PL209032B1 - Kwas fosfonowy jako inhibitor proteazy seryny, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca ten związek, oraz jego zastosowanie - Google Patents

Kwas fosfonowy jako inhibitor proteazy seryny, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca ten związek, oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL209032B1
PL209032B1 PL373860A PL37386002A PL209032B1 PL 209032 B1 PL209032 B1 PL 209032B1 PL 373860 A PL373860 A PL 373860A PL 37386002 A PL37386002 A PL 37386002A PL 209032 B1 PL209032 B1 PL 209032B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
naphthalenyl
carbonyl
compound
piperidinyl
methyl
Prior art date
Application number
PL373860A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373860A1 (pl
Inventor
Michael N. Greco
Harold R. Almond
Garavilla Lawrence De
Michael J. Hawkins
Bruce E. Maryanoff
Yun Qian
Donald Gilmore Walker
Sergio Cesco-Cancian
Christopher Norman Nilsen
Mitul N. Patel
Michael J. Humora
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL373860A1 publication Critical patent/PL373860A1/pl
Publication of PL209032B1 publication Critical patent/PL209032B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Zgłoszenie korzysta z pierwszeństwa tymczasowego zgłoszenia nr 60/330,343 zgłoszonego 19 października 2001r, który jest włączony jako odnośnik do niniejszego zgłoszenia.
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pewnych nowych związków, sposobów ich wytwarzania, kompozycji, związków pośrednich i ich pochodnych, oraz leczenia stanów zapalnych i schorzeń, w których pośredniczy proteaza seryny.
Stan techniki
Proteazy seryny stanowią szeroką klasę endopeptydaz, które są wciągnięte w fizjologiczne procesy takie jak koagulacja krwi, dodatkowa aktywacja, fagocytoza, obrót metaboliczny uszkodzonej tkanki komórkowej. Na przykład, katepsyna G (kat G) jest proteazą seryny typu chymotrypsyny znalezioną w azurochłonnych granulkach cechujących się różnokształtnością jąder komórkowych leukocytów. Razem z innymi proteazami seryny takimi jak elastaza ludzkich obojętnochłonnych białych krwinek (neutrofili) i proteaza 3, katepsyna G działa na degradację białka podczas odpowiedzi zapalnych. Uważa się, że katepsyna G degraduje ludzką elastynę podczas przewlekłego zapalenia płuc, procesu, który może być w części odpowiedzialny za powstanie astmy, rozedmy płuc, przewlekłych czopujących schorzeń płucnych (COPD) jak również innych stanów zapalnych płuc. Podobnie, ludzka chimaza (HC) jest proteazą seryny typu chymotrypsyny syntetyzowaną w komórkach sutkowych. Chimaza pełni różnorodne funkcje, włącznie z degradacją pozakomórkowych białek macierzy, rozszczepieniem angiotensyny I do angiotensyny II i aktywacją proteaz macierzy i cytokw. Niewystarczająca kontrola przez ich naturalne inhibitory może powodować te enzymy do pogorszenia zdrowych składników pozakomórkowych macierzy, i dlatego przyczyniać się do stanów zapalnych takich jak astma, rozedma płuc, zapalenie oskrzeli, łuszczyca, alergiczne zapalenie śluzówki nosa, wirusowe zapalenie śluzówki nosa, niedokrwienie, zapalenie stawów i uszkodzenie po powtórnej perfuzji. Dlatego, małe cząsteczki inhibitorów katepsyny G i chimezy są terapeutycznie użytecznymi środkami.
Patent Stanów Zjednoczonych 5 508 273 Beers i inni oraz publikacja Bioorganic and Med. Chem. Lett., 1995, 5 (16), 1801-1806 opisują związki kwasu fosfonowego użyteczne w leczeniu schorzeń zaniku kości. W szczególności opisane są pochodne kwasu 1-naftylometylofosfonowego jako inhibitory fosfatazy kwasu osteoklastycznego, pochodne opisane są wzorem
Niniejszy wynalazek dostarcza związki kwasu fosfonowego, które są inhibitorami proteazy seryny (zwłaszcza inhibitorami katepsyny G i chimazy) użytecznymi w leczenia stanów zapalnych i schorzeń, w których pośredniczy proteaza seryny. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków kwasu fosfonowego lub fosfowego, kompozycji, związków pośrednich i ich pochodnych, oraz leczenia stanów zapalnych i schorzeń, w których pośredniczy proteaza seryny
Streszczenie wynalazku
Wynalazek dotyczy związków o wzorze (la);
PL 209 032 B1
w którym,
R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R8 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej;
aa) C3-12cykloalkilo(C1-4)alkil;
ab) C3-12cykloalkil;
ac) C3-12cykloalkenyl;
ad) heterocyklil (gdzie R8 jest przyłączony przez atom węgla pierścienia); gdzie C3-12cykloalkil z punktu ab), C3-12cykloalkenyl z punktu ac) i heterocyklil z punktu ad), jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 2 podstawniki niezależnie wybranych z grupy obejmującej;
ba) C1-4alkil;
bc) karbonyl podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej C1-4alkil, C6-10aryl, C6-10aryloC1-4alkil, C6-10aryloC2-4alkenyl;
bd) C6-10aryl;
gdzie C6-10aryl z punktu bd), i reszta C6-10arylowa z punktu bc) są ewentualnie podstawione od 1 do 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, di(C1-4alkilo)-amino, fluorowiec, hydroksy, i (fluorowco)1-3(C1-4)alkil, oraz izomery, racematy, enancjomery, diasteromery i ich sole. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także sposób wytwarzania związku obejmujący reakcję sprzęgania w odpowiednich warunkach najpierw związku o wzorze (A)
HNR7R8 (A) ze związkiem o wzorze (B)
do wytworzenia związku o wzorze (D)
gdzie R2, R3, R4, R5, R6, R7 mają wyżej podane znaczenia, X oznacza atom tlenu, Z oznacza atom wodoru.
PL 209 032 B1
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia procentową zmianę specyficznej odporności płucnej (SRL) od linii bazowej na skutek działania związku 2, w porównaniu z próbą kontrolną spontanicznego modelu astmy wywołanej antygenem ascaris suum, u owcy przez okres 8 godzin.
Fig. 2 przedstawia zmianę w kumulatywnej dawce karbacholu wymaganej do wzrostu 400% SRL od podstawowej wartości (BSL - Baselwe value) mierzoną po 24 godzinach od podania dawki związku 2, w spontanicznym modelu astmy wywołanej antygenem ascaris suum u owcy w porównaniu do stanu po 24 godzinach wywołanego dawką karbacholu (Post Antigen).
Szczegółowy opis wynalazku
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (la), w którym R8 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej; adamant-1-ylometyl z punktu aa), cyklopentyl z punktu ab), cykloheksynyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad), (gdzie miejscem przyłączenia dla pirolidynylu i piperydynylu na R8 jest atom węgla pierścienia); i gdzie cykloheksyl z punktu ab), cykloheksenyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-4alkil z punktu ba), karbonyl z punktu bc) (podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej C1-4alkil, C6-10aryl, C6-10aryloC1-4alkil, C6-10aryloC2-4alkenyl), C6-10aryl z punktu bd), gdzie C6-10aryl z punktu bd) i część C6-10arylowa z punktu bc) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, di(C1-4alkilo)amino, fluorowiec, hydroksy, (fluorowco)1-3C1-8alkil.
Bardziej korzystnie, R8 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej; adamant-1-ylometyl z punktu aa), cyklopentyl z punktu ab), cykloheksynyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad), (gdzie miejscem przyłączenia dla pirolidynylu i piperydynylu na R8 jest atom węgla pierścienia); i gdzie cykloheksyl z punktu ab), cykloheksenyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl z punktu ba), t-butyl z punktu ba), metylokarbonyl z punktu bc), i-propylo-karbonyl z punktu bc), fenylokarbonyl z punktu bc), naftylokarbonyl z punktu bc), fenetylokarbonyl z punktu bc), fenetenylokarbonyl z punktu bc), oraz fenyl z punktu bd), gdzie fenyl z punktu bd), część fenylowa i naftylowa z punktu bc) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, metoksyl, N,N-dimetyloamino, atom fluoru, bromu, hydroksy i trifluorometyl.
Związek o wzorze (la) może występować w postaci soli, poprzez kontaktowanie go z farmaceutycznie akceptowalnym kationem.
Farmaceutycznie akceptowalny kation wybrany jest z grupy obejmującej glin, amon, benzatynę, t-butyloaminę, wapń, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, chloroprokainy, cholinę, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, lit, LiOMe, L-lizynę, magnez, megluminę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminę, piperydynę, potas, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokinę, chininę, SEM, sód, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloaminę, trometan i cynk.
Korzystnie, kation wybrany jest z grupy obejmującej benzatynę, t-butyloaminę, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, LiOMe, L-lizynę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminę, piperydynę, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokainę, chininę, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloaminę i trometan.
Bardziej korzystnie, kation wybrany jest z grupy obejmującej t-butyloaminę, NH4OH i trometan.
Najbardziej korzystnie, kationem jest trometan.
Korzystnym związkiem jest kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy, ewentualnie w postaci soli.
Kation do utworzenia soli, wybrany jest z grupy obejmującej t-butyloaminę, NH4OH i trometan.
Korzystnie, kation do utworzenia soli dizasadowej pochodzi z trometanu.
Wykonanie wynalazku obejmuje związki o wzorze (la) przedstawione w Tabeli 1.
PL 209 032 B1
T a b e l a 1 gdzie R5, R7 i R8 mają znaczenia wybrane z grupy obejmującej;
Związek R7 R8
1 CH3 4-fenylocykloheksyl
2 CH3 1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynyl
3 CH3 1-[(6-metoksy-2-naftalenylo)karbonylo)-3-pirolidynyl
4 CH3 1-[(6-bromo-2-naftalenylo)karbonylo)-4-piperydynyl
5 CH3 1-[3-(4-fluorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-3-pirolidynyl
6 CH3 1-[1-okso-3-fenylo-2-propenylo]-4-piperydynyl
9 CH3 1 -[3-(4-metylofenylo)-1 -okso-2-propenylo]-4-piperydynyl
10 CH3 1-[1-okso-3-[4-(trifluorometylo)fenylo-2-propenylo]-4-piperydynyl
13 CH3 1-[3-[4-(dimetyloamino)fenylo]-1-okso-2-propenylo]-4-piperydynyl
15 CH3 1 -benzoilo-4-piperydynyl
17 CH3 cykloheksyl
18 CH3 CH3 1-[1-okso-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propylo]-4-piperydynyl
20 CH3 1 -(2-metylo-1 -oksopropylo)-4-piperydynyl
21 CH3 cyklopentyl
22 CH3 4-(1,1 -dimetyloetylo)cykloheksyl
24 CH3 1-[(6-hydroksy-2-naftalenylo)karbonylo]-4-piperydynyl
26 CH3 1 -acetylo-4-piperydynyl
27 CH3 4-metylocykloheksyl
28 CH3 adamant-1-ylometyl
29 CH3 4-fenylo-3-cykloheksen-1-yl
30 H 1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynyl
oraz ich racematy, enancjomery, diastereomery i sole.
