FI62823C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma histidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma histidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62823C FI62823C FI760538A FI760538A FI62823C FI 62823 C FI62823 C FI 62823C FI 760538 A FI760538 A FI 760538A FI 760538 A FI760538 A FI 760538A FI 62823 C FI62823 C FI 62823C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- jossa
- group
- solution
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- -1 p-nitrophenoxy Chemical group 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 5
- CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-3-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OQLRECJURLQKBJ-KGZKBUQUSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(N)=O OQLRECJURLQKBJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 3
- VHSFUGXCSGOKJX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHSFUGXCSGOKJX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UQAMXALTGQHGAN-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (2R,3R)-2-carbamoyl-3-ethylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C(N)=O UQAMXALTGQHGAN-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- JQFLYFRHDIHZFZ-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCN[C@@H]1C(O)=O JQFLYFRHDIHZFZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RFLGWFGOCUFPEZ-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-3-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCN[C@@H]1C(N)=O RFLGWFGOCUFPEZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- IOCXLWRLBBUKIG-NXEZZACHSA-N (2R,3R)-1-butoxycarbonyl-3-ethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)N1[C@H]([C@@H](CC1)CC)C(=O)O IOCXLWRLBBUKIG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- FVTWJYOGVFLUNJ-QXAHNNGGSA-N (2S)-3,3-bis(deuteriomethyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C(CC1)(C[2H])C[2H])C(=O)O FVTWJYOGVFLUNJ-QXAHNNGGSA-N 0.000 description 1
- JQFLYFRHDIHZFZ-ZZOKHVTJSA-N (2S)-3,3-bis(deuteriomethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1([C@H](NCC1)C(=O)O)C[2H])[2H] JQFLYFRHDIHZFZ-ZZOKHVTJSA-N 0.000 description 1
- ONODUWMRAZDTQG-UVHYJFOTSA-N (2S,3S)-3-(2-deuterioethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(C[2H])[C@@H]1[C@H](NCC1)C(=O)N ONODUWMRAZDTQG-UVHYJFOTSA-N 0.000 description 1
- UGOPTYHSSLZCIG-UVHYJFOTSA-N (2S,3S)-3-(2-deuterioethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound [2H]CC[C@H]1CCN[C@@H]1C(O)=O UGOPTYHSSLZCIG-UVHYJFOTSA-N 0.000 description 1
- XLDQNKSCLODJJQ-RKDXNWHRSA-N (2r,3r)-3-ethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C(O)=O XLDQNKSCLODJJQ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- ONODUWMRAZDTQG-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(N)=O ONODUWMRAZDTQG-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- GGHFGLUXXIRLGF-KGZKBUQUSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(N)=O GGHFGLUXXIRLGF-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- UGOPTYHSSLZCIG-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-3-ethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@@H]1CCN[C@H]1C(O)=O UGOPTYHSSLZCIG-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N (E)-2-pentenal Chemical compound CC\C=C\C=O DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WADGSHSLXJAHEZ-WOWAASLYSA-N 1-[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]-3,3-dimethyl-2-[(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC(C1(C(N)=O)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)(C)C)C1=CNC=N1 WADGSHSLXJAHEZ-WOWAASLYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWJYOGVFLUNJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C)C1C(O)=O FVTWJYOGVFLUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORPQHFMBMITSI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC1(C)CCNC1C(N)=O MORPQHFMBMITSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFPHEQRDRITQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCNC1C(N)=O SQFPHEQRDRITQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFLYFRHDIHZFZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCNC1C(O)=O JQFLYFRHDIHZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFFONDFZKSGAZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCNC1C(O)=O AJFFONDFZKSGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOPTYHSSLZCIG-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1CCNC1C(O)=O UGOPTYHSSLZCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical group CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enal Chemical compound CC(C)=CC=O SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFFONDFZKSGAZ-MABHGRKGSA-N Cl.C(C1([C@H](NCC1)C(=O)O)C[2H])[2H] Chemical compound Cl.C(C1([C@H](NCC1)C(=O)O)C[2H])[2H] AJFFONDFZKSGAZ-MABHGRKGSA-N 0.000 description 1
- VUBKPVITDNPXES-UHFFFAOYSA-N ClC(COC1=NC=CC1(C)C)Cl Chemical compound ClC(COC1=NC=CC1(C)C)Cl VUBKPVITDNPXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYHKHMANXXUSB-UHFFFAOYSA-N O.C(C)(C)C(C(=O)O)CC Chemical compound O.C(C)(C)C(C(=O)O)CC GOYHKHMANXXUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DTCCTIQRPGSLPT-UHFFFAOYSA-N beta-Aethyl-acrolein Natural products CCC=CC=O DTCCTIQRPGSLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- ICCFICYRAVUJNK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCCCC1 ICCFICYRAVUJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- VJOLVZZLIHXBLW-UHFFFAOYSA-N hexan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCN VJOLVZZLIHXBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFWCSGJOVUQCME-YUMQZZPRSA-N pEH Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 XFWCSGJOVUQCME-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LJFPGBIHDPZHIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2,4,5-trichlorophenyl) carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LJFPGBIHDPZHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZYIYEWDLJMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamoyl-3,3-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C)C1C(N)=O LBVZYIYEWDLJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
Description
ra1 ,1U KUULUTUSJULKAISU 62 823 Ma lJ υ UTLÄGGNI NGSSKRIFT
^ (51) Kv.HL/tnt.a.3 C 07 C 103/52 SUOMI —FINLAND (21) Pttentdhakmii-Pwunttrt^ng 760538 (22) HnkMitoptlvft — AmdknlngKltg 02.0 3.76 ' * (23) Alkupllvt—GHclghatadag 02.03.76 (41) Tullut JulklMltsI — aihrtt offuotlig 09.09.7b
Patentti- ja rekisterihallitus _ ..... .. ......
