JPS5916899A - 血圧降下剤としてのホスホニルヒドロキシアシルアミノ酸誘導体 - Google Patents

血圧降下剤としてのホスホニルヒドロキシアシルアミノ酸誘導体

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JPS5916899A JP58113603A JP11360383A JPS5916899A JP S5916899 A JPS5916899 A JP S5916899A JP 58113603 A JP58113603 A JP 58113603A JP 11360383 A JP11360383 A JP 11360383A JP S5916899 A JPS5916899 A JP S5916899A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下剤としてのホスホニルヒドロ４アシル
アミノ酸誘導体、更に詳しくは、アンギオテンシン変換
酵素抑制活性を有し、これによって血圧降下剤として有
用で、下記式〔■〕によって示される新規なホスホネー
ト置換アミノ゛またはイミノ酸およびそれらの医薬的に
許容しうる塩に関する。
ｋ２０ ＩＩ　　　　ｌ　　　ｎ Ｒ３ 暇 ０ＯＲ６ １ １，１Ｒ １２−４は水素、曝・級アルキｌし、ノＸロゲン、ケト
、ヒ１ ドロギ／、−５ｌｌ−Ｃ−低級アルキル、アジド、アの
１−または２−ナフチルチオ、 または２−ナフチルオキシ、−５−低級アルギル、また
は２−す７チｌレチオ、 〜はそれぞれ同一もしくは異なって／％ロゲンまｔは−
Ｙ　−Ｒ１４ Ｒ９、Ｒ９’　、　ｋｌｏおよびＲｔｏはそれぞれ独立
して水素および低級アルキルから選ばれるもの、まだは
”９’　、　Ｊ　ｏ　、　ＲｌｏＩは水素でＲ９は１ζ
１１は水素、１Δ素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルギルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまだ
はフェニルメチル、Ｉζ１２は水素、炭素数１〜４の低
級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１
〜４の低級アルギルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
トＩＪ　７１Ｖオロメチ）Ｖまたはヒドロキシ、ｒＴｌ
は０．１．２まだは３、 Ｉ）は１．２または３（但し、Ｒ１１または１（１２が
水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場介
のみＰは１より大）、 １（１３は水素または炭素数１〜４の１ル級アルキルＹ
は酸素または硫醍、 Ｉζ１４は炭素数１〜４の低級アルキルもしくけに結合
して非置換５員もしくは６員環または鎖環において１つ
もしくはそれ以上の炭素が炭素数１〜４の低級アルキル
またはジ（炭素数１〜４の低級アルキ）ｖ　）置換基を
有するもの、Ｒ２１は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、１ Ｈｌ−１ −（（：Ｒ２）ｒ−ＮＲ２、−（ＣＩ−１２）ｒ−５１
−１ｒは１〜４の整数。
■（１は炭素数１〜１０のアルキル、アミノアルキ−（
ＣＩＩ２）ｑ−シクロアクギル、−（Ｑｌ　２）　「眠
１、または−Ｃ１ｌ−ＮＵ−Ｃ−Ｒ２０（ｑは０または
１〜７の整１（１９ 数、１（１１およびＰは前記と同意義）、およびＩ（１
９とＲ２０はそれぞれ独立して水素、低級ア！レキル、
ハロ置換低級アルキル、 １（１１およびＰは前記と同意義）、 １（２は水素、低級アルキル、ハロ置換叱級アルキル、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−Ｎｌ（２（ｒは前記と同意義）、
Ｒ？よび穐はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ベ
ンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａま
たはＫなど）まだは −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１６（Ｒ１５は水素、低級アルキル
、素、低級アＩレキル、低級アルコキシまたはフエニＲ
１７は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル、およ
び １（１８は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネ
チルである〕 本発明はその最も広い特徴において、上記式〔■〕のホ
スホネート置換イミノまたはアミノ酸化合物、該化合物
を含む組成物、および該化合物を血圧降下剤として使用
する方法に関係する。
上記Ｒ１の定義に用いる語句「アルキル」とは、炭素数
１０以下の直鎖または分枝鎖灰化水素基を指称し、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、【−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
プチル、オクチル、デシ／Ｖ等が挙げられる。各種記号
の定義に用いる語句「低級アルキル」とは、炭素数７以
下の直鎖または分枝鎖承を指称する。好ましい低級アル
キル基は炭素数４以下で、メチルおよびエチルが最も好
ましい。同様に語句「低級アルコキシ」および「低級ア
ルキルチオ」とは、上記アルキル基が酸素まだは硫黄に
結合したものを指称する。
語句「シクロアルキルＪとは、炭素数３〜７の飽和環を
指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
語句「ハロ」とは、ＣＩ、　ＢｒおよびＦを指称する。
語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル
基において１つもしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロ
モまたはフルオロ基で置換されているものを指称し、例
えばトリフルオロメチ）ｖ　（これが好ましい）、ペン
タフルオロエチル、２．２２−トリクロロエチル、クロ
ロメチル、ブロモメチル等が挙げられる。同様に語句「
アミノ置換低級アルキル」とは、１つもしくはそれ以上
の水素が−ＮＨ２で置換された低級アルキルチオ、即ち
アミノメチル、２−アミノエチル等を指称する。
子に結合していることを示す。
ソーセットらのＵ、Ｓ、特許第４３１６８９６号に、プ
ロリンを包含するアミノ酸類のホスホリル＠導体が開示
きれている。これらの化合物は、そのアンギオテンシン
変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤である旨開示され
ている。
ペトリロのＵ、Ｓ、特許第４１６８２６７号において、
各種のホスフイニルアルカノイ）Ｖ置換プロリン類かア
ンギオテンシン変換酵素を抑制する能力に基づき血圧降
下剤として有用である旨開示されている。
オンデツテイらのＵ、Ｓ、特許第４１５１１７２号にお
いて、各種のホスホノアシルプロリン類がアンギオテン
シン便換酵素を抑制する能力に基づき血圧降下剤として
有用である旨開示されている。
プロリンおよび置換プロリン類のメルカプトアシル肉導
体は、そのアンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき
血圧降下剤として有用であることが知られている。オン
デツテイらのＵ、Ｓ、特許第４１０５７７６号には、上
記化合物においてプロリン環が非置換またはアルキル基
もしくはヒドロキシ承で置換されたものが開示されてい
る。まだ上記化合物においてプロリン環カ月つもしくは
それ以上のハロゲンで置換されたものが開示されている
。オンデツテイらのＵ、に、特許出願明細書筒２０２８
３２７に、プロリン環が各種エーテルまたは千オニーチ
ルで置換された化合物が開示されている。クラプチョの
Ｕ、Ｓ、特許第４２１７３５９ｔＫ、プロリン環がカル
バモイルオキシ置換基を有する化合物が開示されている
。クラプチョのＵ。
に、特許出願明細書筒２０３９４７８に、プロＩＪン環
が４位にジエーテル、ジチオエーテル、ケタ−１ｖまた
はチオケタール置換基を有する化合物が開示されている
。クラプチョのＵ、Ｓ、特許第４３１６９０５９に、プ
ロリン環がシクロアルキル、フエニルマタハフェニルー
低級アルキレン置換基を有する化合物が開示されている
。オンデツテイらのＵ、Ｓ、特許第４２３４４８９号に
、プロリン環が５位にケト置換基を有する化合物が開示
されている。クラゾチョらのＵ、Ｓ、特許第４３１０４
６１号に、プロリン環が４位にイミド、アミドまたはア
ミノ置換基を有する化合物が開示されている。イワ・オ
頓Ｕ　、Ｋ　、特許出願明細書第２０２７０２５に、プ
ロｌ）ン環が５位に芳香族置換基を釘する化合物か開示
