JP2013535220A - ツブリシンを調製するためのプロセス - Google Patents

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Abstract

ツブリシンは、抗癌療法剤として関心が持たれている、天然に生じる一連の細胞障害薬である。天然に生じるおよび非天然に生じるツブリシンならびに、それらの類縁体および誘導体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体が記載される。

Description

本明細書に記載の発明は、ツブリシンを調製するためのプロセスに関する。
ツブリシンは、粘液細菌類の細菌種から単離された新たなクラスの天然物に属する（F. Sasse, et al., J. Antibiot. 2000, 53, 879-885）。細胞骨格相互作用薬として、ツブリシンは、チューブリンの重合を阻害し、細胞サイクルの停止とアポトーシスを引き起こす有糸分裂毒である（H. Steinmetz, et al., Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4888-4892；M. Khalil, et al., ChemBioChem. 2006, 7, 678-683；G. Kaur, et al., Biochem. J. 2006, 396, 235-242）。ツブリシンは、極めて活性の高い細胞障害性分子であり、エポチロン、パクリタキセル、ビンブラスチンなどの臨床的に関連する従来の化学療法剤の細胞増殖阻害能を超える。さらに、多剤耐性細胞株に対しても活性を有する（A. Domling, et al., Mol. Diversity 2005, 9, 141-147）。この化合物は、一連の癌細胞株で試験すると、高い細胞障害性を示し、ピコモルオーダーでも、特に低い範囲のＩＣ５０値を有する。このようなことから、ツブリシンは、可能性のある抗癌療法剤として関心が持たれている。
ツブリシンを、本明細書に記載する。構造的に、ツブリシンは、以下に示す式Ｔの化合物
Figure 2013535220

（式中、
Ａｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４である。）およびその薬学的に許容される塩をはじめとして、直鎖状テトラペプチド骨格を含むことが多い。
本明細書に記載のツブリシンのもうひとつの例示的な群は、特に、Ｎ−メチルピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、
Figure 2013535220

上記各々の類縁体および誘導体などの１つまたは２つ以上の非天然に生じるまたは疎水性のアミノ酸の一部で構成される。さらに活性の高い天然に生じるツブリシンの分子構造に共通するひとつの特徴に、式（Ｔ）においてＲ２−Ｃ（Ｏ）で表される酸感受性および／または塩基感受性のＮ−アシルオキシメチル置換基（またはホルムアルデヒドのＮ，Ｏ−アセタール）がある。
本明細書に記載のツブリシンのもうひとつの例示的な群は、式１で表されるものである。
Figure 2013535220

Figure 2013535220
Ｃ末端のツブフェニルアラニン（ＲＡ＝Ｈ）を有するツブリシンＤの全合成（H. Peltier, et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16018-16019）が報告されている。最近になって、ツブリシンＢ（ＲＡ＝ＯＨ）の合成に対する改変された合成プロトコール（O. Pando, et at., Org. Lett. 2009, 11, 5567-5569）が報告されている。しかしながら、さらに大量のツブリシンを得るために印刷物にある手順に従う試みは成功しなかった。これは、ある意味では、収率の低さ、不純物の除去が困難であること、高価なクロマトグラフィーによる工程が必要であることおよび／またはいくつかの工程の再現性に欠けることによる障害である。抗癌療法剤にツブリシンを用いることへの関心がゆえに、ツブリシンおよびそれらの類縁体および誘導体を調製するための、信頼でき、なおかつ効率的なプロセスの必要性が強調されている。本明細書に記載されているのは、式（Ｔ）および式（１）の化合物をはじめとして、天然ツブリシンまたはそれらの類縁体または誘導体を生成するための改善されたプロセスである。
本発明の例示としての一実施形態では、天然のツブリシンあるいは、それらの類縁体または誘導体（式（Ｔ）および式（１）の化合物を含む）を調製するためのプロセスが、本明細書に記載される。これらのプロセスは、本明細書に記載の１つまたは２つ以上の工程を含む。もうひとつの実施形態では、式Ｂで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々が独立に任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のｎ−アルキルである）であって、式Ａで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルなどのシリル化剤と、イミダゾールなどの塩基とで処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ｒ５およびＲ６は各々、任意の置換基上に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式Ｃの化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから各々が独立に選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のｎ−アルキルであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りである）であって、式Ｂで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約−７８℃〜約０℃の範囲などの周囲温度未満の温度で、塩基および式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物（ここで、式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物と式Ｂの化合物とのモル比は約１〜約１．５である）で処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６は各々、任意の置換基に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式Ｄで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のｎ−アルキルであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、
ａ）式Ｅで表される化合物から、式（Ｅ１）（式中、Ｘ１は脱離基である）で表される化合物を調製する工程と、
ｂ）還元条件下、式Ｅ１で表される化合物の存在下にて、式Ｃで表される化合物を処理する工程とを含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は各々、任意の置換基に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式Ｆで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、化合物Ｄをヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は各々、任意の置換基に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式Ｇで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、化合物Ｆのシリルエーテルを、非塩基性フッ化物含有試薬で処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は各々、任意の置換基に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式Ｈで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ２およびＲ４は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、式Ｇで表される化合物を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２（式中、Ｘ２は脱離基である）のアシル化剤で処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は各々、任意の置換基に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式（Ｔ）で表されるツブリシンを調製するためのプロセス（式中、Ａｒ１は、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ３は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ２およびＲ４は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、式Ｈで表される化合物から活性エステル中間体を形成する工程と、この活性エステル中間体を、式Ｉで表される化合物と反応させて、式Ｔで表される化合物を得る工程とを含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220

Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は各々、任意の置換基に従来の保護基を含むものであってもよいことは理解できよう。
＝＝関連出願へのクロスリファレンス＝＝
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１０年８月６日にファイルされた米国仮特許出願第６１／３７１，４３３号の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体を本明細書に援用する。
一実施形態では、式Ｂで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のｎ−アルキルである）であって、式Ａで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220
式２の中間体シリルエーテルの過去に報告された調製物では、大幅に過剰なトリエチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ）およびルチジンを使用することが説明されている（たとえば、Peltier, et al., 2006を参照のこと）。報告されたプロセスでは、反応の生成物に対してクロマトグラフィーによる精製工程が必要になることが、見出された。この報告されたものとは対照的に、驚くべきことに、本明細書では、これよりも反応性の低い試薬であるＴＥＳＣｌを使用できることが発見された。また、驚くべきことに、本明細書では、ＴＥＳＣｌは反応性の低い試薬であるが、それにもかかわらず、本明細書に記載のプロセスではほぼ理論量で使用できることも発見された。本明細書では、反応性が高めの試薬が安全上の問題となり得る大きな規模でプロセスを実施する場合に、反応性の低いＴＥＳＣｌの使用が好都合なことがあることは自明である。また、ほぼ理論量でＴＥＳＣｌを使用することで、クロマトグラフィーによる精製工程が不要になることも発見された。実施形態の代替例では、以後の精製なしでプロセスを実施する。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ６は、ｓｅｃ−ブチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ８は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、シリルエーテルは、ＴＥＳである。
本明細書に記載のプロセスの一具体例では、化合物１を１．０５当量のＴＥＳＣｌおよび１．１当量のイミダゾールで処理する、シリルエーテル２を高収率で調製するためのプロセスが記載される。
Figure 2013535220

上記の例の一代替例では、化合物２を、クロマトグラフィーによって精製しない。
もうひとつの実施形態では、式Ｃで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のｎ−アルキルであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される）であって、式Ｂで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約−７８℃〜約０℃の温度で、約１当量から約１．５当量の塩基と、約１当量から約１．５当量の式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２で表される化合物とで処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、式Ｂおよび式Ｃで表される化合物が、Ｂ’およびＣ’で以下のスキームに示す立体異性を有する、上記実施形態のプロセスが記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの例示的な実施形態では、約１当量から約１．３当量の式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物を用いる、上記実施形態のいずれか１つのプロセスが記載される。もうひとつの具体例では、約１．２当量の式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物を用いる、上記実施形態のいずれか１つのプロセスが記載される。もうひとつの具体例では、Ｒ２がｎ−プロピルである、上記実施形態のいずれか１つのプロセスが記載される。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ３である。
本明細書に記載のプロセスの一具体例では、Ｎ，Ｏ−アセタール３を調製するためのプロセスが記載される。もうひとつの具体例では、化合物２を、非プロトン溶媒中、約−４５℃で、１．１当量のカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）と、１．２当量のクロロメチルブタノエートとで処理する。もうひとつの具体例では、クロマトグラフィーによる精製なしで、上述の例のいずれかで形成される生成物を使用してもよい。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、式Ｄで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は各々独立に、任意に置換されたアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のｎ−アルキルであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、
ａ）式Ｅで表される化合物から、式（Ｅ１）（式中、Ｘ１は脱離基である）で表される化合物を調製する工程と、
ｂ）還元条件下、式Ｃで表される化合物を式Ｅ１で表される化合物で処理する工程と、を含むプロセスが、記載される。