Korzystnie, związek o wzorze (la) jest wybrany z grupy obejmującej;
kwas [2-[3-[[metylo(4-fenylocykloheksylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[[1-[(6-metoksy-2-naftalenylo)karbonylo]-3-pirolidynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[[1-[(6-bromo-2-naftalenylo)karbonylo]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
PL 209 032 B1 kwas [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-fluorofenylo)-1-okso-2-propenyl]-3-pirolidynyl]metyloamino]karbonylo]2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-1-okso-3-fenylo-2-propenyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-3-(4-metylofenylo)-1-okso-2-propenyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-1-okso-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenylo]-4-piperydynylo]amino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(dimetyloamino)fenylo]-1-okso-2-propenyl]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[(1-benzoyl-4-piperydynylo)metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[(cykloheksylometyloamino)karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo[1-[1-okso-3-[4-(trifluorometylo)-fenylo]propyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-metylo-1-oksopropyl)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[(cyklopentylmetyloamino)karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[[4-(1,1-dimetyloetylo)cykloheksylo]-metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[[1-[(6-hydroksy-2-naftalenylo)karbonylo]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[(1-acetyl-4-piperydynylo)metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-[oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo(4-metylocykloheksylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[1-[[metylo(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[metylo(4-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [1-(1-naftalenylo)-2-[3-[[[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-oksoetylo]-fosfonowy;
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze (Ib)
w którym
R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl (gdzie miejscem przyłączenia pirolidynylu i piperydynylu jest atom azotu z pierścienia), ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej; a) C6-10aryl(C1-4)alkyl; b) C6-10aryl; c) heteroaryl, oraz d) heterocyklil (ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej okso i C6-10aryl); oraz ewentualnie połączone z atomem węgla do którego jest podstawiony do utworzenia reszty heterocyklilowej spiro), oraz gdzie reszta arylowa z punktu a), podstawnik z punktu d) i C6-10aryl z punktu b) jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależ nie wybrane z grupy obejmują cej C1-4alkoksy i C6-10aryl;
oraz izomery, racematy, enancjomery, diasteromery i ich sole.
PL 209 032 B1
Korzystnie, R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl (gdzie miejscem przyłączenia pirolidynylu i piperydynylu jest pierścieniowy atom azotu), ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fenyloetyl z punktu a), fenyl z punktu c) (ewentualnie podstawiony grupą metoksy), benzotiazolil z punktu d), oraz imidazolidynyl z punktu i) (ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej okso i fenyl); i ewentualnie połączony z atomem węgla do którego jest podstawiony do utworzenia reszty spiro.
Korzystnie, R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl (gdzie miejscem przyłączenia pirolidynylu i piperydynylu jest pierścieniowy atom azotu w jednej pozycji), ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fenyloetyl z punktu a), fenyl z punktu c) (ewentualnie podstawiony grupą metoksy), benzotiazolil z punktu d), oraz imidazolidynyl z punktu i) (ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej okso i fenyl); i ewentualnie połączony z atomem wę gla do którego jest podstawiony do utworzenia reszty spiro.
Związki o wzorze (Ib) przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Związek R1
7 4-fenylo-4-piperydynyl
8 4-okso-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl
12 4-(4-metoksyfenylo)-1-piperydynyl
14 4-(3-metoksyfenylo)-1-piperydynyl
16 4-(2-benzotiazolilo)-1-piperydynyl
19 3-fenylo-1 -pirolidynyl
25 3-(2-fe ny lo ety l o)-1 -pirolidynyl
Korzystnie, związek o wzorze (Ib) jest wybrany z grupy obejmującej;
kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(4-fenylo-1-piperydynylo)karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy;
kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(4-okso-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-ylo)karbonylo]-2-naftalenylo]-etylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[4-[[4-(3-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [2-[3-[[4-(2-benzotiazolilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(3-fenylo-1-pirolidynylo)karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy;
kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[[3-(2-fenyloetylo)-1-pirolidynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy;
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze (Ic)
w którym
PL 209 032 B1
R2 i R3 są przyłączone do pierścienia benzenowego i mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmują cej ca) atom wodoru; oraz
R2 i R3 razem tworzą co najmniej jeden pierścień skondensowany z pierścieniem benzenu, tworząc w ten sposób układ wielo pierścieniowy, którym jest C9-C14benzo skondensowany aryl;
R4 oznacza C6-10aryl lub heteroaryl;
R5 oznacza C1-4alkil;
R6 oznacza C1-4alkil, lub hydroksy;
oraz izomery, racematy, enancjomery, diasteromery i ich sole.
W związku o wzorze (Ic), R2 i R3 razem układ tworzą wielopierścieniowy, który jest naftalenem. Korzystnie, R4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej fenyl, naftalen i benzotienyl (gdzie benzotienyl jest ewentualnie podstawiony od 1 do 2 podstawnikami fluorowca)
Korzystnie, R4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej fenyl, naftalen i benzotienyl (gdzie benzotienyl jest ewentualnie podstawiony chlorem).
Korzystnie, R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i metyl.
Najkorzystniej, R5 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, R6 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej metyl i hydroksy.
Korzystnie, związek o wzorze (Ic) wybrany jest z grupy obejmującej;
kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-okso-1-fenyloetylo]-fosfonowy;
ester metylowy kwasu [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowego;
kwas [2-[2-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]fenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
kwas metylo[2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfinowy; oraz kwas [1-(5-chlorobenzo[b]tien-3-ylo)-2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-oksoetylo]-fosfonowy.
Związki o wzorze (Ic) przedstawiono w Tabeli 3.
T a b e l a 3
Związek R2 Ra R4 Rs R6
11 razem tworzą fenyl Fenyl H OH
23 razem tworzą fenyl 1-naftalenyl CH3 OH
31 H H 1-naftalenyl H OH
32 razem tworzą fenyl 1-naftalenyl H CH3
33 razem tworzą fenyl 5-chlorobenzo-[b]tien-3-yl H OH
Związki według wynalazku mogą być w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli. Do medycznego stosowania sole związków według wynalazku muszą być nietoksycznymi farmaceutycznie akceptowalnymi solami. FDA dopuszcza postacie farmaceutycznie akceptowalnych soli (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, styczeń 66 (1), str. 1). Obejmują one także farmaceutycznie akceptowalne sole kwasowe/anionowe lub zasadowe/kationowe.
Farmaceutycznie akceptowalne sole kwasowe/anionowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowian, bromek, edetenian wapniowy, kamsylanian, węglan, chlorek, cytrynian, dwuwodorochlorek, edetenian, edisylaniane, estolanian, esylate, fumaranian, glyceptat, glukonian, glutaminian, glikololiloarsenian, heksylorezorcynian, hydrabamina, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftenian, jodek, izotionian, laktan, laktobionian, jabłczan, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzanian, napsylanian, azotan, azotan, pamonian (embonian), pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, podoctan, bursztynian, siarczan, tanian, wwian, teoklan, tosylan i trietiodid. Organiczne i nieorganiczne kwasy obejmują takż e, ale nie ograniczają do nich, kwas jodowodorowy, perchlorowy, siarkowy, fosforowy, propionowy, glikolowy, metanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, szczawiowy, 2-naftalenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosulfonowy, sacharynowy, lub trifluorooctowy.
PL 209 032 B1
Farmaceutycznie akceptowalne sole zasadowe/kationowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, sole glwu, 2-amino-2-hydroksymetylo-propano-1,3-diolu (znanego także jako tris(hydroksymetylo)aminometan, trometan lub „TRIS), amonu, benzatyny, t-butyloaminy, wapnia, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek wapnia, chloroprokainowy, choliny, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminy, dietanoloaminy, etylenodiaminy, litu, LiOMe, L-lizyny, magnezu, megluminy, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminy, piperydyny, potasu, t-butoksylan potau, wodorotlenku potasu (wodny), prokawy, chwwy, SEM, sodu, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloamin (TEA) lub cynk.
Związki według wynalazku można kontaktować z farmaceutycznie akceptowalnym kationem wybranym z grupy obejmującej glw, 2-amino-2-hydroksymetylo-propano-1,3-diol ((znanego także jako tris(hydroksymetylo)aminometan, trometan lub „TRIS), amon, benzatynę, t-butyloaminę, wapń, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek wapnia, chloro-prokainy, choliny, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, lit, LiOMe, L-lizynę, magnez, megluminę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminy, piperydyny, potasu, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokiny, chininy, SEM, sodu, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloamin (TEA) lub cynk, do utworzenia soli.
Korzystne kationy do stosowania ze związkami są wybrane z grupy obejmującej benzatynę, t-butyloaminę, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, wodorowęglan cholwy, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, LiOMe, L-lizynę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminę, piperydynę, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokainę, chininę, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloaminę i trometan.
Bardziej korzystnie, kationy do stosowania ze związkami są wybrane z grupy obejmującej t-butyloaminę, NH4OH i trometan. Najbardziej korzystnym kationem do stosowania ze związkami jest trometan.
Związki według wynalazku mają co najmniej jedno chiralne centrum i dlatego mogą istnieć w postaci enancjomerów. Ponadto, związki według wynalazku mogą także posiadać dwa lub więcej chiralnych centrów i dlatego mogą istnieć w postaci diastereomerów. W przypadku, kiedy w sposobie wytwarzania niniejszych związków otrzyma się mieszaninę stereoizomerów, to izomery można rozdzielić za pomocą konwencjonalnych metod takich jak chromatografia preparatywna. Stosownie do tego, związki można wytwarzać w postaci mieszaniny racemicznej albo poprzez enancjospecyficzną syntezę lub rozdzielenie w postaci indywidualnych enancjomerów. Związki, przykładowo z racemicznej mieszaniny, mogą być otrzymywane w postaci racematów za pomocą standardowych technik, takich jak tworzenie par diastereomerycznych poprzez tworzenie soli z optycznie aktywnymi zasadami, następnie poprzez frakcjonowaną krystalizację i regenerację związków według wynalazku. Racemiczne mieszaniny można także rozdzielać poprzez tworzenie diastereomerycznych estrów lub amidów, następnie poprzez chromatograficzne rozdzielenie i usunięcie chiralnych związków pomocniczych. Alternatywnie, związki można rozdzielać stosując chiralną kolumnę HPLC. Wszystkie takie izomery i ich mieszaniny są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
W każdym ze sposobów wytworzenia związków według wynalazku, może istnieć konieczność i/lub potrzeba zabezpieczania wrażliwych lub reaktywnych grup na dowolnej cząsteczce. Takie zabezpieczenie można osiągnąć za pomocą konwencjonalnych grup zabezpieczających takich jak opisane w publikacji Protective Groups w Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; oraz T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups w Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usunąć na kolejnym etapie za pomocą metod znanych ze stanu techniki.
Określenie „aryl oznacza nienasycony, aromatyczny monocykliczny pierścień węglowodorowy zawierający 6 do 10 atomów węgla jako człony pierścienia.
Określenie „heteroaryl oznacza 5 lub 6 członowy aromatyczny pierścień, składający się z atomów węgla i co najmniej jednego heteroatomu jako członu pierścienia. Odpowiednie heteroatomy to atom azotu, siarki i tlenu. W przypadku 5-członowych pierścieni, pierścień heteroarylowy zawiera jako człon jeden atom azotu, tlenu lub siarki i dodatkowo może zawierać 1 lub 2 dalsze atomy azotu. W przypadku 6-członowych pierścieni, pierścień heteroarylowy zawiera jako człon od jednego do trzech atomów azotu. W przypadku kiedy 6-członowy pierścień zawiera trzy atomy azotu, najwyżej dwa atomy azotu są sąsiadujące ze sobą.
Na ogół w opisie stosowano przepisy standardowej nomenklatury. Najpierw określona jest część terminalna bocznego łańcucha, następnie sąsiednie grupy funkcjonalne postępując w kierunku
PL 209 032 B1 miejsca przyłączenia. Przykładowo, podstawnik „fenyloC1-C8alkiloamidoC1-C8alkil oznacza grupę o wzorze
Określenie dowolnego podstawnika na poszczególnej pozycji w cząsteczce nie będzie zależało od jego określeń gdzie indziej w tej cząsteczce. Jest zrozumiałe, że podstawniki i wzór podstawienia w związku według wynalazku będzie wybrany przez specjalistę z tej dziedziny techniki, tak aby można było dostarczyć związki stabilne chemicznie i łatwe do syntezy znanymi technikami, jak również metodami przedstawionymi w niniejszym opisie.