されている。オンデッティらのＵ、Ｓ、特許第４０５３
６５１および４１９９５１２号において、プロリン以外
の各種アミノ酸類のメルカプトアン／ｌ／　誘ｒ−ｑ体
もアンギオテンシン変換酵素抑制剤として有用である旨
開示されている。
カラニュースギイおよびぺｌ・リロのヨーロッパ特π１
′出願明細書８２４０１４５９．１に、ホスホンアミデ
ート置換アミンまたはイミノ酸が開示されている。
３．４　−デヒドロプロリンのメルカプトアシル誘４体
は、オンデツティのＵ、Ｓ、特許第４１２４１５６６号
によればアンギオテンシン変換酵素抑制剤として開示さ
れている。チアゾリジンカルボン酸および置換チアプリ
ジンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、オンデッ
テイのＩＪ、Ｓ、特許第４１９２３７８９およびヨント
モ・ファーマソイテイカル・インダストＩＪイのベルギ
ー特許第８６８５３２によればアンギオテンシン変換酵
素抑制剤として開示されている。
■〕の化合物は、以下の手順に従って製造される。
式：　　　０ ％式％ ） のホスホン酸を不活性有機溶媒（例えばベンゼン）中、
塩素化剤（例えば五塩化リン）で処理して式：０ ％式％［ の化合物を形成し、これを有機塩基（例えばトリエチル
アミン）の存在下式： ％式％） のラクテートと反応させた後、アルコ−７ｖ：Ｒ３０Ｈ
（Ｒ３は低級アルキル、ベンジ／Ｌ／まだはベンズヒド
リル）と反応させて式： ％式％ （ （３ の化合物を形成する。次いで、式〔■〕の化合物を水と
有機溶ｖｌ（例えばジオキサン）の混合物中水酸化ナト
リウムまたは水酸化リチウムなどの強塩占（で処理して
対応する式： ％式％ の酸を形成する。
次に、酸［Ｖｌ　〕またはその活性型を式：　Ｉ−１−
ＸＣＶｌ＋　〕のイミノ酸もしくはアミノ酸またはエス
テルとカップリングする。上記語句「活性型」とは、酸
の混合無水物、ｌ（称無水物、酸りＣＩ　ＩＪドまたは
活性化エステルへの置換を指称する〔ホウベン−ウニイ
ル著「Ｍｃｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉ　ｃｌ　（Ｖｏ　Ｉ　、　ＸＶ　、パー
ト■、１頁以下、１９７４年、アシル化法の検討）参照
〕。反応は、カップリング剤（例えば１，１−カルボニ
ルジイミダゾール、燻化チオニルまたはジシクロへキ／
ル力ルポジイミド）の存在下で行うのが好ましい。
上記反応において、埒か Ｈ リル、メルカプタンまだはグアニジニル官能爪を保護す
べきである。適当な保護爪としては、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズ
ヒドリル、トリチル等、およびグアニジニルの場合ニト
ロが包含される。かかる保護基は反応の終了後、水素添
加、酸処理または他の公知法により除去される。
まだ上記反応においてに１がアミノアルキルの場合、同
様に該アミノ基を好ましくはフタリジルで保護すべきで
ある。保護基は反応の終了後、ヒドラジンによる処理で
除去される。
顯と１殆の一方または両方か低級アルキル、ベンジルま
たはベンズヒドリルである式〔１〕の生成物を例えば、
パラジウム／炭素触媒の存在下水素で処理して水素添加
するか、または水性ジオキサン中の水酸化ナトリウムあ
るいはジクロロメタン中のトリメチルシリルプロミドな
どで化学処理しで、１９および１粕が水素である式Ｃ’
Ｉ）の生成物を得ることができる。
１ チル生成物は、」二記反応において式〔ｖ〕のイミノま
たはアミノ酸（既にエステル基を適所に具備）を用いる
ことにより得られる。かかるエステル反厖体は、ペプチ
ド、イミノ酸またはアミノ酸を０ ◎−Ｃ，，ＩＩ　　　　　　　　Ｉ＋ ２−（Ｊ−Ｃ−ＣＩまり（ｄ　　（Ｈ２Ｃ）３−Ｃ−０
−Ｃ−ｃｌなどの酸クロリドで処理してＮ−原子を保護
することにより製造することができる。次いて、保護し
た酸化合物を塩基の存在下、式： （式中、Ｌは脱離基（例えば塩素、す素、トリルスルホ
ニルオキシ等）である） の化合物と反応させた後、Ｎ−保護基を例えば酸処理ま
たは水素添加で除去する。
）１ また礼が−ＣＩ−１−０７Ｃ−Ｒ１６である式ＣＩ〕の
１５ エステル生成物も、ｋが水素である式〔■〕の生成物を
モル当量の式〔■〕の化合物で処理することにより得る
ことができる。Ｒ３１％−よび穐が同一で１ ■（１５ 顯と穐が共に水素またはアルカリ金属である式〔１〕の
生成物を２当量またはそれ以上の式〔■〕の化合物で処
理することにより得ることができる。
１ 即が−Ｃトド０−Ｃ−Ｒｌ６　　である式〔■〕のニス
１（１５ チル生成物は、即が水素またはアルカリ金属およ（Ｊ　
Ｒ６７）（ベンジ）Ｖまたはベンズヒドリルである式〔
■〕の生成物を塩基の存在下、式〔■〕の化合物で処理
）することにより得ることかできる。ｉ４エステル基を
例えば水素添加により除去して、Ｒ３か１ １（］５ を得る。
す＜アミンである式〔■〕の生成物は、内がアジドであ
る式〔１〕の対応生成物を還元することにより得られる
。
式［’ｌの各種イミノ酸、アミノ酸およびエステル類は
、上述の文献や特許およびＵ、Ｓ、係属出願に記載され
ている。また種々の置換プロリン類はモウガーら著「Ｃ
Ｃ１１ｅ、ＲｅｖｉｅｗＪ　（Ｖｏｌ、５６．４７〜８
６頁、１９６６年）に開示されている。
アミノ酸またはイミノ酸が公知の場合、通常の方法でエ
ステルに容易に変換することができる。例えば、Ｒ６が
【−ブチルであるエステルは、対応するＮ−カルボベン
ジルオキシイミノ酸を酸性条件下イソブチレンで処理し
、次いでＮ−カルボベンジルオキシ保護基を接触水素添
加で除去することにより得ることができ、顯がベンジル
であるエステルは、イミノ酸をベンジルアルコールおよ
び１焦化チオニルで処理することにより得ることができ
る。
または−（Ｃ１］２）ｍ−シクロアルキルである置換プ
ＯＩＪノン類、式： １１ の４−ケトプロリンを式：　Ｒ４−Ｍｇ−ハロまたはＩ
ζ４〜ＬｉＣＸ：［１’、４は前記と同意義、ハロはＢ
ｒＪ・たはＣＩ）のグリニヤ試薬まだはリチウム試薬の
溶Ｒりと反１心させて式： ％式％ をｅ）ることにより製造される。このｒヒ合物ケ脱水剤
（例えばｌ）−ト／レニンスルホン酸、硫酸、重硫酸カ
リウムまたはトリフルオロ酢酸）で処理して、式＝Ｒ４ １（１−） ｉ の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンを得る。Ｎ−ペ
ンジルオキシ力ルポニル保護基を除去シ、式〔Ｘ■〕の
化合物を水素添加して所定の出発物質を得る。ｌｑがシ
クロヘキシルである置換プロリンは、４−フェニルプロ
リン化合物を更に水素添加することにより製Ｊ告するこ
とかできる。
ロリン類は、式〔ＩＸ〕の４−ケトプロリンを水素の存
在下またはンアノトリヒドリド硼酸ナトリウにより製造
される。
物、即ち式： ％式％ の化合物は、式： のアミノポスホン酸を不活性有機溶ｖｉ−（例えばジオ
キサン）および弱何機哩基（例えばトリエチ／Ｌ／アミ
ン）の存在下、式： （ ％式％ の酸クロリドと反応させて、式： ＯＯ をＴ１）ることにより製造される。次いで、式ＣＸＶＩ
〕の化合物を」−１本のカップリング剤（例えばジシク
ロへギシル力ルポジイミド）の存在下、式：（２ （ ％式％］ のイミノ酸もしくはアミノ酸捷たはエステルとカップリ
ングして、式： ％式％ （ を形成する。
Ｘが保護基を包含する場合、該保護基がフェニルメトキ
シカルボニルの時は水素添加で、あるいは該保護基かフ
タリジルの時はヒドラジンによる処理でそれを除去して
、式ＣＸ　ＩＩＩ　）の化合物を得る。
式〔Ｘ■〕の化合物は、式： ２ １−１０−　ＣＩ−Ｉ　−ＣＯ２Ｉ−Ｉ　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣＸＩＸ　〕のヒドロキシ酸を遊
離酸または文・１応女ナトリウム嘱で好ましくはカップ
リング剤（例えばジフェニルホスホリルアジド）の存在
下、式〔■〕のイミノまたはアミノエステルとカップリ
ングすることによシ製造される。
本発明の化合物において１式〔王〕の構造のアミノ酸も
しくはイミノ酸またはエステル部に関し好ましい化合物
としては、 Ｒ２１カ水、ＩＮ、メチル、フェニル、シクロペンチル
４１’ｔはシクロヘキシル、 Ｒ２２が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、）　　　
　　　　１ （Ｉ　　　　　　　　　　　　ｔｌ １ １殆が水素、アルカリ金属または−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１
６１（１５ ，１ｑ５が水素、メチルまたはイソプロピル、Ｒ１６が
炭素ｉｉ〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ／Ｖまた
はフェニル、 １（か水素、 穐がヒドロキシ、 Ｉｑがクロロまたはフルオロ、 人が炭素数１〜・４の低級アルキ）ｖｉだはシクロヘキ
