DE3788738T2 - Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. - Google Patents
Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate, die einen Effekt auf das transmembranale Einströmen von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und der glatten Muskulatur ausüben. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung in der Therapie.
- Die Rolle von intrazellulären Calciumionen bei der Kontrolle des kontraktilen Systems des Herzmuskels und der glatten Muskulatur ist gut bekannt. Es steht außer frage, daß Verbindungen, die die Konzentration an intrazellulären Calciumionen durch Verhinderung oder Verminderung des transmembranalen Einströmens von Calciumionen in die Zellen des kontraktilen Systems des Herzmuskels und der glatten Muskulatur beschränken, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen geeignet sind.
- Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration durch Begrenzung des transmembranalen Einströmens von Calciumionen vermindern und die daher für die Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Myokardischämie, Kongestions-Herzversagen, zerebralen vaskulären und peripheren Störungen, und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine reversible Obstruktion der Luftwege, wie Asthma und chronische Bronchitis, charakterisiert sind, geeignet sein können.
- Gegenstand der Erfindung sind 1,4-Dihydropyridinderivate mit einer Phenylgruppe in 4-Position, die einen -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5;-Substituenten in ortho-Position zu dem Anheftungspunkt an den Dihydropyridinring aufweisen (wobei R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind).
- Die US-A-3 455 945 beschreibt 1,4-Dihydropyridinderivate, bei denen der Substituent in 4-Position eine Phenylgruppe ist, die durch eine Carboxyl- oder Carbalkoxygruppe substituiert ist. Es gibt keinen Hinweis darauf, daß die direkt an den Phenylring angeheftete Carbalkoxygruppe modifiziert werden könnte, um den Substituenten in 4-Position der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.
- Die DE-A-3 207 982 beschreibt einen weiten Bereich von 1,4-Dihydropyridinen, bei denen der Substituent in 4-Position unter anderem ein Benzolring sein kann. Der genannte Benzolring trägt die Gruppe XBV. Die Gruppe X kann eine direkte Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfoxidgruppe sein. B kann eine Bindung oder eine Alkylengruppe sein, und Y kann eine große Anzahl von Gruppen mit Einschluß einer Alkenylgruppe, die mindestens 6 Kohlenstoffatome besitzt, darstellen. Auch die Gruppe Y kann durch ein bis drei Gruppen substituiert sein, die aus einem Bereich von Substituenten mit Einschluß von Carbalkoxy ausgewählt sind. Es findet sich kein Hinweis auf irgendeine Alkenylgruppe, die durch irgendeine andere Gruppe, geschweige denn durch Carbalkoxy, substituiert ist.
- Die EP-A-0 071 819 beschreibt einen sehr breiten Bereich von 1,4-Dihydropyridinderivaten. Der Substituent in 4-Position kann ein Arylrest sein, der durch eine Alkenylgruppe oder eine Gruppe COORv substituiert ist, wobei Rv eine Alkylgruppe sein kann. Der Substituent in 4-Position kann auch ein Arylrest sein, der durch eine Alkylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch die Gruppe COORv substituiert sein kann. Es findet sich kein Hinweis darauf, diese sehr breite Definition noch weiter dahingehend auszudehnen, daß 4-Substituenten eingeschlossen werden, bei denen die Phenylgruppe durch eine Alkenylgruppe, die eine Carbalkoxygruppe trägt, substituiert ist.
- Die Erfindung stellt daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- worin R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe stehen;
- R&sub2; für eine Gruppe
- (worin A eine Bindung oder eine Methylengruppe ist und R&sub7; für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht) steht; oder R&sub2; für eine Gruppe CH&sub2;CH&sub2;NR&sub8;R&sub9; (worin R&sub8; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sub9; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl oder Benzoyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht) steht; oder R&sub2; für eine durch Nitril substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
- R&sub3; für eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe steht;
- R&sub5; für eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylgruppe steht; und
- R&sub6; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht;
- und die physiologisch annehmbaren Salze davon bereit.
