CZ287047B6 - Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů - Google Patents
Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287047B6 CZ287047B6 CZ1998571A CZ57198A CZ287047B6 CZ 287047 B6 CZ287047 B6 CZ 287047B6 CZ 1998571 A CZ1998571 A CZ 1998571A CZ 57198 A CZ57198 A CZ 57198A CZ 287047 B6 CZ287047 B6 CZ 287047B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl group
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N 0.000 description 1
- OESQOSHYBHQZGJ-SZVBFZGTSA-N CN(CCCNC(=O)[C@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C)C Chemical compound CN(CCCNC(=O)[C@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C)C OESQOSHYBHQZGJ-SZVBFZGTSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000328 methylergometrine Drugs 0.000 description 1
- YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, spočívající v tom, že se sloučenina obecného vzorce II kondenzuje s amino sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti báze, organického rozpouštědla a kondenzačního činidla a anhydridu kyseliny propanfosforité. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a aminem obecného vzorce III se s výhodou provádí při teplotě od -10 .degree.C až do + 130 .degree.C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla.ŕ
Description
Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy substitovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů. Tyto amidy mají významné farmakodymamické účinky a některé nacházejí uplatnění v terapeutické praxi.
Dosavadní stav techniky
Způsobům přípravy těchto amidů byla již v minulosti věnována značná pozornost (viz přehledné články J. Org. Chem. 24, 386 (1959), Eur. J. Med. Chem. 13, 373 (1978)), avšak stále je žádoucí metoda, která by poskytovala vysoké výtěžky.
Výchozí látkou pro přípravu výše uvedených derivátů je kyselina d-lysergová resp. d-dihydrolysergová a její deriváty. Pro kondenzaci kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové s aminy byly různými autory navrženy:
• metoda azidová (Helv. Chim. Acta 38, 421 (1955));
• metoda chloridová (Experientia 17, 206 (1961));
• metoda smíšeného anhydridu kyseliny sírové (J. Org. Chem. 24, 368 (1959));
• metoda smíšeného anhydridu kyseliny trifluoroctové (patent US 2 736 728);
• metoda karbony!imidazolová (Coli. Czech. Chem. Commun. 27, 1585 (1962));
• metoda dicyklohexylkarbodiimidová (Planta Med. 6, 395 (1958));
• chlormravenčanová metoda (patent BE 6 332 683);
• oxalylchloridová metoda (patent DE 25 57 792);
• dicyklohexylkarbodiimidová-N-hydroxybenztriazolová metoda (Experientia 33, 881 (1977));
• metoda aktivního pentachlorfenylesteru (patent DE 2 305 514);
• metoda fenyl-N-fenylfosforylamidochloridová (patent CS 246 643);
a jiné metody.
Většina těchto metod poskytuje, zejména při provedení ve větším měřítku, neuspokojivé výsledky. Příčinou jsou některé citlivé reakční podmínky, např. u metody chloridové a smíšených anhydridů. Tyto metody poskytují uspokojivé výtěžky jen v případě kyseliny d-dihydrolysergové, která je mnohem stálejší. Jindy je příčinou obtížné odstraňování vedlejšího produktu vznikajícího z kondenzačního činidla (metody dicyklohexylkarbodiimidové, karbonylimidazolová), velice často je kondenzace kyseliny d-lysergové a jejich derivátů s aminy doprovázena vznikem C-8-epimerů. Řada používaných kondenzačních činidel je vysoce toxická nebo se jedná o alergeny (fenyl-N-fenylfosforylamidochlorid, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid aj.).
Podstata vynálezu
Postup podle vynálezu řeší novým a jednodušším způsobem přípravu substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů obecného vzorce I
-1 CZ 287047 B6 (I)
ve kterém
Ri - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo l-hydroxy-2-alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
R? - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 atomy uhlíku v kruhu nebo skupinu -(CH2)n-N(R5R6), kde R5 a R^ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n je celé číslo 1 až 5,
R3 - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
Ri - značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, x—y - značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami. Postup spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce II,
ve kterém R3, R4 a x—y mají shora uvedený význam, se kondenzuje s mino sloučeninou obecného vzorce III, zR>
HN (III)
Xve kterém R] a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze, organického rozpouštědla a kondenzačního činidla anhydridu kyseliny propanfosforité vzorce IV,
-2CZ 287047 B6
O II P—C c3h7 (TV) m
ve kterém m > 3.