シル、 顯がアミン、 Ｒ４が一〇−低級アルキル（低級アルキ）ｖは炭素数１
〜４の直鎖または分枝鎖基）、 は２、Ｒ１１は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 は２・１（１１は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、１−
ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ、 Ｒ４１（’−８−晧級アルキ／Ｌ／（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖まだは分枝鎖基）、 は２、Ｒ１１は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまタハヒドロキシ）、１−ナ
フチルチオまたは２−ナフチルチオ、１ζが　−ｕ−＋
ＩＬｆｌ及アルキル 数１〜４の直鎖まだは分枝鎖基）、 たは２、Ｒ１１は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 １触かーＳー低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖基）、 たば２、■（１２は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 勺カフェニル、２−ヒドロキシフエニ／Ｌ／　’！　ｌ
ニー　ｉｄ４−ヒドロキシフェニル、 掬がそれぞれ独立してフルオロまたはクロロ、ＩＱかそ
れぞれ独立して一Ｙ−Ｒ１４（Ｙは０またはＳ，ｌＬ１
４は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、まだ
はＲ１　４は相互に結合して非置換５員もしくは６＠環
または鎖環において１つもしくはそれ以上の炭素がメチ
ルまたはジメチ）Ｖ賄換基を有するもの）、 Ｒｇ・ｋｇ′・ｌ（１０およびＲ１０′が全て水素・ま
たはへかフェニル、２−ヒドロキシフェニ／Ｌ／”ｌり
（ｄ。
４−ヒドロキシフェニルでＲｇ　’　、　Ｒｌｇおよび
Ｒ１０′が水素 であるものか挙げられる。
本発明の化合物において、式〔丁〕の構造のアミノ酸も
しくはイミノ酸またはエステル部に関し最も好せしい化
合物としては、 １ｌ −Ｎ−Ｃ−ＧＯＯＲ６ １（Ｌ） ＩＩ　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　０
１１１ １殆か水素、−ＣＩ−１−０−Ｃ−ＣＩ−１３、−ＣＨ
２−０−Ｃ−Ｃ（Ｃ１−１３）３、■ ＬＩ　３ １ −ＣＩ−１−０−Ｃ−Ｃ２Ｌ１５　　ｉ　タハ７　／ｌ
／　ｈ　ＩＪ　金属、■ Ｃｌ１（Ｃ１１３）　２ Ｉ９が水素、 １ｑかシクロヘキシル、 １＜４カ灰素数１〜４の低級アルコキシ、チオ、ＣＩ、
ｌｓｒ、　　Ｆまたはヒドロキシ、Ｙが酸素°または硫
黄および（が２または３（特にＹが硫黄および【が２） 本発明の化合物において、式〔■〕の構造のホスホニル
側鎖に関し奸才しい化合物としては、Ｒ７）（水素、炭
素数１〜４の低級アルキル、ＣＦ３、または炭素数１〜
４のアミン置換低級アルキル（特に水素、メチルまたは
−（ＣＨ２）４　ＮＨ２）、〜４の直鎖または分枝鎖低
級アルキル）、特に均カ水素、アルカリ金属、エチル、 ＣＨ３０ １ ＣＨ（（：Ｒ３）２ に１が炭素数１〜１ｏのアルキル、 整数、１ｑ１は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、−（Ｃ
１１２）　ｑ−シクロアルキ）ｖ　（シクロアルキルの
炭素数５まだは６．９はＲ１１捷たは２）、数）、 数）丑だｉｉ　−ＣＩｌ　−Ｎｉｌ　−Ｃ−Ｒ２ｏ。
１１ Ｒ４ｇ　　　０ １（１９およびＲ２０がそれぞれ独立して炭素数１〜９
は０寸たけ１〜４の整数、Ｒ１１は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ捷たはヒ
ドロキシ）から選ばれるもの、特に１（１９がフェニル
エチルでＲ２Ｏがフェニルであるものが挙げられる。
顯または悔の少なくとも一方が水素である本発明の化合
物は、各種の無機および有機塩基と塩基性鳴を形成する
が、これらも本発明の技術的範囲に属する。かかる塩と
しては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウムおよび
カリウムなどのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩
、ベンザチン４、Ｎ−メチル−１）−グルカミン塩、ヒ
ドラバミン鳴）、アルギニン、リシン等などのアミノ酸
との塩が包含きれる。非唐性の生理学的に許容しうる鳴
が好ましいか、他の塩も例えば生成物を単離または精製
するのに有用である。これらの塩は通常の埼法を用いて
形成される。
上述の如く、式〔■〕の生成物の分子中Ｘで示されるア
ミノ酸もしくはイミノ酸まだはエステル部は、Ｌ−立体
配置にある。〜および１（１９の定義に基づき、他の不
斉中心はホスホニル側鎖に存在する。従って、化合物の
幾つかはジアステレオ異枕体形状またはその混合体で存
在しうる。上記製造プロセスは出発物質としてラセミ化
合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いる
ことかできる。ジアステレオマー生成物を製ａする場合
、１Ｉｆｌ常のクロマトグラフィまたは分別結晶法によ
りそれらを分離することができる。
イミノｖＷ４がモノ置換されている式〔■〕の生成物は
、シス−トランス異性を起こす。最終生成物の立体Ｖ配
置は、出発物質のＲ４，Ｒ５および１匁置換ｊＡのケ体
配置に左右される。
式〔■〕の化合物およびその生理学的に許容しうる塩類
は血圧降下剤である。それらはデカペプチドアンギオテ
ンシン■のアンギオテンシン■への変換を抑制し、この
ためアンギオテンシン関連高血圧症を減少まだは緩和す
るのに有用である。
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイ
ドグロブリン）に対する作用によって、アンギオテンン
ンＩが生成する。アンギオテンシンｔは、アンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシン■に
変換される。後着は、各種哺乳動物種（例えば人）の高
血圧症の各種症状の原因物質としてかかわり合う活性な
外圧物質である。本発明の化合物は、アンギオテンシン
変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンギオテンシン１■の
形成を減少または削除することにより、アンギオテンシ
ノーゲンー（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオ
テンシン■連鎖を干渉する。このように本発明化合物の
１種（寸たはこれらの混合物）を含有する組成物を投与
することにより、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む
哺乳動物種（例えば人）の高血圧は軽減される。血圧ケ
減少きせるには、約０．１〜１００り／体重（Ｋｇ　）
　／日に基づくことを条件として、１回用量または好捷
しくは２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物質
は経口投与することが好ましいが、皮下経路、筋肉内経
路、静脈内経路または１復腔内注射経路などの非経口経
路も採用することができる。
本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して配
合することもできる。本発明化合物と利尿薬からなる併
用生成物は、それを必要とする哺乳動物種に７１シて、
本発明化合物の総１日用量約３０〜６００ｍｆＪ、好ま
しくは約３０〜３３（ＩＶで、および利尿薬の場合杓１
５〜３００グ、好ましくけ１５〜２００町からなる有効
量で投与することができる。本発明化合物との併用使用
に企図される利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（例え
ばクロルチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチア
ジド、ヒドロフルメチアジド、ペンドロフルメチアジド
、メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチア
ジドまたはベンズチアジド）、加えてエタクリニック酸
、チクリナフエン、クロルクリトン、７０セミド、ムソ
リミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよ
びスピロノラクトン、並ひにそれらの塩類である。
式〔１〕の化合物は、血圧の減少に、使用するため経１
」投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤など