_ ' (44) Nlhtirlkflpenon |a kuuLjulluUun pvm. — 11 Ro
Patent- och registerstyrelsen ' ’ Amokan uttogd och utMkrMton pubtkarad ju · Xi- · od (32)(33)(31) etuoikeus —Begird priorttet 08.03.75
Englanti-England (GB) 10ΪΜ/75 (71) Reckitt & Colman Products Ltd., P.0. Box 26, 1-17 Burlington Lane, London, Englanti-England(GB) (72) Barry Arnold Morgan, Hull, Derek John Schafer, Harpenden, Herts., Englanti-England(GB) (?M Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien histidiinijohdosten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma histidinderivat ^amän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia histidiinijohdoksia, joiden yleiskaava I on I V CO -NH - CU - CO - Π I pl (I)
Il CIL· n K 1 I * C0NHR·5 r n . n _/y R/ ,joysa r on vety tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R* (Hi 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; on vety tai I - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R on vety tai syklo- hekijy y 1 i ryhmä .
haavan 1 mukaiset yhdisteet ovat peräisin aminohapoista, L-pyro-hiutamiinihaposta ja L-histidiinista, ja kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä histidyyli- ja pyroqlutamyy1iryhmät ovat L-konfi-9uraatiossa.
2 62823
Yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia hiirillä reserpiini-hypotermia-menetelmässä, kokeessa, jolla testataan anti-depres-siivistä aktiviteettia, ja niiden voidaan odottaa olevan hyödyllisiä depression hoidossa. Koska yhdisteet ovat kemiallisesti samankaltaisia kuin hypotalamiinista tyrotropiinia vapauttava hormooni (TRH), L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-L-proli iniamidi, niiden voidaan odottaa vaikuttavan samalla tavoin aivolisäkkeeseen.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmävaihtoehdoilla.
(a) Histidiinijohdos, jonka kaava on
ΛΝΗ - CH - COY
CH2 Λ
N —ί R
jossa R tarkoittaa edellä määriteltyä, A tarkoittaa ryhmää, joka voi muodostaa peptidisidoksen (kuten vetyatomia), ja Y tarkoittaa suojaryhmää (kuten 1-4 hiiliatomia sisältävää alempaa alkoksiryhmää), liitetään yhdisteeseen, jonka kaava on ry— cox
N
N (III) ϋ jossa X tarkoittaa ryhmää, joka voi muodostaa peptidisidoksen, kuten hydroksiryhmää, substituoitua fenoksiryhmää (esim. p-nitro-fenoksia, tri- tai penta-kloorifenoksia) tai atsidoryhmää, ja B tarkoittaa vetyatomia tai suojaryhmää, kuten bentsyy lioks i-karbonyyliä. Tällöin muodostuu dipeptidi, jonka kaava on V CO - NM - CM - cov 0J~ N 7 I CHo R I ‘ Λ i
M
3 62823 jossa ryhmä Y muunnetaan ryhmäksi, joka voi muodostaa dipepti-disidoksen, kuten hydroksiryhmäksi tai atsidoryhmäksi. Dipeptidi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on hn F?1 (IV) CONHR·5 12 3 jossa R , R ja R on edellä määritelty, minkä jälkeen suojaryhmä B mahdollisesti poistetaan. Liitäntäreaktio, jossa mukana on karboksyyliryhmä, ts. reaktio kaavan III mukaisella yhdisteellä, jossa X on hydroksiryhmä, tai reaktio dipeptidin kanssa, jossa Y tarkoittaa hydroksiryhmää , suoritetaan liitäntäaineen , kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, edullisesti rasemisointi-inh ib iittorin , kuten hydroks ibentaotr iats olin , läsnäollessa. * ( b) -Histidiini johdois , jonka kaava ön an h - en - cov i X 2 (II)
R
jossa R on edellä määritelty, A tarkoittaa sellaista N-suojaryhmää, jota yleensä käytetään dipeptidikemiassa (esimerkiksi t-butoksi- karbonyyliä tai bentsyylioksikarbonyyliä) , ja Y tarkoittaa ryhmää, joka voi muodostaa peptidisidoksen, kuten hydroksiryhmän, substi- tuoidun fenoksiryhmän tai atsido ryhmän, liitetään yhdisteeseen, 12 3 jonka kaava on IV, jossa R , R ja R on edellä määritelty.
Tällöin muodostuu dipeptidi, jonka kaava on 62823 a ΑΝΗ - 01-1 - CO - R1
ch2 λ R
I CONHR3 Λ
N J
/
R
12 3 jossa A, R, R , R ja R on edellä määritelty. Suojaryhmä A poistetaan tämän jälkeen. Dipeptidi liitetään tämän jälkeen kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, jossa X tarkoittaa ryhmää, joka voi muodostaa dipeptidiseoksen, kuten hydroksiryhmän, substituoidun fenoksiryhmän, atsidoryhmän tai kiooria tornin, ja B tarkoittaa vetyatomia tai suojaryhmää, kuten bentsy y li oks i-karbonyyliä, minkä jälkeen suojaryhmä B mahdollisesti poistetaan.
Liitäntäreaktio, johon osallistuu karboksyyliryhmä, ts. kun X tai Y tarkoittaa hydroksiryhmää, suoritetaan liitäntäaineen, kuten N,N 1-disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa, edullisesti rasemisöinti-inhibiittorin , kuten hydroksibentsotriatsolin, läsnäollessa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista alkyyli-substituoiduista proliineista suojaamalla iminofunktio esimerkiksi t-butoksikarbonyy li- tai bentsyy lioksikarbonyy liryhmi llä , aktivoimalla karbonyyliryhmä jollakin peptidikemian standardimenetelmällä (esimerkiksi seka-anhydridi- tai aktivoitu esteri-menetelmällä), liittämällä aktivoitu yhdiste ammoniakin tai amiinin kanssa sopivassa liuottimessa ja poistamalla N-suojaryhmä peptidikemian standardimenetelmillä. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkaampi vaikutus reserpiinillä aiheutettuun hypotermiaan hiirillä kuin hormoonilla TRH, eli l - py ro g lu t amy y li-L - h is t i dy y 1 i-L - pro -Iiiniamidi1la ja sen johdoksilla (sekundäärisillä amideilla), joita on kuvattu saksalaisessa hakemusju lkaisussa 2 343 035.
