DD261164A5

DD261164A5 - Verfahren zur herstellung von phosphonsaeurederivaten

Info

Publication number: DD261164A5
Application number: DD86290535A
Authority: DD
Inventors: Alna J Hutchison; Kenneth R Shaw; Josef A Schneider
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1988-10-19
Also published as: CA1312331C; EP0203891A2; IL78866A0; GR861337B; ATE63560T1; FI84356B; FI84356C; NO170807B; EP0203891A3; IE58440B1; ES8707250A1; JPS6226289A; DE3679236D1; ZA863826B; DK242786D0; AU593553B2; ES555291A0; EP0203891B1; FI862093A; PT82626A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonsaeure-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit Wirkung als Antagonisten des N-methyl-D-aspartatsensiblen Aminosaeurereizrezeptors zur Behandlung von Stoerungen des Nervensystems wie krampfartigen- und Angstzustaenden. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I, hergestellt, worin eine oder beide sauren Hydroxygruppen des Phosphonsaeureteils veraethert sein koennen. m ist Eins oder Null, R1 ist Carboxy, verestertes Carboxy oder amidiertes Carboxy. Der heterocyclische Fuenfer- oder Sechserring kann zusaetzlich durch Kohlenstoff und/oder Stickstoff substituiert sein, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen oder mit einem carbocyclischen Sechserring mit einem benachbarten Kohlenstoffatom verschmolzen sein. A bezeichnet eine direkte Bindung oder niederes Alkylen u. a., sowie Salze derselben. Formel I

Description

1986 - 3

Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäure-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Phosphonsäuren und Derivaten hiervon mit wertvollen pharraakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung als Antagonisten des N-methyl-D-aspartatsensiblen Aminosäurereizrezeptors»

Die erfiridungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Störungen des Nervensystems, insbesondere von krampfartigen Erkrankungen wie Epilepsie und Angstzuständen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher für die Behandlung von Störungen des Nervensystems, insbesondere von krampfartigen Erkrankungen und Angstzuständen verwendet wurden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung als Antagonisten des N-methyl-D-

17.12.86- 395383

ο W 6 4

-Ia-

aspartatsensiblen Aminosäurereizrezeptors, die zur Behandlung von Störungen des Nervensystems, insbesondere von krampfartigen Erkrankungen und Angstzuständen angewandt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgeraäß werden Verbindungen der Formel I O

Il

HO — P A

OH J^ (CH₂)_{ffl (I)}

hergestellt, worin ein oder beide sauren Hydroxygruppen des Pho3phonsäureteils veräthert werden können, m ist Eins oder Null, R ist Carboxy, verestertes Carboxy oder amidiertes Carboxy, wo der heterocyclische Fünfer- oder Sechserring zusätzlich substituiert werden kann durch Kohlenstoff und/oder Stickstoff, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen oder mit einem carbocyclischen Sechserring mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verschmolzen sein kann. A bezeichnet eine direkte Bindung oder niederes Alkylen, sofern A keine direkte Bindung darstellt, wenn der heterocyclische Ring zusammen mit dem Substituenten R 2-Carboxy-pyrrolidinyl darstellt; sowie Salze derselben.

2 6\ \ 6

-Ib-

Die vorliegende Erfindung befaßt sich weiter mit Verfahren zur Herstellung benannter Verbindungen, mit pharmazeutischen Zubereitungen» die benannte Verbindungen enthalten, mit einer Methode zur Blockierung des N-methyl-D-aspartatsensiblen Aminosäurereizrezeptors sowie mit einer Methode zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen bei Säugetieren, die auf die Einwirkung eines Aminosäure-Reizrezeptorantagonisten ansprechen, durch Verabreichung benannter Verbindungen oder pharmazeutischer Zubereitungen, in denen die benannten Verbindungen enthalten sind.

²^ U

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam und brauchbar bei Säugetieren als selektive Antagonisten des H-methyl-D-aspartatsensiblen (MDA) Amino saurere izrezep tors. Die erfindungsgemäßen verschiedenen Verbindungen eignen sich daher auch, allein oder kombiniert den Säugetieren verabreicht, für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine benannte Blockade des BIiDA-Re zep to rs entstehen, beispielsweise cerebrale Ischaemie, Muskelspasmen, konvulsive Erkrankungen (Epilepsie) und Angstgefühle.

Bine Verschmelzung benachbarter Kohlenstoffatome mit einem carbocyclischen Sechserring ist eine Verschmelzung mit' beispielsweise Cyclohexyl oder -phenyl derart, daß der verschmolzene heterocyclische Ring in Formel I dargestellt wird durch ein bicyclisches Ringsystem mit 11 oder 12 ringbildenden Atomen, und zwar je nach dem Wert von m in Formel I.

Das heterocyclische Ringsystem der Verbindungen aus Formel I, wie es oben definiert worden ist, wird zusammen mit dem Sub-

-1

stituenten R dargestellt beispielsweise durch wahlweise substituiertes 2-Carboxypyrrolidinyl, 2-Carboxy-2,5-dihydropyrrolyl, 2-Carboxy-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-Carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl, 2-Carboxypiperidinyl, 2-Carboxytetrahydrochinolinyl, 2-Carboxyperhydrochinolynyl, 2-Carboxy— 2-3-dihydroindolyl oder 2-Carboxyperhydroindolyl, wo das Carboxy verestert oder amidiert sein kann_o

Veräthertes Hydroxy wird dargestellt beispielsweise durch niederes Alkoxy, Benzyloxy, Benzyloxy, substituiert an Phenyl durch Halogen, durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl oder Cyclo-'alkyl.

Eine bevorzugte Ausführungsart der Erfindung bezieht sich auf die Phosphonsäurederivate von Formel I und die Derivate davon,

wo der heterocyclische Ring wahlweise substituiertes 2-Carboxypiperidinyl, 2-Carboxy-1,2,3»6-tetrahydropyridinyl oder 2-Carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl darstellt, insbesondere speziell die Verbindungen nach Formel II,

0 —2—0R ·

K i

³-f I ^0R

R²

und die Verbindungen von Formel II mit einer Doppelbindung zwischen C-3 und C-4 oder zwischen C-4 und C-5 des Piperidinylringes, wo die Phosphono enthaltende Kette an die 3-, 4- oder 5-Stellung des Piperidinyl- oder Tetrahydropyridinylringes angelagert ist, und wo R und R¹ unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Benzyl, substituiert an Phenyl durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; niederes Alkanoyloxymethyl odär niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl oder Cycloalkyl darstellen, R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verester-

tes oder amidiertes Carboxy; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl oder Acyl; R^ bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl; A bezeichnet eine direkte Bindung oder niederes Alkylen; und Salze davon«

Bevorzugt werden die Verbindungen aus Formel II, wo R und R¹ unabhängig darstellen Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert- an Oxymethyl durch niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl; R bezeichnet Carboxy., Carbamoyl oder pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy nach der vorlie-

2 3

genden Definition; R und R^ bezeichnen Wasserstoff oder niederes Alkyl; A bezeichnet eine direkte Bindung oder Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; sowie pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

2 * M

Y/eiter bevorzugt werden die Verbindungen nach Formel II, wo R und R¹ unabhängig darstellen Wasserstoff, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Garboxy, Carbamoyl oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, geradkettiges di-niederes Alkyl

2 amino G₀ --alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl, R

ο C-"H-

und R^ bezeichnen Wasserstoff; A ist die Viererstellung und bezeichnet eine direkte Bindung oder Alkylen ra.it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.

Inabesondere bevorzugt werden die Verbindungen aus Formel III

—E—OR»

(III)

wo η die ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 bezeichnet; R und R^r bezeichnet unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl_T substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Garboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbönyl, geradkettiges di-niederes Alkylamino G2 α-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl, R bezeichnet Wasserstoff; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.

Sine bevorzugte Ausführungsart bezieht sich auf die Verbin- ' "düngen, vorzugsweise cis-Verbindungen, von Formel III, wo η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bezeichnet, I¹I und R¹ bezeichnen Wasserstoff; R bezeichnet Garboxy- oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, geradkettiges

di-niederes Alkylamino G₀ .-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxy-2 <-~ H-

carbonyl; R bezeichnet Wasserstoff; sowie pharmazeutisch

2 6 i 1 6 4

akzeptable Salze derselben«

Bin weiterer Punkt der Erfindung bezieht sich auf die Phosphonsäurederivate nach Formel I und die oben angeführten Derivate, wo der heterocyclische Ring wahlweise substituiertes 2-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydro- oder Perhydrochinolynyl darstellt, wo die Phosphono enthaltende Kette vorzugsweise in der Dreieroder Yiererstellung des Tetrahydro- oder Perhydrochinolinylringes steht, d.h. die Verbindungen aus Formel IV

4 H

A—P—OR'

"L

U R²

oder Perhydroderivate davon, wo R und R¹ unabhängig bezeichnen Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Benzyl, substituiert an Phenyl durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl, oder Cycloalkyl; R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verestertes oder amidiertes Carboxy; R bezeichnet Y/asserstoff, niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, oder Acyl; R⁴ bezeichnet Y/asserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; A bezeichnet eine direkte Bindung oder niederes Alkylen; sowie Salze derselben.

Bevorzugt werden die Verbindungen aus Formel V

(CH₀)-f—OR'

(V)

oder die Perhydrochinolin-Derivate davon, wo η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bezeichnet; R und R¹ bezeichnen unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Carboxy, pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy nach der obigen

ρ Definition oder Carbamoyl; R bezeichnet V/asserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl, substituiert durch niederes Alkyl, durch niederes Alkoxy, durch Halogen oder Trifluormethyl; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze der benannten Verbindungen mit einer salzbildenden funktionellen Gruppierung«

Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen nach Formel V, wo die 2- und 4-Substituenten in cis-Stellung zueinander stehen.

Weiter bevorzugt werden benannte Verbindungen aus Formel IT und Perhydrochinolin-Derivate derselben, wo η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bezeichnet, R und R^f bezeichnen beide V/asserstoff oder niederes Alkanoyloxymethyl; oder R oder R^f bezeichnen Wasserstoff und das andere niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl, oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, geradicettiges di-niederes Alkylamino O₀ .-Alkoxy-

carbonyl oder Pyridylraethoxycarbonyl; R bezeichnet Wasserstoff; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.

Eine bevorzugte Ausführungsart bezieht sich auf die, vorzugsweise in cis-Stellung, Verbindungen aus Formel V und die Perhydrochinolin-Derivate derselben, wo η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bezeichnet; R und R¹ bezeichnen Wasserstoff; R bezeichnet Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, geradkettiges di-niederes Alkyl-

amino C₂_.-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; R bezeichnet Wasserstoff; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben»

& ό ι ι 5 - 7 -

Ein weiterer Punkt der Erfindung bezieht sich auf die Phosphonsäure-Derivate aus Formel I und die oben angeführten Derivate, wo der heterocyclische Ring wahlweise substituiertes 2-Carboxypyrrolidinyl bezeichnet, d.h. die Verbindungen aus Formel VI

\—+

) (VI)

/\ OR

und die Verbindungen aus Formel VI mit einer Doppelbindung zwischen 0-3 und 0-4 des Pyrrolidinylringes, in denen die Phosphono enthaltende Kette vorzugsweise in der 3- oder 4-Stellung des Pyrrolidinringes angelagert ist und wo R und R^f unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Benzyl, substituiert an Phenyl durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl, oder Cycloalkyl; R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verestertes oder

2 amidiertes Carboxy; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl; R bezeichnet V/asser stoff, niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl; A bezeichnet niederes Alkylen; sowie Salze derselben.