Kondenzační činidlo se s výhodou aplikuje ve formě roztoku v organickém rozpouštědle, přičemž se použije organické rozpouštědlo vybráno ze skupiny tvořené ethylacetátem, toluenem, dichlormethanem, dimethylformamidem, acetonem, chloroformem, tetrahydrofuranem, dioxanem nebo směsi kterýchkoli z těchto rozpouštědel.
Jako báze se s výhodou použije sloučenina vybraná ze skupiny tvořené pyridinem, Nethylpiperidinem, triethylaminem, hydroxidem draselným, hydroxidem sodným, bezvodým uhličitanem draselným nebo bezvodým uhličitanem sodným.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a aminem obecného vzorce III se s výhodou provádí při teplotě od -10 °C do +130 °C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Kondenzační činidlo anhydrid kyseliny propanfosforité vzorce IV je látku komerčně dostupnou, využívanou k syntéze peptidů. Výhodou použití kondenzačního činidla vzorce IV k přípravě substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové je možno pracovat v běžných organických rozpouštědlech za laboratorní teploty. Produkty kondenzace s kyselinou d-lysergovou mají malou tendenci epimerizovat, při kondenzaci nevznikají žádné nerozpustné vedlejší produkty. Tyto jsou navíc dobře rozpustné ve vodě a proto se snadno odstraňují. Na rozdíl od fenyl-N-fenylfosforylamidochloridu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a dalších, výše uvedených činidel má anhydrid kyseliny propanfosforité nízkou toxicitu a není alergenem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava S-(+)-l-butanol-2-amidu kyseliny d-lysergové (methylergometrinu)
Připraví se roztok 1,3 g kyseliny d-lysergové v 50 ml dimethylformamidu K roztoku se přidá 0,8 ml S-(+)-2-aminobutanolu a reakční směs se vychladí na +5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě +5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50% roztoku anhydridů kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografíí na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,3 g (80 %), teplota tání = 187,2 °C.
Příklad 2. Příprava S-(+)-l-propanol-2-amidu kyseliny d-lysergové (ergometrinu)
Připraví se roztok 1,3 g kyseliny d-lysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,7 ml S-(+)-2-aminopropanolu a reakční směs se vychladí na +5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě +5 °C. Po následující přidání 5,3 ml 50% roztoku anhydridů kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti
-3CZ 287047 B6 minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,29 g (83%), teplota tání = 177,3 °C.
Příklad 3. Příprava S-(+)-l-butanol-2-amidu kyseliny d-dihydrolysergové
Připraví se roztok 1,29 g kyseliny d-dihydrolysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,8 ml S-(+)-2-aminobutanolu a reakční směs se vychladí na +5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě +5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50% roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,45 g (89 %), teplota tání = 189,2 °C.
Příklad 4. Příprava S-(+)-l-propanol-2-amidu kyseliny d-dihydrolysergové
Připraví se roztok 1,29 g kyseliny d-dihydrolysergové v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,7 ml S-(+}-2-aminopropanolu a reakční směs se vychladí na +5 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,6 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplot +5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50% roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,43 g (92 %), teplota tání = 200,7 °C.
Příklad 5. Příprava anilinu kyseliny d-dihydrolysergové
Připraví se roztok 1,29 g kyseliny d-dihydrolysergové v 50 ml dimethylformamidu. K. roztoku se přidá 0,8 ml předestilovaného anilinu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě +5 °C. Po následujícím přidání 5,3 ml 50% roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v dimethylformamidu se reakční směs míchá 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje po přidání 50 ml vody dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se oddělí, extrahuje ještě 2 x 50 ml vody a zahustí na odparek. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, eluce se provádí dichlormethanem, postupně polarizovaným methanolem. Výtěžek 1,5 g (91 %), teplota tání = 215,2 °C.