の組成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしく
は懸濁液に配合することができる。式〔■〕の化合物約
１０〜５００〜を、許容医薬プラクテイス（ａｃｃｅｐ
ｔｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃ
ｅ）で要求される単位用量形態の、生理学的に許容しう
るビヒクル、相体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤
、芳香剤等と調剤する。これらの組成物まだは調製物の
活性物質の砥は、上記指示範囲の適当な用量が得られる
ように設定される。
以下に示す実施例は例示のだめのもので、本発明の好捷
しい実施訴様である。温度は°Ｃ単位で表示する。ＦＡ
Ｇ−５０Ｗ−Ｘ８Ｊとは、架橋ポリスチレン−ジビニル
ベンゼンスルホン酸カチオン交換樹脂を指称する。ＪＨ
Ｐ−２０Ｊとは、多孔性架橋ポリスチレン−ジビニルベ
ンゼンポリマー樹脂を指称する。
実施例１ （±）−１−Ｃｚ−ＣＣ（ヒドロキシ〔４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製Ｊ告二　− Ａ、（４−フェニルブチル）ホスホン酸の製造４−フェ
ニルブチルクロリド（８，ＯＰ、４７．５１１１モル）
およびトリエチルホスファイト（１５，０＋＋＋／！、
７２ｍモル）の混合物をアル１７１４１．５時間還流（
浴温１８５℃）加熱する。混合物を蒸留して純粋なジエ
チル（４−フェニルブチル）ホスホネート（ＩＯ，８Ｆ
！、８４％）を無色液体で得る。
ｌ＞、ｐ、　１５２〜１５４℃（１，Ｏ朋Ｈｇ−）　ａ
　Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｌ　ｔ　。
Ａｃ）シングルスボッ）　；　Ｒｆ＝０．５５゜ジエチ
ル（４−フェニルブチル）ホスボネート（３，５Ｆ、１
３．０ｍモル）および６Ｎ−Ｈ（Ｊ（４５ｍｌ　）の混
合物をアルゴン下１６時間還流する。
冷却した反応混合物をＥｔｏＡｃで抽出する。有機相を
飽和Ｎ　ａ　Ｃｉ　テ洗い、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　
Ｌ、蒸発させる。粗生成物Ｃ２，３りをジイソプロピル
エーテルより再結晶して、純粋な（４−フェニルブチル
）ホスホン酸（１，７Ｐ、６１％）を白色針状体で得る
。ｍ、ｐ、９２〜９３℃。
元墓分近（Ｃ□。１−１□５０３Ｐとして）計算値二Ｃ
５６，０７、Ｈ７，０６、ＰＩ３．４６実測値：Ｃ５５
，８３、Ｈ７，０４、ＰＩ３．３４Ｂ、（±）−２−１
：Ｃフェニルメトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕オキシ〕プロピオン酸エチルエステルの製？ｉ　
：　− 上記Ａの４−フェニルブチルボスホン酸（０，７０ｉｉ
！、３．２７ｍモル）、ベンゼン（１０ｍ１）およびＰ
Ｃｉ５（１，３６’！　１６．５４ｍモル）　（７）混
合物ヲアルゴン下３０分間還流する。ベンゼンおよびＰ
ＯＣｉ３を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃノ。（５ｒｎｌ
）に吸収せしめる。０℃（氷浴）に冷却後、トリエチル
アミン（１，３ｍ７．９．３９　ｍモル）を加え、次イ
テＣＦＩ２Ｃノ２（３ｍＡ）中ノｄ、Ａ−Ｘ−ｆ−ルラ
クテ−）　（０，３９ｒ＋＋ｌ、３．３ｍモル）を５分
にわたって滴下して処理する。１時間後ＣＨ２Ｃｊ！　
２　（３７）中のベンジルアルコール（０，３５ｍＪ、
　３．３　ｍモル）を２分にわたって滴下し、水浴を取
除き、反応混合物を２時間攪拌する。反応混合物をＥＬ
ＯＡＣで希釈し、Ｉ−Ｉ　２０．５％Ｋ　Ｉ（Ｓ　Ｏ４
、飽和Ｎ　ａ　Ｉ　ｒ　Ｃ０３、塩水で洗い、乾燥（、
Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、蒸発させる。残渣（１，３ｇ−）をシ
リカ（７０１にてヘキサン／ＥｔｏＡｃ　（２／１）て
溶離するクロマトグラフィに付し、標記化合物（０，８
０ｇ、１．９８ｍモノへ収率６０％）を油状物で得る。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（ヘキサン／　Ｅ　ｔ　ｏ　Ａ　Ｃ＝　２７
１）２異性体ｉ　Ｒｆ　＝０．２５．０．２０゜Ｃ０（
±）−２−Ｃ［フェニルメトキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕オキシ〕プロピオン酸の製造ニー 上記１１のエチルエステル（０，８（１，１，、９８ｍ
モル）、ＩＮ−ＮａＵｔｌ　（３，０ｍｌ、　３．０ｍ
モル）およびジオキサン（ｌｏｍ／）の混合物をアルゴ
ン雰囲気中、２５℃で２時間攪拌する。反応混合物を水
で希釈し、ＥｖｏＡｃで洗う。水性相を＠　ＨＣ４でｐ
Ｈ１，０に酸性化し、得られる油状物をＥｔｏＡｃに抽
出する。ＥｔｏＡｃ抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ　
Ｓ　０４　）　Ｌ　、ｇ　発すｅ　テ標記化合物（０，
７０９，１，８６ｍモル、収率９４％）を油状物で得る
。ＴＬＣ（ＣＨ３０Ｈ／ｃＨ２ｃ）２＝ｌ／９）主要ス
ホット；Ｒｆ＝０．５゜ Ｄ、　　（±）−１−Ｃ２−［フェニルメトキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−、ｔキ
ソプロビル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
の製造ニー 上記ｃノモノｅ　（０，７０ｙ、１．８６ｍモル）、１
゜ｌ−カルボニルジイミダゾール（０，３０！、１．８
５ｍモル）および乾燥ＴＩ（Ｆ（Ｉｏｍｌ）の混合物を
アルゴン雰囲気中、０℃で１時間攪拌する。得られるイ
ミダゾリドにトリエチルアミン（０，２６ｍｚ、１．８
８ｍモル）およびＬ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル・塩酸塩（市販品、０．４５Ｐ、１．８６ｍモル）を
加え、水浴を取除く。６０時間後反応混合物をＥｔｏＡ
ｃで希釈し、次いで■Ｉ２ｏ、５％Ｋｌ（ＳＯ４、飽和
Ｎ　ａ　Ｉ４　ＣＯ３、塩水で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ
　０４）　Ｌ、蒸発サセル。残渣（６５０ｍＷ）をシリ
カ（４５Ｆ）にてヘキサン／アセトン（５／２）で溶離
するクロマトグラフィに付し、標記化合物（０，４０９
，０，７１ｍモノペ収率３８％）を油状物で得る。ＴＬ
Ｃ（ヘキサン／アセトン−５／２　）シングルスポット
１Ｒｆ＝０．２゜ Ｅ、　　（±）−１−［２−１：Ｃヒドロキシ〔４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンプ
口ピル〕−■、−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー 上記１）のジベンジルエステル（０，４０Ｆ、０．７１
＋ｈモ／ｌｚ）、１０　％　ｐｄ／ｃ　（５０”Ｐ）お
よヒＣｒ］３０■■（４０ｙｎｌ）の混合物をパール（
Ｐａｒｔ）装置ニテ５０ｐｓｉで３時間水素添加する。
触媒を濾過（セライト床）除去し、Ｐ液を蒸発させる。
残渣をＨ２Ｏ（２ｍｌ）およびｏ、　１　Ｍ　−Ｌｔ　
２ＣＯ３（３，５ｍｌ、　ｏ、　３５ｍ　モ／ｌ／　）
　ｊｃ吸収せしめ、これをＡＧ　５０Ｗ−Ｘ８　（Ｌｉ
）（、４０ｍｌ　）カラムに通す。所定画分を集め、濾
過（ミリポア）し、凍結乾燥して標記生成物（２４５ｍ
２．０．６２ｍモル、収率８７％）をガラス状固体で得
る。Ｔ　Ｌ　Ｃ（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨハ１
２０＝７／２／１）シングルスポットｉ　Ｒｆ＝０．８
゜元素分析（Ｃ□８ｌ−ｉ２４Ｎ０６Ｐ　、２Ｌｉ　、
１．０１−１２０として）計算値：　Ｃ５２，３１ＳＨ
６，３４、Ｎ３．３９、Ｐ７．５ 実測値：Ｃ５２，４４、）Ｉ　６．１４、Ｎ３．６３、
Ｐ７．２ 実施例２ １−　Ｃ（Ｓ）　−２−ＣＣＣＣ±）−１−（ベンゾイ
ルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造ニー Ａ、（１−アミノ−３−フェニルプロピル）ホスホン酸
の製造ニー 氷酢酸（２５ｒｎｌ）中のベンジルカルバメート（１５
Ｐ、０．１モル）および三塩化リン（９ｍｌ、０．１モ
ル）の攪拌溶液に０℃（水浴）で、３−フェニルプロパ
ナール（２０７，０，１４９モル）を３０分にわたって
滴下する。得られる混合物を０℃で１５分間攪拌し、次
いで室温に加温せしめる。次に混合物を３０分間還流し
、４Ｎ−塩酸（１２５ｍ／）で処理し、再度１時間還流
する。冷却後、暗色有機層より水溶液をデカントし、酢
酸エチルで洗い、蒸発乾固する。残渣を水（５０ｍｊ）
に吸収せしめ、再度蒸発乾固する。この操作を更に２回