Tämä selviää seuraavista koetuloksista. Kokeissa käytettiin menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa B.M, Asku/e Life Sei., 10, 725 ( 1963). Koe-eläiminä käytettiin 8 koirashiiren MFI-OLA muodostamia ryhmiä. Koe-eläinten paino oli 18 - 22 g. Hiirille annettiin reserpiiniruiske vapaana emäksenä 3 mg per kg. Reserpiinin 5 62823 aiheuttaman hypotermian annettiin kehittyä 17 - 18 tuntia lämpötilassa 20 + 1°C. Lämpötila ruokatorvessa mitattiin oraalisesti asennetun anturin avulla ja osoitettiin digitaalisella lämpömittarilla. Kokeissa käytettiin ainoastaan sellaisia hiiriä, joiden lämpötila oli alennettu 25°C:een tai alle reserpiiniruis-keiden avulla.
Jokaiselle koe-ela in ryhmälle annettiin joko suolaliuosta tai koeyhdistettä. Koe-eläimen lämpötila mitattiin ennen yhdisteiden antamista ja 0,5, 1, 2 ja 4 tuntia annostuksen jälkeen. Kaikki lämpötilamittaukset suoritettiin huoneessa, jonka lämpötila oli 20 + 1°C. Näin saatiin lämpötilan kohoaminen ajan funktiona ja siitä piirretyn käyrän alla muodostunut pinta-ala laskettiin jokaiselle koe-eläime lie käyttäen Simpson-trapetsikaavaa. Keskimääräinen pinta-ala (+ standardipoikkeama) jokaisella hetkellä määrättiin ja saatuja tuloksia verrattiin vastaaviin vertailukoe-eläinten mittauksissa saatuihin tuloksiin. Laskettiin myöskin pienin vaikuttava annos suun kautta annettuna. Tämän lisäksi määrättiin suhteellinen vaikutus verrattuna TRH-aineen vaikutukseen vastaavissa kokeissa.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa TRH- sykloheksyyliamidi on kuvattu saksalaisen hakemusjulkaisun 2 343 035 esimerkissä 1.
Koeyhdiste Pienin käytän- S uh tee 11inen vaikutus [ ! nössä vaikuttava THR:n verrattuna annos, p.o., mg/kg -----------—---1- p. o. i . v.
TRH 10 1 1 TRH-syklohek-syyliamidi ^15
Esimerkki 1 3 2,35 (1,6-3,3) 3,9 (2,1-7,4)
Esimerkki 3 <15 5,65 (3,8-10,0) 13,2 (6,7-26,2)
Esimerkki 4 1,5 16,90 (3,0-109) 31,8 (17,2-58,7)
Esimerkki 5 1,5 8,00 (3,5-19,8) 21,5 (6,9-67,2)
Esimerkki 7 <0,3 - · 25,3 (15,8-40,4) -1-1- 6 62823
Terapeuttiset seokset voivat olla oraaliseen antamiseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivassa muodossa. Tällaisia oraalisia seoksia voivat olla kapselit, tabletit, rakeet tai nestemäiset valmisteet, kuten eliksiirit, siirapit tai suspensiot.
Parenteraaliseen antamiseen aiotut seokset voivat olla steriileinä injektoitavina valmisteina, kuten liuoksina vedessä tai suolaliuoksessa.
Annostelun tarkkuuden kannalta on tarkoituksenmukaista, että seoksia käytetään yksikköannosmuodossa. Oraaliseen antamiseen tarkoitettu yksikköannos voi sisältää 1 - 100 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rajoittavi1 la esimerkeillä, joissa lämpötilat on annettu Celsiusasteina.
Esimerkki 1 L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-metyy li-L-proliiniamidi (I, R = H, R1 = trans-3-CH^ , R2 = R3 = R4 = H) (a) N-t-butoksikarbonyyli-trans-3-metyyli-L-proliini
Trietyyliamiinia (3,5 ml) ja t-butyy li-2,4,5-tr ik loor if enyy li-karbonaattia (3,5 g) lisättiin liuokseen, joka sisälsi trans- 3-metyyli-L-proliinia (1,25 g) t-butano lissa (12 ml) ja vedessä (8 ml). Seosta kuumennettiin 60°:ssa 2 tuntia, haihdutettiin, jäännös liuotettiin 1 N natriumbikarbonaattiliuokseen (50 ml) ja liuos pestiin eetterillä. Lisättiin ylimäärä kiinteää sitruunahappoa, tuote uutettiin etyyliasetaattiin, yhdistetyt uutteet kuivattiin (^£50^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa kiteistä tuotetta (1,6 g). Kiteyttämällä uudelleen etyyliase-taatti/kevytpetrolista (40-60°) saatiin haluttua tuotetta (1,33 g), sp. 146-150° /e/20 _60>1° (c> 1>0f kloroformi) (b) N-t-butoksikarbonyyli-trans-3-metyyli-L-proli in iamidi \-metyylimorfoliinia (6,0 ml) lisättiin N-t-butoksi-karbonyyli- 7 62823 trans-3-metyyli-L-proliinin (1,1 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (50 ml) -20°C:ssa. Juuri tislattua isobutyyliklooriformaattia (0,8 g) lisättiin tipottain ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -20°C;ssa. Lisättiin väkevää ammoniakkiliuosta (5 ml) ja liuosta sekoitettiin 2 tuntia, haihdutettiin·, jäännös otettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja liuos pestiin 10-prosenttise1la natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kyllästetyllä suolavedellä ja kuivattiin (Na^SO^). Haihduttamalla saatiin raakaa kiteistä tuotetta (1,0 g). Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/kevytpetrolista (40-60°) saatiin haluttua tuotetta (0,91 g) sp. 100-101°, /a/j^ -79,7° (c, 1,0, kloro formi) (c) tran s-3-metyyli-l-proliiniamidi-hydrokloridi
Kloorivedyn liuos dioksaanissa (7,5 N, 5 ml) lisättiin liuokseen, joka sisälsi N-t-butoksikarbonyyli-trans-3-metyyli-L-ppofliiniamidia (0,65 g) 10 ml:ssa dioksaania. 2 tunnin kuluttua erotettiin kiteinen kiinteä aine suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin tuotetta (0,47 g), sp. 235-237° /ot/j·0 -14,8° (c, 1,0, vesi) (d) L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proliiniamidi trans-3-metyy li-L-pro li in iamidi-hydroklor id ia (0,50 g) dimetyyli-formamidissa (5 ml) liuokseen, joka sisälsi 5,2 g N-bentsyy li oks i-karbonyy li-L-pyroglutamiinihappoa ja 20 ml aseton itr i iliä , lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3,38 g L-histidiini-metyyliesteriä ja 10 ml asetonitriiliä, ja saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan -10°C. Saatu sakka liuotettiin lisäämällä pieni määrä dimetyyli-formamidia. Tämän jälkeen lisättiin 4,12 g disykloheksyyli kar-bodi-imidiä. Seos pidettiin lämpötilassa -10°C tunnin ajan, minkä jälkeen seoksen lämpötila sai nousta huoneen lämpötilaan yön aikana. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, saatu liuos pestiin 0,5 M boorihapolla, 10-prosehttisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin natriumsulfaati11a ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös uudelleenkiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, e 62823 jolloin saatiin N-bentsyy lioksikarbonyy li-L-pyroglu tamyy li-L-histidyyli-metyyliesteriä. Esteri liuotettiin metanoliin ja hydrattiin palladiumia ja hiiltä sisältävän katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uude1leenkiteyte11iin metanolin ja dietyy lieetterin seoksesta, jolloin saatiin L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-metyy li-esteriä. Suojaryhmästä vapautettuun esteriin (2,8 g) 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 2 ml hy dra ts i in ihy dra a 11 ia lämpötilassa -10°C. Seos sai seistä yön yli ja sakka otettiin talteen ja pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä, kuivattiin ja uudel-1eenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista.