Příklad 6. Příprava N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-methyI-ergolin-8p-karboxamidu
Připraví se roztok 1,3 g kyseliny d-dihydrolysergové v 120 ml ethylacetátu. K roztoku se přidají 2 ml Ν,Ν-dimethyl-trimethylendiaminu a reakční směs se vychladí na +5 °C. Poté se k reakční směsi přidají 4 ml triethylaminu a reakční směs se míchá 25 min při teplotě +5 °C. Po následujícím přidání 8 ml 50% roztoku anhydridu kyseliny propanfosforité v ethylacetátu se reakční směs míchá 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá 0,4 g aktivního uhlí a po 15-ti minutovém míchání se aktivní uhlí separuje na vrstvě křemeliny. Reakční směs se extrahuje
-4CZ 287047 B6 ml nasyceného vodného roztoku NaHCOj. Organická fáze se oddělí, a zahustí ke krystalizaci. Výtěžek 1,58 g (92,9 %) teplota tání 176,8 °C.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů obecného vzorce I, ve kterémRi - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo l-hydroxy-2-alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,R2 - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, aiylovou skupinu se 6 atomy uhlíku v kruhu nebo skupinu -(CH2)n-N(R5R6), kde R5 a Ré znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n je celé číslo 1 až 5,R3 - značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,R4 - značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, x-y - značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (III) ve kterémR-3, R4 a x-y mají shora uvedený význam, kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce IIIHNZR1 ve kterém R] a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze, organického rozpouštědla a kondenzačního činidla anhydridu kyseliny propanfosforité vzorce IV (IV) ve kterém m > 3.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kondenzační činidlo vzorce IV aplikuje ve formě roztoku v organickém rozpouštědle.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny tvořené ethylacetátem, toluenem, dichlormethanem, dimethylformamidem, acetonem, chloroformem, tetrahydrofuranem, dioxanem nebo směsí kterýchkoli z těchto rozpouštědel.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije sloučenina vybraná ze skupiny tvořené pyridinem, N-ethylpiperidinem, triethylaminem, hydroxidem draselným, hydroxidem sodným, bezvodým uhličitanem draselným nebo bezvodým uhličitanem sodným.
- 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a aminem obecného vzorce III provádí při teplotě od -10 °C až do +130 °C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998571A CZ287047B6 (cs) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998571A CZ287047B6 (cs) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ57198A3 CZ57198A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ287047B6 true CZ287047B6 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5461924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998571A CZ287047B6 (cs) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ287047B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106397429A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 成都倍特药业有限公司 | 一种麦角新碱的制备方法 |
| CN106866657A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-06-20 | 成都倍特药业有限公司 | 一种麦角新碱的制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ309620B6 (cs) * | 2020-07-31 | 2023-05-24 | Mihulka, s.r.o | Způsob přípravy amidů kyseliny lysergové a jejich derivátů |
-
1998
- 1998-02-26 CZ CZ1998571A patent/CZ287047B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106397429A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 成都倍特药业有限公司 | 一种麦角新碱的制备方法 |
| CN106866657A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-06-20 | 成都倍特药业有限公司 | 一种麦角新碱的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ57198A3 (cs) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013535220A (ja) | ツブリシンを調製するためのプロセス | |
| CA2901337A1 (en) | Processes for preparing tubulysins | |
| CA3135024A1 (en) | Methods for synthesizing .beta.-homoamino acids | |
| JPH01157998A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 | |
| CZ287047B6 (cs) | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů | |
| JPH02149577A (ja) | トコフェロール アミノアルキルカルボン酸エステルおよびその塩 | |
| JPH06340603A (ja) | α−ハロゲン化カルボン酸エステル | |
| CZ279431B6 (cs) | Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů | |
| CA2903599A1 (en) | Methods for making cancer compositions | |
| ES2439322T3 (es) | Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3567705A (en) | N-(delta-(6-purinylthio)valeryl)amino acids and peptides | |
| NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| KR19980702738A (ko) | 산화질소 신타아제 억제제 활성을 갖는 아르기닌 유사체 | |
| EP1373225B1 (en) | Process for coupling amino acids to an antifolate scaffold | |
| US2994692A (en) | Process of preparing nu-trityl peptides | |
| Pochopin et al. | Kinetics of rearrangement and hydrolysis of amino acid derivatives of prazosin | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| KR20120108225A (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 | |
| FI59595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| US4175084A (en) | Coupling products of biologically active amines | |
| JPS61161278A (ja) | ３‐置換インドールの調製方法 | |
| Voynikov et al. | Novel leucine derived amides of theophylline-7-acetic acid | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP3525341B2 (ja) | ３，５−ジオキサ−１２−アザウルチタン化合物及びそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080226 |