DE3410847A1 - Dioxolenylmethylester-prodrugs von phosphinsaeure-ace-inhibitoren - Google Patents

Dioxolenylmethylester-prodrugs von phosphinsaeure-ace-inhibitoren

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DE3410847A1
DE3410847A1 DE19843410847 DE3410847A DE3410847A1 DE 3410847 A1 DE3410847 A1 DE 3410847A1 DE 19843410847 DE19843410847 DE 19843410847 DE 3410847 A DE3410847 A DE 3410847A DE 3410847 A1 DE3410847 A1 DE 3410847A1
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George Charles Hopewell N.J. Rovnyak
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
?2 · ? I3
R1-(CH2 ) n-CH- (CH2 )^P-A-CHrC-N L C-ORg (j)
OR7
und ihre Salze, wobei R1 ein Wasserstoffatom,,einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe darstellt, R^5 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aminoalkylrest bedeutet, R^ und R^. gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, ein Halogenatom, einen Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Arylthio- oder Cycloalkylrest darstellen oder Rh und Rp. zusammengenommen eine Oxo-,
fithylendithijo- oder Propylendithiogruppe bedeuten, einer der Reste R^ und R7 ein Rest der Formel
-CH-C=C-Rn 1 I 8
Ϊ
und der andere ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylalkylrest ist, Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, Rq ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 8 darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, und A den Rest -(CH2) » in dem ρ den Wert 0 oder 1 hat, oder eine der Gruppen -NH- oder -0- bedeutet.
Die Verbindungen der Erfindung haben blutdrucksenkende Wirkung.
L J
Die Bezeichnung "Arylrest" bedeutet allein oder als Teil eines größeren Restes eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino- oder Trifluormethy!gruppen substituierte Phenylgruppen. Die Phenylgruppe sowie monosubstituierte Phenylgruppen sind bevorzugt.
Die Bezeichnung "Alkylrest" bedeutet entweder für sich oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Die Bezeichnung "Alkoxyrest" bedeutet entweder für sich oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen. Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt .
Die Bezeichnung "Halogenatom" bedeutet entweder für sich oder als Teil eines größeren"Restes Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome. Die bevorzugten Halogenatome sind Fluor- und Chloratome.
Die Bezeichnung "Alkanoylrest" bedeutet entweder für sich oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Heteroarylrest" bedeutet entweder für sich oder als Teil eines größeren Restes Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, ·Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Indolyl-, Benzothiophenyl-, Benzothiazolyl-, Purinyl-, Benzoxazolyl- oder Thiazolylgruppen.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 3 bis 7 Kohlen-
Γ -::.·..: :..-..: -'.Vt 3Λ108Α7 ^
— Ύ "·
Stoffatomen. Bevorzugt sind Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Koh lenstoffatomen.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I und ihre Salze hemmen die Umwandlung des-Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) -> Angiotensin I-> Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die .Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.; (ACE = Angiotensin converting enzyme)
Die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salzen mildert die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Eine einzelne Dosis oder vorzugsweise 2 bis 4 geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 15 mg pro kg pro Tag sind geeignet zur Verminderung des Blutdrucks. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperetoneal in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hochdruck konfektioniert werden. Derartige Kombinationspräparate können in Dosen von etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 300 mg einer Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums pro Tag gegeben werden. Beispiele für verwendbare Diuretika sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethia-
zid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methychlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid,
Γ .:.V..: Κ:ΌΌ'~Ϊ 34Ί08Α7 π
ferner Ethacrynsäure, Tierynafen, ChXorthalidon, Fursosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid, Splronolacton und Salze dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Hypertonie. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arneimittel zur Behandlung von Hypertonie, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe sowie gegebenenfalls ein Diuretikum."