Näin saatua L-pyroglutamyyli-L-histidiini-atsidia sisältävään liuokseen dimetyyli formamidissa (15 ml) lisättiin -20°C:ssa tr iety y li ami in ia (0,45 ml). Seoksen lannettiin seistä huoneen lämpötilassa 12 tuntia, suodatettiin, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 1-prosenttiseen vesipitoiseen pyridiiniin (10 ml) ja vietiin pylvääseen, joka sisälsi sulfoetyyli "Sephadex" C-25 hartsia (50 g punnittuna märkänä hartsina; pylvään halkaisija 2 cm), joka oli tasapainoitettu 1-prosenttisen vesipitoisen pyridiinin kanssa.
Pylväs eluoitiin gradien11itekniika 1la käyttämällä 5-prosen11ista vesipitoista pyridiiniä 1 litran pyöreän sekoitusast iän kautta, joka oli täytetty 1 - pro sen 11 ise 1 la vesipitoisella py r id i ini 1 la . Tuotetta sisältävät jakeet (määritys optisen rotaation ja ohut-levy kromatograf iän avulla) yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin tuote (monohydraattina) amorfisena kiinteänä aineena (0,70 g).
/a/*0 -46,7° (c, 1,0, vesi). R^-3B 0,48, sp. 145-148°
Analyysi
Saatu C, 42,5 : H, 7,0 : N, 21,3 C17H24N6°4' H2° Ia^ke^u C, 51,8 : H, 6,7 : N, 21,3 %
Esimerkki 2 L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi 9 (a) tran s-3-e t y y li-d 1-pro 1 i in ί 62823
Dibentsy y lioks ikarbony y liaminoma lonaa 11 ia (11,5 g, 38 millimoolia) liuotettin kuivaan etanoliin (50 ml) ja lisättiin natriumin (150 mg) liuokseen kuivassa etanolissa (10 ml). Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipottain pent-2-enaalia (3,2 g, 38 millimoolia) etanolissa (10 ml) ja liuosta sekoitettiin 1 tunti.
Sen jälkeen lisättiin etikkahapon (0,29 ml) liuos etanolissa (1 ml) ja liuos hydrattiin 2 tunnin ajan ilmakehän paineessa käyttämällä katalyyttinä pa 11a dium/hiiltä (5 5S) . Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, joka sisälsi hieman natriumbikarbonaattia, kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin. Tislaamalla jäännös paineessa 15 mm Hg saatiin 4-etyy li-5,5-d ikarboe toks i - 2-py rro 1 i in ia (5,65 g) värittömänä öljynä, kp. 115-120° (15 mm Hg) IR 1715, 1610 cm"1.
Pyrroliini (4,68 g, 19,5 millimoolia) lisättiin seokseen, joka sisälsi IM natriumhydroksidia (80 ml) ja etanolia (80 ml), ja liuosta sekoitettiin 4 tuntia 50°:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin, lisättiin natriumboorihydraattia (1,0 g) ja sekoitettiin vielä 10 tuntia 25°:ssa. Sen jälkeen liuos tehtiin varovasti happameksi laimealla suolahapolla pH-arvoon 4, väkevöitiin ja vietiinu Dowex 50WX8 hartsia (H+ muoto, 100 ml) sisältävään pylvääseen. Eluoimalla vesipitoisella ammoniakilla (2 M) saatiin liuos, josta haihdutettaessa saatiin trans-3-etyy1i-d1-proli in ia (2,1 g), sp. 208-209°; Rp3B 0,43. Analysoitaessa Jeol 6AH amino-happoanalysaattorilla (50 cm pylväs, natriumsitraattipuskuri 0,2 N, pH 3,25, lämpötila 57°) saatin yksi ainoa piikki (eluoin-tiaika 117 minuuttia).
(b) t-butyylioks ikarbonyyli-trans-3-etyyli-dl-proliini Tämä valmistettiin trans-3-etyyli-dl-proliinista (1,72 g) esimerkin 1(a) menetelmällä öljynä (2,82 g). Rp3A 0,92.
(c) t-butyylioksikarbonyyli-trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi Tämä valmistettiin esimerkin 1(b) mukaisella menetelmällä t- 10 62823 butyyliol<sikarbonyyli-trans-3-etyyli-dl-proliinista (3,5 g). Silikageelipylväässä suoritetun kromatografisen käsittelyn jälkeen saatiin t-butyylioksikarbonyyli-trans-3-etyyli-dl-proliiniamidia (3,1 g) valkoisina kiteinä, sp. 78-80°; (d) trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi-hydrokloridi Tämä valmistettiin esimerkin 1(c) menetelmällä t-butyylioksikar-bonyyli-trans-3-etyyli-dl-proliiniamidista (3,0 g), jolloin saatiin trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi-hydrokloridia (1,5 g) valkoisina kiteinä, sp. 206-207° Rp3A 0,22 Rp3B 0,72.