Wynalazek dotyczy również kompozycji zawierającej farmaceutycznie akceptowalny nośnik oraz przedmiotowy związek opisany wyżej. Ilustracją wynalazku jest kompozycja wytworzona poprzez zmieszanie dowolnego związku opisanego wyżej i farmaceutycznie akceptowalnego nośnika.
Związki według wynalazku są użyteczne jako inhibitory proteazy seryny (zwłaszcza jako whibitory katepsyny G i chymazy), są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i schorzeń w których pośredniczy proteaza seryny. Niektóre z tych schorzeń obejmują, stany zapalne i schorzenia dróg oddechowych w których pośredniczy proteaza seryny, jak zapalenie płuc, przewlekłe czopowe choroby płucne, astma, rozedma płucna, zapalenie oskrzeli.
Wynalazek obejmuje więc także zastosowanie przedmiotowych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów zapalnych i schorzeń w których pośredniczy proteaza seryny, u osobnika, który potrzebuje takiego leczenia. Określenie „leczenie odnosi się do metod poprawy, przerywania, hamowania lub uśmierzania stanów zapalnych i schorzeń w których pośredniczy proteaza seryny, u osobnika, który potrzebuje takiego leczenia. Wszystkie sposoby leczenia leżą w zakresie niniejszego wynalazku.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, pojedyncze składniki kompozycji opisane wyżej mogą być podawane oddzielnie w różnych okresach czasowych podczas leczenia, albo zgodnie w podzielonych lub pojedynczych postaciach połączenia. Wynalazek obejmuje wszystkie takie reżymy jednoczesnego lub zmiennego leczenia i określenie „podawanie należy interpretować stosownie do powyższego.
Określenie „osobnik odnosi się do zwierzęcia (korzystnie ssaka; najbardziej korzystnie człowieka), który jest obiektem leczenia, obserwacji lub badań.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość aktywnego związku lub farmaceutycznego środka wywołującą biologiczną lub medyczną reakcję w układzie tkankowym zwierząt lub ludzi, pożądaną przez badacza, weterynarza, lekarza medycyny, lub inną osobę z dziedziny medycyny, która wywołuje złagodzenie objawów leczonej choroby lub schorzenia.
Definicja „kompozycja oznacza produkt zawierający określone składniki w określonych ilościach, jak również dowolny produkt, który wynika, pośrednio lub bezpośrednio, z połączenia określonych składników w określonych ilościach.
W celu wytworzenia kompozycji według wynalazku, jeden lub więcej związków o wzorze (I) albo ich sole stosowane jako składnik aktywny miesza się dokładnie z farmaceutycznym nośnikiem za pomocą konwencjonalnych farmaceutycznych technik, gdzie nośnik może mieć wiele różnych postaci w zależności od postaci preparatu wymaganego do podawania (np. ustnie lub dojelitowo). Odpowiednie farmaceutycznie akceptowalne nośniki są dobrze znane w stanie techniki. Opis niektórych farmaceutycznie akceptowalnych nośników można znaleźć w publikacji The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikowanej przez American Pharmaceutical Association oraz Pharmaceutical Society of Great Britaw.
Sposoby formułowania kompozycji są opisane w wielu publikacjach takich jak Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, druga edycja, poprawiona i rozszerzona, tomy 1-3, edytowana przez Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, tomy 1-2, edytowana przez Avis et al; oraz Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, tomy 12, edytowana przez Lieberman et al; publikowana przez Marcel Dekker, Wc.
Do wytworzenia kompozycji według wynalazku w postaci ciekłej do podawania ustnego, miejscowego, inhalacji/wlewu oraz do podawania dojelitowego, można stosować dowolne środki farmaceutyczne lub zaróbki. Dlatego, do ciekłych postaci podawania, takich jak zawieswy (np. koloidy,
PL 209 032 B1 emulsje i dyspersje) i roztwory, można stosować odpowiednie nośniki i dodatki, które obejmują, ale nie ograniczają do nich, farmaceutycznie akceptowalne środki zwilżające, dyspergatory, czynniki kłaczkujące (flokulanty), zagęszczacze, środki regulacji pH (np. bufory), środki osmotyczne, środki barwiące, środki smakowe, aromaty, środki konserwujące (np. do kontrolowania wzrostu mikrobiologicznego, i inne), oraz ciekłe podłoża. Nie wszystkie składniki wyżej wymienione będą wymagane do każdej ciekłej postaci dawkowania.
Do wytworzenia preparatów w postaci stałej do ustnego podawania, takich jak przykładowo, proszki, granulki, kapsułki, tabletki, żelokapsułki, pigułki (każda postać do natychmiastowego uwalniania, czasowego uwalniania i opóźnionego uwalniania), odpowiednie nośniki i dodatki obejmują, ale nie ograniczają do nich, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarujące, środki wiążące, środki poślizgowe, środki dezyntegracyjne i tym podobne. Ze względu na łatwość podawania, najbardziej korzystną jednostkową postacią podawania ustnego są tabletki i kapsułki, w takich przypadkach oczywiście stosuje się farmaceutyczne nośniki o postaci stałej. Jeżeli jest taka potrzeba, to tabletki mogą być powleczone cukrem, żelatyną, powłoką lub powłoką dojelitową za pomocą standardowych technik.
Korzystnie, kompozycje są w postaciach do jednostkowego podawania, takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulki, pastylki, jałowe roztwory lub zawieswy dojelitowe, odmierzane dozy aerozolowe lub rozpylane płyny, krople, ampułki, urządzenia samowstrzykujące lub czopki do podawania doustnie, donosowo, podjęzykowo, śródocznie, przezskórnie, dojelitowo, doodbytniczo, dopochwowo, do whalacji, lub środkami do wlewu. Alternatywnie, kompozycje mogą być w postaci odpowiedniej do podawania jednorazowego w ciągu tygodnia, jednorazowego w ciągu miesiąca; na przykład nierozpuszczalna sól związku aktywnego, taka jak sól dekanianowa może być adoptowana do dostarczenia jej w postaci depotu do wstrzyknięcia domięśniowego.
Do wytworzenia kompozycji w postaci stałej takiej jak tabletki, zasadniczy składnik aktywny miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. konwencjonalne składniki do tabletkowania takie jak rozcieńczalniki, środki wiążące, lepiszcze, środki dezyntegracyjne, środki smarujące, środki przyczepne i środki poślizgowe. Odpowiednie rozcieńczalniki obejmują, ale nie ograniczają do nich, skrobię, (tzn. skrobię kukurydzianą, pszenną lub ziemniaczaną, która może być hydrolizowana), laktozę (granulowaną, wysuszoną rozpyłowo lub bezwodną), sacharozę, rozcieńczalniki oparte na sacharozie (cukier puder; sacharoza plus około 7-10 procentów wagowych inwertowanego cukru, sacharoza plus około 3 procentów wagowych modyfikowanej dekstrozy; cukroza plus wwertowany cukier; około 4 procentów wagowych wwertowanego cukru, około 0,1 do 0,2 procentów wagowych skrobi kukurydzianej i stearynian magnezu), dekstroza, wozytol, mannitol, sorbitol, mikrokrystaliczna celuloza (tzn. AVICEL™ mikrokrystaliczna celuloza dostępna z FMC Corp.), fosforan dwuwapniowy, dihydrat siarczanu wapnia, trihydrat mleczanu wapnia i tym podobne. Odpowiednie środki wiążące i lepiszcze obejmują, ale nie ograniczają do nich, żywicę akacjową, żywicę guar, żywicę tragakantową, sacharozę, żelatynę, glukozę, skrobię, i celulozę (tzn. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, i tym podobne), środki wiążące dyspergowalne lub rozpuszczalne w wodzie (tzn. kwas algwowy i jego sole, krzemian magnezowo glwowy, hydroksyetyloceluloza [TYLOSE™ dostępna z firmy Hoechst Celanese], glikol polietylenowy, kwasy polisacharydowe, bentonity, poliwylopirolidon, polimetyloakrylany i skrobia wstępnie żelanityzowana) i tym podobne. Odpowiednie środki dezyntegrujące obejmują, ale nie ograniczają do nich, skrobię (kukurydzianą, ziemniaczaną, i tym podobne), glikolany skrobi sodowej, skrobię wstępnie żelanityzowana, gliny (krzemian magnezowo glinowy), celulozy (takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodu i mikrokrystaliczna celuloza), alginiany, wstępnie żelanityzowana skrobię (tzn. skrobię kukurydzianą i tym podobne), gumy (tzn. agarowa, guar, fasola grochodrzewa, karaya, pektyna i żywica tragakantowa), sieciowany poliwinylopirolidon i tym podobne. Odpowiednie środki smarujące i środki przeciw przyczepne obejmują, ale nie ograniczają do nich, stearyniany (magnezu, wapnia i sodu), kwas stearynowy, wosk talkowy, stearowet, kwas borowy, chlorek sodu, DL-leucyna, karbowaks 4000, karbowaks 6000, olewian sodu, benzoesan sodu, octan sodu, siarczan sodowo laurowy, i tym podobne. Odpowiednie środki poślizgowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, talk, skrobia kukurydziana, krzemionka, (tzn. CAB-O-SIL™ krzemionka dostępna w firmie Cabot, SYLOID™ krzemionka w firmie W.R. Grace/Davison, oraz AEROSIL™ krzemionka dostępna w firmie Degussa) i tym podobne. Słodziki i środki smakowe można dodawać do gumy do żucia w stałej postaci dawkowania w celu polepszenia smaku ustnych postaci dawkowania. Ponadto, środki barwiące i powlekające można dodawać do ustnych postaci dawkowania w celu łatwiejszej identyfikacji leku lub do celów kosmetycznych.
PL 209 032 B1
Takie nośniki są formułowane z farmaceutycznie aktywnym składnikiem do uzyskania dokładnej, odpowiedniej dawki farmaceutycznie aktywnego składnika z terapeutycznie uzyskanym profilem działania.
Na ogół, takie nośniki miesza się z farmaceutycznie aktywnym składnikiem do uzyskania wstępnie sformułowanej kompozycji zawierającej jednorodną mieszaninę farmaceutycznie aktywnego składnika według wynalazku, lub jego farmaceutycznie aktywnej soli. Na ogół wstępne formułowanie kompozycji przeprowadza się za pomocą jednej ze znanych ogólnie metod; (a) granulowanie na mokro, (b) granulowanie na sucho i (c) mieszanie na sucho. Określenie wstępnie sformułowanej kompozycji jako jednorodną, oznacza, że składnik aktywny jest dyspergowany w kompozycji tak równomiernie, że kompozycja może być łatwo rozdzielana do skutecznie jednakowych postaci dawkowania takich jak tabletki, pigułki i kapsułki. Wstępnie sformułowana kompozycja jest następnie rozdzielona do jednostkowych postaci dawkowania, opisanych wyżej, zawierających od około 0,01 mg do około 500 mg aktywnego składnika według wynalazku. Tabletki lub pigułki zawierające nowe kompozycje mogą być także formułowane w wielowarstwowe tabletki lub pigułki w celu uzyskania produktów o przedłużonym czasie uwalniania lub produktów rozdzielnie uwalniających. Na przykład, rozdzielnie uwalniające tabletki lub pigułki mogą zawierać dawkę składnika wewnętrznego i dawkę składnika zewnętrznego będącą w postaci powłoki na jądrze tabletki. Dwa składniki mogą być rozdzielone warstwą dojelitową, która służy do powstrzymania rozpadu w żołądku i pozwala na przejście wewnętrznego składnika do dwunastnicy lub na opóźnienie uwalniania składnika. Różne materiały można stosować do takich warstw dojelitowych lub powłok, mogą one obejmować pewną ilość materiałów polimerowych takich jak szelak, octan celulozy, ftalan octanu celulozy, ftalan octanu poliwinylu, ftalan hydroksypropylo metylocelulozy, bursztynian octanu hydroksypropylo metylocelulozy, kopolimery metakrylanu i etyloakrylanu i tym podobne. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można także otrzymać poprzez powlekanie cienką warstewką lub granulowanie na mokro za pomocą słabo rozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych substancji w roztworze (który do granulowania na mokro działa jako środek wiążący) albo postacią stopioną substancji stałej o niskiej temperaturze topnienia (która w granulowaniu na mokro, może mieć włączony (dodany) składnik aktywny). Takie materiały obejmują naturalne i syntetyczne polimery, woski, uwodornione oleje, kwasy tłuszczowe i alkohole (tzn. wosk pszczeli, wosk carnauba, alkohol cetylowy, alkohol cetylostearylowy, i tym podobne), estry kwasów tłuszczowych i mydeł metalowych, oraz wne akceptowalne środki, które mogą być stosowane do granulowania, powlekania, zamykania lub w inny sposób ograniczające rozpuszczalność składnika aktywnego, w celu uzyskania produktu o przedł u ż onym uwalnianiu.