Figure 2013535220

一具体例では、化合物３とＤ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸のペンタフルオロフェニルエステルとの混合物を、Ｈ２と、パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）を用いて還元し、化合物４を得る。本明細書では、ピペコリン酸の活性エステルのエピマー化が、反応時またはその調製時または過去に報告された反応条件下での還元時に起こり得ることが発見された。たとえば、エピマー化が起こらないとしている従来の報告（たとえば、Peltier, 2006を参照のこと）とは対照的に、これらの報告されたプロセスを大規模に繰り返す際に、ここでは、相当量のエピマー化された化合物が形成されることが見出された。また、本明細書では、報告されたプロセスを用いて、ブチリル基から化合物８への転位によって形成される相当量の転位生成物が形成されることが発見された。最後に、本明細書では、過去に報告されたプロセスを用いる場合の所望の生成物の一般的な収率は、報告されたものの約半分にすぎないことも発見された。本明細書では、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）と短い反応時間を用いることで、エピマー化反応に起因する不要な副生物と、転位反応に起因する副生物の両方の量が少なくなることが発見された。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、ｎは３である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ７はメチルである。
一具体例では、ペンタフルオロフェニルＤ−Ｎ−メチル−ピペコレートを調製するための反応時間を約１時間に制限することで、ジアステレオマーのトリペプチド９の形成が少なくなることが見出された。また、１０％Ｐｄ／Ｃ（ドライ）を、これよりも一般に用いられている湿触媒または湿った触媒に変えて、触媒として用いることで、還元時に形成されるエピマー９の量が少なくなることも発見された。また、１０％Ｐ／Ｃ（ドライ）および／または短めの反応時間を用いることでも、転位されたアミド８の形成が少なくなることも発見された。
Figure 2013535220
第２級ヒドロキシル基から保護基を除去することで、以下のスキームに示すように、所望の生成物５と環状Ｏ，Ｎ−アセタール副産物の不可分の混合物になることが、過去に報告されている。
Figure 2013535220
さらに、報告されたプロセスを繰り返す際、本明細書では、塩基性の条件を用いてメチルエステルを除去した後、ヒドロキシル基をアセチル化すると、過去には報告されていない別の副産物であるイソ−７が生じることが発見された。この別の副産物は、検出するのが困難であり、所望の化合物７から分離するのが困難である。理論に拘泥されることなく、本明細書では、イソ−７が、以下に示すように、Ｎ−ヒドロキシメチル基から第２級ヒドロキシル基へのブチレート基の転位に起因するように思われる。
Figure 2013535220
２つの脱保護工程を並べ替え、各脱保護反応に異なる条件を用いると、以下にさらに示すように、第２級ヒドロキシル基へのＲ４ＣＯ基の導入後、化合物７など、式Ｈで表される化合物の収率が改善されることが発見された。
もうひとつの実施形態では、式Ｆで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、化合物Ｄをヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、処理する工程が、水混和性溶媒に化合物Ｄを入れた溶液を、エステルの沈殿を最小限にする速度で、ヒドロラーゼ酵素を含有するバッファー溶液に加えることを含む前述のプロセス。もうひとつの実施形態では、約２４時間から約１００時間の時間をかけて、エステルを加える。もうひとつの実施形態では、約４８時間から約１００時間の時間をかけて、エステルを加える。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ８は、メチルである。もうひとつの実施形態では、ヒドロラーゼ酵素がエステラーゼである上述した実施形態のいずれか１つの実施形態が、記載される。もうひとつの実施形態では、エステラーゼが、ブタ肝臓エステラーゼである上述した実施形態のいずれか１つの実施形態が、記載される。
一具体例では、化合物４のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を、９０時間の時間をかけて、ブタ肝臓エステラーゼのバッファー溶液に加える。もうひとつの具体例では、バッファーは、リン酸バッファーである。もうひとつの具体例では、酵素の溶液は、ｐＨが６．５〜８．５である。もうひとつの具体例では、酵素の溶液は、ｐＨが７．４〜７．８である。使用するバッファー材料は、エステルを除去するのに用いられるヒドロラーゼ酵素に適合したどのようなバッファーであってもよいことは、自明である。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、式Ｇで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、化合物Ｆのシリルエーテルを、非塩基性フッ化物試薬で処理する工程を含むプロセスが、記載される。本明細書では、塩基性条件を用いることで、エステル基の転位に起因する副生物を生成して、化合物Ｇ’を得ることが可能であることが発見された。
Figure 2013535220
一具体例では、対応するアルコール６’の調製時に、化合物６をＥｔ３Ｎ・３ＨＦで処理し、ＴＥＳ−エーテルを切断する。ＴＥＳ−エーテルを切断するためのピリジン・ＨＦなどを含むがこれに限定されるものではない、化合物Ｆのシリルエーテルを切断するための他の非塩基性フッ化物試薬を、本明細書に記載の方法およびプロセスで使用してもよいことは、理解できよう。