(e) trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi
Trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi-hydrokloridia (0,5 g) liuotettiin veteen ja johdettiin DEAE-Sephadex-hartsia (OH" muoto) sisältävän pylvään läpi. Tuotetta sisältävät jakeet (määritys ohut levykroma-tografian avulla) yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi-hydraattia (0,45 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 89,5-91° Rp3A 0,22 Rp3B 0,72.
(f) L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-etyyli-dl-proliiniamidi 1,36 g disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin N-bentsyy1ioksi -karbonyyli-L-pyroglutamiinihapon (1,58 g) ja N-hydroksisukkinimidin (0,76 g) ja dimetoksietaanin jäähdytettyyn liuokseen, saatua liuosta sekoitettiin 18 tuhtia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodatettu aines pestiin dimetoksietaanilla.
Suodos ja pesuliuokset haihdutettiin kuiviin ja näin saatu jäännös kiteytettiin isopropanolista. Saatu aktiiviesteri (1,35 g) liuotettuna 2,5 ml:aan dioksaania, lisättiin L-histidiinin natriumsuola-liuokseen (liuos oli valmistettu 0,64 g:sta L-histidiiniä ja 0,51 g:sta Na2C0.j.5H20 5 ml:esa vettä). Seosta sekoitettiin 4 tuntia ja väkevöitiin alennetussa paineessa pieneen tilavuuteen, minkä jälkeen väkevöity liuos neutraloitiin laimennetulla suolahapolla ja väkeöitiin edelleen noin 2 ml:n tilavuuteen. Saatu kiinteä aines kerättiin ja otettiin talteen, pestiin jäävedellä ja uude1leenkiteytettiin 30-prosenttisesta metanolivesiliuoksesta.
11 62823
Noin valmistettua N-bentsy y li oks ikarbony y 1 i-L - py ro g lu t amy y li -L-histidiinia (822 mg, 2 millimoolia, trans-3-etyyli-d1-proliini-amidia (288 mg, 2 millimoolia) ja hydroksibentsotr ia tsolia (550 mg, 4 millimoolia) liuotettiin dimetyyli formamidiin (6 ml), liuos jäähdytettiin 0°C:een, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidia (480 mg, 2,2 millimoolia) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia.
Sen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin tetrahydrofuraani-veteen (1:1, 80 ml), lisättiin palladium/hiiltä (10 %, 60 mg) ja liuos bydrattiin 4 tunnin aikana ilmakehän paineessa. Sen jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu kumimainen aine jaettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (80 ml) kesken. Vesifaasi erotettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös liubtettiin vesiliuokseen, joka sisälsi 1 % etikkahappo/0,05 % pyridiiniä.
Tämä vietiin S.P. - Sephadex C 25 hartsia (pyridinium-muoto) sisältävään pylvääseen, jolloin hartsi oli tasapainoitettu vesipitoisen 1 S etikkahappo/0,05 S pyridiinin kanssa. Pylväs eluoitiin gradienttitekniika1la käyttämällä 1 % etikkahappo/1 % pyridiiniä 500 ml pyöreän sekoitusastian kautta, joka oli täytetty vesipitoisella 1 % etikkahappo/0,05 % pyridiinillä. Tuotetta sisältävät jakeet (määritettiin ohutlevykromatografiän avulla) yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin L-pyro glutamyy1i-L-h istidyyli-tr an s-3-e ty y 1 i-dl-pro 1 i in iami dia (205 mg) valkoisena amorfisena kiinteänä aineena, sp. 156-160°. R^3A 0,27, Rp3B 0,50. Happamen hydrolyysin jälkeen saatiin aminohappoanalyys issä seuraavat suhteet: Histidiini 0,95 g glutami inihappo 0,99 3-etyy liproliini 1,06.
Esimerkki 3 l-pyroglutamyyli-L-histidyyli-3,3-dimetyyli-dl-proliiniamidi (a) 3,3-dimetyyli-dl-proliini
Dietyy libentsyy lioks ikarbonyy liaminoma 1 onaatt ia (3,09 g, 10 millimoolia) liuotettiin kuivaan etanoliin (15 ml) ja lisättiin liuokseen, joka sisälsi natriumetoksidia (valmistettu 100 mg:sta natriumia) etanolissa (3 ml). Lisättiin 3-metyylibut-2-enaalia (840 mg, 10 millimoolia) etanolissa (6 ml) ja liuosta sekoitettiin 24 tuntia 25°:ssa. Sen jälkeen lisättiin etikkahappoa (0,18 62823 ml) ja liuos hydrattiin 24 tunnin aikana käyttämällä katalyyttinä pa 1 la dium/h i i 11 ä (10 ?i, 500 njg ). Liuos suodatettiin, haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena eetteri/petro liee11erlä (40-60°) (1:1), jolloin saatiin 2,2-dika rboet oks i-3 , 3-d imety y lipy r ro.l id i in ia (0,9 g).
Tätä diesteriä (850 mg) refluksoitiin 4 tuntia 5 M suolahapossa (10 ml), josta haihduttamisen jälkeen saatiin jauhemaista kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudelleen metano li/eetteristä saatiin 3,3-dimetyyli-dl-proliini-hydrokloridia (451 mg) valkoisina kiteinä, sp. 110-112°.
(b) t-butyylioksikarbonyyli-3,3-dimetyyli-dl-proliini Tämä valmistettiin esimerkin 1(a) mukaisella menetelmällä 3,3-dimetyyli-d1-pro 1iini-hydroklor id ista (1,07 g), jolloin saatiin t-bu ty y li ok s ikä r bon y y li - 3,3-dime t yy li-d 1-pro 1 i in ia (1,45 g) valkoisena kiteisenä aineena, sp. 107-108,5°.
(c) t-butyylioksikarbonyyli-3,3-dimetyyli-dl-proliiniamidi Tämä valmistettiin esimerkin 1(b) mukaisella menetelmällä t-butyylioksikarbonyyli-3,3-dimetyyli-d1-proliin is ta (900 mg), jolloin saatiin t-butyylioksikarbonyyli-3,3-dimetyyli-dl-pro 1iin ia midia ( 375 mg) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 115-117°.