Ciekłe postacie, do których można wprowadzić kompozycje według wynalazku, do podawania ustnego lub poprzez wstrzyknięcie obejmują, ale nie ograniczają do nich, roztwory wodne, o odpowiednim smaku syropy, wodne lub olejowe zawieswy, o odpowiednim smaku emulsje z jadalnymi olejami takimi jak olej bawełniany, olej sezamowy, olej kokosowy, olej z orzeszków ziemnych, jak również eliksiry i podobne podłoża farmaceutyczne. Odpowiednie środki zawieszające do otrzymania wodnych zawiesin obejmują, ale nie ograniczają do nich, syntetyczne i naturalne żywice, takie jak akacjowa, agarowa, alginian (tzn. alginian propylenu, alginian sodu, i tym podobne), guar, karaya, fasola grochodrzewa, pektyna, tragakanta i żywica ksantanowa, celulozili takie jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, i ich połączenie, syntetyczne polimery takie jak pirolidon poliwinylu, karbomer (tzn. karboksypolimetylen), i glikol polietylenu; glwy takie jak bentonit, hektryt, atta-pulgit lub sepiolit; i inne farmaceutycznie akceptowalne środki zawieszające takie jak lecytyna, żelatyna lup podobne. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne obejmują, ale nie ograniczają do nich, dokusan sodu, siarczan laurowo sodowy, polisorbat, oktoksynol-9, nonoksynol-10, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, polioksamer 188, polioksamer 235, i ich kombinacje. Odpowiedni środek anty-kłaczkujący i dyspergujący obejmuje lecytynę farmaceutycznego stopnia. Odpowiedni środek kłaczkujący obejmuje, ale nie ogranicza, pojedyncze neutralne elektrolity (tzn. chlorek sodu, chlorek potasu i tym podobne), wysoko ładowane nierozpuszczalne polimery oraz ziołowe olielektrolity, jony dwuwartościowe lub trójwartościowe rozpuszczalne w wodzie (sole wapnia, ałuny lub siarczany, cytryniany i fosforany (które mogą być stosowane łącznie w preparacie jako bufory pH i środki kłaczkujące). Odpowiednie środki konserwujące obejmują, ale nie ograniczają do nich, parabeny (tzn. metyl, etyl, n-propyl i n-butyl), kwas sorbowy, timerosal, czwartorzędowe sole amonowe, alkohol benzylu, kwas benzoesowy, glukonian chloroheksydyny, fenyloetanol i tym podobne. Jest wiele ciekłych podłoży, które mogą być stosowane w ciekłych postaciach farmaceutycznego dawkowania, jednakże podłoże ciekłe, które jest stosowane w poszczególnej postaci dawkowania musi być zgodne ze środkiem(am) i zawieszającym(i). Przykładowo, nie-polarne ciekłe
PL 209 032 B1 podłoża takie jak estry tłuszczowe i olejowe ciekłe podłoża są najlepsze w użyciu ze środkami zawieszającymi takimi jak związki powierzchniowo czynne o niskim HLB (Hydrophile-Lipophile Balance, tzn. Hydrofilowa-Lipofilowa Równowaga), hektoryt stearalkoniowy, żywice nierozpuszczalne w wodzie, polimery tworzące błonkę nierozpuszczalną w wodzie i tym podobne. Odwrotnie, ciecze polarne takie jak woda, alkohole, poliole i glikole są najlepsze w użyciu ze środkami zawieszającymi takimi jak związki powierzchniowo czynne o wysokim HLB, krzemiany gliniane, żywice, materiały celulozowe rozpuszczalne w wodzie, polimery nierozpuszczalne w wodzie i tym podobne. Do podawania pozajelitowego stosuje się jałowe zawiesiny i roztwory. Postacie ciekłe użyteczne do podawania pozajelitowego obejmują jałowe roztwory, emulsje i zawieswy. Preparaty izotoniczne, które na ogół zawierają odpowiednie konserwanty stosuje się do podawania dożylnego.
Ponadto, związki według wynalazku mogą być podawane w postaci donosowego dawkowania miejscowego, przy użyciu odpowiednich donosowych podłoży albo przezskórnych przylepców, kompozycjach są dobrze znane specjalistom z danej dziedziny techniki. W układach do przezskórnego dostarczania terapeutycznej dawki, podawanie będzie miało raczej charakter podawania ciągłego niż okresowego. Związki według wynalazku mogą być także podawane w postaci odpowiedniej do leczenia poprzez nos albo inhalację. Do takiego leczenia, związki według wynalazku dostarczane są metodami konwencjonalnymi w postaci zawiesiny lub roztworu z pojemnika z pompą rozpylająca. Zawiesina lub roztwór jest wyciskany lub pompowany albo rozpylony aerozolowo z pojemnika pod ciśnieniem albo z nebulizera (takiego jak whalator odmierzający dawkę, inhalator proszkowy lub inny konwencjonalny lub niekonwencjonalny tryb albo urządzenie dostarczające inhalację), stosując odpowiednie propelenty (takie jak dichlorodifluorometan, trichlorodifluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni środek gazowy. W przypadku ciśnieniowego aerozolu, jednostka dawkowania może być określona poprzez zastosowanie zaworu do dostarczenia odmierzonej ilości. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizer mogą zawierać roztwór lub zawieswę aktywnego związku. Kapsułki lub naboje (takie jak te zrobione z żelatyny) do użycia w inhalatorze lub wdmuchiwaczu mogą być formułowane zawierając zmieszany proszek związku według wynalazku i odpowiedni proszek podłoża takiego jak laktoza lub skrobia.
Związki według wynalazku mogą być także podawane w postaci lipozomowego układu dostarczania, takiego jak małe jedno-płytkowe pęcherzyki, duże jednopłytkowe pęcherzyki, wielopłytkowe pęcherzyki i tym podobne. Lipozomy mogą być utworzone z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina, fosfatydylocholwy i tym podobne. Związki według wynalazku mogą być także dostarczane za pomocą monoklonalnych przeciwciał jako indywidualnych nośników do których sprzęgają się cząsteczki związku. Związki według wynalazku mogą być także sprzęgane z odpowiednimi polimerami jako docelowymi nośnikami leku. Takie polimery mogą obejmować, ale bez ograniczenia do nich, poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakryloamidofenol, polihydroksyetyloaspartamidofenol, lub eneoksydepolilizyna polietylu podstawiona resztą palmitoilu. Ponadto, związki według wynalazku mogą być sprzęgane z polimerami ulegającymi biodegradacji, użytecznymi do kontrolowania uwalniania leku, na przykład, do homopolimerów i kopolimerów (tzn. polimerów zawierających dwa lub więcej chemicznie różniące się, powtarzające się jednostki) laktydu (który obejmuje d- kwas laktydowy, 1-kwas laktydowy, i mezolaktyd), glikolidu (obejmujący kwas glikolowy), s-kaprolaktonu, p-dioksanonu (1,4-dioksa-2-on), trimetylenowęglanu, (1,3-dioksa-2-on), alkilowych pochodnych trimetylenowęglanu, δ-walerolaktonu, β-butyrolaktonu, γ-butyrolaktonu, ε-dekalaktonu, hydroksymaślanu, hydroksywalerianianu, 1,4-dioksepan-2-onu (obejmującego jego dimer 1,5,8,12-tetraoksacyklotetradekano-7,14-dionu), 1,5-dioksepan-2-onu, 6,6-dimetylo-1,4-dioksan-2-onu, poliortoestrów, poliacetali, polihydropiranów, policyjanoakrylanów, i sieciowanych lub amfipatycznych polimerów blokowych hydrożeli i ich mieszanek.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku lub jego kompozycji może wynosić od 0,001 mg/kg/dawka do 300 mg/kg/dawka. Korzystnie, terapeutycznie skuteczna ilość związku lub jego kompozycji może wynosić od 0,001 mg/kg/dawka do 100 mg/kg/dawka. Bardziej korzystnie, terapeutycznie skuteczna ilość związku lub jego kompozycji może wynosić od 0,001 mg/kg/dawka do 50 mg/kg/dawka. Najbardziej korzystnie, terapeutycznie skuteczna ilość związku lub jego kompozycji może wynosić od 0,001 mg/kg/dawka do 30 mg/kg/dawka. Dlatego, terapeutycznie skuteczna ilość składnika aktywnego zawartego w jednostce dawkowania (takiej jak np. tabletka, kapsułka, proszek, zastrzyk, czopek, łyżka i tym podobne) takiej jak opisano wyżej, będą mieścić się w zakresie od 1 mg/dzień do o 21,000 mg/dzień dla osobnika, przykładowo ważącego 70 kg. Do ustnego podawania, kompozycje korzystnie podawane są w postaci tabletek zawierających 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0 15,0, 25,0, 50,0,
PL 209 032 B1
100, 150, 200, 250, i 500 mg składnika aktywnego do symptomatycznego przystosowania dawkowania do leczonego osobnika.
Optymalne dawkowanie może być łatwo określone przez specjalistę z danej dziedziny wiedzy i moż e być róż ne dla poszczególnych stosowanych zwią zków, trybu podawania, mocy preparatu, i warunków stanu chorobowego. Dodatkowo, czynniki zwią zane z poszczególnym leczonym osobnikiem, obejmujące wiek osobnika, ciężar ciała, dietę i czas podawania leku, będą wpływać na potrzebę określenia i dostosowania poziomu terapeutycznego. Korzystnie, związki według wynalazku mogą być podawane w pojedynczej codziennej dawce, albo całkowita codzienna jedna dawka może być podzielona na dwie, trzy lub cztery dawki dzienne.
IUPAC nazwy dla związków według wynalazku używane są zgodnie z nomenklaturą ACD/LABS SOFTWARE™ Wex Name Pro version 4,5, programu dostarczonego przez Advanced Chemistry Development, Wc. Toronto, Ontario, Kanada.
Skróty stosowane w niniejszym opisie, a zwłaszcza na schematach i przykładach są następujące;
Boc = tert-butoksykarbonyl
BuLi = n-butylolit
Zw = związek
DCC = dicykloheksylkarbodiimid h = godz/godz
HOBT = hydroksybenzotriazol
KH = wodorek potasu
Mel = metylojodek
NT = nie testowany pt/PT pokojowa temperatura TFA = kwas trifluorooctowy TMSBr = bromotrimetylosilan.
Szczegółowe przykłady syntezy
Określone związki, które są reprezentantami związków według wynalazku, wytworzono w poniższych przykładach i reakcjach następczych. Przykłady i wykresy obrazują kolejne reakcje, które można przeprowadzić, które są pomocne w zrozumieniu wynalazku i nie stanowią w żaden sposób ograniczenia zakresu wynalazku, który jest określony w zastrzeżeniach patentowych. Opisane związki pośrednie mogą być także użyte w kolejnych przykładach wykonania, w celu wytworzenia dodatkowych związków według wynalazku. Reakcje mogą być optymalizowane do zwiększenia wydajności. Specjalista z danej dziedziny będzie wiedział, jak można zwiększyć wydajność poprzez rutynowe zmiany czasu reakcji, temperatury, rozpuszczalnika i/lub reagenta.