もうひとつの実施形態では、式Ｈで表される化合物を調製するためのプロセス（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、式Ｇで表される化合物を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２（式中、Ｘ２は脱離基である）のアシル化剤で処理する工程を含むプロセスが、記載される。得られる生成物は、化合物ＨおよびＲ４ＣＯ２Ｈのさまざまな量の混合アルデヒドを含有するものであってもよいことは、自明である。もうひとつの実施形態では、上記の実施形態に記載のプロセスが、反応生成物を水で処理して、無水物を全くまたは実質的に含まずに、Ｈを調製する工程をさらに含む。もうひとつの実施形態では、Ｘ２がＲ４ＣＯ２である上述した実施形態のプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである上記実施形態のいずれか１つのプロセスが、記載される。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ４は、メチルである。もうひとつの実施形態では、Ｒ６がｓｅｃ−ブチルである上記実施形態のいずれか１つのプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、Ｒ７がメチルである上記実施形態のいずれか１つのプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、Ｒ５がイソプロピルである上記実施形態のいずれか１つのプロセスが、記載される。
Figure 2013535220
一具体例では、化合物６’を、ピリジン中、無水酢酸で処理する。本明細書では、形成される式７ａなどの過去には記載のない別のアシル化副産物の量を制限して、このプロセスのこの工程の時間を短くすることで、化合物Ｈの収率が改善されることが発見された。得られた生成物は、７と酢酸のさまざまな量の混合無水物を含むものであってもよいことは、自明である。もうひとつの実施形態では、上記の工程で得られる反応生成物を、ジオキサン中、水で処理すると、無水物を含まないまたは実質的に含まない化合物７が得られる。中間体混合無水物の加水分解時に、ジオキサンに代えて、他の溶媒を用いることも可能であることは、理解できよう。あるいは、この工程を溶媒なしで実施してもよい。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、ツブリシンＴを調製するためのプロセス（式中、Ａｒ１は、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ２およびＲ４は独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、任意に置換されたアルキルである）であって、
ｃ）式Ｈで表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、
ｄ）この活性エステル中間体を、式Ｉで表される化合物と反応させる工程とを含むプロセスが、記載される。
Figure 2013535220
本明細書では、この工程で、過去に報告されているようにＩの遊離酸（Ｒ１が水素である場合）を用いると、所望の生成物Ｔが添加したアミノ酸Ｉと反応し、過去には報告のない副反応でアミノ酸Ｉの複数のコピーを含むポリアミノ酸副産物を形成可能であることが発見された。また、本明細書では、化合物Ｉの添加前に、余分な活性エステル形成剤を除去すると、この副反応が許容できるレベルまで少なくなるか全くなくなることも発見された。一実施形態では、化合物Ｈを、過剰量の活性エステル形成剤およびペンタフルオロフェノールで処理し、化合物Ｈのペンタフルオロフェノールエステルを形成した後、化合物Ｉを添加する前に余分な活性エステル形成剤を除去する。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、４−置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、ＲＡ−置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、４−ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ３は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一具体例では、化合物７を、過剰量のカルボジイミドのポリマーバージョンとペンタフルオロフェノールで処理し、７のペンタフルオロフェニルエステルを形成し、ポリマーカルボジイミドを濾過により除去し、溶液にアミノ酸（Ｓ）−ツブチロシンを加えて、ツブリシンＢを得る。もうひとつの実施形態では、ポリマーカルボジイミドが、ポリスチレン−ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−シクロヘキサン（ＰＳ−ＤＣＣ）である上記実施形態のいずれか１つのプロセスが、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、式Ｄで表される化合物（ここで、化合物は、式Ｃ−１で表される化合物を含まないまたは実質的に含まない）が記載され、式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである。理論に拘泥することなく、本明細書では、対応する化合物Ｃから、アシル転移によって、化合物Ｃ−１が形成されると思われる。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、化合物８および／または化合物９を含まないまたは実質的に含まない化合物４が、記載される。もうひとつの実施形態では、化合物４の光学的に単一の形態が、形成される。
Figure 2013535220

Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、式オキサジン−２で表される化合物を含まないまたは実質的に含まない化合物Ｈが、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである、化合物Ｆが記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、式６で表される化合物が、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、化合物Ｇ’を含まないまたは実質的に含まない化合物Ｇが記載され、式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、以下に示すＧ’の異性体を含まないまたは実質的に含まない化合物６’が、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、化合物７ａを含まないまたは実質的に含まない化合物７が、記載される。
Figure 2013535220
もうひとつの実施形態では、Ｒ４は、Ｍｅであり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである、化合物Ｈが記載され、化合物Ｈは、Ｒ４およびＲ２がともにＭｅである化合物Ｈを含まないまたは実質的に含まない。
Figure 2013535220
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ６は、ｓｅｃ−ブチルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ３である。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、ｎは、３である。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、４−置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、ＲＡ−置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ａｒ１は、４−ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ｒ１は、水素である。
本発明の例示としての実施形態を、以下に列挙した項において、さらに説明する。
１．以下の式
Figure 2013535220

（式中、Ａｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、
Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４である）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
式Ａ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程
または
式Ｂ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、約−７８℃〜約０℃の温度で、塩基および式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物（ここで、前記式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物と前記式Ｂの化合物とのモル比は約１〜約１．５である）で処理する工程
または
ａ）式Ｅで表される化合物から、式（Ｅ１）（式中、Ｘ１は脱離基である）で表される化合物を調製する工程
Figure 2013535220

と、
ｂ）還元条件下、前記式Ｅ１で表される化合物の存在下にて、式Ｃ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を処理する工程
または
化合物Ｄ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）を、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程
または
化合物Ｆ
Figure 2013535220

のシリルエーテルを、非塩基性フッ化物試薬で処理する工程
または
式Ｇ
Figure 2013535220

で表される化合物を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２（式中、Ｘ２は脱離基である）のアシル化剤で処理する工程
または
ｃ）式Ｈ
Figure 2013535220

で表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、
ｄ）前記活性エステル中間体を、式Ｉ
Figure 2013535220

で表される化合物と反応させる工程
またはこれらの組み合わせを含む、プロセス。１ａ．Ｒ４は、任意に置換されたアルキルである、第１項に記載のプロセス。
２．式Ａ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程を含む、第１項または第１ａ項に記載のプロセス。
３．式Ｂ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、約−７８℃〜約０℃の温度で、塩基および式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物（ここで、前記式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物と前記式Ｂの化合物とのモル比は約１〜約１．５である）で処理する工程を含む、第１項または第１ａ項に記載のプロセス。
４．ａ）式Ｅで表される化合物から、式（Ｅ１）（式中、Ｘ１は脱離基である）で表される化合物を調製する工程
Figure 2013535220

と、
ｂ）還元条件下、前記式Ｅ１で表される化合物の存在下にて、式Ｃ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を処理する工程と、を含む、第１項または第１ａ項に記載のプロセス。
５．化合物Ｄ
Figure 2013535220