Bevorzugt werden die Verbindungen nach Formel VI, wo die Phosphono-tragende Gruppe in der Stellung 3 oder 4 angelagert ist, vorteilhafterweise in der Stellung 4; R und R^f bezeichnen unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxymethyl; R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy, beispielsweise niederes Alkoxycarbony1, niederes Alkanoyloxymethoxycarbony1, di-niederes Alkylamino geradkettiges C₂ ,-Alkoxycarbony1 oder Pyridylmethoxycarbony1, oder Carbamoyl; R2 und R^ bezeichnen \7asserstoff; A bezeichnet Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.

* ^{6 f} T 6 A

Die allgemeinen hier verwendeten Definitionen haben im Zusammenhang der Erfindung folgende Bedeutung.

Der Ausdruck "nieder" in Verbindung oben und im weiteren mit organischen Gruppen, Radikalen oder Verbindungen legt solche mit bis zu 7 einschließlich Kohlenstoffatome fest, vorzugsweise solche bis 4 einschließlich und vorteilhafterweise solche mit 1, 2 oder 3·

Niederes Alkyl enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Äthyl, Propyl, Butyl oder vorteilhafterweise Methyl.

Niederes.Alkylen enthält yorzugweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bezeichnet beispielsweise Methylen, Äthylen, Propylen, beispielsweise 1,2- oder 1,3-Propylen, Butylen, beispielsweise 1,2-, 1,3- oder 1,4-Butylen.

Niederes Alkoxy enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bezeichnet beispielsweise Äthoxy, Propoxy oder vorteilhaft erweise Methoxy.

Niederes Alkanoyl enthält vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome und bezeichnet vorteilhafterweise Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl, kann jedoch auch Pormyl sein.

Niederes Alkanoyloxy bezeichnet vorteilhafterweise Acetoxy, Propionyloxy, n- oder i-Butyryloxy oder Pivaloyloxy.

Cycloalkyl trägt vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome und bezeichnet beispielsweise Cyclohexyl oder Cyclöpentyl.

Halogen ist vorzugsweise Fluor und Chlor, kann jedoch auch Brom oder Jod darstellen.

Aroyl bezeichnet Arylcarbonyl, vorzugsweise Benzoyl oder Benzoyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen; oder Pyridylcarbonyl, insbesondere Sicotinoyl.

Aroyloxy bezeichnet vorzugsweise Benzoyloxy, Benzoyloxy, substituiert am Phenylring durch niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy, a.B, Methyl, Chloro und Methoxy; oder Hicotinoyloxy»

Aryl bezeichnet vorzugsweise wahlweise substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder Phenyl,'substituiert durch 1 bis 3 Substituenten aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen; oder Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl.

Aryl-niederes Alkyl bezeichnet vorzugsweise Aryl-C₁ ,-Alkyl, Aryl im Sinne der obigen Definition, vorteilhafterweise Benzyl oder 2-Phenyläthyl_o

Acyl bezeichnet carboxyabgeleitetes Acyl,vorzugsweise niederes Alkanoyl, Aryl-niederes Alkanoyl, Aroyl, niederes Alkoxycarbonyl, Aryl-niederes Alkoxycarbonyl, alpha-amino-niederes Alkanoyl oder alpha-amino-sryl-niederes Alkanoyl.

Aryl-niederes Alkanoyl bezeichnet vorzugsweise Aryl-G.. ^-Alkanoyl, vorteilhafterweise Phenylacetyl oder 3-Phenylpropionyl.

niederes Alkoxycarbonyl enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome im Alkoxy-Teil und bezeichnet beispielsweise Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder vorteilhafterweise Sthoxycarbonyl.

Aryl-niederes Alkoxycarbonyl bezeichnet vorzugsweise Benzyloxycarbonyl.

Alpha-amino-niederes Alkanoyl und alpha-amino-aryl-niederes Alkanoyl bezeichnet Acylgruppen von Alpha-Aainosäuren, z.B.

- ίο - - . *1 I 5 4

Alany1, Glycyl, Leucyl, Isoleucyl und Phenylalany1,

Sine Η-mono (niederes Alkyl) Carbamoyl-Gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkyl-Teil und ist beispielsweise H-Hethylcarbamoyl, H-Propylcarbamoyl oder vorteilhafterweise U-Ethylcarbamoyl.

Eine N,üT-di(niederes Alkyl)Carbamoyl-Gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome, in jedem niederen Alkyl-Teil und bezeichnet z.B. U,IT-Dime thy Ic arbamoyl, H-St hyl-IT-methylc arbamoyl und vorteilhafterwe.ise Η,Η-Diethylcarbamoyl·

Di-niederes Alkylamino-H-niederes Alkylcarbamoyl ist vorzugsweise di-C ₁ λ -Alkyl amino-H-C „ /-alkylc arbamoyl, die zwei Stickstoffatome sind dabei durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome getrennt und bezeichnen z_oB. H-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl oder H-(3-Diet hy laminopropyl) c arbamoyl.

Mono-niederes Alkylamino enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome und bezeichnet z.B. Methylamino, Ethylamino, η- oder i-(Propylamino oder Butylamino)_o

Di-niederes Alkylamino enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jeder niederen Alkyl-Gruppe und bezeichnet z.B. Dimethyl amino, Diethylamino, Di-(n-Propyl)-amino und di-(n-Butyl)-amino _o

Di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxycarbonyl enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxy-Teil, die Sauerstoff- und Stickstoffatome v;erden dabei durch 2 bis 4 Kohlenstoff atome voneinander getrennt und bezeichnen z.B. ϊΤ,Ιί-Diethylaminoethoxycarbonyl oder ϊΤ,Κ-Diethylaminopropoxycarbonyl.

Pharmazeutisch akzeptabeles verestertes Carboxy im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine veresterte Carboxy-Gruppe R , vorzugsweise einen Carbonsaure-prodrogenester, der sich unter physiologischen Bedingungen in freies- Carboxy umwandein läßt.

- 11 -

Pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy bezeichnet vorzugsweise z.B. niederes Alkoxycarbonyl; (amino, mono- oder di-niederes alkylamino)-substituiertes geradkettiges C_2-C niederes Alkoxycarbonyl, c art) oxy-sub st ituierte s niederes Alkoxy carbonyl, z.B. c^C—carboxysubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl; niederes alkoxycarbonylsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl, z.B. O(.-niederes alkoxycarbonylsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl; arylsubstituiertes.niederes Alkoxycarbonyl, z.B. niehtsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; niederes alkanoyloxysubstituiertes Methoxycarbony1, z.B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl; (niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkoxy)-substituiertes niederes Alkoxymethoxycarbonyl; Bicyc Io \2.2. i'J hep ty loxyc arbony 1-substituiertes niederes Methoxycarbonyl, z.B. Bornyloxycarbony1-methoxycarbonyl; 3-Phthalidoxycarbonyl; (niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halo)-substituiertes 3-Phthalidoxycarbonyl; niederes Alkoxycarbonyloxy-niederes Alkoxycarbonyl; z.B. 1-(Methoxy- oder Ethoxycarbonyloxyi-Ethoxycarbonyl.

Die am meisten bevorzugten Prodrogenester sind z.B. die geradkettigen G^ ,-Alkylester, z„B. Ethyl; die niederen Alkanoyloxymethylester, z.B. Pivaloyloxymethyl; die di-niederen Alkylaminogeradkettigen G₂ ^-Alkylester, z.B. 2-Diethyl-atninoethyl; die Pyridylmethylester, z.B. 3-Pyridylmethyl_o

Pharmazeutisch akzeptables atnidiertes Carboxy ia Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine amidierte Carboxy-Gruppe R , vorzugsweise ein Carbonsäurenamid, das unter physiologischen Bedingungen in freies Carboxy umgewandelt werden kann.

Ein bevorzugtes amidiertes Garboxy ist z.B. Carbamoyl, ST-mono-niederes Alkylcarbamoyl, z.B. N-Ethylcarbamoyl, ϊΓ,ΙΤ-di-niederes Alkylcarbamoyl, z.B. Ν,Ν-Diethylcarbamoyl, oder di-niederes Alkylamino-H-niederes Alkylcarbamoyl, z.B. U-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl oder l-(3-Diethylaminopropyl) carbamoyl.

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Salze der erfindungsgetnäßen Verbindungen sind vorzugsweise pharmazeutisch, akzeptable Salze, einerseits Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgetnäßen Verbindungen mit einer freien Phosphon- oder Carboxy-Gruppe, insbesondere Alkalioder Erdalkalimetallsalze, z.B. Uatrium-, Kalium-, Magnesiumoder Kalziumsalze; oder vorteilhafterweise kristallisierende Ammoniumsalze, abgeleitet aus Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, tris-(HydrosymethyDaminomethan oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Andererseits bilden die erfindungsgetnäßen Verbindungen, die basische Amine sind, saure Additionssalze von vorzugsweise pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen'Säuren, wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel, Phosphor- oder Salpetersäure; aliphatische oder aromatische Garbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure,. Pamoinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Sthansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, p-Toluensulfon- oder llaphthalinsulfonsäure.

Aus Isolier- oder Reinigung zwecke η können Salze entstehen, die sich für pharmazeutische Zwecke nicht eignen. Us werden jedoch für therapeutische Zwecke lediglich pharmazeutisch akzeptable Salze verwendet, diese Salze werden daher bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. eine selektive Blockierung der K-Methyl-D-aspartat-sensiblen Aminosäurereizrezeptoren bei Säugetieren. Die Verbindungen eigenen sich also zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Aminosäurereizblockade bei Säugetieren entstehen, also beispielsweise Erkrankungen des Nervensystems, insbesondere krampfartige Erkrankungen (Epilepsie) und Angstzustände.

- 13 -

Diese Wirkungen lassen sich, in in vitro-Versuchen oder in vivo-Tierversucaen demonstrieren, wobei vorteilhafterweise Säugetiere oder Gewebe- oder Enzytnzubereitungen derselben verwendet werden, z„B. Mäuse, Ratten oder Affen. Benannte Verbindungen können enteral oder parenteral verabreicht werden, vorteilhafterweise oral oder transdermal, oder aber subcutan, intravenös oder intraperitonal, beispielsweise in Gelatinekapseln oder in Forai wäßriger Suspensionen oder Lösungen,, Die verabreichte In—vivo-Dosis kann ungefähr zwischen 0,01 und 100 mg/kg liegen, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,05 und 50 mg/kg und vorteilhafterweise ungefähr zwischen 0,1 und 10 tng/kg. Benannte Verbindungen können in vitro verabreicht werden in Form beispielsweise wäßriger Lösungen, wobei die Dosis ungefähr zwischen

—4. —8

1O~^ und 10 Molkonzentrationen liegt.

Die Inhibitorwirkung auf die Aminosäurereizrezeptoren von IMDA-Typ bestimmt sich in vitro durch Messen der Inhibition der HMDA-ausgelösten -Ίϊ-Acetylcholin (%-ACh)-Freisetzung aus corpus striatum-Gewebe des Rattengehirns nach J* Lehmann und B. Scatton, Brain Research 252, 77-89 (1982) und Nature 297, 422 - 424 (Ί982) ρ

Antagonisten yon Amino saurere izre zep toren vom iJLEDA-Typ wirken der MEDA-ausgelösten "Ή-Acetylcholin (-%-AOh)-Freisetzung aus corpus striatum-Gewebe des Gehirns entgegen«

Die Inhibition der IMDA-ausgelösten ^H-Acetylcholin (%-ACh)-Freisetzung aus Striatumgewebescheiben der Ratten durch eine erfindungsgemäße Verbindung wird ausgedrückt als j^ro sent zahl der Freisetzung von -%-ACh als Reaktion auf einen Reiz mit 50/UM ITMDA im Vergleich zum Kontrollversuch. Die Versuche sind zweischwänzig mit einem Minimum von η = 4 in jeder Gruppe. Die IC₁-Q- \7erte bezeichnen die Konzentration der Te st verbindung, die erforderlich ist, um die durch 11[',EDA erhöhte %-ACh-Freisetzung um 50 % zu inhibieren.