Wszystkie chemiczne odczynniki są pochodzenia handlowego i stosowane bez dodatkowego oczyszczania. Widma 1H oraz 13C NMR otrzymano za pomocą spektrometru Bruker AC 300B (300 MHz proton) lub Bruker AM-400 (400 MHz proton), stosując standardowy interwał Me4Si (s = pojedynczy, d = podwójny, t = potrójny, br = szeroko). APCl-MS oraz ES-MS otrzymano za pomocą spektrometru masowego VG Platform II.
Przykład 1
Kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy (Związek 2)
Do roztworu 2,5 M n-BuLi w heksanie (40 ml, 0,1 mol) w 70 ml THF w temperaturze -75°C dodawano kroplami roztwór 1-naftyloedietylofosfonianu (Związek 1A, 28 g, 0,1 mol) w 60 ml THF przez 30 min.
Po mieszaniu przez dodatkowe 30 min, dodawano przez lejek porcjami bezwodnik 2,3-naftalenodikarboksylowy (Związek 1B, 20 g, 0,1 mol) przez 20 min. Po zakończeniu dodawania zawiesinę pozostawiono na 1,5 godziny do uzyskania 0°C. Nadmiar NH4Cl (wodny nasycony roztwór) dodano i mieszaninę przesączono przez złoże celitu 545. Przesącz ekstrahowano 200 ml EtOAc i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną zatężono (bez suszenia) pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, pozostałość czterokrotnie potraktowano wrzącym eterem. Do uzyskanej pozostałości dodano 200 ml EtOAc i dostosowano pH roztworu do pH 3 za pomocą 2N wodnego roztworu HCl podczas intensywnego mieszania. Warstwy rozdzielono, fazę organiczną przemyto jednorazowo wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do uzyskania 24 g związku 1C w postaci białego proszku; MS (ES) MH+ = 477; HPLC: 3.68 min.
Do roztworu związku 1D (4 g, 20 mmol) zawierającego 3.1 ml trietyloaminy (22 mmol) w 45 ml DMF dodano Związek 1E (3.8 g, 20 mmol). Po mieszaniu przez całą noc, mieszaninę przesączono
PL 209 032 B1 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w CH2CH2 i przemywano kolejno wodą, Na2CO3 (10%), H2O, KHSO4 (1N wodny roztwór) i H2O. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do uzyskania 6,0 g Związku 1F w postaci piany: MS (ES) MH+ = 355.
Wodorek potasu (2,3 g w postaci 35% olejowej dyspersji; 20 mmol) przemyto heksanem, następnie podziałano 30 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C. Do zawiesiny dodano kroplami roztwór związku 1F (5.9 g, 16.8 mmol) w 15 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny, następnie mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i dodano kroplami jodometan (15.7 g, 100 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny, następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez dodatkowe 1,5 godziny. Powoli dodano w nadmiarze 10% wodny roztwór Na2CO3 w temperaturze pokojowej, składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 6,1 g Związku 1G w postaci piany: HPLC Rt = 3,76 min, 100%; MS (ES) MH+ = 369.
Roztwór związku 1G (6,1 g, 16,5 mmol) rozpuszczono w 15 ml roztworu 1:1 TFA: CH2CH2 i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w CH2CH2 i dodano w nadmiarze 10% wodny roztwór Na2CO3. Warstwy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano 3X CH2CH2. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 4,3 g Związku 1H w postaci lepkiego oleju. HPLC Rt = 1,5 min, 100%; MS (ES) MH+ = 269.
Do roztworu Związku 1C (4,9 g, 10,3 mmol), Związku 1H (3,3 g, 12,3 mmol) i HOBT (2,1 g, 15,4 mmol) w 100 ml CH3CN dodano roztwór DCC (2,5 g, 12,3 mmol) w 7 ml CH3CN. Po mieszaniu przez 12 godzin, dodano 5 ml DIPEA. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin, następnie mieszaninę przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (krzemionka: CH2CH2: MeOH w zakresie od 98:1 do 95:5). Otrzymano 6,9 g Związku 1I. HPLC Rt = 4,3 min, MS (ES) MH+ = 727.
Do roztworu związku 1I w 15 ml pirydyny dodano 5 ml bromotrimetylosilanu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano w nadmiarze 3N wodnym roztworem HCl, następnie mieszano przez 3 godziny. Wytrącony biały osad zebrano i przemyto wodą, następnie roztarto z CH3CN. Otrzymano 5,1 g związku 1J. HPLC Rt = 3,6 min; MS (ES) MH+ = 671.
Do roztworu związku 1J w 50 ml CH3CN dodano roztwór tris(hydroksymetylo)aminometanu (0,9 g, 7,7 mmol) w 7 ml wody. Roztwór przesączono, przesącz liofilizowano po częściowym zatężeniu do usunięcia większości CH3CN. Otrzymano białą substancję stałą rekrystalizowano z i-PrOH. Otrzymano 5,5 g związku 2 w postaci białawej substancji stałej. HPLC Rt = 3,6 min; 100%; MS (ES) MH+ = 671. Analiza dla C40H35N2O6 1'0 ^'c4HnNO3 1,0 i-PrOH ^1,5 H2O;
Obliczono; C, 64.23; H, 6.54; N, 4.79; H2O, 3.08.
Znaleziono: C, 63.93; H, 6.40; N, 4.85; H2O, 2.74.
Dla przykładu 1 przeprowadzono chromatografię TLC stosując płytki z żelem krzemionkowym Whatman 250-fam. Preparatywną chromatografię TLC wykonano na płytkach GF z żelem krzemionkowym Analtech 1000 μm. Chromatografię kolumnową rzutową prowadzono na kolumnie z żelem krzemionkowym (40-63 μm) oraz chromatografię kolumnową prowadzono na standardowym żelu krzemionkowym. Rozdzielenie HPLC prowadzono na trzech nabojach Waters PrepPak® Cartridges (25 x 100 ml, Bondpak® C18, 15-20 μm, 125A) połączonych w serie, wykrywanie prowadzono przy 254 urn na detektorze Waters 486 UV. Analityczną HPLC prowadzono na kolumnie Supelcosil ABZ + PLUS (5 cm x 2,1 mm), z detekcją przy 254 nm na detektorze Hewlett Packard 1100 UV. Mikroanalizę wykonano w Robertson Microlit Laboratories, Inc.
PL 209 032 B1
ο
PL 209 032 B1
Postępując według procedury Przykładu 1 i stosując odpowiednie substraty, związki i reagenty, otrzymano związek 1 i związki 3-33 według wynalazku.
Związek Nazwa MS m/e (MH+)
1 2 3
(1) kwas [2-[3-[[metylo(4-fenylocykloheksylo)-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy; 592
(3) kwas [2-[3-[[[1-[(6-metoksy-2-naftalenylo)karbonylo]-3-pirolidynylo]metyloamino]karbonylo]2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 687
(4) kwas [2-[3-[[[1-[(6-bromo-2-naftalenylo)karbonylo]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2naftalenylo]-1-(1naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 771 (M+Na)
(5) kwas [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-fluorofenylo)-1-okso-2-propenyl]-3-pirolidynyl]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 651
(6) kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-1-okso-3-fenylo-2-propenyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 647
(7) kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(4-fenylo-1-piperydynylo)karbonylo]-2-naftalenylo]-etylo]-fosfonowy 564
(8) kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(4-okso-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-ylo)-karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy 634
(9) kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-3-(4-metylo-fenylo)-1-okso-2-propenyl]-4-piperydynylo]-amino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 661
(10) kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-1-okso-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenylo]-4-piperydynylo]-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 715
(11) kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-okso-1-fenyloetylo]-fosfonowy 621
(12) kwas [2-[3-[[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 594
(13) kwas [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(dimetyloamino)fenylo]-1-okso-2-propenyl]-4-piperydynylo]-metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 690
(14) kwas [2-[4-[[4-(3-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 594
(15) kwas [2-[3-[[(1-benzoyl-4-piperydynylo)metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 621
(16) kwas [2-[3-[[4-(2-benzotiazolilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 621
(17) kwas [2-[3-[(cykloheksylometyloamino)karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 516
(18) kwas [2-[3-[[metylo[1-[1-okso-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propyl]-4-piperydynylo]-amino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 717
(19) kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(3-fenylo-1-pirolidynylo)karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy 550
(20) kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-metylo-1-oksopropyl)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 587
(21) kwas [2-[3-[(cyklopentylmetyloamino)karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 502
(22) kwas [2-[3-[[[4-(1,1-dimetyloetylo)cykloheksylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 572
PL 209 032 B1 cd. tabeli
1 2 3
(23) ester metylowy kwasu [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]-amino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowego 685
(24) kwas [2-[3-[[[1-[(6-hydroksy-2-naftalenylo)-karbonylo]-4-piperydynylo]metyloamino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 687
(25) kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[[3-(2-fenyloetylo)-1-pirolidynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy 578
(26) kwas [2-[3-[[(1-acetyl-4-piperydynylo)metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 559
(27) kwas [2-[3-[[metylo(4-metylocykloheksylo)-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 530
(28) kwas [2-[1-[[metylo(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylmetylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 582
(29) kwas [2-[3-[[metylo(4-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 590
(30) kwas [1-(1-naftalenylo)-2-[3-[[[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-oksoetylo]-fosfonowy 657
(31) kwas [2-[2-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]fenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy 621
(32) kwas metylo[2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylo-karbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfinowy 669
(33) kwas [1-(5-chlorobenzo[b]tien-3-ylo)-2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-2-oksoetylo]-fosfonowy 712
Przykład 2
Alternatywne metody syntezy Związku 2
THF (tetrahydrofuran) (1081,0 ml) oraz 1-naftylodietylofosfonian Związek 2B (223,0 gm, 0,7612 mol) zmieszano w kolbie i oziębiono do temperatury -20°C za pomocą łaźni chłodzącej suchy lód-metanol. Do oziębionej mieszaniny podczas mieszania dodano roztwór 1M LiHMDS (1597,0 ml, 1,597 mol) w THF, utrzymując temperaturę około -20°C, otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut. Dodawano porcjami bezwodnik 2,3-naftalenodikarboksylowy Związek 2A (158, 80 gm, 0,7612 mol) przez 1 godzinę utrzymując temperaturę około -20°C. Lejek i ściany kolby przemyto THF (100,0 ml), usunięto łaźnię oziębiającą i podnoszono temperaturę mieszaniny do około 5°C przez okres około 1,5 godziny. Po całkowitym zakończeniu reakcji (kontrola za pomocą HPLC), końcowe pH mieszaniny ustalono na poziomie pH 5 dodając 6N roztwór HCl (422 ml, 2,34 mol), utrzymując temperaturę około 5C°. Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut, otrzymano surowy produkt w postaci białej substancji stałej. Otrzymany produkt przesączono przez porcelanowy filtr. Wilgotną substancję stałą przemyto wodą (1000,0 ml), pozostawiono na filtrze przez całą noc, następnie wysuszono w temperaturze 70°C. Otrzymano sól ditianową związku 2C (365,1 gms; wydajność: 100,6%). Związek 2C stosowano w nastę pnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
Metanol (2500,0 ml) i wodę (360,0 ml) dodano do kolby i zmieszano. Do mieszanego roztworu dodano Związek 2C (365,1 gm, 0,7612 mol) i przemyto kolbę metanolem (100,0 ml). Otrzymano zawiesinę, którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodawano przez okres 2 minut 12N roztwór HCl (80,0 ml, 0,960 mol), aż zawiesina przeszła w mętny roztwór. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej aż do rozpoczęcia procesu krystalizacji, wówczas mieszaninę ochłodzono do temperatury około 5°C przez 1 godzinę, uzyskano surowy produkt w postaci białej granulowanej substancji. Produkt odsączono i przemyto wodą (500,0 ml), następnie suszono pod próżnią w temperaturze około 50°C przez całą noc, otrzymano Związek 2D (280 gms; wydajność 77,3%).