（式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）を、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含む、第１項または第１ａ項に記載のプロセス。
６．式Ｇ
Figure 2013535220

で表される化合物を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２（式中、Ｘ２は脱離基である）のアシル化剤で処理する工程を含む、第１項または第１ａ項に記載のプロセス。
７．ｃ）式Ｈ
Figure 2013535220

で表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、
ｄ）前記活性エステル中間体を、式Ｉ
Figure 2013535220

で表される化合物と反応させる工程と、を含む、第１項または第１ａ項に記載のプロセス。
８．Ｒ１は、水素、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、第１項〜第７項のいずれか１項または第１ａ項に記載のプロセス。９．Ｒ１は、水素である、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１０．Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１１．Ｒ２は、ｎ−ブチルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１２．Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１３．Ｒ３は、メチルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１４．Ａｒ１は、フェニルまたはヒドロキシフェニルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１５．Ａｒ１は、４−ヒドロキシフェニルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１６．Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１７．Ｒ４は、メチルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１８．Ｒ５は、分岐状のＣ３〜Ｃ６またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。１９．Ｒ５は、イソプロピルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２０．Ｒ６は、分岐状のＣ３〜Ｃ６またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２１．Ｒ５は、ｓｅｃ−ブチルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２２．Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２３．Ｒ７は、メチルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２４．Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ３である、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２５．Ａｒ１は、置換フェニルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２６．Ａｒ１は、４−置換フェニルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２７．Ａｒ１は、ＲＡ−置換フェニルである、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。２８．Ａｒ１は、４−ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である、上述の項のいずれか１項に記載のプロセス。
本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、総称および単体の両方で、天然に生じるツブリシンと、ツブリシンの類縁体および誘導体とをいうことは、理解できよう。ツブリシンの具体例を表１に示す。
本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は主に、本明細書に記載の化合物と、それらの類縁体および誘導体とをいう。また、上記のそれぞれにおいて、対応する薬学的に許容される塩も、本明細書に記載の例示的な実施形態に含まれることは理解できよう。
このような誘導体は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、１つまたは２つ以上の保護基（protection group）または保護する基（protecting group）を含む本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の他の化合物の調製に用いられる化合物など）を含むものであってもよいことを理解できよう。
また、本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体もいい、それらのさまざまな類縁体および誘導体のプロドラッグも含む。また、本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、本明細書に記載の化合物各々の非結晶の構造のみならず、すべての形態的な構造も合わせていう。また、本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、本明細書に記載の化合物のすべての水和物または他の溶媒和物をいう。
上述した実施形態の各々を、化学的に関連のある方法で組み合わせ、本明細書に記載の実施形態のサブセットを生成してもよいことは、理解できよう。したがって、このようなサブセットもすべて、本明細書に記載の発明の例示的な実施形態であることも理解できよう。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を含むものであってもよいし、そうでなければ、複数の立体異性体として存在できるものであってもよい。一実施形態では、本明細書に記載の発明は、特定の立体化学要件に限定されるものではなく、化合物ならびに、これらを含む組成物、方法、用途、医薬剤は、光学的に単一であってもよいし、多岐にわたる立体異性混合物のいずれか（エナンチオマーのラセミ混合物および他の混合物、他のジアステレオマー混合物などを含む）であってもよいことは、理解できよう。また、立体異性体のこのような混合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心に単一の立体化学構造を含むと同時に、１つまたは２つ以上の他のキラル中心に立体化学構造の混合物を含むものであってもよいことも理解できよう。
同様に、本明細書に記載の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、（Ｅ）−二重結合および（Ｚ）−二重結合などの幾何学中心を含むものであってもよい。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の発明は、特定の幾何学異性体要件に限定されるものではなく、化合物ならびに、これらを含む組成物、方法、用途、医薬剤は、単一の異性体であってもよいし、多岐にわたる幾何学異性体混合物のいずれであってもよいことは、理解できよう。また、幾何学異性体のこのような混合物は、１つまたは２つ以上の二重結合に単一の構成を含んでもよいが、１つまたは２つ以上の他の二重結合に幾何学異性体の混合物を含むものであってもよいことは、理解できよう。
本明細書で使用する場合、非プロトン溶媒という用語は、反応条件下で、溶質（単数または複数）にプロトンを供与しない溶媒をいう。非プロトン溶媒の具体例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２，５−ジメチル−テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などである。これらの溶媒の混合物を本明細書に記載のプロセスで使用してもよいことは自明である。