Die erklärenden Verbindungen der Erfindung haben IC,-₀-Werte bis herunter zu ungefähr 8 χ 10 IvIoI in dem in vitro-Test

- 14 über MMDA-ausgelöste ^-ACh-Freisetzung.

Die Inhibitionswirkung der Aminosäurereizrezeptoren von dem UMDA-Typ wird in vivo demonstriert durch die Inhibierung von WMDA-ausgelösten Krämpfen bei Mäusen.

Die erläuternden Verbindungen der Erfindung verhindern MCDA-ausgelöste Krämpfe bei Mäusen bei Dosierungen bis herunter zu ungefähr 2,3 mg/kg i.ρ.

Ein weiteres Anzeichen für die krampfbekämpfende Aktivität besteht darin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam audiogen ausgelöste Anfälle bei DBA/2-Mäusen auslösen £ Chap man et al., Arzne im „ -Forsche 34; 1261, (1984)1«.

Die Einwirkung geht folgendermaßen vor sich: 45 min nach der Verabreichung der Verbindung oder des Trägers kommen die Muse einzeln in eine schalldichte Kammer. Nach einer Akkomodationszeit von 30 s werden die Mäuse 1 min lang einer Schallreizung von 110 dB ausgesetzt, oder aber solange, bis ein tonischclonischer Anfall auftritt. Kontro1!anfalle bestehen aus einer wildlaufenden Anfangsphase. Die Verhinderung des'wilden Laufens ist ein Anzeichen für die krampfbekämpfende Wirkung.

Prüfverbindüngen entweder in einer destillierten Wasserlösung oder einer 3-%lgen kolloidalen Maisstärkesuspension mit 5 Masse-;·» Polyethylenglycol 400 und 0,34 % Tween 80 werden oral oder intraperitoneal in einer Menge von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht.

Die erläuternden Verbindungen der Erfindung sind wirksam in dem audiogen ausgelösten Anfallsmodell bei Mäusen mit SD^q bis herunter zu ungefähr 1,8 mg/kg bei intraperitonaler Verabreichung.

Hinsichtlich der anxiolytischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam in dem Cook/Davidson-Konfliktmodell /Psychopharmacologia 15, 159-158 (1969)/.

- 15 -

Die oben erwähnten vorteilhaften Eigenschaften lassen die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar erscheinen als Äntagonisten des N-Methyl-D-aspartatsensibTen Aminosäurereizrezeptors bei Säugetieren und für die Behandlung der diesbezüglichen Zustände, wie beispielsweise Angstzustände und Krampferkrankungen,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. die oben aufgeführten, lassen sich durch konventionelle Prozesse herstellen, z.B.

a) Reduktion einer Verbindung der Formel VII

OH ι " ^"2'm

—R

^l" (VII)

oder eines funktioneilen Phosphonsäurederivats derselben nach der obigen Festlegung, wobei eine Verbindung der Formel VII sonst doch identisch mit einer solchen der Formel I ist, jedoch eine oder mehrere Doppelbindungen in dem heterocyclischen-Fünf- oder Sechsring besitzt, und/oder in Form einer Benzofusion und/oder innerhalb A^!, das bezeichnet A oder niederes Alkenylen oder niederes Alkanyliden mit der Doppelbindung angelagert an dem heterocyclischen Ring; oder

b) Kondensation einer Verbindung der Formel VIII X—A

r1

wo A, cn, R und der heterocyclische Ring der Formel I entsprechen und X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy darstellt, mit einer Verbindung, die die Phosphonsäurehälfte einführen kann, und die eine der Formel IX oder X hat

ι !

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H — P — OR»

ι·

OR»

(IX)

(X)

(X

wo R" ein niederes Alkyl bezeichnet und R^tf' ein Halogen oder niederes Alkoxy ist, und erforderlichenfalls Umwandlung des entstehenden Phosp honsäure derivat s in die Phosphonsäure oder ein anderes Esterderivat derselben; oder

c) Umwandlung in R eines anderen Substituenten als R in Stellung 2 am heterocyclischen Ring in einer Verbindung, die sonst identisch mit einer erfindungsgemäßen ist; Ausführung der benannten Prozesse mit erforderlichenfalls vorübergehendem Schutz aller störenden reaktionsfähigen Gruppen in diesen Prozessen und anschließende Freisetzung der entstehenden erfindungsgemäßen Verbindung; gewünschtenfalls Umwandlung einer entstehenden erfindungsgemäßen Verbindung in eine weitere erfindungsgemäße Verbindung und/oder gewünschtenfalls Umwandlung der entstehenden freien Verbindung in ein Salz oder eines entstehenden Salzes in die freie Verbindung oder ein weiteres Salz; und/oder Trennen eines Isomerengemisches oder Gemisches von Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racematen;-und/oder gewünschtenfalls Auflösung eines Racemats in die optischen Antipoden.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy in jedem der hier aufgeführten Prozesse, z.B. X in einer Verbindung mit der Formel VIII, wird verestert durch eine starke Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoff säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische SuIfonsäure, wie beispielsweise eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure. Benanntes reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere Halogen-, z.B. Chloro-, Bromo- oder Jodo-, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. M_ethansulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy (Tosyloxy).

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In den Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die in die erfindungsgeaiäßen Verbindungen in der hier beschriebenen Weise umgewandelt werden, werden daher anwesende funktioneile Gruppen wie Carboxy, Amino (einschließlich Ring-HH) und Hydroxy-Gruppen wahlweise durch konventionelle Schutzgruppen geschützt, wie sie in der präparativen organischen Chemie beispielsweise üblich sind. Geschützte Carboxy-, Amino- und Hydroxy-Gruppen sind solche, die unter ai-lden Bedingungen in freie Carboxy-, Amino- und Hydroxy-Gruppen umgewandelt werden können, ohne daß das Molekülskelett stört und andere unerwünschte Seitenreaktionen ablaufen.

Der Zweck bei der Einführung von Schutzgruppen besteht im Schutz der funktioneilen Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen mit den Reaktionskomponenten und unter den Bedingungen, unter denen eine gewünschte chemische Umwandlung ausgeführt wird. Die Notwendigkeit für Schutzgruppen und die Wahl derselben für eine spezielle Reaktion ist den Fachleuten bekannt und hängt von der Beschaffenheit der zu schützenden funktioneilen Gruppe ab (Carboxy-Gruppe, , Amino-Gruppe usw.), weiter von Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent ein Bestandte.il ist, und von den Reaktionsbedingungen.

Allgemein bekannte Schutzgruppen, die diesen Bedingungen entsprechen, sowie deren Einführung und Entfernung werden beispielsweise beschrieben in J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, Hew York 1973, T.V/. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Hew York 1981 und auch in "The Peptides", Vol. I, Schroeder und Iuebke, Academic Press, London, Mew York 19o5 sowie in Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Prozeß a) mit Reduktion einer Verbindung nach der Formel VII wird z.B₀ nach Methoden durchgeführt, die der Fachwelt für die Reduktion von Pyrrol-, Pyridin-, Indol- und Chinolin-Ringen

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bekannt sind. So wird z.B. die Reduktion des Pyridin- oder Chinolinringes vorteilhaft mit einem metallorganischen Reduktionsmittel oder durch katalytische Hydrierung ausgeführt, z.B. in Anwesenheit von Platinoxid und einem sauren Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäure, wodurch die entsprechenden Tetrahydropyridine, Piperidine, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline oder Perhydrochinoline der Erfindung entstehen, d.h. nach der Formel II oder IV sowie die Derivate derselben. Die quaternären Chinolinium- und Pyridinium-Verbindungen, bei denen beispiels-

2 weise R niederes Alkyl und aryl-nii

sich auf ähnliche Y'eise reduzieren.

weise R niederes Alkyl und aryl-niederes Alkyl ist, lassen

Diese Ausgangsverbindungen von Formel VII, beispielsweise die Chinolin- und Pyridin-Derivate^ werden für benannten Prozeß a) hergestellt, beispielsweise zuerst durch Kondensation einer Verbindung S^J-substituiert-(3-,4- oder 5-pyridinyl)-A-X oder R^"-substituiert-(3- oder 4-chinolinyl)-A-X (A, R-³, R⁴ und X haben die oben aufgeführte Bedeutung), beispielsweise in Form eines Halogenids wie Chlorid oder Bromid, mit einem Diester von Formel IX in Anwesenheit einer starken Base, beispielsweise wie in Chemical Abstracts 61, 10703 beschrieben oder mit einem tri-(niederen) Alkylphosph.it von Formel X, 30 daß das entsprechende R³-substituierte-(3, 4- oder 5-Pyridinyl)-A-P(=0)(O-niederes Alkyl)_o oder R^-substituiertes-(3- oder 4-Chinolinyl)-A-P(=0)

3 4.

(O-niederes Alkyl)₂ entstehen, wo A, R^ und R^" den obigen Definitionen entsprechen.

Eine anschließende Behandlung zum Beispiel mit einer Persäure, wie beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure, liefert die entsprechenden Pyridin-M-oxide oder die Chinolin-N-oxide« Eine Kondensation mit einem reaktionsfähigen Cyanid, z.B. einem Trialkylsilylcyanid, wie beispielsweise Trimethylsilylcyanid, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. in Anwesenheit von Triethylamin, ergibt die entsprechenden 2-Cyanopyridin- oder Z-Cyanochinolin-Derivate. Die Cyanogruppen in den 2-Cyanopyridin- und 2-Cyanochinolin-Derivaten werden dann nach allgemein bekannten Methoden in die 2-R -substituierten Pyridin- und Chinolinderivate nach der obigen Festlegung umgewandelt.

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2 6 1 1 6

Zwischenprodukte von Formel VII, wo A¹ A bezeichnet, inhibieren ebenfalls die' U-Methyl-D-aspartat-sensiblen Aminosäurereizrezeptoren bei Säugetieren. Bevorzugt werden benannte Verbindungen von Formel VII, wo der heterocyclische Ring 2-Carboxypyridinyl, .wahlweise substituiert nach der obigen Definition, darstellt.

Die Anfertigung der Verbindungen von Formel I und der Derivate von Verbindungen von Formel VII, v/o A niederes Alkenylen oder niederes Alkanyliden bezeichnet, wo die Doppelbindung an den heterocyclischen Ring nach dem Prozeß a) angelagert ist, erfolgt zum Beispiel durch katalytische Hydrierung.

Diese Ausgangsniaterialien von Formel VII können angefertigt werden z.B. durch Reaktion eines Aldehyds oder Ketons (einschließlich der oxo-abgeleiteten heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe), z.B, mit einem tetra-niederen Alkylester von Methylendiphosphonsäure unter basischen Bedingungen, wobei die Phosphonomethyliden-Gruppierung angelagert wird, so daß eine Verbindung von Formel VII entsteht, wo A' dreiwertiges alethyliden darstellt, wo die Doppelbindung an dem heterocyclischen Ring angelagert ist.

Die Kondensation mit Hilfe des Prozesses b) einer Verbindung von Formel VIII mit einer Verbindung von Formel X, z.B. Tristhylphosphit, wird durchgeführt beispielsweise durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel und unter den Bedingungen, die für eine Michaelis-Arbuzov-Reaktion nach Angew. Chem. Int. 3d₀ 1S, 477 (1977) und Chem. Rev. 81, 415 (1981) bekannt sind. Auf ähnliche Weise liefert eine Kondensation z.B. mit Phosphortrichlorid ui eine anschließende Hydrolyse eine Verbindung von Formel I.