- Die durch die Formel (I) angegebenen Verbindungen können in mehr als einer isomeren und/oder enantiomeren form vorliegen, und die Erfindung schließt alle derartigen Isomeren, Enantiomeren und Gemische davon ein.
- Die Bezeichnung "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist.
- Die Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe R&sub2; basisch ist, bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Salze. Besonders gut geeignete Salze sind diejenigen von physiologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren Beispiele hierfür sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Formiate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Benzoate.
- Beispiele für geeignete Gruppen R&sub1; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Methyl- und Ethylgruppen.
- Beispiele für geeignete Gruppen R&sub2; sind N-Benzylpyrrolidino, N- Benzylpiperidino, CH&sub2;CH&sub2;CN und CH&sub2;CH&sub2;NR&sub8;R&sub9; (wobei R&sub8; für Wasserstoff oder Methyl steht und R&sub9; für Methyl, Benzyl oder Benzoylethyl steht).
- Beispiele für geeignete Gruppen R&sub3; sind geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (wie Ethyl), die durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy- (beispielsweise Methoxy- oder Propoxy-)gruppe substituiert ist.
- Die Gruppe R&sub5; kann zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl- oder Octylgruppe sein.
- Wenn die Gruppe R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe darstellt, dann kann diese zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe sein. Vorzugsweise ist sie eine Methyl- oder Ethylgruppe.
- Wenn die Gruppe R&sub6; ein Halogenatom darstellt, kann dieses beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom sein. Vorzugsweise ist es ein Bromatom.
- Die Gruppe -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; in den Verbindungen der Formel (I) kann in der (Z)- oder (E)-Konfiguration vorliegen. Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; zueinander in trans-Konfiguration stehen.
- Vorzugsweise stehen R&sub1; und R&sub4; für Methylgruppen.
- R&sub2; steht vorzugsweise für N-Benzylpiperidino, CH&sub2;CH&sub2;CN oder CH&sub2;CH&sub2;NR&sub8;R&sub9; (worin R&sub8; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sub9; Methyl oder Benzyl bedeutet).
- R&sub3; steht vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl.
- R&sub5; steht vorzugsweise für tert.-Butyl.
- R&sub6; steht vorzugsweise für eine Methyl- oder Ethylgruppe oder noch besser für ein Wasserstoffatom.
- Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
- 2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-(1-benzyl-4-piperidi-nyl)ester;
- 2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyldiniethylaminoethyles-ter;
- 2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-2-cyanoethylester;
- 2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-(N-phenylmethyl-N-m-ethylaminoethyl)ester;
- und insbesondere die (E)-Isomeren davon sowie die physiologisch annehmbaren Salze.
- Die Fähigkeit der Verbindungen, den Effekt von Calciumionen auf den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur zu begrenzen oder zu hemmen, kann unter Verwendung der depolarisierten Ohrarterie des Kaninchens, hergestellt nach der Methode von R. Towart et al., Br. J. Pharmacol. 1982, k5, 1508, bestimmt werden.
- Die blutdrucksenkende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindung an männliche Ratten mit spontanem Bluthochdruck gezeigt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Behandlung des Bluthochdrucks und von Erkrankungen, die durch eine reversible Hemmung der Luftwege, wie Asthma und chronische Bronchitis, charakterisiert sind, von Interesse. Sie sind auch potentiell zur Behandlung von anderen kardiovaskulären Störungen mit Einschluß von Angina pectoris, Myokardischämie, Kongestions-Herzversagen und zerebralen vaskulären und peripheren Störungen geeignet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können herkömmlicherweise zur Verwendung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipientien formuliert werden.
- Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt schließt die Erfindung daher auch pharmazeutische Präparate der Verbindungen der Formel (I) ein, die für die orale, sublinguale, transdermale, parenterale oder rektale Verabreichung oder für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation formuliert worden sind.
- Eine vorgeschlagene Tagesdosis des erfindungsgemäßen Wirkstoffs zur Behandlung des Menschen liegt im Bereich von 0,03 mg bis 100 mg, die geeigneterweise in ein oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die genau angewendete Dosis hängt vom Alter und Zustand des Patienten sowie vom Verabreichungsweg ab.