(d) 3,3-dimetyyli-dl-proliiniamidi-hydroklD.ridi Tämä valmistettiin esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä t-butyyli-oksikarbomyy li-3 , 3-dimetyy li-dl-pro li iniamidista (300 mg), jolloin saatiin 3 , 3-dimetyyli-d1-proli in ia midi-hydroklorid ia (175 mg) valkoisena kiteisenä aineena, sp. 220-223°.
(e) 3,3-dimetyy li-d1-pro1iiniamidi Tämä valmistettiin esimerkin 2(e) mukaisella menetelmällä hydro-k loridisuolasta (170 mg) valkoisena kiinteänä aineena (135 mg) 13
Rp3A 0,19 Rp38 0,70. 62 82 3 ( f) L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-3,3-dimetyyli-dl-proliiniamidi Tämä valmistettiin esimerkin 2(f) menetelmällä 3,3-dimetyy1i-dl-proliiniamidista (100 mg) valkoisena jauheena (195 mg), sp.
180° (pehmenemispiste 133°) Rp3B 0,65. Happohydrolyysin jälkeen aminohappoanalyysi antoi seuraavat suhteet: Histidiini 1,02, glutamiinihappo 0,89, 3,3-dimetyy1ipro 1iini 1,02 /α/ρ + 5,9° (c = 1, dimetyyliformamidi) .
Esimerkki 4 L-pyroglutamyyli-N-metyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-pro- liiniamidi ( a ) Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-N-metyyli-L-histidiini N-metyyli-L-histidiiniä (428 mg) ja natriumkarbonaattia (288 mg) liuotettiin veteen (5 ml) ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5. Lisättiin bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamiinihapon N-hydroksisukkinimidoesteriä (933 mg) dioksaanissa (5 ml) ja liuosta sekoitettiin 22°:ssa 15 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä (13 x 330 mm) käyttämällä eluointiaineena isopropyy1i-etyy1i-asetaatti-etikkahappo-vettä (3:1:1:1), jolloin sopivan jakeen haihduttamisen jälkeen saatiin tuote (615 mg) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 192-195° Rp3A 0,21 Rp3B 0,69 /ci/22 -1,3° (c = 1, dimetyyliformamidi ) .
(b) L-pyroglutamyyli-N-metyyli-L-histidyyli-trans-3-metyy1i-L-proliiniamidi Tämä valmistettiin esimerkin 2(f) menetelmällä bentsyylioksikarbo-nyy1i-L-pyroglutamyy1i-N-metyy1i-L-histidiinistä (207 mg) ja trans-3-metyyli-L-proliiniamidista (77 mg), jolloin saatiin valkoista hygroskooppista kiinteää ainetta (90 mg) Rp3A, sp. 135-140° Rp3B 0,60 U 62823 (Saatu C, 55,0; H, 7,0; N, 21,2; ^28^*23^6^4 laskettu C, 55,4; H, 6,7; N, 21,5 %) /a/22 - 23,9° (c = 1, dimetyy11 formamidi).
Esimerkki 5 L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proliinisyklo-heksyyliamidi (a) t-butyylioksikarbonyyli-trans-3-metyyli-L-proliinisyklo-heksyyliamidi Tämä’valmistettiin esimerkin 1(b) menetelmällä t-butyylioksi-karbonyyli-trans-3-metyyli-L-proli inistä (1,15 g) ja syklohek-syy liami inistä (2,85 ml) v/alkoisena kiinteänä aineena (1,3 g), sp. 130-134° RF1F 0,53.
(b) trans-3-metyyli-L-proliinisykloheksyyliamidi Tämä valmistettiin esimerkkien 1(c) ja 1(d) menetelmällä t-butyyli-oksikarbonyyli-trans-3-metyyli-L-proliinisykloheksyyliamidista (900 mg) valkoisena kiinteänä aineena (410 mg) sp. 111-113° RF2A 0,33.
(c) L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proli ini-sykloheksyyliamidi Tämä valmistettiin esimerkin 2(d) menetelmällä bentsyylioksikar-bonyyli L-py rog lu t amy y li-L-h is t idiinis tä (565 mg) ja trans-3-metyyli-L-pro li inisykloheksyyliamidista (300 mg) valkoisena kiinteänä aineena (272 mg), sp. 145-150°. R^3A 0,43 Fp3B 0,78 /oi/22 - 14,9° (c = 1, dimetyyli formamidi) Rf4A 0,50.
Esimerkki 6 L-pyroglu tamyyli-L-h istidyyli-trans-3-metyyli-L-proliinisyklo-neksyyliamidi (a) Na-t-butyylioksikarbonyyli-Nlm-2,4-dinitrofenyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proli inisykloheksyyliamidi.
62823 1,18 q (2,8 mM) Nö-t-bu tyy li oks ikä rbonyy li-N*m-2,4-din it ro f e-nyyli-L-h istidiiniä, 590 mg (2,8 mM) trans-3-metyyli-L-proliini-sykoheksyy liamidia ja 496 mg (2,8 mM) N-hydroksi-5-norborneeni- 2,3-dikarboksi-imidiä liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin, saatu liuos jäähdytettiin sekoittaen lämpötilaan -10°. Tämän jälkeen lisättiin 639 mg (3,1 mM) N , -disy k loheksy y 1 i ka rbo di - i m i d iä 2 ml:ssa dimetyy li formamidia, saatu liuos sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin vielä 60 mg Na-t-butyylioksikarbonyyli-Nim-2,4-dinitrofenyyli-L~histidii-niä ja 35 mg N,-disykloheksyyli karbodi-imidiä ja 3 tunnin jälkeen suodatettiin liuos ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin 50 mlraan etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Epäpuhdas aines puhdistettiin kromatografisesti silikageeli koionnisaa (45 x 2,5 cm). Aines eluoitiin etyyliasetaatin, etikkahapon, pyridiinin ja veden liuoksella 1920:6:20:11. Toivottua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatiin 900 mg (saanto 52 ?ό) puhdasta suojattua dipeptidiä keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 103-108°. Rp3A 0,91; Rp7C 0,78.
(b) Nim-2,4-dinitrofenyyli-l-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proliinisykloheksyyliamidi-dihydrokloridi.