Die Verbindungen der Formel I können zur Verwendung bei der Erniedrigung des Blutdruckes·in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln oder Elexieren für orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für parenterale Gabe formuliert werden. Dabei werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, Träger, Hilfsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoff,
Stabilisator und/oder Geschmacksstoff zu einer Einheitdosie-20
rungsform nach der üblichen pharmazeutischen Praxis verbunden. Die Menge an Wirkstoff in diesen Mitteln oder Zubereitungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung innerhalb des angegebenen Bereiches erreicht wird.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R7 den Rest
-CH-C=C-R8
R' V
Il
O
bedeutet, können aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II
R- O' R 0 ,^S O
I2 11 ix υ Γ ]ii , \
„c R1-(CH.) -CH-(CH,) -P-A-CH-C-N L-C-OQ (ll)
OH
L J
hergestellt werden, In der Q eine säurelabile Carboxyl-Schutzgruppe darstellt und R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen mit einer Schutzgruppe versehenen Aminoalkylrest bedeutet. Beispiele für die Reste Q sind die Benzhydryl- und tert.-Butylgruppe. Die Schutzgruppe des geschützten Aminoalkyl-Substituenten 1st vorzugsweise eine säurelabile Gruppe.
Eine Verbindung der Formel II kann mit einem Dioxolenylmethylhalogenid der Formel III
Ii
C
O O
X-CH-C=C-Rn (III)
R9-
alkyliert werden, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, bedeutet. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamln, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid,durchgeführt. Vorzugsweise sind das Dioxolenylmethylhalogenid der Formel III und das tertiäre Amin jeweils in einer Menge von etwa bis 1,5 Äquivalente der geschützten Phosphinylalkanoyl-Aminosäure vorhanden. Die Umsetzungstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0 bis 5O°C. Die erhaltene Verbindung kann unter sauren Bedingungen unter Anwendung von bekannten Verfahren von der Schutzgruppe befreit werden, wobei eine Verbindung der Erfindung erhalten wird, in der Rg ein Wasserstoffatom
bedeutet.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R~ den Rest
-CH-C-C-Rn
ι darstellt, durch Erzeugen eines Tetraalkylammoniumsalzes der geschützten Verbindung der Formel II und Umsetzung dieses Salzes mit etwa 1 bis 1,5 Äquivalenten Dioxolenylmethylhalogenid der Formel III in Gegenwart einer"geringen Menge (vorzugsweise etwa 0,2 Äquivalente) tertiäres Amin hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dlchlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Durch Abspaltung der Schutzgruppe unter sauren Bedingungen wird das gewünschte Produkt erhalten, in dem Rg ein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindungen der Formel I, in der Rg ein Alkyl- oder Arylalkylrest ist, können durch Alkylierung der entsprechenden freien Säure zur Formel I (d.h. Rg ist Wasserstoff) erhalten werden.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R/- den Rest - ο
is -CH—ς-·
-CH—C»C
bedeutet, können durch Kupplungsreaktion einerVerbindung der allgemeinen Formel IV
fi- f T3
R.
» Il
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
K1
-0-CH-C-C-R8
RQ 0 O
9 V
L . ■ J
• ·
γ π
- 11 - _
hergestellt werden. Die Kupplungsreaktion kann unter Anwendung bekannter Verfahren' zur Erzeugung einer Amidbindung durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen oder die Säure der Formel IV kann durch Herstellung ihres gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurehalogenids, vorzugsweise Säurechlorids, oder Säureesters oder durch Verwendung von Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, Ν,Ν1-Carbonyldiimidazol oder dergleichen aktiviert werden. Eine Übersicht über diese Verfahren findet sich in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil III, S. 1 ff (1974).
Diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch der'Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen R7 einen Alkyl- oder Arylalkylrest darstellt, mit Trimethylsilylbromid erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der Rg oder R7 Wasserstoff bedeutet, bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, die ebenfalls Teil der Erfindung sind. Zu diesen Salzen gehören die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie die Dicyclohexylamin-, Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- oder Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen. Die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt. Jedoch sind auch andere Salze wertvoll,
beispielsweise zur Isolierung und Reinigung der Produkte. Die Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die Dioxolenylmethylhalogenide der Formel III können nach den in der EP-A-0059^77, der EP-A-OO59O86 und in Trans. 111.