- Für die orale Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise dem menschlichen Patienten in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 100 mg pro Tag verabreicht. Für die parenterale Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in einer Dosis im Bereich von 0,03 bis 30 mg pro Tag verabreicht.
- Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise dem menschlichen Patienten mit einer Dosis im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro Tag verabreicht.
- Für die orale Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise zweimal oder insbesondere einmal pro Tag verabreicht.
- Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und der untenstehend beschriebenen Zwischenprodukte, bei denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (I) oben angegebenen Bedeutungen haben oder solche Gruppierungen in geschützter Form sind, wenn nichts anderes angegeben wird, beschrieben.
- Somit können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (II) mit dem Aminoester (III) hergestellt werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, und vorzugsweise unter Erhitzen, zum Beispiel auf 40 bis 150ºC, durchgeführt.
- Das α,β-ungesättigte Keton (II) kann durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise unter Erhitzen, zum Beispiel auf 40 bis 150ºC, hergestellt werden. Geeigneterweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Piperidinacetat, durchgeführt.
- Gemäß einer Modifizierung dieses Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann der Aldehyd (IV) mit einem Gemisch des Aminoesters (III) und des Ketoesters (V) bei den Bedingungen umgesetzt werden, die zuvor zur Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (II) mit dem Aminoester (III) beschrieben wurden.
- Verbindungen der Formel (IV) können dadurch hergestellt werden, daß der Bisaldehyd (VI) mit dem Triphenylphosphoran (VII) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, umgesetzt wird.
- Verbindungen der Formel (IV) können auch dadurch hergestellt werden, daß ein 2-Halogenbenzaldehyd (VIII):
- (worin Hal ein Brom- oder Iodatom darstellt) mit einem Acrylester CH&sub2;=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; (IX) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Palladiumacetat, und in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie eines Trialkylamins, beispielsweise Triethylamin oder Trin-butylamin, umgesetzt wird. Die Reaktion wird ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines Triarylphosphins, wie Tri-o-polyphosphin oder mehr bevorzugt Triphenylphosphin, durchgeführt.
- Die Reaktion wird geeigneterweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol oder t-Butylacetat, oder besser in Dimethylformamid oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, zum Beispiel Xylol/Dimethylformamid, vorzugsweise unter Erhitzen, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC, mehr bevorzugt 100 bis 110ºC, erhitzt.
- Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach analogen Verfahren, wie sie für die bekannten Verbindungen angewendet werden, hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Temperaturen sind in ºC ausgedrückt.
- Eine Lösung von Triphenylphosphoranylidenessigsäure-1,1-dimethylethylester (54,7 g) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde zu einer Lösung von ortho-Phthalaldehyd (19,3 g) in trockenem Dichlormethan bei 0º im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Öl wurde mit Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurde ein gelbes Öl (36 g) erhalten, das auf einer Silicagelsäule (Petrolether/Diethylether, 7 : 3) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (21,4 g) erhalten wurde. TLC (Petrolether/Diethylether, 1 : 1); Rf 0,45.
- Eine Lösung von Piperidin (0,07 ml) und Essigsäure (0,04 ml) in Isopropanol (0,58 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 1 (3 g) und Ethylacetoacetat (0,69 g) in Isopropanol (8,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60º gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether aufgenommen. Die Lösung wurde mit IN HCl, gesättigter Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung als Öl (4,07 g; Gemisch der E- und Z-Isomeren). TLC (Petrolether/Ethylacetat, 4 : 1); Rf 0,26; Rf 0,35.
- Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (9,29 g), 3-Amino-2-butensäureethylester (5,18 g) und 3-oxo-Butansäuredimethylaminoethylester (7 g) in Ethanol (25 ml) wurde 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol, 9 : 1, gereinigt, wodurch die freie Base der Titelverbindung (0,6 g) erhalten wurde. Eine Lösung der freien Base (0,25 g) und 0,1N HCl (4,9 ml) in Aceton (9 ml) wurde 5 Minuten lang gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Petrolether kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,2 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. Fp. 195 bis 196º; TLC (Methylenchlorid/Methanol, 9 : 1); Rf 0,28.