繰返す。最後に固体残渣をアセトニｌ−ＩＪル／水でト
リチュレートし、五酸化リン上で減圧乾燥して１０．０
５５’の（１−アミノ−３−フェニルプロピル）ホスホ
ン酸を白色結晶固体で得る。ｍ、ｐ、　　２７４〜２７
８°　（分解）。
Ｂ、［３−フェニル−１−〔（ベンゾイルアミノ）プロ
ピル〕ホスホン酸の製造ニー 」１記Ａで製造したアミノホスホン酸（３，２グ、１４
．９ｍモル）、ジオキサン（２０ｍ１）、ＦＩ２０（ｓ
、　ｏ　ｍｌ）およびトリエチルアミン（７，５Ｔｎ！
、、５４゜２ｍモル）の混合物に０℃（水浴）で、ジオ
キサン（４，０−）中の塩化ベンゾイル（２，８ｍｌ、
　　１９゜４　＋ｎモル）を５分にわたって滴Ｆ処理す
る。水浴を取除き、反応混合物を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ
で希釈１次いでＥｔ２０で洗う。水性相を濃ＨＣノでｐ
Ｈ１，０に酸性化し、得られる油状物をＥｔＯＡｃ（３
倍）に抽出し、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ　ＳＯ，ｉ　）
し、蒸発させる。残渣をＥ　Ｌ　２０　／ヘキサン下で
攪拌して、ガム状固体を得、これをＩＰＥ（２倍）でト
リチュレートして標記化合物（４，０ｇ、１２゜５ｍモ
ル、収率８４％）を白色結晶固体で得る。
ｍ、ｐ、１６６〜１６８℃。ＴＬＣ（インプロパツール
／ｌＮＨＯＨ／Ｈ２０＝７：２：１）主要スポット；Ｒ
ｆ＝０．４゜ 元素分析（Ｃ１ｄ−■□３Ｎ０４Ｐとして）計算値：Ｎ
４．３９、Ｃ６０，１０、Ｈ５，６８、Ｐ９．７ 実測値：Ｎ４．３４、Ｃ６０，３０、Ｈ５，８３、Ｐ９
．６ Ｃ，１−Ｃ（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−プロリン−フェニルメチルエステルの製造
ニー 乳酸ナトリウム（１，７９，１５，０ｍモル）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（３，６ｍ／！、　１６．５ｍモ
ル）およびＤＭＦ　（３０ｍ１）の混合物をアルゴン雰
囲気中Ｏ℃（氷浴）で、トリエチルアミン（２゜１ｒｎ
ｌ、１５．２ｍモル）およびＬ−プロリン・フエニルメ
チルエステル塩酸塩（３，６！ｉ’、］、　５．０　ｍ
モル）で処理する。２４時間後、反応混合物をＥｔ。
ＡｃおよびＨ２０間に分配する。水性相を逆抽出し、有
機抽出物を集め、５％ＫＨ３Ｏ４、塩水で洗い、蒸発さ
せる。残渣（５，０１をシリカ（１３（１）にてＥｔｏ
Ａｃ／ヘキサン（］：１）で溶離するクロマトグラフィ
に付し、蒸発後標記化合物（２゜５９．９．　Ｑ　ｔｎ
モル、収率６０％）を白色結晶固体で得る。ｍ、Ｐ、８
６〜８８℃。
元素分析（Ｃ０５Ｈ０９Ｎ０４として）計算値：Ｈ５，
０５、Ｃ６４，９７、Ｈ６，９１実測値：Ｈ５，０２、
Ｃ６４，７０、Ｉ−Ｉ　６．８５１）、　　１−　Ｃ（
Ｓ）　−２−ＣＣＣ（±）−１−（ベンゾイルアミノ）
−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキンプロピルーＬ−プロリン・フェニル
メチルエステルの製造ニー 」１記Ｂのホスホン酸（０，６０５’、１．９　ｍモル
）、上記Ｃのラクトイルプロリン・フェニルメチルエス
テル（０，５２グ、１．９　ｍ　モル）および乾燥Ｔ）
ＩＦ（５ｒｎｌ）の混合物をアルゴン下０℃で、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，３９Ｐ、１．９　ｍモ
ル）で処理する。１５分後、反応混合物をＥｔｏＡｃで
希釈し、ジシクロヘキシル尿素を濾過除去する。
Ｆ液を５％ＫＨ５Ｏ４、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ　５ｏ
４）し、蒸発させる。残渣をシリカ（６０１にてＣＨ２
Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ／ＨＯＡｃ（２０：１＝１）で溶離
するクロマトグラフィに侍史。所定の両分を集め、蒸発
乾固して標記化合物（１，（１，１，７ｍモル、収率９
０％）を泡状物で得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＩ−（２Ｃ〕２
／ＣＨ３０１−１／ＨＯＡＣ＝２０　：　１　：　１　
）　２異性体ｉＲ［＝０．１５．０．２０゜ Ｅ、　　１−　Ｃ（Ｓ）　−２−ＣＣ［（±）−１−（
ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ホスフィ
ニル〕オキシ’１１−１−オキンプロピル）−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩の製造ニー 上記りのホスホン酸モノエステル（１，ＯｆＪ、１゜７
ｍモル）、ｌＯ％ｐｄ／ｃ　（４００ｒｎｙ）およびＣ
Ｈ３０［Ｉ（５０ｒｎｌ）の混合物をパール装置にて５
Ｑｐｓｉで１．５時間水素添加する。触媒を濾過（セラ
イト床）して除去し、溶媒を蒸発する。残渣をＩ　Ｎ　
−Ｌｔｏｏ（２，５ｒｎｌ、　２．５ｍモル）に吸収せ
しめ、■−■２０で溶離しながらＡＧ　５Ｑ　Ｗ−Ｘ　
８　（Ｌｉ、５０　ｒｎｌ）カラムに付す。所定画分を
集め、小容量に蒸発せしめ、ＬＩＰ−２０（２００ｍｌ
）カラムにて直線勾配Ｉ（２０／ＣＨ３ＣＮ（０−９０
％ＣＨ３ＣＮ）で溶離するクロマトグラフィに付す。所
定画分を集め、蒸発乾固し、Ｈ２０に吸収せしめ、濾過
（ミリボア）し、凍結乾燥して標記生成物（０，５１グ
、１．０ｍモル、収率６０％）を白色固体で得る。
’ｒ　Ｌ　Ｃ（イア　）ｏハ／　−）Ｌｔ／濃Ｎ１−１
４０Ｈ／Ｈ２０＝７：２：１）シングルスポット；　Ｒ
（＝　０．７　。”、Ｐ。
２４８〜２５５℃。
Ｌ１分丘（Ｃ２４■＝■２７Ｎ２０７ＰＬｉ２・０．７
４　Ｈ２０として） 計算値：Ｈ５，４５、Ｃ５６，１２、Ｈ５，５９、Ｐ６
．０ 実測値：Ｈ５，３５、Ｃ５６，１２、Ｈ５，６６、Ｐ６
．０ 実施例３〜１０５ 下記欄■に示すホスホン酸、欄■の乳酸塩、欄■のイミ
ノ酸もしくはアミノ酸またはエステル、およびアルコー
ルＲ３０Ｈを用いる以外は、実施例１と同様にして欄■
に示すジエステルを得る。Ｒ３および〜エステル基の両
方を除去して実施例ＩＥに記載の如き対応ジ酸または塩
を得るか、あるし１はカルボン酸エステル基−のみを除
去するかまたは実施例７７〜８７の場合Ｒ３エステル基
のみを除去されてよい。
Ｈ Ｒ３ 刃岬　−Ｒ３ ｋ Ｒ２Ｘ 実施例　　　　　　　ＲＩＲ３ Ｒ２Ｘ 実施例　　　　　　　ＩＬ　ＩＲ３ ２Ｘ 実施例　　　　　　　ＲｌＲ３ Ｒ２Ｘ 実施例　　　　　　　町　　　　　　　　　　　１（３
２ｘ 実施例　　　　　　　■（１に３ Ｒ２ｘ 実施例　　　　　　　ＲｌＲ３ Ｒ２Ｘ 実施例　　　　　　　Ｒ１Ｒ３ Ｌ２Ｘ 実施例　　　　　　　Ｒ１１３ 実施例　　　　　　　ＲＩ　　　　　　　　　　　　　
　　ＲａＲ２ｘ Ｈ Ｈ３ に２　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＲ２Ｘ （Ｃ）Ｉ２）２．Ｓ　−ＣＨ３ に２Ｘ ＣトＩ３ 実施例１０６〜１２４ Ｆ記欄■に示すホスホン酸、欄■の酸クロリドおよび欄
１１【のヒドロキシアシルイミノエステルを用いる以外
は、実施例２と同様にして欄■に示す中間体を得る。カ
ルボン酸の保護基を除去して欄Ｖの化合物を得、これを
処理して実施例２Ｅに示を如き塩を得る。
１９０１１ 欄■ 欄■ １９０Ｈ 実施例　　　　　　　　ｋ□９Ｒ２ 実施例　　　　　　　　に□ｇ　　　　　　　　　　　
　Ｒ２１１３、−Ｃ１１３−ＣＨ３ ！礁−−−１１［−−Ｒ２ ｘＲ２０ 一一！呵ｉ−−□□□□１．１□□１１１１１．２．１
７１１．１１．。
実施例　　　　　　　ｋ工。　　　　　　　　　　　　
Ｒ２実施例１２５ （±クー１−［ｌ２−Ｃ［Ｃ（２，ｚ−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−１，
−プロリンの製造ニー Ａ、　　（±）−１−［ｌ２−（ＩＣフェニルメトキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−ｘ−
ｔキソプロビル〕−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエ
チルエステルの製造ニー Ｌ−プロリンＯフェニルメチルエステルの代わりにＬ−
プロリン・１，１−ジメチルエチルエステルを用い実施
例１Ｄと同様にして標記化合物を得る。
Ｂ、（±）−１−［２−［ヒドロキシ（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステルの製
造ニー 上記へのベンジルエステル（１，０３９，２，０ｍモル
）、１０％Ｐｄ／ｃ　（０，２０’；Ｉ　）およびメタ
ノール（５０ｄ）の膣合物をパール装置にて５０ＰＳｉ
の圧力で３時間水素添加する。触媒をセライトでｐ過除