State Acad. Sei., Bd. 67 (1974), S. I39 und in Tetrahedron Letters (1972, S. 170I, beschriebenen Verfahren hergestellt.
• 1 · 1
1 werden.
Die Phosphinylalkanoylproline der Formel II, in der A den Rest -(CH2) - bedeutet, wobei ρ den Wert O oder 1 hat, und R ein'Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, können nach dem in der US-PS 4 337 201 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Phosphinylalkanoylproline der Formel II, in der A den Rest -(CH2) - bedeutet, wobei ρ den Wert Ooder 1 hat, und Rx einen geschützten Aminoalkylrest darstellt, können nach dem in der GB-Ä-2 116 559 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Behandlung eines Acrylatesters der Formel VI
ΗχΟ
CH2-C-(U-O-CH3 - (VI)
mit einem geeigneten Diester der Formel VII 20
^2
ergibt das entsprechende Michael-Addukt der Formel VIII R1-(CH2)n-CH-(CH2)m~P-CH -CH-C-O-CH,
3 Ö-alkyl
Verbindungen der Formel II, in der A den Rest -(CH2) - bedeutet, wobei ρ den Wertl hat, und R einen geschützten Aminoalkylrest darstellt, werden durch Verseifung einer Verbindung der Formel VIII, gefolgt von der Kupplung mit einer entsprechenden Aminosäure'der Formel IX hergestellt
35 fl
HN Jc_OQ
L J
wobei eine Verbindung der Formel X erhalten wird.
T 2 )n-CH-
(CH2^-A-CH-C-N L-C-OQ. (χ)
-alkyl
Die Kupplungsreaktion kann unter Anwendung bekannter Verfahren zur Bildung einer Amidbindung durchgeführt werden. Die gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel II (A ist -(CH2) -, ρ hat den Wert 1 und R ist ein geschützter Amirioalkylrest) können durch Entfernung des Phosphinylalkylesters mit Trimethylsilylbromid erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II, in der A den Rest -(CH2) bedeutet, wobei ρ den Wert 0 und R einen geschützten Aminoalkylrest darstellt, werden durch Kupplungsreaktion einer Phosphiny!essigsäure (oder ihrer aktivierten Form) der Formel XI
R1-(CH,) -CH-(CH,) J-A-CH-C-OH , .
1 2'η 2 m ι Κ-λΛ.)
O-alkyl
mit einer entsprechenden Iminosäure der Formel IX hergestellt. Die Umsetzung wird unter Anwendung bekannter Verfahren zur Herstellung von Amidbindungen durchgeführt. Die gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel II (A = -(CH0) -, ρ hat den Wert O und R ist ein geschützter Ami-
cL P jcL
noalkylrest) können durch Entfernung des Phosphinylalkylesters mit Trimethylsilylbromid erhalten werden. 30
Die Prolinderivate der Formel II, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, können nach dem in der EP-A- 0 097 534 be~ schriebenen Verfahren hergestellt werden.
Eine Phosphinsäure der Formel XIII
10
kann mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, behandelt werden, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird.
(Π7)
Eine Verbindung der Formel XIV kann mit einem Lactat der Formel XV
R O
HO-CH-C-O-alkyl (XV)
in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, umgesetzt werden und danach mit einem Alkohol Z-OH (in dem Z ein Alkyl-, Benzyl- oder Benzhydrylrest ist). Dabei "wird eine Verbindung der Formel XVI erhalten.
20
R1-(CH-) -CH-(CH,) -P-O-CH-C-O-alkyl. (XVT)
Die Behandlung der Verbindung der Formel XVI mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, ergibt die entsprechende Säure der Formel XVII.