Die Kondensation einer Verbindung von Formel VIII nach dem Prozeß b) mit einer Verbindung von Formel IX, z.B. DiethyIphosphonat (Diethylphosph.it), erfolgt beispielsweise in einem starken basischen Medium, z.B_o in Anwesenheit eines Alkalimetalles, wie Hatrium, eines Alkalimetallhydrids wie ITatriumhydrid, eines Alkalimetallalkoxids wie Kalium-t-Butoxid in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder'Dimethylformamid.

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Die Ausgangsmaterialien von Formel VIII sind auf dem Fachgebiet entweder "bekannt oder werden nach bekannten Methoden angefertigt, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Pyridinyl-, Indolyl- und Chinolinyl-Verbindungeno

Umwandlungen nach Prozeß c) werden nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt.

Gruppen, die sich in R umwandeln lassen, sind beispielsweise Carboxy-Gruppen in Form von Anhydriden oder Säurehalogenen, Cyano-, Amidino-Gruppen, einschließlich cyclischer Amidinogruppen, wie 5-Tetrazolyl, Iminoether-Gruppen, einschließlich cyclischer Iminoether-Gruppen, beispielsweise Dihydro-2-oxazolinyl- oder Dihydro-2-oxazolinyl-Gruppen, substituiert durch tieferes Alkyl, und .auch Hydroxymethyl, verethertes Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Trialkoxymethyl, Acetyl, Trihaloacetyl, Halomethyl, Carboxycarbonyl (GOCOOH), Formyl (CHO), di(niederes) Alkoxymethyl, Alkylendioxymethyl oder -vinyl.

Verschiedene bei den Prozessen angewendete Ausdrücke haben die nachfolgend festgelegten Bedeutungen. ·

Niederes Alkylen.enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und bezeichnet z.B. Ethenylen, Propenylen oder Butenylen, z.B. 1,2-Ethenylen, 1, 3-Pj?openylen oder 1,4-but-1-Snylen.

Niederes Alkanyliden enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bezeichnet z.B. Ethanyliden, Propanyliden, Butanyliden oder vorzugsweise Me-thyliden.

Trialkoxymethyl bezeichnet vorzugsweise tri(niederes Alkoxy) Methyl, insbesondere Triethoxy- oder Trimethoxymethyl.

Verethertes Hydroxymethyl bezeichnet vorzugsweise niederes Alkoxymethyl, niederes Alkoxyalkoxymethyl, z.B„ MethoxymethoxymethyI oder 2-oxa- oder 2-Thiacyclo-Alkoxyraethyl, insbesondere 2-Tetrahydropyranyloxymethyl.

2 4 116 4

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Halomethyl bezeichnet insbesondere Ch.lorometh.yl, kann «jedoch, auch Bromomethyl oder Jodomethyl sein_e

Alkalimetall bezeichnet vorzugsweise Lithium, kann jedoch auch Kalium oder Natrium sein.

Gruppen, die in R umwandelbar sind und Carboxy bezeichnen umfassen verestertes und amidiertes Carboxy und sind nicht auf verestertes und amidiertes Carboxy beschränkt, wie dies hier

-ι für R festgelegt worden ist. Sine Umwandlung in Carboxy wird generell durch Solvolyse mit einer Säure oder Base durchgeführt.

Benzyloxycarbonyl oder llitrobenzyloxycarbonyl· können durch katalytisch^ Hydrierung in Carboxy umgewandelt werden, die letztere Verbindung auch mit Hilfe chemischer Reduktionsmittel, z.B₀ Natriumdithionit oder Zink und einer Carbonsäure. Darüberhinaus kann tert-Butyloxycarbonyl mit Trifluoressigsäure aufgespalten werden.

Acetyl läßt sich oxidativ aufspalten in Carboxy zuerst durch Umwandlung in Trina Io acetyl, z.B. Tribromo- oder Tri ic-do acetyl, durch Behandlung z.B. mit Natriumhypobromit, anschliei3end durch Aufspaltung z_oB. mit einer wäßrigen Base, beispielsweise Natriumhydroxid.

Forrnyl, di(niederes)-Alkoxymethyl oder Alkylendioxymethyl (Formyl geschützt in Form eines Acetals), z.B. das Dimethylacetal, werden oxidiert beispielsweise mit Silbernitrat, Pyridiniumdichromat oder Ozon zu Carboxy,,

Vinyl läßt sich umwandeln in Carboxy durch Ozonolyse zu Pormyl, das wiederum zu Carboxy oxydiert wird_o

Eine Hydrolyse von Trialkoxymethyl zu Carboxy erfolgt vorteilhafterweise mit anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff-Schwefelsäure. Die Hydrolyse von verethertem Hydroxymethyl zu Hydroxymethy1 erfolgt am besten mit Lösungen anorganischer

2 6U 6

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Säuren, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, Hydroxymethyl wird wiederum zu Carboxy mit einem Oxydationsmittel oxydiert, z.B. Eyridiniutndic hromat,

Halotnethyl kann auch in die entsprechenden Carboxaldehyde umgewandelt werden, z.B. mit Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Triethylamin und Silbertetrafluoroborat oder mit Chroaiiumtrioxid und Pyridin in Methylenchlorid.

Die Umwandlung von Cyano in niederes Alkoxycarbonyl erfolgt vorteilhafterweise durch Behandlung zuerst mit einem niederen Alkenol, z.B. wasserfreies Ethanol in Anwesenheit einer starken Säure, z.B. Salzsäure, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, mit anschließender Hydrolyse mit Wasser.

Darüber hinaus wird die.Umwandlung -von Cyano in Carbamoyl vorzugsweise durchgeführt durch eine Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. verdünntes Natriumhydroxid, und Wasserstoffperoxid, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

Verestertes Carboxy wie niederes Älkoxycarbonyl kann amidiert werden mit Ammoniak, mono- oder di-(niederen)Alkylaminen wie Methylamin, Dimethylamin in einem inerten Lösungsmittel, z.B_o einem niederen Alkanol wie Butanol zu unsubstituiertem.mono- oder diCniedereffOAlkylcarbamoyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich also in andere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln zum Beispiel durch Umwandlungen funktioneller Gruppen wie dies allgemein bekannt ist.

So wird beispielsweise die Umwandlung von Carbonsäureestem und -amiden in Carbonsäuren vorteilhafterweise ausgeführt durch Hydrolyse mit anorganischen Säuren wie beispielsweise einer Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure oder mit wäßrigen Alkalien, vorzugsweise Alkalimetallhydroxyden wie Lithium- oder Uatriumhydroxyd.

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Γ6

Freie Garbonsäuren können verestert v/erden mit niederen Alkanolen, wie Ethanol in Anwesenheit einer starken Säure, 'beispielsweise Schwefelsäure, oder mit Diazo(niederen)alkanen, z.B. Diazomethan, in einem Lösungsmittel wie Sthylether, und zwar vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur, wodurch die entsprechenden niederen Alkylether entstehen.

Darüber hinaus lassen sich die freien Carbonsäuren umwandeln mit Hilfe einer Behandlung eines reaktionsfähigen Zwischenproduktes derselben, z_oB. eines Acylhalogens wie dem Säurechlorid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. eines, das aus einem niederen Alkylhalocarbonat wie Sthylchloroformat abgeleitet ist, mit Ammoniak, mono- oder di-(niederen)Alkylaminen in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid vorzugsweise in Anwesenheit

eines basischen Katalysators wie Pyridin zu Verbindungen, bei -ι

denen R unsubstituiertes mono- oder di-(niederes)Alkylcarbamoyl bezeichnet.

Phosphonsäureester v/erden umgewandelt in die entsprechenden Phosphonsäuren durch Behandlung mit einer Säure wie wäßriger Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Eisessigsäure oder mit Bromotrimethylsilan nach J_oChem.Soc.Ghem.Gomm. 1979, 739. Benzylester können umgewandelt werden in die Säuren durch Hydrogenolyse.

Phosphonsäuren werden umgewandelt zu Estern, z.B. wahlweise substituierten niederen Alkylestern, beispielsweise durch Kondensation mit einem wahlweise substituierten niederen Alkylhalogenid vorzugweise in einem basischen wasserfreien Medium wie beispielsweise in Anwesenheit von Triethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der heterocyclische Ring'wahlweise substituiertes 2-Carboxy(tetrahydropyridinyl, tetrahydrochinolynyl, dihydroindolyl. oder dihydropyrroIyI) und Derivate davon bezeichnet, werden in die entsprechenden Piperidinyl-, Perhydrochinolinyl-, Perhydroindolyl- oder Pyrrolidinyl-Verbindungen umgewandelt, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung.

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Die oben aufgeführten Reaktionen werden nach Standardmethoden durchgeführt in Anwesenheit oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionspartnern inert und Lösungsmittel derselben sind, weiter von Katalysatoren, von Kondensations- oder benannten anderen Mitteln und/ oder in einer inerten Atmosphäre bei niedrigen Temperaturen, Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise am Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel und bei atmosphärischem oder superatmosphärischem Druck. Die bevorzugten Lösungsmittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen werden in den nachfolgenden veranschaulichenden Beispielen angeführt.

Die Erfindung erstreckt sich weiter auf alle Varianten der'vorliegenden Prozesse, in denen ein auf einer beliebigen Stufe derselben entstandenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial benutat wird und die restlichen Stufen durchgeführt werden, oder aber der Prozeß auf einer beliebigen. Stufe desselben abgebrochen wird oder wo die Ausgangsmaterialien unter Reaktionsbedingungen entstehen, oder wo die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder wahlweise reiner Antipoden verwendet werden.

In der Hauptsache müssen solche Ausgangsmaterialien in den benannten Reaktionen verwendet v/erden, die zur Entstehung derjenigen Verbindungen führen, wie sie oben als besonders bevorzugt aufgeführt worden sind.

Die Erfindung bezieht sich auch auf alle neuartigen Ausgangsmaterialien und Prozesse für ihre Herstellung.

Je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und der Methoden können die neuen Verbindungen vorliegen in Form, eines der möglichen Isomeren oder Gemischen derselben, beispielsweise je nach der Zahl asymmetrischer Kohlenstoffatome als reine optische Isomere wie Antipoden oder als Gemische optischer Isomeren wie Racematen oder als Gemische aus Diastereoisomeren oder geometrischen Isomeren. Die erwähnten möglichen Isomeren und deren Gemische liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung; verschiedene spezielle Isomeren werden bevorzugt, wie dies oben angedeutet wurde«

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Alle entstehenden Gemische aus Diastereoisomeren, Gemischen von Racematen können auf Grund der physiko-chemischen Unterschiede der Komponenten in bekannter Weise in reine Isomere, Diastereoisomere, Racematen oder geometrische Isomeren getrennt werden,, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. ·

Alle entstehenden Racematen lassen sich mit Hilfe bekannter Methoden in die optischen Antipoden auflösen, beispielsweise durch Reaktion eines sauren Endproduktes mit einer optisch aktiven Base, die Salze mit der racemischen Säure bilden, und Trennen der so erhaltenen Salze, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die Diastereoisomerensalze, aus denen die optisch aktive freie Carbon- oder Phosphonsäureantipoden nach Ansäuerung freigesetzt werden können,. Die basischen racemischen Produkte.können ebenso in die optischen Antipoden aufgelöst werden, z,B. durch Trennen der Diastereoisomerensalse derselben mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzung der optisch aktiven basischen Verbindung durch Behandlung mit einer Standardbase, Racemische Produkte der Erfindung lassen sich also in ihre optischen Antipoden auflösen, z.B. durch die fraktionierte Kristallisation von d- oder !-(Tartraten, Mandelaten, Camphersulfonaten) oder d- oder l-( cK-Methylbenzylamin, Cinchonidin, Cinchonin, Chinin, Chinidin, Ephedrin, Dehydroabiethylamin, Brucin oder Strychnin) Salzen. Die sauren Verbindungen der Erfindung lassen sich auch auflösen durch Trennen der diastereomeren Ester- oder Amid-Derivate, hergestellt aus einem optisch aktiven Alkohol oder Amin, und Regeneration der aufgelösten optisch aktiven Verbindung. Vorteilhafterweise wird der aktivere der zwei Antipoden isoliert.