- In ähnlicher Weise wurden die Produkte der Beispiele 2 und 3 hergestellt:
- Aus Zwischenprodukt 1 (2,32 g), 3-Amino-2-butensäuremethylester (1,15 g) und 3-oxo-Butansäure-(2-N-phenylmethyl-N-methylaminoethyl)ester (2,5 g). Fp. 120 bis 130º Zers.; TLC (Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;, 9 : 1); Rf 0,5.
- Aus Zwischenprodukt 1 (10,5 g), 3-oxo-Butansäureethylester (5,85 g) und 3-Amino-2-butensäure-(2-cyanoethyl)ester (7,5 g). Fp. 168 bis 169º; TLC (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1); Rf 0,29.
- Eine Lösung des Zwischenprodukts 2 (3 g) und 3-Amino-2-butensäure-(1-benzyl-4-piperidinyl)ester (2,4 g) in Ethanol (40 ml) wurde 11 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Petrolether, 6 : 4, gereinigt, wodurch die freie Base der Titelverbindung (0,73 g) erhalten wurde. Eine Lösung der freien Base (0,73 g) und 0,1N HCl (12,15 ml) in Aceton (10 ml) wurde 5 Minuten lang gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Petrolether kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,63 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. Fp. 138 bis 140º; TLC (Ethylacetat/Petrolether, 9 : 1); Rf 0,44.
Claims (12)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander für eine
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe stehen;
R&sub2; für eine Gruppe
(worin A eine Bindung oder eine Methylengruppe ist und R&sub7;
für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht) steht; oder R&sub2; für eine Gruppe
CH&sub2;CH&sub2;NR&sub9;R&sub9; (worin R&sub9; für Wasserstoff oder C&sub1;-&sub4;-Alkyl steht
und R&sub9; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzoyl-C&sub1;&submin;&sub4;
Alkyl steht) steht; oder R&sub2; für eine durch Nitril
substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
R&sub3; für eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe steht;
R&sub5; für eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub9;-
Alkylgruppe steht; und
R&sub6; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht,
und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub4; für Methyl stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; für N-Benzylpiperidino,
CH&sub2;CH&sub2;CN oder CH&sub2;CH&sub2;NR&sub6;R&sub9; (worin R&sub9; für Wasserstoff oder
Methyl steht und R&sub9; für Methyl oder Benzyl steht) steht.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; für eine
Methyl- oder Ethylgruppe steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; für eine
tert.-Butylgruppe steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß R&sub6; für ein
Wasserstoffatom steht.
7. Verbindung, ausgewählt aus
2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-
propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäureethyl-
(1-benzyl-4-piperidinyl)ester;
2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-
propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäureethyldimethylaminoethylester;
2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-
propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäureethyl-
2-cyanoethylester;
2,6-Dimethyl-4-[2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-
propenyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäuremethyl-
N-phenylmethyl-N-methylaminoethylester
und ihren physiologisch annehmbaren Salzen.
8. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das Wasserstoffatom und
die Gruppe R&sub6; in der Gruppierung -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; bezüglich
einander in trans-Konfiguration vorliegen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel (II), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;
und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit
dem Aminoester (III), bei dem R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
(b) und daß man den Aldehyd der Formel (IV) mit einem
Aminoester der Formel (III) und dem Ketoester der Formel
(V), wobei die jeweiligen Gruppen R&sub6;,R&sub5;, R&sub4;, R&sub3;, R&sub2; und R&sub1;
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
10. Pharmazeutische Präparate, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
11. Präparate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in einer Form vorliegen, die für
die orale, sublinguale, transdermale, parenterale oder
rektale Verabreichung oder für die Verabreichung durch
Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein
physiologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als
therapeutischer Wirkstoff.
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