carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-i-8, arilo, ariloalquilo (Ci_8), arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-e) y heteroarilalquenilo (C2-e); bd). arilo; be), heteroarilo; bf). amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.8; bg). ciano; bh). halógeno; bi). hidroxi; bj). nitro; bk). heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes oxo; y bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente del grupo que consiste de alquilo de (C-|.8), arilo, arilalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2-8). heteroarilo, heteroarilalquilo (C-|.8) y heteroarilalquenilo (C2-s); en donde los 121 sustituyentes bd). arilo, be), heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^e), (halógeno)1-3 e hidroxi), alcoxi de C-i-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno^), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo del ad). heterociclilo no se selecciona del grupo que consiste de bf). amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C -4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|.4), ciano, 122 hidrógeno, hidroxi, y (halógeno)i.3 alquilo (C-|.8); R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca). hidrógeno; cb). alquilo de Ci.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), (halógeno)i.3 e hidroxi; ce), alcoxi de C-|. opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; cd). alquenilo de C2-4; ce), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|.4; cf). halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-Ci4, cicloalquenilo benzo-fusionado de C9-C14, arilo benzo-fusionado de C9-Ci4, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)i-3 e hidroxi; db). alcoxi de C1-4 opcionalmente sustituido en un 123 átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; dd). halógeno; de), hidroxi; y df). nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|.4), (halógeno)i_3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-8 y halógeno); R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-1 -8, arilalquilo (Ci-8), alcoxi (C1 -8), arilalcoxi (C1 -8), alquenilo de C2.8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2-8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, ¡mino alquilimino (C-i. 4), e hidroxiimino; y Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de Ci-4; si Z es un enlace (en donde Z forma un doble enlace con el carbono de unión para X), entonces X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de Ci_8, alqueniloxi de C2-8, ariloxi, arilalcoxi (C1-8) e hidroxi; e isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. 49.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el primer compuesto de la fórmula (A) se selecciona de un compuesto de la fórmula (?'): 124 Fórmula (?') en donde f¾b se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d.s, arilalo, arilalquilo (Ci-8), arilalquenilo (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) y heteroarilalquenilo (C2-8)- 50.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el segundo compuesto de la fórmula (B) se selecciona de un compuesto de la fórmula (B): Fórmula (?'). 51.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el acoplamiento se conduce en presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste de acetona y metiletilcetona. 52.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el acoplamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 65°C. 53.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 52, 125 caracterizado además porque el acoplamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 65°C durante un período de alrededor de 6 a aproximadamente 7 horas. 54. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el tercer compuesto es purificado. 55. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque la purificación es por cristalización. 56. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el tercer compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (D) y la fórmula (E); en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Cv8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), (halógeno)i-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1.8 y halógeno); y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, arilalquilo (Ci-8), alcoxi (Ci-8), arilalcoxi (Ci-8), alquenilo de C2-3, alqueniloxi de C2.8, arilalquenilo (C2-s). arilalqueniloxi (C^-s), arilo y ariloxi; es hidrolizado bajo condiciones adecuadas para convertir R5 a R6 a OH. 57. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (D) o la fórmula (E) se pone en contacto con un catión para formar una sal. 126 58.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque el catión se selecciona del grupo que consiste de benzatina, t-butilamina, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano. 59. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque el carbono se provee en una cantidad suficiente para producir predominantemente una sal dibásica. 60. - Un compuesto de la fórmula (C): Fórmula (C) en donde R2 y 3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca). hidrógeno; cb). alquilo de Ci- opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halógeno)^ e hidroxi; ce), alcoxi de C1-4 127 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)-^ e hidroxi; cd). alquenilo de C2-4; ce), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf). halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-Ci4, cicloalquenilo benzo-fusionado de Cg-C , arilo benzo-fusionado de Cg-C , heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_4), (halógeno)1-3 e hidroxi; db). alcoxi de C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i.3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; dd). halógeno; de), hidroxi; y df). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci_4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y 128 heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|.4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno)-^ alquilo (C-i.8); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-|.8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), (halógeno)1-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-8 y halógeno); y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.8, arilalquilo (Ci.8), alcoxi (C1-8), arilalcoxi (Ci-8), alquenilo de C2.8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2-8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi. 61 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 y R3 se unen al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ca). hidrógeno, cb). alquilo de C-|.4, ce), alcoxi de C1-4, cd). alquenilo de C2.4, ce), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4), cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente R2 y R3 forman por lo menos un 1 29 anillo fusionado del anillo de benceno, proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de naftaleno y antraceno; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de Ci-4; db). alcoxi de C1.4, de), arrimo (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), dd). halógeno y de), hidroxi. 62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 y R3 se unen al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ca). hidrógeno, cb). alquilo de C^, cd). alquenilo de C2.4, cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple es naftaleno; y en donde puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de C- , db). alcoxi de Ci-4l de), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci.4), dd). halógeno y de), hidroxi. 63. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el sistema de anillo múltiple es un naftaleno. 64. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, 130 caracterizado además porque R2 y R3 se unen al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno, proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de naftaleno y antraceno; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de C -4; db). alcoxi de C1-4, de), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), dd). halógeno y de), hidroxi; R4 es arilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i. 8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halógeno)i.3 e hidroxi) y R6 es alcoxi de C1-8- 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 y R3 se unen al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno, proveyendo así un sistema de anillo múltiple; en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de naftaleno y antraceno; R4 es un arilo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes halógeno); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^; y R6 es alcoxi de C^.Q 131 seleccionado del grupo que consiste de metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi. 66.- Un procedimiento para hacer una benzolactona de fórmula (C) que comprende a) hacer reaccionar un anhídrido de la fórmula (F Fórmula (F) con un compuesto de la fórmula (G): O II R4 OR5 Fórmula (G) bajo condiciones adecuadas en presencia de un metal alcalino (M) para dar un compuesto de la fórmula (H): b) y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (H) bajo condiciones adecuadas para formar la benzolactona de la fórmula (C): 132 en donde R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: ca). hidrógeno; cb). alquilo de Ci- opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)-|.3 e hidroxi; ce), alcoxi de C1.4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i-3 e hidroxi; cd). alquenilo de C2-4; ce), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; cf). halógeno; y cg). hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 juntos forman por lo menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proveyendo así un sistema de anillo múltiple, en donde el sistema de anillo múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo benzo-fusionado de C9-Ci4, cicloalquenilo benzo-fusionado de Cg-C-u, arilo benzo-fusionado de C9-C14, heterociclilo benzo-fusionado y heteroarilo benzo-fusionado; y en donde el sistema de anillo múltiple puede ser opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de da), alquilo de 133 C -4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halógeno)-^ e hidroxi; db). alcoxi de C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halógeno)i_3 e hidroxi; de), amino sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci- ; dd). halógeno; de), hidroxi; y df). nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci- (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido son opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, hidrógeno, hidroxi, y (halógeno)i-3 alquilo (C1-8); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-e (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halógeno)1-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 1 34 alquilo de C1-8 y halógeno); y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilalquilo (C^s), alcoxi (C1-8), arilalcoxi (Ci_8), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo (C2-8), arilalqueniloxi (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi. 67. - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 68. - Un procedimiento para preparar una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 69. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa en un sujeto. 70. - El uso como se reclama en la reivindicación 69, en donde el trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa se selecciona del grupo que consiste de condiciones inflamatorias pulmonares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, asma, enfisema pulmonar, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis, glomerulonefritis, formación de adherencias postoperatorias, lesión por reprofusíón, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, arterioesclerosis, retinopatía y restenosís vascular. 71. - El uso como se reclama en la reivindicación 69, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día del compuesto de la reivindicación 1. 135 72. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar asma en un sujeto. 73. - El uso como se reclama en la reivindicación 72, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día del compuesto de la reivindicación 1 .
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