Schließlich erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salze. Jede entstehende Base kann in ein entsprechendes saures Additionssalz umgewandelt v/erden, vorzugsweise unter Anwendung einer therapeutisch brauchbaren Säure- oder Anionenaustauschzubereitung, oder die entstehenden Salze lassen sich umwandeln in die entsprechenden freien Basen,

C Ό ι I O **

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beispielsweise durch Anwendung einer stärkeren Base wie eines Metalls oder Ammoniumhydroxids oder eines basischen Salzes, z.B. eines Älkalimetallhydroxids oder -carbonats, oder einer Kationenaustauschzubereitung oder eines Alkylenoxids wie beispielsweise Propylenoxid. 3ine erfindungsgemäße Verbindung mit einer freien Carbon- oder Phosp honsäure gruppe läßt sich also in die entsprechenden Metall- oder Ammoniumsalze umwandeln. Diese oder weitere Salze, beispielsweise die Pricrate lassen sich auch zur Reinigung der erhaltenen Basen verwenden; die Basen werden inSalze umgewandelt, die Salze werden getrennt und die Basen aus den Salzen freigesetzt.

Im Hinblick auf die enge Verwandschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist, sofern eine Verbindung in diesem Zusammenhang aufgeführt wird, auch an das entsprechende Salz gedacht, vorausgesetzt, daß dies unter den jeweiligen Umständen möglich oder geeignet ist.

Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze lassen sich auch in Form ihrer Hydrate erhalten oder enthalten andere lösungsmittel, die bei ihrer Kristallisation benutzt wurden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen; nach der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die sich für eine enterale, also beispielsweise orale oder rectale, transdermale und parenterale Verabreichung an solche Tiere anschließlich des Menschen zur Blockierung des N-IvIethyl-D-aspartat-sensiblen Aminosäurereizrezeptors und zur Behandlung von Erkrankungen eignen, die auf die Blockierung des IT-Met hyl-D-aspartat-sensiblen Aminosäurereizrezeptors ansprechen, also beispielsweise krampfartige Erkrankungen und Angstgefühle, und die eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung allein oder zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern enthalten.

Die pharmakologisch aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die eine v/irksame Menge derselben unter Beifügung oder Zumischung

fc υ ι ig*? - 27 -

von Trägern enthalten, die sich, für eine enterale oder parenterale Verabreichung eignen. Bevorzugt v/erden Tabletten und Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil enthalten ist zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln, z.B. Siliziutndioxid, Talk, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalze und/oder Polyethylenglycol; bei Tabletten auch c) Bindemittel, wie Magnesiumaluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; gewünschtenfalls

d) Aufschlußmittel, beispielsweise Stärken, Agaragar, Alginsäure oder deren Natriumsalz oder Schäummischungen; und/oder

e) Absorbensien, Färbemittel, Geschmacksmittel und Süßungsmittel Injisierbare Zubereitungen sind vorzugsweise v/äßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen und Suppositorien werden vorteilhafterweise aus Pettemulsionen oder -suspensionen hergestellt. Benannte Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder Adjuvantien enthalten, beispielsweise Präservierj Stabilisier-, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Lösungsförderungsmittel, Salze zum Regulieren des osmotischen Druckes und/oder Puffer. Darüberhinaus können sie auch andere therapeutische wertvolle Substanzen enthalten. Benannte Zubereitungen werden mit Hilfe der konventionellen Misch-, Granulier- oder Uberzugsmethoden hergestellt und enthalten ungefähr 0,1 bis 75 %, vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 % der aktiven Komponenten.

Geeignete Rezepturen für die transdermale Verabreichung enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung von Formel I mit Träger. Vorteilhafte Träger sind absorbierbare pharmacologisch akzeptable Lösungsmittel, die den Durchgang durch die Haut des V/irtes unterstützen. Im charakteristischen Falle haben transdermale Einrichtungen die Form einer Bandage mit einem Unterlageteil, einem Behälter mit der Verbindung, wahlweise mit Trägern, wahlweise eine Durchflußmengenregulierungseinrichtung, die die Verbindung der Haut des V/irtes mit einer geregelten und im voraus festgelegten Menge über einen längeren Zeitraum hinweg zuführt, und Hilfsmittel zum Befestigen der Einrichtungen auf der Haut.

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Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Methode zur Blockierung des N-Methyl-D-aspartatsensiblen Aminosäurereizrezeptors bei Säugetieren und eine Behandlungsmethode für Erkrankungen bei Säugetieren, beispielsweise solchen, die durch eine Blockierung des N-Methyl-D-aspartatsensiblen Aminosäurereizrezeptors entstehen, also beispielsweise krampfartige Erkrankungen und Angstzustände, wobei eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmakologisch aktive Substanz benutzt wird, und zwar vorzugsweise in Form der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, Die Dosierung der aktiven verabreichten Verbindung ist abhängig von der Gattung des Warmblutlers (Säugetiers), dem Körpergewicht, Alter, dem individuellen Zustand und der Verabreichungsform.

Eine Einheitsdosierung für ein Säugetier von ungefähr 50 bis 70 kg kann zwischen ungefähr 5 bis 100 mg der aktiven Komponenten enthalten.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung und sollen keine Einschränkung derselben darstellen. Die Temperaturen sind in ⁰C aufgeführt. Sofern nicht anders erwähnt, werden alle Verdampfungsgänge unter reduziertem Druck durchgeführt, vorzugsweise ungefähr zwischen 2 und 13 kPa.

Beispiel 1;

Ein Gemisch aus 1,19 g 4-(Diethylphosphonomethyl)-2-pyridincarboxamid und 0,75 g Platinoxid in 30 ml Essigsäure wird 6 h lang bei Zimmertemperatur und 300 kPa

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hydriert. Das Reaktionsgemisch wird gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum ausgetrieben« Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit einer kleinen Menge gesättigter Natriumdicarbonatlösung gewaschen» Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ergibt sich eine Methylenchloridlösung eines Gemisches aus eis- und trans-4-(Diethylphosphonomethyl)-2-piperidincarboxamid im Verhältnis 2:1. Im Laufe von 3 Tagen bei Zimmertemperatur isomerisiert dieses Gemisch zum stabileren cis-Isomeren. Dis Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert cis-4-(Diet hylphosphonomethyl)-

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-2-piperidincarboxaniid als ein Öl, das durch Schmelzen bei 155 bis 158 ⁰G in das Hydrochloridsalz umgewandelt wird.

Das Auagangsmaterial wird folgendermaßen zubereitet: Bin Gemisch aus 2,2 g 4-(Diethylphosphonomethyl)pyridin /Roczniki Chem. 38, 625 (1964); Chem. Abst. 61, 10703/, 2,2 g m-Chlorperbenzoesäure und 30 ml Chloroform wird 16 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und Wasser zugefügt. Each dem Waschen der wäßrigen Schicht mit Äther wird das Y/asser im Vakuum ausgetrieben und es ergibt sich 4-(Diethylphosphonomethyl)pyrid.in-N-oxid.

Bin Gemisch aus 1,2 g 4-(Diethylphosphonomethyl)pyridin-iT- -oxid, 1,35 cal Triethylamin und 2,6 ml Triniethylsilylcyanid wird 1 h lang auf 90 ⁰C erwärmt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Sthylacetat aufgelöst und mit einer kleinen Menge wäßriges Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum ausgetrieben und es ergibt sich 2-cyano-4-(Diethylphosphonomethyl)pyridin als ein Öl.

Sin Gemisch aus 1,10 g 2-cyano-4-(Diethylphosphonomethyl)pyrinin und 4,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wird 5 min lang auf 90 G erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Sis ausgegossen und mit 10 tigern Natriumhydroxid neutralisiert. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und liefert 4-(Diethylphosphonomethyl)-2- -pyridincarboxamid beim Schmelzen bei 140-142 ⁰C.

Beispiel 2:

Sine Lösung von 3,0 g cis-4-(Diethylphosphonomethyl)-2-piperidincarboxamid in 90 ml 20 folge? Salzsäure wird unter Umrühren 16 h lang im Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand, aus Ethylacetat/Ethanol kristallisiert und liefert nach Schmelzen bei 284-285 ⁰C cis^-Phosphonomethyl^-piperidincarbonsäurehydrochlorid.

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Beispiel 3-

Ein Gemisch aus 330 mg 4-Phosphonomethyl-2-pyridincarbonsäure, 150 mg Platinoxid, 20 ml Essigsäure und 100 ml Wasser wird 20 h lang bei Zimmertemperatur und 300 kPa hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und liefert ein Gemisch aus eis- und trans-4-Piiosphonoinethyl-2-piperidincarbonsäure im Verhältnis 2:1. Der Rückstand wird in wäßriger Salzsäure . aufgelöst und das Lösungsmittel im Vakuum ausgetrieben und liefert ein Gemisch aus eis- und trans-4-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäurehydrochlorid nach Schmelzen bei 145 ⁰C im Verhältnis 2:1.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen zubereitet: Sin Gemisch aus 350 mg 2-cyano-4-Diethylphosphonomethylpyridin und 10 ml 20 %ige Salzsäure wirdi6h lang unter Rückfluß behandelt, Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 95 %igem Ethanol aufgeschlämmt und liefert beim Schmelzen bei 265 - 268 ⁰C 4-χ^>hosphonomethyl-2-pyridincarbonsäure«

Beispiel 4:

Hergestellt im wesentlichen nach den in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden:

a) eis- und trans-5-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäurehydrochlorid, Schmp«, oberhalb 250 ⁰C;

b) eis- und trans^-Phosphonomethyl^-piperidincarbonsäurehydro-Chlorid, Schmp. oberhalb 250 ⁰G;

c) cis-3-(2-Phosphonoethyl)-2-piperidincarbonsäure, Schmp. 1oO bis 190 ⁰O;

d) cis-5-(2-Phosphonoethyl)-2-pieridincarbonsäurehydrochlorid, Schmp. 125 ⁰O;

e) cis-4-(2-Phosphonoethyl)-2-piperidincarbonsäure;

f) cis-4-(3-I^>liosphonopropyl)-2-piperidincarbonsäure, Schmp.

g) cis-4-C1-Methyl-1-phosphonoethyl)-2-piperidincarbonsäurehydrochlorid, Schmp.250 ⁰C;

2 6 1 1 S ί,

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h.) cis-4-(i-Ptiosplionoethyl)-2-piperidincar'bonsäure, Schmp. 220 ⁰C, ζ_βΒ. über 4-(i-Phosphonoethyl)-2-pyridincarbonsäure, Schmp_o 264-265 ⁰C;

i) 5-(3-I^>hosphonopropyl)-2-piperidincarbonsäure, z.B. über 5-(3-Phosphonopropyl)-2-pyridincarbonsäurehydrochlorid, Schmp. 210-220 ⁰C;.

j) cis-3-(3-i'tiosplionopropyl)-2-piperidirLcarbonsäure, über 3-(3-Phosphonopropyl)-2-pyridincarbonsäure, Schmp. 230-235 °C;

k) 3-Methyl-4-phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure, Schmp. 325 C, ausgehend v.on 3-Methyl-4-chloromethylpyridin über .die Reduktion von 3-Methyl-4-phosphonomethylpyridincarbonsäure;

1) cis-6-Methyl-4-phosphonotnethyl-2-piperidincarbonsäure, Schmp. 26Ο-265 ⁰C, ausgehend von 2-Methyl-4-chloromethylpyridin;

m) cis-5-ώIethyl-4-phosphonoQlethyl-2-piperidincarbonsäure, Schmp. oberhalb 250 ⁰C, ausgehend von 3-Methyl-4-chloromethylpyridin über die Reduktion von 5-Methyl-4-phosphonomethyl- -2-pyridincarbonsäure, Schmp. 295 ⁰C.