去し、涙液を蒸発乾固して標記化合物を得る。
Ｃ，（±）、−１−Ｃ２−ＣＣＣ（２，２−ジメチル−
１−オキソプロピル）メトキシ〕（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕オキシ、１−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリンａ１，１−ジメチルエチルエステルの製造
ニー 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌり中の上記Ｂのモノ
酸（０，６４Ｐ、１．５ｍモル）、トリエチルアミン（
０，４２ｍｌ、　３．０　ｍモル）およびクロロメチル
ピバレート（０，４５ｇ、３．０ｍモル）の溶液を、ア
ルゴン下室温で１６時間攪拌する。次いで、混合物をＥ
ｔｏＡｃ−水間に分配する。有機相を５％ＫＨ５０４、
飽和ＮａＩ（ＣＯａおよび飽和ＮａＣＪで連続的に洗い
、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ、ｉ上で乾燥し、蒸発させる。
粗生成物をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ
に付して精製し、標記化合物を得る。
Ｄ、　　（±）−１−［２−［［［（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］
−Ｌ−プロリンの製造ニーＣＩ−Ｉ　Ｃノ　（１０ｍｊ
り中の上記Ｃのジエステル（２ ０，５４１ｉ’、■、Ｏｍモル）およびアニソール（２
イ）の溶液を、０℃（水浴）にてトＩＪフルオロ酢酸（
５ｍ１）で処理する。０℃で１時間後、混合物をＥｔｏ
Ａｃ−水間に分配する。有機相を水および飽和ＮａＣｊ
！、で洗い、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ、ｉ上で乾燥し、蒸発
させる。粗生成物をシリカゲルにてフラッシュクロマト
グラフィに付して精製し、標記化合物を？葬る。
実施例１２６〜１３０ クロロメチルピバレートの代わりに下記欄ＩＧコ示すア
ルキル化剤を用い実施例１２５と同様番こして、欄■の
生成物を得る。
欄工 （実施例１２６） １３　ｒ　Ｃ）Ｉ　ＯＣ−ＣＭ　３ （実施例１２７） ＣＨ３ （実施例１２８） （実施例１２９） （実施例１３０） １ Ｃ１１（ＣＨ３）２ 欄■ 実施例１２６：（±）−１−［２（Ｃ１：（アセチルオ
キシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン 実施例１２７：（±）−１−［２−［Ｉ〔ＣＩ−（エト
キシカルボニルオキシ）エトキシ〕（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕オキシＩＦ　−１−、ｔキソプロビ
ル］−Ｌ−プロリン 実施例１２８：（±）−１−Ｃ２−１１：（３−オキソ
−１−インベンゾフラニルオキシ）（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−ｔキソプロビル］　
−Ｌ−プロリン 実施例１２９：（±）−１−＋：２−ＣＣＣ（ベンゾイ
ルオキシ）メトキシ〕〔４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン 実施例１３０：（±）−ｘ−〔２−〔〔〔２−メチル＝
１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン同様に、実施例１〜１２４の適当
に保護した化合物と共に実施例１２５〜１３０のアルキ
ル化剤を用いて、本発明の技術的範囲に属する他の化合
物を得ることができる。プロリンのカルボキシル基が【
−ブチルエステルよりはむしろフェニルメチルエステル
として保護されている場合、最終工程でＰ　ｄ　／ｃの
存在下水素添加して除去する。
実施例１３１ （±）−〔２−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル］オキシ］−１−オキソプロピル）−Ｌ−プ
ロリン・ジナトリウム塩の製造ニー実施例１Ｅのリチウ
ム樹脂に代えてＡＣ−５０Ｗ−Ｘ８（Ｎａ）を用いる以
外は、同様にして標記化合物を得る。
この操作を実施例２〜１３０て採用して対応するモノま
たはジナトリウム塩を得ることができる。また同様に、
カリウム型樹脂を用いることにより対応するモノまたは
ジカリウム塩が得られる。
実施例１３２ 成分： （±）−［２−［ＩＣヒドロキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕オキシ］−１−オキソプロピル〕−Ｌ
−プロリン・ジナトリウム塩・・・１００ｍ７コーンス
ターチ　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　５０”ｇセラーｆ−ン　
　・・・・・・出出・・・・山−山・・山・・・山・・
・・・・・・　７．５　ｍ９アビセル（微結晶セルロー
ス）萌・・曲・・２５ｍゲステアリン酸マグネシウム・
・・・・・・・・萌・・萌・・　２．５　ｍ９１８５’
Ｑ 」二記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤をを十
分なバルク量から調製する。即ち、（±）−〔２−［ヒ
ドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジナトリウ
ム塩およびコーンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合
する。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。これにアビ
セル、次いでステアリン酸マグネシウムを混合造粒する
。次にこの混合物を打錠して活性成分１００ｍ！？をそ
れぞれ含む１０００個の錠剤を作る。
同様に実施例２〜１３０のいずれがの生成物１００ｍｇ
を含む錠剤を作ることができる。
実施例１３３ 成分： １−［（Ｓ）−２−［Ｃ（±）−１−（ベンゾイルアミ
ノ）−３−フェニルプロピル〕ポスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・曲・・曲・
・・５０ｍ７ラクトース　　　　　・・・・・・・・出
出重重・・・山・・・・・・・・・　２５ｍ！？アビセ
ル　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　３８ｍ
７コーンスターチ　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１５ｍ
ゲステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　　２　”１９３０ｍ９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、１−［Ｉ（Ｓ）−２−［
Ｃ（±）−１−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプ
ロピル］ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩、ラクトースおよびア
ビセルを混合し、次いでコーンスターチとブレンドする
。ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合物を打錠
して活性成分５０ｍ７をそれぞれ含む１０００個の錠剤
を作る。かかる錠剤を、着色剤としてイエロー＃６含有
レーキを含むＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ　１５　（メチルセ
ルロース）の溶液で被覆する。
同様に実施例１および３〜１３０のいずれかの生成物５
（３ｍ９を含有する錠剤を作ることができる。
実施例１３４ １００ｍｇの１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＩ［ｌ：（＋）−１
−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ホス
フィニル］オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・ナトリウム塩をそれぞれ含有するツーピース＃１
ゼラチンカプセル剤に、下記成分の混合物を充填する。
成分： ｌ−Ｃ（Ｓ）　−２−［Ｉ　ＣＣ（±）＝１−（ベンゾ
イルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ホスフィニル］
オキシ］−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ナト
リウム塩　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・　１００　ｍ９ステアリン酸マグ