_
Κ« — ^ 1«Ώ— J — ^H~ ^ V^n_ y — Γ—ν-"«—H-1V^-UtI ■
OZ
Die Säure der Formel XVII (oder ihr aktiviertes Derivat) wird dann mit einer Iminosäure der Formel X gekuppelt und die Schutzgruppe Z abgespaltet. Dabei wird die gewünschte Ausgangsverbindung der Formel II erhalten, in der A ein
Sauerstoffatom bedeutet.
Die Prolinderivate der Formel II, in der A die Gruppe -NH-bedeutet, können nach dem in EP-A-OO58 427 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R1 eine Pheny!gruppe und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylaminogruppe bedeuten, η den Wert 2 und m den Wert 1" haben, A den Rest -(CH2) - bedeutet, R2^ und R1- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylthiorest darstellen oder R1, und R1. zusammen die Ä'thylendithiogruppe bedeuten, einer der Reste Rg und R7 ein Wasserstoffatom und der andere den Rest
darstellt, wobei Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Phenylrest ist.
Das Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiel
(S) "T-fjT/X 2-0xo-5-phenyl-l, 3-dioxol-4~yl) -methoxy/- ( ^-phenylbutyl)-phosphinylZ-acetylZ-l, 4-dithia-T-azaspiro/1!-. 47nonan-8-carbonsäure
A) (s)-7-/25r(2-°x°-5-phenyl-l,5-dioxol-4-yl)-methoxy/-(2lphenylbutyl) -phosphiny!/-acetyl/-I, ^-dithia^-azaspiro/^. hjnonan-8-carbonsäure
Äquimolare Mengen von (S)-7-j^Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl/-acetyl/-l, 4-dithia~7-azaspiro/Ik 4/nonan-8-carbon-
säure-'diphenylmethylester und Tetra-n-butylammoniumsulfat werden in Dichlormethan/Wasser geschüttelt, das 2 Äquivalente
L J
r . - π
. - 16 -
Lithiumhydroxid enthält. Trocknen der organischen Fraktion durch azeotrope Behandlung mit Toluol ergibt (S )~7-//*(Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinylZ-acetyl/-1,4-dithla-7-aza~ spiro<A.47nonan-8-carbonsäure-diphenylmethylester-tetra-nbutylammoniumsalz.
Eine Lösung von 2,5 g (2,95 mMol) des vorstehend hergestellten Salzes in 30 ml Chloroform (über Aluminiumoxid) wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 0,05 ml Triäthylamin und 926 mg (3,67 mMol) 4-Brommethyl-5-phenyl-l,3-dioxol-2~on behandelt.' Nach 4,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit 10 % Kaliumbisulfatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (2mal) gewaschen. Die wäßrigen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,4 g der Titelverbindung erhalten. Flash-Chromatographie an 800 ml Kieselgel und Eluieren mit Essigsäureäthylester/Hexan (2 Liter im Verhältnis 1 : 1, 2 Liter im Verhältnis 3 : 1 und 2 Liter im Verhältnis 1:0) ergeben 0,94 g der Titelverbindung als homogenes Produkt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Essigsäureäthylester): Rf = 0,59.
Analyse für C^H^NOgPSg . 0,37H2O
CH N PS
ber.: 63,80 5*60 1,77 3,92 8,11
gef.: 63,80 5,67 2,22 3,9 7,83
B) (3)-7-/7Z(2~0:xo""5-ph.enyl-l,3-dioxol-4-yl)-methoxy7-(4-phenylbutyl)-phosphinyl/-acetyl/-l,4-dithia-7-azaspiro/4.4/- nonan-8-carboxylsäure
1,28 g (1,6«iMQl) .,(S) ~7-/27"(2-0xo~5-phenyl-l,3-dioxo-4-yl)-
methoxy/- (4-phenylbutyl) -phosphinylZ-acetylZ-l, 4-dithia-7~ azaspiro/4.4/nonan-8-carbonsäure - diphenylmethylester in 20 ml Dichlormethan werden auf 0 bis 5°C unter Argon als Schutzgas abgekühlt und rait 1,2 ml Trifluoressigsäure und 0,3 ml Anisol behandelt. Nach 2 Stunden werden Lösungsmittel und überschüssiges Reagens unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Fraktionen werden mit frischem Essigsäureäthylester zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,85 g öl eingedampft. Flash-Chromatographie an 300 ml Kieselgel und Eluierung mit 2 Liter Dichlormethan/ Methanol/Essigsäure im Verhältnis 2J-O : 1 : 1 ergibt 900 mg homogenes Produkt als Schaum. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/yiethanol/Essigsäure): Rr = 0,45.