Verschiedene Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen zubereitet:

1. Eine Behandlung von 3-(Diethylphosphonomethyl)pyridin (Biochemistry 19, 3400) mit m-Chloroperbenzoesäure und anschliessend mit Irimethylsilylcyanid liefert sowohl 3~(Diethylphosphonotnethyl)-2-cyanopyridin und 5-(Diethylphosphonomethyl)-2-cy_anopyridin, die Ausgangsmaterialien für die Verbindungen aus

a) und b).

2. Auf ähnliche Weise wird 3-(2-Diethylphosphonoethyl)pyridin (Biochemistry 19, 3400) in die entsprechenden Ausgangsmaterialien für die Verbindungen c) und d) umgewandelt; 4-(2-Diethylphosphonoethyl)pyridin (Chem. Abst. 89, 35665) wird umgewandelt in 4-(2~Diethylphosphonoethyl)-2-cyanopyridin, das Ausgangsmaterial für die Verbindung aus e).

3« Die Reaktion von 3-(4-Pyridinyl)propylchlorid mit Diethylphosphit (Diethylphosphonat) und Natriumhydrid in Toluol liefert

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4-(3-Diethylphosphonopropyl)pyridin, dieses wird umgewandelt in~4-(3-Diethylphosphonopropyl)-2-cyanopyridin nach dem oben angegebenen Verfahren, d.h. das Ausgangsmaterial für die Verbindung von f).

4· Bin Gemisch aus 1,0 g 4-(Diethylphosphonomethyl)pyridin und 0,5 g 50 folge s Natriumhydrid in 4 aal Dimethylformamid und 16 ml Tetrahydrofuran wird 30 min lang unter Rückfluß erwärmt. Methy1-jodid (0,52 ml) wird zugefügt und weiter unter Rückfluß 30 min lang erwärmt» Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne verdampft und der Rückstand auf Silicagel mit Methanol/Methylenchlorid (1:10) als Slutionsmittel chromatographiert und liefert 4-(1-Methyl-1-Diethylphosphonoethyl)pyridin, dieses wird umgewandelt in 2-cyano-4-1-Methyl~1-diethylphosphonoethyl)pyridin, das Ausgangsmaterial für die Verbindung von g).

5. Sine ähnliche Behandlung von 4-(Diethylphosphonomethyl)pyridin wie oben mit. 1 Mol-Äquivalent Methyljodid liefert 4-(i-Diethylphosphonoethyl)pyridin, das Ausgangsmaterial für die Verbindung von h).

Beispiel 5:

a) Sine Lösung von 370 mg cis^-Phosphonomethyl^-piperidincarbonsäure in 15 cal gesättigter ethanolischer Salzsäure wird 16 h lang im Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ausgetrieben. Eine Lösung des Rückstandes im Ethanol wird mit 0,21 ml Propylenoxid behandelt und bis zur Trockne eingedampft und -liefert cis^-Phosphonomethyl^-piperidincarbonsäureethylester, Schmp. 230-235 ⁰G.

Auf ähnliche Weise v/erden zubereitet:

b) cis^-Phosphonomethyl^-piperidincarbonsäuremethylester, Schmp. 198-200 ⁰C;

c) cis-4-i^>tiosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure n-3utylester, Schmp. 241-244 ⁰C;

- 33 -

d) cis-4-(3-PtLosphonopropyl)-2-piperidincarbonsäureethy!ester, Schmp. 197-202 ⁰C;

e) cis-4-Ph.osphonomethyl-2-piperidincarbonsäure n-Propylester, Schtnp. 245-249 ⁰C;

f) cis-4-I'tiosph.onoinethyl-2-piperidincarbonsäureisobutylester, Schmp. 254-259 ⁰C,

Beispiel 6;

Eine Lösung von 278 mg cis^-Diethylphosphonomethyl^-piperidincarboxamid in 5 ml Methylenchlorid, dem 0,43 ml Trimethylsilyljodid zugefügt wurden, wird bei Zimmertemperatur 16 α lang gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand im Wasser aufgelöst und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Sine Lösung des entstehenden Peststoffes in Ethanol wird mit 0,21 ml Propylenoxid. behandelt und liefert cis-4- -phosphonomethyl-2-piperidincarboxamid, Schmp. 295-298 ⁰C.

Beispiel 7:

a) ^siner Lösung von 200 mg cis-4-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure, SG mg natriumcarbonat in 5 ml Y/asser und 2,31 ml 13ΧΓ wäßrigen'Natriumhydroxid werden 119 mg Benzoylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1ö h lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgelöst, 'die Lösung gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Eine Kristallisation aus Sthanol/Sthylacetat liefert cis-i-Benzoyl^-phosphonomethyl-^-piperidincarbonsäure, Schmp. 135-145 ⁰C.

b) Auf ähnliche weise hergestellt wird cis-1-Benzyloxycarbonyl-4-phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäuremethylester.

c) Ähnlich zubereitet wird cis-1'-(3-Phenylpropionyl)-4-phosphono· methyl-2-piperidincarboxamid, Schmp. 9! Phosphonomethyl-2-piperidincarboxamid.

methyl-2-piperidincarboxamid, Schmp. 95-100 ⁰C, über eis-4-

2 6\ f ₆

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Beispiel 8;

Sin Gemisch, von 357 tag cis-1-Benzyloxycarbonyl-4-pb.ospb.8nomethyl-2-piperidincarbonsäure, 550 mg Diisopropylethylamin und 600 ing ChlormethyIpivalat in 2 ml Dirne t lay !formamid wird 2 h lang auf 80 ⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird "bei 70 ⁰O und 13 Pa bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampft und liefert cis-1-Benzyloxycarbony1- -4-/di(pivaloyloxymetb.yl)ph.osphonomethyl7-2-piperidincarbonsäurepivaloyloxymethy!ester (nach Chromatographie auf Silicagel mit Ether/Methylendichlorid'als Elutionsmittel). Das Produkt wird aufgelöst in 40 ml Ethanol und bei Anwesenheit von 10 % Palladium auf Holzkohle hydriert und liefert cis-4-/di(pivaloyloxymethyl)phosphonomethyl7-2-piperidincarbonsäurepivaloyloxymethyl- ester.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt durch Behandlung von cis-4-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure mit Benzylchloroformat unter normalen Aminosäureacylierungsbedingungen,' beispielsweise wie in Beispiel 7 beschrieben.

Beispiel S:

a) Ein Gemisch aus 500 mg 4-(Diethylphosphonomethyl)chinolin- -2-carboxamid und 1 g 10 ^Siges Palladium auf Holzkohle in 75 ml Methanol 24 h lang bei 300 kPa hydriert, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie auf Silicagel mit Methanol/Methylenchlorid als Slutionsmittel (1:10) liefert cis-4-(Diethylphosphonomethyl)-1,2,3j4-tetrahydrochinolin-2-carboxamido ·

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen zubereitet: Einer umgerührten Lösung von 10 g 4-Chinolincarboxaldehyd in 400 ml absolutem Ethanol bei Zimmertemperatur v/erden 2,4 S Hatriuraborhydrid zugefügt,, Nach 45 min erfolgt Zusatz von 20 ml V/asser, das Reaktionsgemisch wird weitere 20 min lang umgerührt. Essigsäure (20 ml) wird langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf ein kleines Volumen eingedampft und zwischen Wasser

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und Methylenchlorid-verteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird chromatographisch auf Silicagel gereinigt, als Elutionsmittel dient Methanol/Methylenchlorid (1:10), es entsteht 4-Hydroxymethylchinolin; R« = 0,59·

Bine Lösung von 4,84 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid wird im Laufe von 20 min langsam einer Lösung von 8,29 g 4-Hydroxymethylchinolin und 11 ml Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid bei 0 ⁰G zugesetzt. Nach Abschluß der Reaktion bei Zimmertemperatur wird, das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und gesättigter Galiumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft und liefert 4-(Methansulfonyloxymethyl) chinolin als ein Öl.

Einer Lösung von 1,62 g Natriumhydrid (aus 3»24 g einer 50 %igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl) in 100 ml Toluol wird eine Lösung von 8 ml Diethylphosphid in 20 ml Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 ⁰G erwärmt, das oben erhaltene 4-(Methansulfonyloxymethyl)chinolin in 90 ml Toluol und 10 ml Methylenchlorid wird zugefügt. Nach 20 min- wird ein zweiter Teil von 1,2 g Natriumhydrid zugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 10 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Trockne eingedampft, das Produkt zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Der Ethylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, dabei dient Methanol/Methylenchlorid (5:95) als Elutionsmittel, geliefert wird 4-(Diethylphosphonomethyl)chinolin; R^ =0,3.

Einer Lösung von 5,7 g 4-(Diethylphosphonomethyl)chinolin in 100 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur werden 3,2 g m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Nach 45 min erfolgt Zusatz eines weiteren Teils von 1,5 g der m-Chlorperbenzoesäure und

'Z A ι 1 6 * - 36 -

das Reaktionsgeaiiscti wird 1 h lang gerührt. Darm wird es mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über.Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingedampft und liefert 4-(Diet hyIp ho sp honome t hy1)-C hinolin-N-oxid.

•Ein Gemisch von 5,9 g 4-(Diethylphosphonocaethyl)cliinolin-lT-oxid, 15 ml Trimethylsilylcyanid und 7 tnl Triethylamin wird 1 h lang auf 80 ⁰G erwärmt und bis zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird chromatographisch auf Silicagel mit Methanol/Methylen chlorid als Blutionsmittel (5:95) gereinigt und liefert 4-(Diethylphosphonomethyl)-2-cyanochinolin als ein Öl»

Bine Lösung von 5,9 g 4-(Diethylphosphonomethyl)-2-cyanqchinolin in 24 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 5 min lang auf 80 ⁰G erwärmt, auf 0 ⁰G abgekühlt und langsam einem eisgekühlten Gemisch von 50 g Natriumcarbonat in 50 ml V/asser und 100 ml Methylenchlorid zugefügt. Die organische Schicht wird getrennt, über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockne eingedampft und liefert 4-(Diethylphosphonomethyl)chinolin-2-carboxamid₀

b)'Auf ähnliche Weise zubereitet wird cis-4-(3-Diethylphosphonopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxamido

Beispiel 10:

a) Eine Lösung von 220 mg cis-4-(Diethylphosphonotaethyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-2-carboxamid in 50 ml SiT wäßriger Salzsäure wird 14 h im Rückfluß erwärmt, dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 48 h lang im hohen Vakuum bei 100 ⁰O getrocknet und liefert cis-4-Phosphonomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, Schmp. 171-173 ⁰G.

b) Ähnlich zubereitet wird cis-4-(3-Phosphonopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurehydrochlorid.

Beispiel 11:

a) Die Behandlung von cis-4-Phosphonomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure zuerst mit Benzylchloroformat und an-

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schließend mit ChlormethyIpivalät unter Bedingungen, wie sie im wesentlichen im Beispiel 8 einschließlich einer Hydrogenolyse beschrieben worden sind, liefert 4-[di-(pivaloyloxymethyl)-phosphonomethylj-i ,2, 3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurepivaloyloxymethylester.

b) Die Behandlung von cis-4-Phosphonomethyl-i,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure mit ethanolischer Salzsäure unter den Bedingungen, wie sie im wesentlichen in Beispiel 5 beschrieben werden, liefert cis-4-Pb.osphonometb.yl-1,2, 3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester.