ネシウム・山・・・・・・・・・・・　　　７　ｍｙラ
クトース　　・・・・・・・・・−・・・・・・・・・
山−”・’−・・・・・−・１９３　ｍ９３００　ｍｆ
ｌ 同様に実施例１および３〜１３０のいずれかの生成物１
００　”７を含有するカプセル剤を作ることができる。
実施例１３５ 以下の手順に従って、注射液を調製する。
〔±）−１−Ｃ２，−１：Ｃヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
］−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩−・・・・・・・・
・・・・・・・５００グメチルパラベン　・・・−・・
・・−・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　　５ｉｉ２プロピルパラベン　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　ｌｐ
塩化ナトリウム　・・・−・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　２５グ注射用水
　　・・・・・・・−・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　５ノ上記
活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３ノの注射用
水に溶解し、次いで容量を５ｉに増量する。溶液を滅菌
フィルターで濾過し、滅菌バイアルに無菌的に充填し、
滅菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは１００ｍｆ！活性
成分／注射液（ｒｎｌ）の濃度溶液５−を含有する。
同様に実施例２〜１３０のいずれの生成物に対しても、
１ｍｌ当り１００”ＩＰ活性成分を有する注射液を調製
することができる。
実施例１３６ 成分： 〔±）−１−Ｃ２−ＣＣヒドロキシ〔４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・１００　Ｔｎ９アビセ
ル　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・１００＃１ｇヒドロクロ
ロチアジド・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　１２．５　’Ｗｇラクトース　・・・
・・°パ°・・・・・・°゛・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・１１３　　■コーンスタ
ーチ　　・山・・・・・・山・・−・・出出・・・・・
・山・・　１７．５　ｍａｌステアリン酸　・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・　　７　　ｍ？５０ｍＬｊ 」１記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分
なバルク量から調製する。（±）−１−［：２−［ヒド
ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ、
１−１−オキソプロピル１）−Ｌ−プロリン・ジナトリ
ウム塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラグす
る。スラグを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒ
ドロクロロチアジド、ラクト−ス、コーンスターチおよ
び残りのステアリン酸と混合する。混合物を打錠して３
５０ｍｇのカプセル型錠剤とする。錠剤を半分に分割す
る創口を入れる。
同様に実施例２〜１３０のいずれかの生成物１００〜を
含有する錠剤を作ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １９式、 ＯＲ２０ ＩＩ　　　ｌ１１ Ｒ】−Ｐ−０−ＣＩ（−Ｃ−Ｘ ０１（３ １量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　１−１Ｃα水６ １　　　　　　　　　　　　　　　Ｋ２１内は水素、イ
    氏吸アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ０ １ ドロキシ、−Ｎｌｌ　−Ｃ−低級アルキル、アジド、ア
    ２−す７チル、−（ＣＨ２）ｍ−シフ０７　／Ｖ　キ／
    Ｖ、または２−ナフチルオキシ、−５−低級アルキル、
    ＩＱはそれぞれ同一もしくは異なってノ１０ゲンまたは
    −Ｙ　−Ｒ１４、 顯、　Ｒ９’、　”ｉｌｌおよびＲ１（ｊはそれぞれ独
    立して水素および低級アルキルから選ばれるもの、また
    はＲｇ’、　１シ１　ｇ　、　Ｒ１ｏ’は水素で顯はＲ
    １１は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシ、フエニノプ、フェノキシ、フェニルチオまた
    はフェニルメチル、”１２は水素、炭素数１〜４の低級
    アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜
    ４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、７／Ｌ／７１
    −口、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ、 盲１１は０．１．２または３、 Ｐは１．２または３（但し、Ｒ１１またはＲ１２が水素
    、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
    ｌ）は１より大）、 Ｒ１３は水素または炭素数１〜４の弐級アルキルＹは酸
    素まだは硫黄、 Ｒ１４は炭素数１〜４の低級アルキルもしくは互に結合
    して非置換５員もしくは６員環または該環において１つ
    もしくはそれ以上の炭素が炭素数１〜４の低級アルキル
    またはジ（炭素数１〜４の低級アルキル）置換基を有す
    るもの、 Ｒ２１ハ水素、低級アルキル、シクロアルキル、１ ＨＨ −（ＣＨ２）ｒ−ＮＯ３、−（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ、＝（
    ＣＩ−１２）ｒ−５−低−（ＣＩ　１２　）　ｒ　−Ｃ
    −Ｎｌ−１２、ｒは１〜４の整数、 １（１は炭素数１〜ｊＯのアルキル、アミノアルキ−（
    ＣＩ　１２　）ｑ−シクロアルキル、　　−（ＣＩ−１
    ２）ｑ−［］、°＼Ｓ １ζ１９ 整数、１（１１およびＰは前記と同意義）、およびＲＨ
    ）とＲ２０はそれぞれ独立して水素、低級アルキ）Ｉｉ
    、ハロ置換低級アルキル、 前記と同意義）、 ）、 顯および相はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ベ
    ンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金属１ または−Ｑ−Ｉ−０−Ｃ−Ｒ１６（Ｒ１５は水素、低級
    アルキ１５ ル、シクロアルキルまたはフェニル、およ（Ｊ　Ｒ１６
    ハ水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル
    、あるいはＩ（１５と１（１６は共に合して−（ＣＩ屹
    ）２−艮１７は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
    ル、および １（１８は水素、低級アルキル、ベンジ／ｖｉたはフェ
    ネチルである〕 で示きれる化合物、またはその医薬的に許容しうる鳴。 ２、　Ｒ４カ水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭
    素数１〜４の１氏級アルキル、シクロヘキシル、アミン
    、−〇−低級アルキ／Ｉ／（低級アルキルの炭五＄か一
    〇−１氏級アルキ）ｖ　（低級アルキルの炭素数１〜４
    ）、−３−低級アルキル（低級アルキルＲ７カ７１ニル
    、２−ヒドロキソフェニルまだは４−ヒドロキシフェニ
    ル、 相がそれぞれフルオロ、クロロまたは−Ｙ−Ｒ，１４Ｙ
    が酸素または硫黄、 ＲＩ４が炭素数１〜４の低級アルキル、またはＲ１４基
    が相互に結合して非置換５＠もしくは６員環または線環
    において１つもしくはそれ以上の炭素がメチ／Ｌ／″！
    、だはジメチ／ｖｌＦＭ、換基を有するもの、Ｒｇ、　
    Ｒｇ’　、　Ｒ１０およびＲ１（（か全て水素、まだは
    丙がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒド
    ロキシフェニルで、Ｒｇ’　、　ＲｌｏおよびＲＩＯ’