Analyse für C2QH32NOgPS2: CHNPS ber.: 55,58 5,31 2,24 4,94 10,23
gef.: 55,66 5, H 2,12 4>8 10,25

Claims (1)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS -TAU.eirlkfE-R:; M fe.-W-^MANN · RAUH
    PATENTANWÄLTE
    SI E B E RTSTRAS S E 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O39)47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D
    u.Z.: S 89I (Ra/ko) 23. März 1984
    Case: V-478,598-S
    E. R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, New Jersey, V.St.A.
    10
    " Dioxolenylmethylester-Prodrugs von Phosphinsäure-ACE-Inhibitoren "
    Patentansprüche
    l.J Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R4 R
    5 S2 0 R3 O jX^N
    R1 -( CH- ) -CH-(CH.,) -P-A-CH-C-N L C-OR -
    ■L λ n ζ πι ι ο
    oder ihre Salze,
    in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet,
    Rp ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe darstellt,
    R^ ein Viasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aminoalkylrest bedeutet,
    Rh und R(- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest, ein Halogenatom, einen Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Arylthio- oder Cycloalkylrest darstellen oder R^ und R^ zusammengenom-
    L j
    men eine Oxo-, Äthylendithio- , oder Propylendithiogruppe bedeuten,
    einer der Reste Rg und R7 ein Rest der Formel
    -CH-C-C-R8 R9 4 Q
    und der andere ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylalkylrest ist, Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, Rn ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, und A den Rest -(CH2) -, in dem ρ den Wert 0 oder 1 hat, oder eine der Gruppen -NH- oder -0- bedeutet.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rg den Rest
    -CH-C=C-Rn ι ι ι
    it ο
    darstellt.
    J>. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R7 den Rest der Formel
    -CH-C=C-E8.
    darstellt.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R-, eine Pheny!gruppe bedeutet.
    _l
    5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylcarbonylamlnogruppe darstellt.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 und m den Wert 1 haben.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    in der A den Rest -(CH2) - darstellt. P
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2^ und R,- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylthiorest bedeuten oder R2, und R- zusammengenommen eine athylendithiogruppe darstellen.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R^ und R„ ein Wasserstoffatom und der andere ein Rest der Formel
    —r_p
    8
    -CH- C—C-R
    R9
    ist, wobei Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Pheny!gruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylaminogruppe darstellt, η den Wert 2 und m den Wert 1 hat, A den Rest.-(CH2) - bedeutet, R^ und R1. gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylthiorest darstellen oder R2^ und Rj- zusammengenommen eine Athylendithiogruppe bedeuten, einer der Reste Rg und R„ ein Wasserstoffatom und der andere ein Rest der Formel
    L J
    • » m *
    R9
    5 ist, wobei Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet.
    (4-pheriylbutyl) -phosphinylZ-acetylZ-l, 4-dithia-7-azaspiro-10 /if.^/nonan-S-carbonsäure.
    L J
DE19843410847 1983-03-24 1984-03-23 Dioxolenylmethylester-prodrugs von phosphinsaeure-ace-inhibitoren Ceased DE3410847A1 (de)

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US06/478,598 US4555579A (en) 1983-03-24 1983-03-24 Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors

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DE3410847A1 true DE3410847A1 (de) 1984-09-27

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ID=23900577

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