Beispiel 12:

Ein Gemisch von 400 mg 4-I^>hosphonomethylchinolin-2-carbonsäurehydrochlorid, 150 mg Platinoxid, 20 ml Essigsäure und 100 ml Wasser wird 20 h lang bei Zimmertemperatur und 300 kPa hydriert und liefert cis-4-Phosphonomethylperhydrochinolin-2-carbonsäure; das Hydrochloridsalz schmilzt bei 230-250 ⁰O.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen zubereitet: Einer lösung von 4-(diethylphosphonomethyl)chinolin-2-carboxamid in 6Ή Salzsäure wird über Nacht im'Rückfluß erwärmt und liefert 4-PuosphonomethylchiJiolin-2-carbonsäurehydrochlorid, Schmp. 218-221 ⁰C.

Beispiel 13:

Sin Gemisch von 2,0 g 4-(Diethylphosphonomethyliden)-K-t-butoxycarbonylpyrrolidin^-carbonsäureniethyl- und -ethylester und 800 mg 10 /oiges Palladium auf Holzkohlekatalysator in 30 ml Ethanol wird 18 h lang bei Zimmertemperatur und 300 kPa hydriert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abgefiltert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen, das vereinigte Piltrat bis zur Trockne eingedampft und liefert ein Gemisch aus N-t-butoxycarbonyl^-diethylphosphonomethylpyrrolidin^-carbonsäuremethyl- und -ethylester.

Das obige Produkt wird 5 min lang mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt, die Trifluoressigsäure wird dann im Vakuum entfernt.

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Sine Lösung des Rückstandes in 30 al βΉ Salzsäure wird 6 h lang im Rückfluß erwärmt und bis zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 15 tnl Ethanol wird mit 1 ml Propylenoxid behandelt. Der entstehende niederschlag wird abgefiltert und liefert ^Pkosphonomethylpyrrolidin-a-carbonsäure (4-ph.osphonomethylpyrolin); ¹H-NMR (D₂O: 4,53; 3,82; 2,88; 2,80; 2,0 ppm..

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen zubereitet: Ein Gemisch aus 10,0 g 4-Hydroxyprolin, 13 ml oH ITatriumhydroxidlösung und 19,0 g di-t-Butylcarbonat wird 24 h lang bei Zimmertemperatur stark gerührt..Zugefügt wird konzentrierte Salzsäure (6,5 ml), dann wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird weggeschüttet, das Öl von der wäßrigen Schicht getrennt und gibt H-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxyprolin, Eine Lösung davon in 70 ml Methanol wird mit et he rise hem. Diazomethan behandelt (hergestellt aus 20 g N-methyl-N-nitrosoharnstoff, 60 ml 40 %±g,es wäßriges Kaliumhydroxid und 200 ml Ether) und liefert H-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxyprolinmethylester.

Ein Gemisch aus 12,7 g U-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxyprolinmerfchylester und 44,7 g Pyridiniumchlorchromat in 150 ml Methylenchlorid wird 30 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit 200 ml Ether verdünnt und durch Plorisil abgefiltert und dabei mit Ether (500 ml) gewaschen. Die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand durch Entspannungschromatographie auf SiIicagel mit Ethylacetat-Hexan (4:6) als Slutionsmlttel gereinigt und liefert iI-t-3utoxycarbonyl-4-oxoprolinmethylester.

Eine Lösung von 2,28 Mol n-Butyllithium (4,6 ml) wird bei -78 ⁰C einer Lösung von 3,07 g bis(Diethylphosp.honomethan in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Nach 5 min wird eine Lösung von 2,5 g N-t-Butoxycarbonyl-4-oxoprolinmethylester zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h lang im Rückfluß erwärmt. Das Volumen wird auf 20 ml reduziert und das Produkt zwischen Methylenchlorid und 2ΙΊ Salzsäure verteilt. Der Methylenchloridextrakt

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wird getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird durch EntspannungsChromatographie auf Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt und liefert ein· Gemisch aus 4-(Diethylphosphonomethyliden)-H-tbutoxycarbonylpyrrolidin-2-carboxylsäuremethyl- und -ethylester,

Beispiel 14:

Die Zubereitung einer injizierbarenRezeptur, die 10 mg des aktiven Bestandteils pro 5 ml Lösung enthält mit folgender Zus amme nse t zung:

cis^-Phosphonomethyl-^-piperidincarbonsäurehydrochlorid 10,0 g

Propylparaben 0,5 g

Wasser für die Injektion q.s. 5000,0 ml

Der aktive Bestandteil und das Schutzmittel werden für die Injektion in 3500 ml Wasser aufgelöst und die Lösung auf 5000 ml verdünnt. Die Lösung wird durch einen sterilen Pilter abgefiltert und in Injektionsampullen unter sterilen Bedingungen abgefüllt, jede Ampulle enthält 5 ml der Lösung.

Beispiel 15:

Sine Lösung von 2,0 g cis-i-Benzyloxycarbonyl-4-phosphonomethyl 2-piperidincarbonsäure in 10 ml iiethylenchlorid wird mit etheri schem Diazomethan behandelt, bis eine beständige Gelbfärbung auftritt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Triester bei 50 ⁰G in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 1N Natriumhydroxid erwärmt. Nach der Ansäuerung wird das Produkt mit Äther extrahiert, die organische Schicht getrocknet und verdampft und liefert cis-i-Benzyloxycarbonyl^-dimethylphosphonomethyl^- piperidincarbonsäure.

Beispiel 16:

Eine Lösung von 1,0 g cis-i-Benzyloxycarbonyl-4-dimethylphosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure in 30 ml Ethanol wird bei 300 kPa über 500 mg 10 % Palladium auf Kohlenstoffkatalysator in 30 ml Ethanol hydriert. Die Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert cis-4-diniethylphosphonomethyl-

-£61164

- 40 -

-2-piperidincarbonsäure als amorphen Peststoff.

Beispiel 17:

Bine Lösung von 3,38 g cis-i-Benzyloxycarbonyl-4-dimethylphospb.onomethyl-2-piperidincarbonsäure in 35 ml Methylenchlorid wird mit 1,42 g 1,1'-Garbonyldiimidazol und 1,3 g (+)-.^-methylbenzylamin behandelt, Each i6stündigem Ruhren wird das Reaktionsgemisch mit 1¥ Salzsäure und gesättigter Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Eine Trennung der entstehenden Diastereomeren durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit einer Umkehrphasen-C.„-Säule und Acetonitril/Wasser (2:3) als EIutionsmittel liefert die zwei Diastereomeren von cis-1-Benzyloxycarbonyl-4-dimethyIphosphonomethy1-2-piperidin-(N-1-phenylethyl) carboxamid.

Eine Hydrierung des ersten eluierten Diastereomeren in Ethanol mit Palladium-Kohle-Katalysator auf die Dauer von 4 h bei 300 kPa liefert das entsprechende cis^-Dimethylphosphonomethyl^-piperidin-(N-1-phenylethyl)carboxamid. Eine Behandlung mit 6Ή Salzsäure im Rückfluß auf die Dauer von 24 h liefert (-)-cis-4-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure, [cL^rj - -5,93° (H_?0), das pharmakologisch aktivere Enantiomere der Verbindung aus Beispiel 2.

Die entsprechende (+)-cis-4-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure, das weniger aktive Enantiomere, wird auf ähnliche Weise hergestellt.

Beispiel 18:

Ein Gemisch aus 600 mg cis-i-Benzyloxycarbonyl-4-dimethylphosphonomethyl-2-piperidincarbonsäuremethylester in 10 ml Methylenchlorid wird behandelt mit 538 mg Trimethylsilyljodid bei Zimmertemperatur und liefert cis-i-Benzyloxycarbonyl-4-phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäuremethy!ester als ein Öl.

- 41 - . ^. 6 1 ι ο A

Beispiel 19:

Ein Gemisch von 500 mg cis^-Diethylphosphonomethyl^- piperidincarboxamid, 3 ml 37 %±ger wäßriger Formaldehyd, 50 ml Methanol und 500 mg Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle wird 16 h lang bei 300 kPa hydriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand auf Silicagel mit TO % Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert und liefert cis-1-Methyl-4-diethylphosphonotnethyl-2f-piperidincarboxamid. Dieses Produkt wird 16 h lang im Rückfluß in 6IT Salzsäure behandelt, anschließend mit Propylenoxid und liefert cis-1-Methyl-4-phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäure, Schmp. 256-260 ⁰C.

Beispiel 20:

Eine lösung von 1,0 g cis^-Diethylphosphonomethyl-^-piperidincarbonsäureethylester wird mit 552 mg N-t-Butoxycarbonylglycin bei Anwesenheit von UjlT'-dicyclohexylcarbodiimid. in 10 ml Methylenchlorid 16 h lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht und liefert cis-1- j* o<, -(t-butoxycarbonylamino)acetyl] 4-diethylphosphonomethyl-2-piperidincarbonsäureethylester als ein Öl. Die Behandlung mit Trimethylsilyljodid liefert cis-1- -amino acetyl )-4-phosphonome thy 1-2-piperidincarbonsäure et hy 1-

ester, Schmp. 150-155 ⁰G.

Beispiel 21:

a) N-t-Butoxycarbonyl-4-(2-diethylphosphonoethyl)pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (0,45 g) wird wie in Beispiel 13 hydrolysiert und liefert 4-(2-Phosphonoethyl)pyrrolidin-2-carbonsäure; ¹H-MvIR (D₂0):'4,22; 3,45; 2,95; 2,54; 2,4 ppm (je 1H).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen zubereitet: Einer Suspension von 3>44 g Benzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wird zugefügt 10 ml 0,65 Mol Natriumhexamethyldisilazid-Lösung in Toluol· (gefolgt von 1,5 g N-t-Butoxycarbonyl-4-oxoprolinmethy!ester in 4 ml Tetrahydrofuran), nach Behandlung im Rückfluß auf die Dauer von 72 h wird das Lösungsmittel verdampft .und der Rückstand entspannungschromatographiert mit Ethylacetat/Hexan (2:8) und liefert ein Gemisch aus

^rt 6 1 - 42 -

eis- und trans-l\r-t~Butoxy.carbonyl-4-(2-o2:o-2-benzyloxyethyliden)pyrrolidin-2-carbo2cylsäuretrietb.ylester.

Eine Lösung von 0,58 g des obigen Produktes in 15 nil Methanol wird 3 h lang bei 300 kPa hydriert bei Anwesenheit von 400 mg 10 % Pd/C. Das Reaktionsgetnisch wird durch Gelite gefiltert, " das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand entspannungschromatographiert mit Methanol/Methylenchlorid (1:9) und liefert H-t-Buto2:ycarbonyl-4-(carbo3:methyl)pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester.

Zu 0,67 g U-t-Butoxycarbonyl-4-(carboxymethyl)pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester in 1 ml THP werden zugefügt bei 0 C 3,5 ml Boran (1 Mol) in TEP. Uach 0,5 h Umrühren wird 1 ml Was-. ser zugefügt, 'das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand entspannungschromatographiert mit Ethylacetat/Hexan (75:25) und ergibt li'-t-Butoxycarbonyl^-^-hydroxyethyl^yrrolidin^- carbonsäuremethylester.

Einer Lösung von 0,58 g lT-t-Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin-2-.carbonsäuremethy!ester in ο ml Methylenchlorid werden zugefügt bei 0 ⁰C 0,577 g Triphenylphosphin, anschließend 0,388 g IT-Bromosuccinimid. Nach 0,5 h.Umrühren wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand entspannungschromatographiert mit Ethylacetat/Hexan (35:65) und ergibt lT-t-Butoxycarbonyl-4-(2-bromethyl)pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester.