600 mg vaiheessa (a) saatua suojattua dipeptidiä liuotettiin 10 ml:aan kloorivedyn etikbahappoa (1 ml, 2,63 M). Liuosta lisättiin ja saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 22°, liuos laimennettiin tämän jälkeen 100 ml:11a kuivaa eetteriä ja 20 ml:11a metanolia. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin suurtyhjöllä. Näin saatiin 50 mg (88 %) toivottua dihydrokloridia keltaruskeana kiinteänä aineena.
/ct/25°Q = +2,1° (c = 1; DMF) ; Rp3A 0,39; Rf4A 0,72; Rp7B 0,29.
(c) L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proliini-sykloheksyyliamidi.
130 mg (1 mM) L-pyroglutamiinihappoa, 583 mg (1 mM) Nlm-2,4-dinitrofenyyli-L-histidyyli-trans-3-metyyli-L-proliinisyklo- u 62823 heksyyliamidi-dihydrokloridia, 177 mg (1 mM) N-hydroksi-5-nor-bo rneeni-2,3-dika rboks i-imi diä je 303 mg (3 mM) N-met yy li tnor f oli inia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja saatua liuosta jäähdytettiin 0°:een. Seokseen lisättiin 227 mg (1,1 mM) N , N* -disykloheksyylikarbodi - imidiä ja saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 22° 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen 1 ml tioetanolia lisättiin. 2 tunnin jälkeen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliformamidin ja veden seosta (tilavuussuhteet 99:5). Saatu liuos johdettiin SP - Sephader-''-k o 1 onni in 0H~-muodossa (2 x 10 cm). Kun neutraali jae oli pesty ulos kolonnista, muutettiin eluointiaine dimetyyli-formamidin, veden ja tr ie t yy lia mi in in seoks.eksi (tilavuussuhteet 37:3:1), jolloin emäksiset komponentit eluoitiin. Toivottua tuotetta sisältävät jakeet kerättiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan etanolia, saatu liuos johdettiin SP-Sepha dex^-ko 1onniin pyridinium-muodossa (13 x 30 cm). Suoritettiin gradientti eluointi 1 % vettä sisältävästä pyridiinistä 5 ?ό vettä sisältävään pyridiiniin, jolloin käytettiin sekoituskammiota, jonka tilavuus oli 500 ml. Toivottua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös lyofili-soitiin vedessä, jolloin saatiin 200 mg toivottua tripeptidiä kermanvärisenä kiinteänä aineena, /a/p® = -13,6° (c = 1, DMF). Kromatografinen analyysi osoitti, että tuote oli sama kuin esimerkissä 5 valmistettu.
Esimerkki 7 L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-3,3-dimetyyli-L-proliiniamidi (a) 3,3-dimetyyli-L-proliiniamidi
Yhdiste valmistettiin jakamalla raseeminen amidi käyttämällä {-)viinihappoa metanolissa. Saostettu tartraattisuola uudelleen-kiteytettiin kolme kertaa metanolista. Kun viinihappo oli poistettu Amberlite^ IRA-400-ioni nvaihtokromatograafisesti, saat iin toivottu L-isomeeri puhtaana. /α/^°= ;39° (c = 1, 0,1 M HC1) ; Rp3A 0,14;
Rp4A 0,46.
(b) L-pyroglutamyy li-L-histidyyli-3,3-dimetyyli-l-proliiniamidi i7 62 82 3 401 mg (1 mM) N-bentsyy1ioksikarbonyyli-L-pyroglutamyy11-L-hist1-diiniä, 142 mg (1 mM) 3,3-dimetyy1i-L-pro 1iiniamidia ja 117 mg (1 mM) N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksi-imi dia liuotettiin dimetyy1iformamidiin. Saatu liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°, minkä jälkeen 227 mg (1,1 mM) N,N *-disykloheksyy1 ikärbodi-im idiä lisättiin. Näin saatua liuosta sekoitettiin 48 tuntia, jolloin muodostunut N,N^-disykloheksyylikarbamidi erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan tetrahydro-furaanin ja veden liuosta (samat tilavuusosat) . Lisättiin palladiumia ja hiiltä (100 mg, 10 3>), ja vetyä johdettiin suspensioon sekoittaen 12 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Epäpuhdas tuote puhdistettiin (fö
Sephadex^ G25 (3 x 80 cm)-kromatografisesti, jolloin käytettiin n-butanolin, etikkahapon ja veden liuosta tilavuussuhteissa 4:1:5". Epäpuhdas tuote liuotettiin ylempään faasiin (10 ml) ja johdettiin kolonniin, joka ensin oli saatettu tasapainoon ensiksi alemman ja tämän jälkeen ylemmän faasin kanssa. Kerättiin 300 pisaraa käsittäviä jakeita ja ne jakeet, jotka sisälsivät toivottua tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös lyofi-lisoitiin vedessä, jolloin saatiin 130 mg L-pyroglutamyyli-l-histidyyli-3,3-dimetyyli-L-proliiniamidia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 163-166°. R ^ 3 A 0,10; Rp3B 0,45;
Rp4A 0,26.