Związek 2D (199,8 gm) i THF (2 L) umieszczono w kolbie, zmieszano i ochłodzono do temperatury około 0-5°C. Do kolby dodano NMM (4-metylomorfolinę) (5,5 ml), utrzymywano temperaturę około 0-5°C. Mieszaninę wstrząsano przez dodatkowe 15 minut, aż do uzyskania roztworu. Porcjami dodano IBCF (izobutylochloromrówczan) (56 ml), mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 0-15°C. Po całkowitym dodaniu IBCF, mieszaninę ogrzano do temperatury około 20-25°C, następnie wytrząsano
PL 209 032 B1 przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji, sole NMM odsączono i przemyto THF (150 ml), pozostawiono do wysuszenia. Do przesączu przez okres około 10 minut dodawano n-heptan (2,5 l), następnie wytrząsano w temperaturze 20-25°C przez 30-45 min. Dodawano dodatkowy n-heptan (1,5 l) przez okres około 10 min. Mieszaninę ochłodzono do temperatury około 0-5°C, pozostawiono na 1,5 godziny. Otrzymaną zawiesinę przesączono i przemyto n-heptanem (250 ml), pozostawiono do wysuszenia powietrzem przez około 30 minut, następnie suszono pod próżnią w temperaturze od około 45-50°C przez całą noc, otrzymano Związek 2E (165 gms; wydajność 88,4%).
DCM (dichlorometan) (600 ml) i chlorek 2-naftoilu Związek 2F (189,0 gm) umieszczono w kolbie i wytrzą sano aż do rozpuszczenia składników. Przez lejek dodano hydrat chlorowodorku 4-piperydonu Związek 2G (150,0 g) oraz NaHCO3 (wodorowęglan sodu) (260, 0 gm). Lejek przemyto DCM (300 ml), uzyskaną mieszaninę wytrząsano przez 18 godzin. Kiedy reakcja była już zakończona (kontrola za pomocą HPLC), do kolby dodano wodę (2,6 L) i intensywnie wytrząsano do rozpuszczenia NaHCO3. Po upływie około 5-10 minut, warstwy pozostawiono na okres 30 minut do rozdzielenia. Warstwę wodną usunięto. Ponownie dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (300 ml) i mieszaninę wytrząsano przez okres 5-10 minut. Warstwy pozostawiono na okres 30 minut do rozdzielenia. Warstwę wodną usunięto. Dodano wodę (300 ml) i mieszaninę intensywnie wytrząsano przez okres 5-10 minut. Warstwy pozostawiono na okres 30 minut do rozdzielenia. Warstwę organiczną (około 960 ml) zawierającą Związek 2H usunięto (stężenie związku 2H w DCM; 235,98 mg/ml; obliczona masa związku 2H w DCM; 226,54 gms; obliczona wydajność masowa 93,46%).
Związek 2H (około 55 gm, około 265 mg/ml w DCM) i kwas octowy (4,9 ml) umieszczono w kolbie, zmieszano i ochłodzono do temperatury około 0-5°C. Do kolby dodano porcjami 2,0 M roztwór MeNH2 (metyloamina) (296 ml) w THF, utrzymując mieszaninę w zakresie temperatury od około 0 do około 19°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i wytrząsano przez około 30 minut. Porcjami dodano NaBH(OAc)3 (triacetoksyborowodorek sodu) (51,4 gms) utrzymując mieszaninę w zakresie temperatury od około 19°C do około 27°C. Mieszaninę utrzymywano przez 40 minut w zakresie temperatury od pokojowej do około 27°C. Kiedy reakcja była już zakończona (kontrola za pomocą HPLC), do kolby dodano wodę (500 ml) utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Następnie dodano wodorek sodu (115 ml, 5% wodny roztwór ciężar/objętość) do podniesienia pH mieszaniny od około pH 10 do pH około 11. Mieszaninę intensywnie wytrząsano przez okres około 3-10 minut. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną usunięto. Dodano wodę (143 ml) i intensywnie wytrząsano przez okres około 3-10 minut. Warstwy ponownie rozdzielono i warstwę organiczną zawierającą Związek 2I usunięto (stężenie związku 2I w DCM; 0,229 mg/ml; obliczona masa związku 2I w DCM; 45,18 gms; obliczona wydajność masowa 85,3%).
Związek 2I (150 ml, 0, 069 mol) umieszczono w roztworze CH2CH2: THF (150 ml; 1:8) i zatężono pod próżnią do gęstego oleju, utrzymując cały czas mieszaninę w temperaturze poniżej 40°C za pomocą łaźni oziębiającej. Do otrzymanego gęstego oleju dodawano porcjami 2-butanon (320 ml) w celu przeniesienia całego produktu olejowego do innej kolby. Mieszaninę wytrząsano a następnie dodano EtN(i-Pr)2 (diizopropyloetyloamina) (11,0 ml, 0,063 mol) oraz Związek 2E (27,3 gms, 0,057 mol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze około 65°C przez około 6-7 godzin. Kiedy reakcja była już zakończona (kontrola za pomocą HPLC), mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono do krystalizacji na okres od około 72 do około 96 godzin (produkt może zacząć krystalizować po 48 godzinach, punkt zmętnienia około 28 godzin). Otrzymany produkt odsączono i przemyto acetonem (2 x 10 ml) (każde przemycie), następnie suszono pod próżnią przez całą noc w temperaturze około 75°C. Otrzymano Związek 2J (31,4 gms, wydajność 75,1%) w postaci białego proszku.
W kolbie umieszczono w atmosferze azotu Związek 2J (10,0 g) i acetonitryl (40 ml) do utworzenia zawiesiny. Zawiesinę wytrząsano przez 5-10 minut, następnie przez dodatkowy lejek dodawano bromotrimetylosilan (10 ml) przez okres 10-15 minut w temperaturze pokojowej. Całość mieszano co najmniej przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Kiedy reakcja była już zakończona (kontrola za pomocą HPLC), mieszaninę przeniesiono do dodatkowego lejka i dodano wodę (250 ml). Zawiesinę intensywnie wytrząsano podczas dodawania, utrzymując temperaturę od około 20°C do około 25°C. Zawiesinę dalej wytrząsano przez okres od 1 do 1,5 godziny, następnie przemyto wodą (2 x 15 ml). Otrzymaną wilgotną masę suszono przez całą noc w temperaturze około 40°C. Otrzymano Związek 2K (10,2 gms) w postaci białej substancji stałej.
W kolbie umieszczono Zwią zek 2K (110,0 gms, 0,127 mol) i metanol (550 ml) do utworzenia zawiesiny. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 55-60 minut (rekrystalizacja mieszaniny, w ciągu około 5 minut po dodaniu MeOH powstał mętny roztwór, który stopniowo przechodził
PL 209 032 B1 w białą zawiesinę po okoł o 30 minutach). Do zawiesiny dodano roztwór aceton : woda (1100 ml; 4:1) i mieszano w temperaturze pokojowej przez okoł o 180-190 minut do wytrącenia biał ego osadu. Substancję stałą odsączono i przemyto wodą (3 x 350 ml), otrzymaną wilgotną masę suszono przez całą noc w temperaturze około 30°-35°C. Otrzymano Związek 2K (82,3 gms, wydajność 96,1%) w postaci delikatnej białej substancji stałej.
Rekrystalizowany Związek 2K (30,0 g, 0,0431 mola) i tris-(hydroksymetylo)aminometan (13,07 g, 0,107 mol; biała, przeźroczysta krystaliczna substancja stała) umieszczono w kolbie, dodano etanol (300 ml) i wodę (30 ml). Roztwór wytrząsano do uzyskania przeźroczystej mieszaniny po około 15 minutach. Po upływie około 2-3 godzin powstała gęsta zawiesina, po upływie dalszych 3-5 godzin utworzyła się gęsta biała zawiesina (mieszanina może potrzebować zaszczepienia zarodkami do rozpoczęcia krystalizacji, jeżeli gęsta zawiesina nie utworzy się upływie około 3 godzin). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowy okres około 4 godzin. Gęstą zawiesinę rozcieńczono dodając etanol (180 ml), następnie przesączono i przemyto etanolem (120 ml), pozostawiono do wysuszenia suchym powietrzem na 30 minut, następnie suszono pod próżnią przez okres od około 24 do około 67 godzin w temperaturze około 40°C. Otrzymano Związek 2E (38,6 gms, wydajność 91,8%) w postaci bis-trometano soli (stosunek tris(hydroksymetylo)aminometan: Związek 2E 1.99:1).
Dla Przykładu 2, analizę HPLC prowadzono przy użyciu kolumn Phenomenex Luna (15 cm x 4,6 mm; 5 μ; detekcja przy 220 nm), Phenomenex Luna 5 μ C18 (2) (4,6 mm x 250; detekcja przy 225 nm) oraz Synergi 4 μ MAX-RP 80A (15 cm x 4,6 mm; detekcja przy 225 nm). Mikroanaliza została wykonana przez Quantitative Technologies, Inc.
PL 209 032 B1
Schemat 2
EtO
EtO
LiHMDS
EtO
IBCF
NMM
EtO
THF
XD
NH
HCl
2H
NaHCO
NaBH(OAc)a
CH
MeNH
LPJ eq
EtN(
Pr)2
EtO
TMSBr
H
O
W %
O
PL 209 032 B1
Przykład 3
Sporządzenie kompozycji do podawania ustnego. 100 mg Związku 2 z przykładu 1 sformułowanego z dobrze rozdrobnioną laktozą do otrzymania masy o całkowitej ciężarze 580-590 mg i napełniono kapsułki z twardej żelatyny o rozmiarze O.
Przykłady Biologiczne
Zastosowania związków według wynalazku jako inhibitora protezy seryny, a zwłaszcza jako inhibitora katepsyny G lub chymazy, użytecznych w leczeniu stanów zapalnych lub stanów chorobowych, w których pośredniczy proteza seryny, określono za pomocą niżej przedstawionych metod.
Przykład 1 (biologiczny)
Próby Enzymem katalizowanej hydrolizy - Katepsyna G
Stopień hydrolizy katalizowanej enzymem mierzono spektrometrycznie stosując ludzką neutrolilową katepsynę G (Athens Research and Technology) lub chimazę ludzkiej skóry (Cortex Biochem), chromogeniczny substrat (Suc-Ala-AlaPro-Phe-pNa) (Bachem) w wodnym buforze (100 mM Hepes, 500 mM NaCl, pH 7.4 for katG; 450 mM Tris, 1800 mM Naci, pH 8.0 dla chimazy), oraz czytnik mikropłytkowy (Molecular Divices). Badania IC50 przeprowadzono poprzez zmieszanie enzymu i koncentratu substratu (70 nM enzymu, 5 mM substratu dla katepsyny G, 10 nM enzym, 0,7 mM substratu dla chimazy) i różnorodne stężenia inhibitora. Zmiany absorbancji przy 405 nM określano za pomocą programu software Softmax (Molecular Devices), z dodanym enzymem, z inhibitorem oraz bez obecności inhibitora przez 30 minut w temperaturze 37°C. Procent zahamowania obliczono poprzez porównanie spadków początkowej reakcji próbek bez inhibitora do próbek z inhibitorem. Wartość IC50 określono stosując cztery parametry modelu logistycznego. Definicja „NT wskazuje na nie-testowanie związku.
Tabela 4 przedstawia wyniki testów hamowania katepsyny G i chimazy przez związki według wynalazku.