Ein Gemisch aus 0,50 g U-t-Butoxycarbonyl-4-(2-Bromethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester und 3 ml"TriethyIphosphit wird 2 h lang im Rückfluß behandelt. Das überschüssige Triethylphosphit wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand entspannungschromatographiert mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) und liefert li-t-Butoxycarbonyl-4-(2-diethylphosphonoethyl)pyrrolidin-2-carbonsäureaiethylester.

b) Auf ähnliche Weise erhält man (+)-eis-4-(2-Phosphonoethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure,i>o3^ = +23,7°, ausgehend vom D-Prolin-Derivat.

"2 6 1 16^

• - 43 -

c) Auf ähnliche Weise ,wird zubereitet 3-(2-Ph.osphonoethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure.

Beispiel 22:

a) Sine umgerührte Lösung von 5,3 nil bis(Diethylphosphono)-methan in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP) unter Stickstoff wird auf -78 ⁰G abgekühlt und 8,5 ml 2,5 Mol Buty!lithium zugetropft. Nach 5 min langem Umrühren wird eine Lösung von 4,64 g 1-Ethoxycarbonyl-3-oxopyrrolidin-2-carbonsäureethylester (J. Am. Chem. Soc. 86, 5297 (1964)) in 30 ml trockenem THP rasch zugetropft_e Die Lösung wird 18 h lang im Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und konzentriert; 40 ml 1IT Salzsäure werden zugefügt und das Gemisch mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Fraktion wird mit 25 ml Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Die Reinigung durch Sntspannungschromatographie mit Ethylacetat als Lösungsmittel liefert i-Sthoxycarbonyl-3-(diethylphosphonomethyl)-2,5-dihydropyrrol-2-carbonsäureethylester. .

Beispiel 23:

Eine Lösung von 2,75 g 1-Ethoxycarbonyl-3-(diethylphosph.onomethyl)-2,5-dihydropyrrol-2-carbonsäureethylester in 35 ml Ethanol und 1,5 g 10 % Pd/c wird bei 300.kPa hydriert und liefert eis- und tran3-1-Sthoxycarbonyl-3-(diethylphosphonomethyl)-pyrrolidin-2-carboxylsäureethylester,

Beispiel 24:

a) Eine Lösung von 2,7 g eis- und trans-1-Ethoxycarbonyl-3-(diethylphosphonomethyl)pyrrolidin-2-carbonsäureethylester wird 6 h lang im Rückfluß mit β IT Salzsäure erhitzt und liefert 3-(Phosphonomethyl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydrochlorid;

¹H-MiR (D₂O): 4,73; 4,40; 3,95; 3,83; 3,72; 3,20; 3,01; 2,78;

2,69 ppm.

- 44 -

b) Auf ähnliche Weise liefert die Hydrolyse von 1-Ethoxycarbonyl-3-(diethylphosphonomethyl)-2,5-dihydropyrrol-2-carbonsäureethylester 3-(Phosphonous thy1)-2,5-dihydro~ pyrrol-2-carbonsäurehydrochlorid, das nach Behandlung mit Propylenoxid die freie Aminosäure liefert, Schmp. 215 ⁰C.

Claims

Erf indungsans prtich

1, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I)

(D

wo eine oder beide saure Hydroxygruppen des Phosphonsäureteils verethert werden können, m bedeutet 1 oder Null, R ist Carboxa, verestertes Carboxy oder amidiertes Carboxy, wo der heterocyclische Fünf- oder Sechsring zusätzlich an Kohlenstoff und/oder Stickstoff substituiert sein kann, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung aufweisen oder mit benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem carbocyclischen Sechsring verschmolzen sein kann· A bezeichnet eine direkte Bindung oder ein niederes Alkylen, vorausgesetzt, daß A nicht eine direkte Bindung bezeichnet, wenn der heterocyclische Ring zusammen mit dem Substituenten R 2-Carboxypyrrolidinyl bezeichnet; oder aber ein Salz derselben und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß folgende Reaktionen ausgeführt werden:

a) Reduktion einer Verbindung der Formel VII 0

HO

P-

OH

(VII)

- 46 -

oder eines funktionellen Phosphonsäurederivates davon nach der obigen Definition, wobei benannte Verbindung von Formel VII sonst identisch mit einer Verbindung der Formel I ist, jedoch eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist, in dem heterocyclischen Fünf- oder Sechsring und/oder in der Form einer Benzoverschmelzung und/oder innerhalb von A', das A oder ein niederes Alkenylen oder niederes Alkanyliden darstellt, wo die Doppelbindung an dem heterocyclischen Ring angelagert ist; oder

b) Kondensation einer Verbindung der Formel VIII X A

wo A, m, R und der heterocyclische Ring der Definition aus Formel I entsprechen und X ein reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bezeichnet, mit einer Verbindung, durch die die Phosphonsäurehälfte eingeführt werden kann, die eine der Formeln IX oder X aufweist

H P OR" (IX) P(R"')₃ (X)

OR"

worin R" niederes Alkyl bezeichnet und R"' ein Halogen oder niederes Alkoxy ist und erforderlichenfalls Umwandlung des entstehenden Phosphonsäure-

ζ 6 ν) 6A

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derivats in die Shosphonsäure oder andere Esterderivate davon; oder

c) Umwandlung zu R eines anderen Substituenten als R in die Stellung 2 des heterocyclischen Ringes in einer Verbindung, die sonst mit einer erfindungsgemäßen Verbindung identisch ist; und Durchführung der benannten Verfahren erforderlichenfalls bei vorübergehenden Schutz aller störenden reaktionsfähigen Gruppen in diesen Verfahren, und anschließend Freisetzung der entstehenden erfindungsgemäßen Verbindung; und gewünschtenfalls Umwandlung einer entstehenden erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung und/oder gewünschtenfalls Umwandlung einer entstehenden freien Verbindung in ein Salz oder eines entstehenden Salzes in die freie Verbindung oder ein anderes Salz; und/oder Trennen des Gemisches von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racematen; und/oder gewünschtenfalls Auflösung eines entstandenen Racemats in die optischen Antipoden und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galvanischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I nach Punkt 1 hergestellt wird, worin das heterocyclische Ringsystem zusammen mit dem Substituenten R dargestellt wird, durch wahlweises substituiertes 2-Carboxypyrrolidinyl, 2-Carboxy-2-5-dihydro pyrrolyl, 2-Carboxy-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-Carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl, 2-Carboxy-piperidinyl, 2-Carboxytetrahydrochinolinyl, 2-Carboxy-perhydrochinolinyl, 2-Carboxy-2,3-dihydroindolyl oder 2-Carboxyperhydroindolyl, wo Carboxy verestert oder amidiert werden kann; oder ein Salz derselben.

475262

t~ O I

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3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 1 der Formel II hergestellt wird

(II)

oder eine Verbindung der Formel II mit einer Doppelbindung zwischen C-3 und C-4 oder zwischen C-4 und C-5 des Piperidinylringes, worin die phosphonotragende Kette in der Stellung 3, 4 oder 5 des Piperidinyl- oder Tetrahydropyridinylringes angelagert ist und worin R und R* unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Benzyl, substituiert an Phenyl durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verestertes oder amidiertes Carboxy; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl oder Acyl; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl; A bezeichnet eine direkte Bindung oder niederes Alkylen; oder ein Salz derselben *
4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II nach Punkt 3 hergestellt wird, worin R und R' unabhängig voneinander bezeichnen

2 6 1

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Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoylraethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl; R bezeichnet Carboxy, Carbamoyl oder pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy nach der

2 3
Definition hier; R und R bezeichnen Wasserstoff oder niederes Alkyl; A bezeichnet eine direkte Bindung oder Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II nach Punkt 3 hergestellt wird, worin R und R' unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Carboxy, Carbamoyl oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, di-niederes Alkylamino geradkettiges C₀ .-

2 ' ^"* V Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl, R und R

bezeichnen Wasserstoff; A ist die Stellung 4 und bezeichnet eine direkte Bindung oder Alkylen mit 1 bis Kohlenstoffatomen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 3 der Formel III

^H₂)_n P-OR'

OR (III)

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hergestellt wird, worin die ganzen Zahlen 1,2 oder 3 bezeichnet; R und R' bezeichnen unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Carboxy, pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy

nach der vorliegenden Definition oder Carbamoyl; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl, substituiert durch niederes Alkyl, durch niederes Alkoxy, durch Halogen oder Trifluormethyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der benannten Verbindung mit einer salzbildenden funktionel-. len Gruppe.
7. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III nach Punkt 6 hergestellt wird, worin die ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 bezeichnet; R und R¹ bezeichnen Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxymethyl; oder R oder R' bezeichnen Wasserstoff und der andere Teil niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, di-niederes Alkylamino geradkettiges C₂__₄-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl, R bezeichnet Wasserstoff; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

8„ Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III nach Punkt 6 hergestellt wird, worin die ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 bezeichnet, R und R' bezeichnen Wasserstoff; R bezeichnet Carboxy

oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, di-niederes Alkylamino geradkettiges

ο Cp .-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; R*" bezeichnet Wasserstoff; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
9. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 8 hergestellt wird als cis-4-Phc>sphonomethyl-2-piperidincarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
10. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 8 hergestellt wird als cis-4-(3-Phosphonopropyl)-2-piperidincarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
11. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 8 hergestellt wird als cis-4-Phosphonomethyl-2-piperidincarbonsäureethylester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
12. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 1 der Formel IV

(IV)

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hergestellt wird, oder ein Perhydro-Derivat derselben, worin R und R' unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Benzyl, substituiert an Phenyl durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl oder Cycloalcyl; R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verestertes oder amidiertes Carboxy; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl, . Aryl-niederes Alkyl, oder Acyl; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; A bezeichnet eine direkte Bindung oder niederes Alkylen; oder ein Salz derselben.
13. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch., daß eine Verbindung nach Punkt 12 der Formel V

O
Il

)_n P —-OR¹

OR (V)

R¹

hergestellt wird oder ein Perhydrochinolinderivat derselben, worin die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bezeichnet, R und R' bezeichnen unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl; R bezeichnet Carboxy,

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pharmazeutisch akzeptables verestertes Carboxy nach der vorliegenden Definition oder Carbamoyl; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl, substituiert durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz benannter Verbindung mit einer salzbildenden funktionellen Gruppierung.
14. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung von Formel V nach Punkt 13 hergestellt wird, worin die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bezeichnet; R und R' bezeichnen Wasserstoffe; R bezeichnet Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, di-niederes Alkylamino geradkettiges Cp_ .-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; R bezeichnet Wasserstoff; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
15. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 14 hergestellt wird als cis-4-Phosphonomethyl-l,aiS^-tetrahydrochinolin-acarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
15. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 1 der Formel VI

-, " '" 9 Il

I³- (- Η—A P OR¹ (VI)

R²

hergestellt wird oder sine Verbindung der Formel VI mit einer Doppelbindung zwischen C-3 und C-4 des Pyrrolidinylringes, wo R und R¹ unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, Benzyl, substituiert an Phenyl durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl oder niederes Alkanoyloxymethyl, substituiert an Oxymethyl durch niederes Alkyl, oder Cycloalkyl; R bezeichnet Carboxy oder pharmazeutisch akzeptables verestertes oder amidiertes Carboxy; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl; R bezeichnet Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl; A bezeichnet niederes Alkylen; oder ein Salz derselben.
17. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel VI nach Punkt 16 hergestellt wird, worin die phosphono-tragende Gruppe an der Stellung 3 oder 4 angelagert ist, R und R' bezeichnen unabhängig voneinander Wasserstoff oder tieferes Alkanoyloxymethyl; R bezeichnet Carboxy, tieferes Alkoxycarbonyl, tieferes Alkanoyloxymethoxycarbonyl, di-niederes Alkylamino-geradkettigas C„ .-Alkoxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl, oder Carbamoyl;

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R und R bezeichnen Wasserstoff; A bezeichnet Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

18, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 17 hergestellt wird als 4-Phosphonomethylpyrrolidin-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.