Edellä olevissa esimerkeissä suoritettiin ohutlevykromatografia Kieselgel levyillä käyttämällä seuraavia liuotinsysteemejä: IE metanoli, kloroformi 1:4 1F metanoli, kloroformi 1:9 2A kloroformi, metanoli, etikkahappo 18:2:1 3A kloroformi, metanoli, etikkahappo, vesi 80:18:2:3 3B kloroformi, metanoli, etikkahappo, vesi 30:20:4:6 4A n-butanoli, etyyliasetaatti, etikkahappo, vesi 1:1:1:1 6C n-butanoli, pyridiini, etikkahappo, vesi 30:20:6:12 7C etyyliasetaatti, pyridiini, etikkahappo, vesi 120:20:6:11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1014475 | 1975-03-08 | ||
| GB10144/75A GB1523598A (en) | 1975-03-08 | 1975-03-08 | Tripeptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760538A FI760538A (fi) | 1976-09-09 |
| FI62823B FI62823B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62823C true FI62823C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=9962321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760538A FI62823C (fi) | 1975-03-08 | 1976-03-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma histidinderivat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4060603A (fi) |
| JP (1) | JPS5940144B2 (fi) |
| AR (1) | AR208361A1 (fi) |
| AT (1) | AT352918B (fi) |
| BE (1) | BE839187A (fi) |
| CA (1) | CA1059994A (fi) |
| CH (1) | CH608484A5 (fi) |
| CS (1) | CS197268B2 (fi) |
| DE (1) | DE2609154C2 (fi) |
| DK (1) | DK97376A (fi) |
| EG (1) | EG13624A (fi) |
| ES (1) | ES445763A1 (fi) |
| FI (1) | FI62823C (fi) |
| FR (1) | FR2303559A1 (fi) |
| GB (1) | GB1523598A (fi) |
| GR (1) | GR59891B (fi) |
| HU (1) | HU175652B (fi) |
| IE (1) | IE42784B1 (fi) |
| IL (1) | IL49122A (fi) |
| LU (1) | LU74483A1 (fi) |
| MX (1) | MX3055E (fi) |
| NL (1) | NL7602257A (fi) |
| NO (1) | NO144604C (fi) |
| OA (1) | OA05260A (fi) |
| PH (1) | PH11727A (fi) |
| PL (1) | PL101401B1 (fi) |
| PT (1) | PT64853B (fi) |
| SE (1) | SE411671B (fi) |
| SU (1) | SU619101A3 (fi) |
| YU (1) | YU58176A (fi) |
| ZA (1) | ZA761062B (fi) |
| ZM (1) | ZM2576A1 (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920647B2 (ja) * | 1976-10-01 | 1984-05-15 | 武田薬品工業株式会社 | 注射剤 |
| US4182856A (en) * | 1978-04-25 | 1980-01-08 | Miles Laboratories, Inc. | Reagents for use in binding assays to determine diphenylhydantoin |
| CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| JPS59195037U (ja) * | 1983-06-14 | 1984-12-25 | 株式会社村上開明堂 | バツクミラ− |
| JPS59195038U (ja) * | 1983-06-14 | 1984-12-25 | 株式会社村上開明堂 | バツクミラ− |
| GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| FR2622581B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1990-02-16 | Inorgan Sa Rech Develop Pharm | Nouveaux derives de l-proline, leur preparation et leurs applications biologiques |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DK437289D0 (da) * | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Hans Bundgaard | Prodrug derivatives of thyrotropin-releasing hormone (trh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2343035C2 (de) * | 1973-08-25 | 1982-04-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
-
1975
- 1975-03-08 GB GB10144/75A patent/GB1523598A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-01 AR AR262475A patent/AR208361A1/es active
- 1976-02-20 US US05/659,913 patent/US4060603A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-20 CA CA246,250A patent/CA1059994A/en not_active Expired
- 1976-02-23 SE SE7602165A patent/SE411671B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 ZA ZA761062A patent/ZA761062B/xx unknown
- 1976-02-27 PT PT64853A patent/PT64853B/pt unknown
- 1976-02-29 IL IL49122A patent/IL49122A/xx unknown
- 1976-03-02 FI FI760538A patent/FI62823C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-02 PH PH18163A patent/PH11727A/en unknown
- 1976-03-03 GR GR50233A patent/GR59891B/el unknown
- 1976-03-03 ZM ZM25/76A patent/ZM2576A1/xx unknown
- 1976-03-03 JP JP51023063A patent/JPS5940144B2/ja not_active Expired
- 1976-03-04 BE BE164854A patent/BE839187A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 NL NL7602257A patent/NL7602257A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-04 ES ES445763A patent/ES445763A1/es not_active Expired
- 1976-03-04 NO NO760741A patent/NO144604C/no unknown
- 1976-03-05 DK DK97376*#A patent/DK97376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-03-05 FR FR7606369A patent/FR2303559A1/fr active Granted
- 1976-03-05 DE DE2609154A patent/DE2609154C2/de not_active Expired
- 1976-03-05 OA OA55754A patent/OA05260A/xx unknown
- 1976-03-05 SU SU762331353A patent/SU619101A3/ru active
- 1976-03-05 LU LU74483A patent/LU74483A1/xx unknown
- 1976-03-05 CH CH282376A patent/CH608484A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 PL PL1976187742A patent/PL101401B1/pl unknown
- 1976-03-08 CS CS761513A patent/CS197268B2/cs unknown
- 1976-03-08 IE IE477/76A patent/IE42784B1/en unknown
- 1976-03-08 YU YU00581/76A patent/YU58176A/xx unknown
- 1976-03-08 HU HU76RE580A patent/HU175652B/hu unknown
- 1976-03-08 AT AT169776A patent/AT352918B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-08 MX MX000050U patent/MX3055E/es unknown
- 1976-03-09 EG EG139/76A patent/EG13624A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5430024A (en) | Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation | |
| US4565653A (en) | Acyltripeptide immunostimulants | |
| RU2072359C1 (ru) | Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US5346907A (en) | Amino acid analog CCK antagonists | |
| US5039805A (en) | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives | |
| US5932567A (en) | Thrombin inhibitors | |
| US9771391B2 (en) | Process for preparing tubulysins | |
| US5008245A (en) | Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase | |
| KR19980702113A (ko) | 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법 | |
| JPH0381256A (ja) | レニン阻害剤 | |
| FI62823C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma histidinderivat | |
| SK6572000A3 (en) | Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them | |
| EP1029869B1 (en) | Endothelin converting enzyme inhibitors | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| CA2112786A1 (en) | Substituted dialkylthio ethers | |
| US4623639A (en) | Peptide derivatives | |
| AU765244B2 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| KR20010023656A (ko) | 골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제 | |
| AU611796B2 (en) | Amides of cyclomethylen-1, 2-bicarboxylic acids having therapeutical activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4619915A (en) | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants | |
| CN110325527B (zh) | 作为细胞外柠檬酸盐摄取的抑制剂的磺酰胺 | |
| US20070066539A1 (en) | Base-substituted benzylamine analogs for use as coagulation factor xa inhibitors, the production and use thereof | |
| EP0333000B1 (en) | Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20010075623A (ko) | β-알라닌 유도체의 신규한 제조방법 | |
| US4459225A (en) | Peptide amides and process for their manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RECKITT & COLMAN PRODUCTS LTD |