    が水素、 Ｉｎが０．１または２、 Ｒ１１が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
    、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、顯か水素、炭素
    数１〜４の低級アルキル、ＣＦ３捷たけ炭素数１〜４の
    アミ／置換低級アルキル、１ζ】が炭素数１〜１０のア
    ルキル、 キ／Ｌ／（シクロアルキルの炭素数５または６）、１ 丑たけ−ＣＨ−Ｎ１１−Ｃ−Ｒ２Ｏ（ｑは０または１〜
    ４■ Ｉ（１９ の整数、１（１１は前記と同意義）、 １狛および１忙がそれぞれ独立して水素、アルカリ金属
    、炭素数１〜４の低級アルキ／Ｖまたは１ −ＣＩ＋−０−Ｃ−Ｒ１６から選ばれるもの、■ １（１５ Ｒ１５カ水素、メチルまたはイソプロピル、および Ｒ１６が炭素数１〜４の低級アルギルまたはフェニルで
    ある前記第１項記載の化合物。 〜が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低りが２ま
    たは３、　０ ｊ 悔が水素、−ＣＨ−０−Ｃ−ＣＩ（３、ＣＨ３ ０ １１１ −ＣＨ−Ｎｉｌ−Ｃ−Ｒ２Ｏ。 １（１９ １１２７Ｊ（水素まだは低級アルキル、および１勺カ水
    素、アルカリ金属またはフェニルアルキルであるＡｉｌ
    記第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ１カフェニルアルキルまたは １ −ＣＩｌ−Ｎｌｌ−Ｃ−Ｒ２ｇ　　（Ｒ４ｇは７　エ＝
    　／Ｌ／　７　／Ｌ／キ）ｖ１ζ１９ Ｒ２ｇはフ　エニン　）、 １（ヅＳ水素、メチルまたは−（ＣＨ２）４−Ｎｌ−１
    ２、および　　　　　　　　　　　　　　０１（ １（３が水素、フェニルメチル、−ＣＨ−０〜Ｃ−Ｃｌ
    −１３Ｃ１ｌ　（Ｃ１ｌ　３　）　２ またはアルカリ金属である前記第１項、第２項または第
    ３項ｄ１．！載の化合物。 ５、Ｘか ４ 第１項乃至第４項のいずれか１つに記載の化合物。 １ 至第４項のいずれか１つに記載の化合物。 ７、Ｒ１が炭素数１〜１０のアルギルである１１Ｊ記第
    １項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 ８、Ｒ１がフェニルブチル、Ｒ２７５：メチル、Ｒ３お
    よび礼がアルカリ金属である前記第１項乃至第６項のい
    ずれか１つに記載の化合物。 よび穐かアルカリ金属である前記第１項乃至第６項のい
    ずれか１つに記載の化合物。 １り３かエチル、１殆かアルカリ金属である前記第１項
    乃全第６項のいずれか１つに記載の化合物。 Ｒ３および１殆かアルカリ金属である１１Ｊ記第１項乃
    至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 Ｒ３カーＣＩ　１２０−Ｃ−Ｃ（Ｃ１１３）３、Ｒ６カ
    ７　ｔｌｉ　ｔｙ　ＩＪ　金属である前記第１項乃至第
    ６項のいずれか１つに記載の化合物。 よび橢がアルカリ金属である前記列１項乃至第６項のい
    ずれか１つに記載の化合物。 がアルカリ金属である前記第１項乃至第６項のいずれか
    １つに記載の化合物。 よび１殆がアルカリ金属である１１１記第１項乃至第６
    項のいずれか１つに記載の化合物。 び穐アルカリ金属であるＭｉＪ記第１項乃至第６項のい
    ずれか１つに記載の化合物。 び穐がアルカリ金属である１１ｉＪ記第１項乃至第６項
    のいずれか１つに記載の化合物。 よび穐がアルカリ金属である前記第１項乃至第６項のい
    ずれか１つに記載の化合物。 １ １９、　Ｒ１が−ＣＨ−Ｎ１（−Ｃ−Ｒ２Ｏ，Ｒ１ｇお
    よび”２０が１９ それぞれ独立して炭素数１〜４の低級アルキルまたは の整数、Ｒ１１は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ
    、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキン）から選
    ばれるものである前記第１項乃至第６項のいずれか１つ
    に記載の化合物。 ２０、　Ｘか−Ｎ　−ＣＩ−Ｉ−ＧＯＯＲ６、Ｒ２１が
    水素、１ Ｒ２１Ｒ２２ メチル、フェニル、シクロペンチｔｖ捷ｋｌｄ、シクロ
    ヘ−￥−ン＃、１（２２か水素、炭素数１〜４の低級ア
    ル１ −ＣＩ＋２　胃、−（Ｑ−１２）４−ＮＨ２、−Ｃｆ■
    ２ＳＨ１−ＱＩ２−Ｃ−ＮＨ２ｉ　ｆ４バー（Ｑ１０）
    ２−Ｃ−ＮＩＩ２である前記第１項または第２項記戦の
    化合物。 穐が水素、　−ＣＨ−０−Ｃ−（ＪＩ３　　　、蒐 ＣＨ３ １ −ＣＩＩ２−Ｕ−Ｃ−Ｃ（ＣＩＩ３　）３　　またはア
    ルカリ金属である１１１１記４）１項または第２項記載
    の化合物。 ２２、医薬的に許容しうる担体と、式、０１（３ ２１ ζは水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ１ ドロキシ、−ＮＨ−Ｃ−睡級アルキル、アジド、アたは
    ２−ナフチルオキシ、−５−低級アルキル、Ｉ狛はそれ
    ぞれ同一もしくは異なってハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１４
    、 Ｒ９、ａ９／　、　ＲＩＯおよびＲｌｏはそれぞれ独立
    ）て水素および低級アルキルから選ばれるもの、または
    Ｒｇ’　、　Ｒ１０、艮１０′は水素で相は１（１１は
    水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
    級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
    ロ、ブロモ、７ルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニ
    ルメチル、１（１２は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、灰素ｉ！ｉｌ〜４の１氏級アルコキシ、炭素数１〜
    ４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、７）ｖオロ、
    トリフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｎｌは０．１．２または３、 Ｐは】、２まだは３（但し、Ｒ１１またはＲ１２が水素
    、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
    Ｐは１より大）、 Ｒ１３は水素または炭素数１〜４の低級アルキルＹは酸
    素または硫黄、 艮１４は炭素数１〜４の低級アルキルもしくはに結合し
    て非置換５員もしくは６員環または鎖環において１つも
    しくはそれ以上の伏素が炭素数１〜４の低級アルキルま
    たはジ（炭素数１〜４の低級アルキ）ｖ　）置換基を有
    するもの、Ｒ２１は水素、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、フエニ／Ｖまたは−（ＣＩ−１２）、（（わＲ２２
    は水素、低級アルキル、−（Ｃｌ−１２）　、つ１ Ｈｔｌ −（Ｃｋ４２）　ｒ　−ＮＨ２、−（ＣＨ２）　ｒ−５
    Ｈ１または　−（ＣＩ（２）ｒ　−Ｃ−ＮＨ２、ｒは１
    〜４の整数、 技１は炭素数１〜１０のアルキル １ または　−ｏｘ−Ｎｔ＝Ｉ−ｃ−ｌｔ２０（　ｑは０ま
    たは１〜７の１９ 整数、Ｒ１１およびＰは前記と同意義）、およびＲ１９
    とＲ２０はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ハロ
    置換低級アルキル、 （　ｍ　、艮１１およびＰは前記と同意義）、１ −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２　（　ｒは前記と同意義）
    、Ｒ３ｊ，−よび穐はそれぞれ独立して水素、低級アル
    キル、ベンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金属１ または−ＣＩ４　−　０　−　Ｃ　−　Ｒ１　６　　（
    　Ｒ１５は水素、低級アルは水素，低級アルキル、低級
    アルコキシまたは）Ｒ１７は低級アルキル、ベンジルま
    たはフェネチル、および １楡は水素、低級アルキル、ベンジ）Ｖまたはフェネチ
    ルである〕 で示される血圧降下剤から成ることを特徴とする高血圧
    症治療用組成物。 ２３、利尿薬をも包含する前記第２２項記載の組成物。
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