T a b e l a 4
Związek ICso (μΜ) Katepsyna G n ICso (μΜ) Chimaza n
1 2 3 4 5
1 0.083 ± 0.014 7 o.oo53 ± o.oo19 8
2 0.081 ± 0.009 70 o.oo67 ± o.oo18 70
3 0.068 ± 0.019 2 o.o72 ± o.oo8 3
4 0.090 ± 0.020 5 o.oo39 ± o.ooo1 4
5 0.072 ± 0.021 5 o.2 ± o.4 6
6 0.067 ± 0.014 4 o.oo35 ± o.oo15 2
7 0.210 ± 0.050 12 o.oo8 ± o.o22 1
8 0.130 ± 0.010 11 o.oo74 ± o.oo22 8
9 0.053 ± 0.015 5 o.o11 ± o.oo3 2
10 0.053 ± 0.016 5 o.o14 ± o.oo6 5
11 4.9 ± 2.8 2 o.o32 1
12 0.179 ± 0.038 10 o.oo73 ± o.oo17 10
13 0.064 ± 0.008 3 o.oo4 1
PL 209 032 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
14 0.230 ± 0.030 6 0.010 ± 0.001 9
15 0. 075 ± 0.030 5 0.017 ± 0.005 3
16 0.190 ± 0.020 7 0.0085 ± 0.0023 7
17 0.098 ± 0.026 4 0.0072 ± 0.0015 6
18 0.028 ± 0.006 3 0.0010 1
19 0.238 ± 0.030 8 0.022 ± 0.062 9
20 0.090 ± 0.023 5 0.004 ± 0.002 2
21 0.070 ± 0.020 5 0.0096 ± 0.0034 5
22 0.140 ± 0.040 18 0.009 ± 0.023 12
23 0.670 1 0.416 1
24 0.078 ± 0.015 7 0.0035 ± 0.0013 6
25 0.156 ± 0.028 7 0.0097 ± 0.0035 7
26 0.096 ± 0.018 3 0.015 ± 0.001 3
27 0.070 ± 0.010 4 0.0051 ± 0.0022 4
28 0.400 ± 0.090 11 0.036 ± 0.011 10
29 0.150 ± 0.030 13 0.0082 ± 0.0028 10
30 0.590 ± 0.040 2 0.0158 ± 0.0008 2
31 >100.0 1 14.95 ± 0.67 2
32 0.86 ± 0.03 2 0.31 1
33 0.121 ± 0.007 2 0.001 ± 0.000 2
Przykład 2 (biologiczny)
Działanie przeciw-astmatyczne w modelu astmy u owcy
Skuteczność działania Związku 2 w leczeniu astmy oceniono na modelu astmatycznej odpowiedzi wywołanej antygenem Ascaris suum u świadomej owcy (Abraham, W. M., Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989,2, 33-40).
Zapis badania
Krzywą odpowiedzi linii podstawowej dla aerozolowego karbacholu otrzymano 1-3 dni wcześniej przed działaniem antygenem. Otrzymano podstawowe wartości oporności płucnej (SRL) i następnie podano owcy określone ilości (mg) testowanego związku w postaci aerozolowej w określonym czasie przed działaniem antygenem. Otrzymano pomiary SRL i na owcę podziałano antygenem Ascaris suum. Zanotowano pomiary SRL natychmiast po działaniu antygenem, co godzinę przez okres 1-6 godzin 1/2 i następnie co pół godziny przez okres 61/2 - 8 godz. po działaniu antygenem. Otrzymano pomiary SRL po upływie 24 godzin od podania antygenu, następnie po 24 godzinach po działaniu karbacholem pomiar nadaktywności powietrznej.
Związek 2 podawano w postaci aerozolowej w dawce 0,1 mg/kg/dawka, dwukrotnie w ciągu dnia (BID) przez trzy dni, następnie czwartego dnia 0,5 godz. przed działaniem antygenem. W punkcie 0 czasu podziałano antygenem Ascaris suum. Fig. 1 pokazuje, że wcześniejsze powietrzne odpowiedzi (0-2 h po działaniu antygenem) zostały dramatycznie zredukowane i późniejsze powietrzne odpowiedzi (6-8 h po działaniu antygenem) zostały całkowicie zablokowane (n = 4 owce/grupa).
Fig. 2 pokazuje, że opóźniona nadaktywność powietrzna mierzona po 24 godzinach od działania antygenem w porównaniu do działania przy użyciu karbacholu, została także całkowicie zahamowana.
Ponadto, oprócz blokowania wzrostu oporności powietrznej, jak pokazuje Tabela 5, Związek 2 blokuje także wzrost ilości komórek zapalnych w próbce fluidu płukanego pęcherzyka oskrzelopłucnego (BAL) pochodzącego od tych owiec.
PL 209 032 B1
T a b e l a 5
Leczenie grupa/czas liczba komórek BAL (x 1000/ml)
Linia bazowa Neutrofile Limfocyty Eozynofile Makrofagi
Linia bazowa 22.04 ± 12.89 4.82 ± 1.74 6.29 ± 3.98 172.2 ± 20.8
8 h po antygenie 24.55 ± 14.08 13.39 ± 5.44 61.58 ± 29.87 209.3 ± 44.7
24 h po antygenie 111.7 ± 38.9 36.30 ± 15.68 168.4 ± 95.1 245.6 ± 20.4
Związek 2 (1,0 mg/kg x 4 dni) (ostatnia dawka - 30 min przed działaniem antygenem)
Linia bazowa 12.66 ± 2.07 3.15 ± 0.79 0.00 69.06 ± 1.97
8 h po antygenie 3.17 ± 0.65 4.16 ± 1.10 0.37 ± 0.32 77.85 ± 2.36
24 h po antygenie 3.86 ± 0.95 3.72 ± 0.77 0.04 ± 0.03 75.16 ± 2.71
Opis dostarcza ogólne zasady stosowania wynalazku, a przykłady, które nie powinny być traktowane jako ograniczenie zakresu wynalazku, stanowią tylko jego ilustrację. Wynalazek obejmuje zwyczajne odmiany, adaptacje i/lub modyfikacje stanowiące równoważniki przedmiotowego rozwiązania, którego zakres jest określony w zastrzeżeniach patentowych.

Claims (40)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek - kwas fosfonowy o wzorze (la) w którym,
    R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
    R8 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej;
    aa) C3-12cykloalkilo(C1-4)alkil;
    ab) C3-12cykloalkil;
    ac) C3-12cykloalkenyl;
    ad) heterocyklil (gdzie R8 jest przyłączony przez atom węgla pierścienia); gdzie C3-12cykloalkil z punktu ab), C3-12cykloalkenyl z punktu ac) i heterocyklil z punktu ad), jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 2 podstawniki niezależnie wybranych z grupy obejmującej;
    ba) C1-4alkil;
    bc) karbonyl podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej C1-4alkil, C6-10aryl, C6-10aryloC1-4alkil, C6-10aryloC2-4alkenyl;
    bd) C6-10aryl;
    gdzie C6-10aryl z punktu bd), i reszta C6-10arylowa z punktu bc) są ewentualnie podstawione od 1 do 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-4alkil, C1-4alkoksyl, di(C1-4alkilo)-amino, fluorowiec, hydroksy, i (fluorowco)1-3(C1-4)alkil.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R8 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej; adamant-1-ylometyl z punktu aa), cyklopentyl z punktu ab), cykloheksynyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad), (gdzie miejscem przyłączenia dla pirolidynylu i piperydynylu na R8 jest atom węgla pierścienia); i gdzie cykloheksyl z punktu ab), cykloheksenyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami
    PL 209 032 B1 niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl z punktu ba), t-butyl z punktu ba), metylokarbonyl z punktu bc), i-propylo-karbonyl z punktu bc), fenylokarbonyl z punktu bc), naftylokarbonyl z punktu bc), fenetylokarbonyl z punktu bc), fenetenylokarbonyl z punktu bc), oraz fenyl z punktu bd), gdzie fenyl z punktu bd), część fenylowa i naftylowa z punktu bc) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, metoksyl, N,N-dimetyloamino, atom fluoru, bromu, hydroksy i trifluorometyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R8 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej; adamant-1-ylometyl z punktu aa), cyklopentyl z punktu ab), cykloheksynyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad), (gdzie miejscem przyłączenia dla pirolidynylu i piperydynylu na R8 jest atom węgla pierścienia); i gdzie cykloheksyl z punktu ab), cykloheksenyl z punktu ac), pirolidynyl z punktu ad), piperydynyl z punktu ad) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl z punktu ba), t-butyl z punktu ba), metylokarbonyl z punktu bc), i-propylo-karbonyl z punktu bc), fenylokarbonyl z punktu bc), naftylokarbonyl z punktu bc), fenetylokarbonyl z punktu bc), fenetenylokarbonyl z punktu bc), oraz fenyl z punktu bd), gdzie fenyl z punktu bd), część fenylowa i naftylowa z punktu bc) są ewentualnie podstawione od 1 do dwóch podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, metoksyl, N,N-dimetyloamino, atom fluoru, bromu, hydroksy i trifluorometyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (la) jest wybrany z grupy obejmującej;
    kwas [2-[3-[[metylo(4-fenylocykloheksylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[[1-[(6-metoksy-2-naftalenylo)karbonylo]-3-pirolidynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[[1-[(6-bromo-2-naftalenylo)karbonylo]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-fluorofenylo)-1-okso-2-propenyl]-3-pirolidynyl]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-1-okso-3-fenylo-2-propenyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-3-(4-metylofenylo)-1-okso-2-propenyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo[1-[(2E)-1-okso-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]-2-propenylo]-4-piperydynylo]amino]-karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(dimetyloamino)fenylo]-1-okso-2-propenyl]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[(1-benzoyl-4-piperydynylo)metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[(cykloheksylometyloamino)karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo[1-[1-okso-3-[4-(trifluorometylo)-fenylo]propyl]-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-metylo-1-oksopropyl)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[(cyklopentylmetyloamino)karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[[4-(1,1-dimetyloetylo)cykloheksylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[[1-[(6-hydroksy-2-naftalenylo)karbonylo]-4-piperydynylo]metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[(1-acetyl-4-piperydynylo)metyloamino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo(4-metylocykloheksylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]fosfonowy;
    PL 209 032 B1 kwas [2-[1-[[metylo(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylmetylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[metylo(4-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]fosfonowy' kwas [1-(1-naftalenylo)-2-[3-[[[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-oksoetylo]fosfonowy.
  5. 5. Zwią zek wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e zwią zek o wzorze (la) kontaktuje się z farmaceutycznie akceptowalnym kationem do utworzenia soli.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że farmaceutycznie akceptowalny kation wybrany jest z grupy obejmującej glin, amon, benzatynę, t-butyloaminę, wapń, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, chloroprokainy, cholinę, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, lit, LiOMe, L-lizynę, magnez, megluminę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminę, piperydynę, potas, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokinę, chininę, SEM, sód, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloaminę, trometan i cynk.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że kation wybrany jest z grupy obejmującej benzatynę, t-butyloaminę, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, LiOMe, L-lizynę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminę, piperydynę, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokainę, chininę, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloaminę i trometan.
  8. 8. Zwią zek według zastrz. 7, znamienny tym, ż e kation wybrany jest z grupy obejmują cej t-butyloaminę, NH4OH i trometan.
  9. 9. Zwią zek według zastrz. 8, znamienny tym, że kationem jest trometan.
  10. 10. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, znamienny tym, że ma postać soli.
  12. 12. Związek według zastrz. 10, znamienny tym, że kation do utworzenia soli, wybrany jest z grupy obejmującej t-butyloaminę, NH4OH i trometan.
  13. 13. Związek według zastrz. 10, znamienny tym, że kation pochodzi z trometanu do utworzenia soli dizasadowej.
  14. 14. Związek - kwas fosfonowy o wzorze (Ib).
    w którym
    R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl (gdzie miejscem przyłączenia pirolidynylu i piperydynylu jest atom azotu z pierścienia), ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej; a) C6-10aryl (C1-4)alkyl; b) C6-10aryl; c) heteroaryl, oraz d) heterocyklil (ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej okso i C6-10aryl); oraz ewentualnie połączone z atomem węgla do którego jest podstawiony do utworzenia reszty heterocyklilowej spiro), oraz gdzie reszta arylowa z punktu a), podstawnik z punktu d) i C6-10aryl z punktu b) jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależ nie wybrane z grupy obejmują cej C1-4alkoksy i C6-10aryl;
    oraz izomery, racematy, enancjomery, diasteromery i ich sole.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że R1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej pirolidynyl, piperydynyl (gdzie miejscem przyłączenia pirolidynylu i piperydynylu jest pierścieniowy atom azotu), ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fenyloetyl z punktu a), fenyl z punktu c) (ewentualnie podstawiony grupą metoksy), benzotiazolil z punktu d), oraz imidazolidynyl z punktu i) (ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane
    PL 209 032 B1 z grupy obejmują cej okso i fenyl); i ewentualnie połączony z atomem wę gla do którego jest podstawiony do utworzenia reszty spiro.
  16. 16. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że R1 ma znaczenie wybrane z grupy pirolidynyl, piperydynyl (gdzie miejscem przyłączenia pirolidynylu i piperydynylu jest pierścieniowy atom azotu w jednej pozycji), ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym z grupy obejmują cej fenyloetyl z punktu a), fenyl z punktu c) (ewentualnie podstawiony grupą metoksy), benzotiazolil z punktu d), oraz imidazolidynyl z punktu i) (ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmują cej okso i fenyl); i ewentualnie połączony z atomem wę gla do którego jest podstawiony do utworzenia reszty spiro.
  17. 17. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że związek o wzorze (Ib) jest wybrany z grupy obejmującej;
    kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(4-fenylo-1-piperydynylo)karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy;
    kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(4-okso-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-ylo)karbonylo]-2-naftalenylo]-etylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[4-[[4-(3-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [2-[3-[[4-(2-benzotiazolilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[(3-fenylo-1-pirolidynylo)karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy;
    kwas [1-(1-naftalenylo)-2-okso-2-[3-[[3-(2-fenyloetylo)-1-pirolidynylo]karbonylo]-2-naftalenylo]etylo]-fosfonowy;
    w którym
    R2 i R3 są przyłączone do pierścienia benzenowego i mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmują cej ca) atom wodoru; oraz
    R2 i R3 razem tworzą co najmniej jeden pierścień skondensowany z pierścieniem benzenu, tworząc w ten sposób układ wielo pierścieniowy, którym jest C9-C14benzo skondensowany aryl;
    R4 oznacza C6-10aryl lub heteroaryl;
    R5 oznacza C1-4alkil;
    R6 oznacza C1-4alkil, lub hydroksy;
    oraz izomery, racematy, enancjomery, diasteromery i ich sole.
  18. 19. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że wielopierścieniowy układ jest naftalenem.
  19. 20. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że R4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej fenyl, naftalen i benzotienyl (gdzie benzotienyl jest ewentualnie podstawiony od 1 do 2 podstawnikami fluorowca).
  20. 21. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że R4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej fenyl, naftalen i benzotienyl (gdzie benzotienyl jest ewentualnie podstawiony chlorem).
  21. 22. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że R5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i metyl.
    PL 209 032 B1
  22. 23. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że R5 oznacza atom wodoru.
  23. 24. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że R6 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej metyl i hydroksy.
  24. 25. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że związek o wzorze (Ic) wybrany jest z grupy opbejumującej;
    kwas [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-okso-1-fenyloetylo]-fosfonowy;
    ester metylowy kwasu [2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowego;
    kwas [2-[2-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]fenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy;
    kwas metylo[2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfinowy; oraz kwas [1-(5-chlorobenzo[b]tien-3-ylo)-2-[3-[[metylo[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]-amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-2-oksoetylo]-fosfonowy.
  25. 26. Związek według zastrz. 25, znamienny tym, że związkiem o wzorze (Ic) jest kwas metylo[2-[3-[[metylo-[1-(2-naftalenylokarbonylo)-4-piperydynylo]amino]karbonylo]-2-naftalenylo]-1-(1-naftalenylo)-2-oksoetylo]-fosfonowy.
  26. 27. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrzeżeniu wybranym od 1 do 26, znamienny tym, że obejmuje reakcję sprzęgania w odpowiednich warunkach najpierw związku o wzorze (A)
    HNR7R8 (A)
    Ze związkiem o wzorze (B) do wytworzenia trzeciego związku o wzorze (D), gdzie R2, R3, R4, R5, R6, R7, X mają wyżej podane znaczenia;
    X oznacza atom tlenu, Z oznacza atom wodoru; oraz izomery, racematy, enancjomery, diasteromery i ich sole.
  27. 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że proces sprzęgania prowadzi się w obecności rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej aceton i keton metyloetylowy.
  28. 29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że proces sprzęgania prowadzi się w temperaturze 65°C.
  29. 30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że proces sprzęgania prowadzi się w temperaturze 65°C przez okres 6-7 godzin.
  30. 31. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że otrzymany trzeci związek jest oczyszczany.
  31. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że związek jest oczyszczany poprzez krystalizację.
    PL 209 032 B1
  32. 33. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że jako trzeci związek otrzymuje się związek o wzorze (D) i hydrolizuje w odpowiednich warunkach do przekształcenia R5 do grupy H oraz R6 do grupy OH.
  33. 34. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że związek o wzorze (D) kontaktuje się z kationem do utworzenia soli.
  34. 35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że kation wybrany jest z grupy obejmującej benzatynę, t-butyloaminę, glukonian wapnia, wodorotlenek wapnia, wodorowęglan choliny, chlorek choliny, cykloheksyloaminę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, LiOMe, L-lizynę, NH3, NH4OH, N-metylo-D-glukaminę, piperydynę, t-butoksylan potasu, wodorotlenku potasu (wodny), prokainę, chininę, węglanu sodu, 2-etyloheksenian sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloaminę i trometan.
  35. 36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że kation jest dostarczany w ilości wystarczającej do wytworzenia dominującej soli dwuzasadowej.
  36. 37. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek opisany tak jak w zastrzeżeniu wybranym od 1 do 26.
  37. 38. Zastosowanie związku opisanego tak jak w zastrzeżeniu wybranym od 1 do 26, w terapeutycznie skutecznej ilości, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia astmy.
  38. 39. Zastosowanie według zastrz. 38, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczna ilość związku lub jego kompozycji wynosi od 0,001 mg/kg/dawka do 300 mg/kg/dawka.
  39. 40. Zastosowanie związku opisanego tak jak w zastrzeżeniu wybranym od 1 do 26, w terapeutycznie skutecznej ilości, do wytwarzania leku do leczenia przewlekłej czopowej choroby płuc.
  40. 41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczna ilość związku lub jego kompozycji wynosi od 0,001 mg/kg/dawka do 300 mg/kg/dawka.
PL373860A 2001-10-19 2002-10-17 Kwas fosfonowy jako inhibitor proteazy seryny, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca ten związek, oraz jego zastosowanie PL209032B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33034301P 2001-10-19 2001-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373860A1 PL373860A1 (pl) 2005-09-19
PL209032B1 true PL209032B1 (pl) 2011-07-29

Family

ID=23289339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373860A PL209032B1 (pl) 2001-10-19 2002-10-17 Kwas fosfonowy jako inhibitor proteazy seryny, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca ten związek, oraz jego zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20030195172A1 (pl)
EP (1) EP1438316B1 (pl)
JP (1) JP4423033B2 (pl)
KR (2) KR101011175B1 (pl)
CN (1) CN100506831C (pl)
AR (1) AR037245A1 (pl)
AT (1) ATE330961T1 (pl)
AU (1) AU2002356818C1 (pl)
BR (1) BR0213961A (pl)
CA (1) CA2464111C (pl)
CY (1) CY1105166T1 (pl)
DE (1) DE60212675T2 (pl)
DK (1) DK1438316T3 (pl)
ES (1) ES2266634T3 (pl)
HK (1) HK1065802A1 (pl)
HU (1) HUP0600339A2 (pl)
IL (2) IL161476A0 (pl)
ME (1) MEP48708A (pl)
MX (1) MXPA04003707A (pl)
MY (1) MY133586A (pl)
NO (1) NO20042057L (pl)
NZ (1) NZ532372A (pl)
PL (1) PL209032B1 (pl)
PT (1) PT1438316E (pl)
RS (1) RS50944B (pl)
RU (1) RU2311421C2 (pl)
WO (1) WO2003035654A1 (pl)
ZA (1) ZA200403824B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459461B2 (en) 2001-10-19 2008-12-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
BRPI0518785A2 (pt) 2004-12-02 2008-12-09 Asubio Pharma Co Ltd composto de anel de 7 membros e mÉtodo de produÇço e aplicaÇço farmacÊutica do mesmo
CN101133046B (zh) * 2005-01-06 2011-08-03 先灵公司 酮酰胺的制备
CA2636774A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processing of slpi by chymase
RU2466994C2 (ru) 2006-05-31 2012-11-20 Дайити Санкё Компани, Лимитед 7-членные циклические соединения, способы их получения и их фармацевтическое применение
BRPI0817782A2 (pt) * 2007-10-16 2015-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para sintetização de compostos de ácido fosfônico e fosfínico
JP6011621B2 (ja) 2012-07-24 2016-10-19 富士通株式会社 無線端末、無線基地局、無線通信システムおよび無線通信方法
CN107353305A (zh) * 2017-07-12 2017-11-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT871454E (pt) * 1995-07-17 2004-03-31 Cephalon Inc Inibidores fosforosos que contem protease de cisteina e de serina

Also Published As

Publication number Publication date
EP1438316A1 (en) 2004-07-21
JP4423033B2 (ja) 2010-03-03
BR0213961A (pt) 2004-08-31
AU2002356818B2 (en) 2009-02-26
PT1438316E (pt) 2006-10-31
ZA200403824B (en) 2005-09-13
RU2311421C2 (ru) 2007-11-27
ATE330961T1 (de) 2006-07-15
RS50944B (sr) 2010-08-31
DE60212675T2 (de) 2007-06-28
MEP48708A (en) 2011-02-10
EP1438316B1 (en) 2006-06-21
RS33304A (en) 2006-12-15
KR20100074322A (ko) 2010-07-01
CY1105166T1 (el) 2010-03-03
ES2266634T3 (es) 2007-03-01
JP2005537217A (ja) 2005-12-08
RU2004111784A (ru) 2005-10-20
AR037245A1 (es) 2004-11-03
CN100506831C (zh) 2009-07-01
MXPA04003707A (es) 2005-04-08
HK1065802A1 (en) 2005-03-04
KR101011175B1 (ko) 2011-01-26
DK1438316T3 (da) 2006-10-16
AU2002356818C1 (en) 2009-10-22
NO20042057L (no) 2004-05-18
CN1604904A (zh) 2005-04-06
IL161476A (en) 2009-09-01
IL161476A0 (en) 2004-09-27
MY133586A (en) 2007-11-30
KR20040060941A (ko) 2004-07-06
NZ532372A (en) 2007-07-27
WO2003035654A1 (en) 2003-05-01
DE60212675D1 (de) 2006-08-03
HUP0600339A2 (en) 2006-08-28
PL373860A1 (pl) 2005-09-19
US20030195172A1 (en) 2003-10-16
CA2464111C (en) 2013-03-12
CA2464111A1 (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8212039B2 (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
PL209032B1 (pl) Kwas fosfonowy jako inhibitor proteazy seryny, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca ten związek, oraz jego zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121017