本明細書で使用する場合、ある当量の試薬とは、開始材料を所望の生成物に変換するのに必要な理論量の試薬をいう。すなわち、１モルの開始材料を１モルの生成物に変換するのに、理論上１モルの試薬が必要とされる場合、試薬１当量は試薬１モルを表す。１モルの開始材料を１モルの生成物に変換するのに、理論上Ｘモルの試薬が必要とされる場合、試薬１当量は試薬Ｘモルを表す。
本明細書で使用する場合、活性エステル形成剤という用語は主に、カルボン酸を活性エステルに変換するのに使用できる試薬または試薬の組み合わせをいう。
本明細書で使用する場合、活性エステルという用語は主に、エステルの二価の酸素部分が脱離基であって、その結果、アミン、アルコールまたはスルフヒドリル基などの官能基を有する化合物と反応するための活性化エステルとなっている、カルボン酸エステル化合物をいう。活性エステル形成化合物の具体例は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、電子吸引性基で置換されたフェノール（４−ニトロフェノールなどであるが、これに限定されるものではない）、ペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｎ’−二置換イソ尿素、置換されたヒドロキシヘテロアリール（２−ピリジノリンなどであるが、これに限定されるものではない）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、シアノメタノールなどである。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は穏やかである。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は、周囲温度または周囲温度未満で実施される。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は、強塩基を添加することなく実施される。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は、共役酸のｐＫａが約１１またはそれ未満、約１０．５またはそれ未満などの第３級アミン塩基といった、第３級アミン塩基を添加して実施される。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含み、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。アルキニルが、１つまたは２つ以上の二重結合を含んでもよいことは理解できよう。また、特定の実施形態では、アルキルは、好都合なように長さが制限されている（Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４など）ことも理解できよう。さらに、特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルは各々、好都合なように長さが制限されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４など）ことも理解できよう。本明細書では、アルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基の長さが短ければ短いほど化合物の親油性の増し方を小さくでき、よって薬物動態挙動も異なるものとなることは、自明である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部が環状である。シクロアルキルアルキルがシクロアルキルのサブセットであることは、理解できよう。シクロアルキルが多環であってもよいことも理解できよう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−２−イル、アダマンチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含み、かつ、少なくとも１つの二重結合を含み、この場合の鎖の少なくとも一部は環状である。１つまたは２つ以上の二重結合が、シクロアルケニルの環部分および／またはシクロアルケニルの非環部分にあってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々、シクロアルケニルのサブセットであることも理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことも理解できよう。シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。また、鎖形成シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルは、好都合なように長さが制限されている（Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ５〜Ｃ６など）ことも理解できよう。本明細書では、それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するアルキルおよび／またはアルケニル鎖が短ければ短いほど化合物の親油性の増し方を小さくでき、よって薬物動態挙動も異なるものとなることは、自明である。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子との両方を含み、任意に分岐した、原子の鎖を含む。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定のバリエーションでは、ヘテロ原子の例に、リンおよびセレンも含む。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含む「シクロヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキルなど、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子との両方を含み、任意に分岐した、原子の鎖を含む。この場合、鎖の少なくとも一部が環状である。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定のバリエーションでは、ヘテロ原子に、リンおよびセレンも含む。シクロヘテロアルキルの例として、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族炭素環および芳香族複素環基など、単環および多環の芳香族基を含む。本明細書で使用する場合、「カルバリル」という用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族炭素環基を含む。本明細書に記載の芳香族炭素環基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族複素環基を含む。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キニキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、基ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを含み、この場合、ジアルキルアミノの２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい（すなわち、アルキルアルキルアミノであってもよい）。たとえば、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。また、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の用語を修飾するか、別の用語によって修飾される場合、アミノという用語の上記のバリエーションもそこに含まれることは、理解できよう。たとえば、アミノアルキルは、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。たとえば、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。
本明細書で使用する場合、「アミノおよびその誘導体」という表現は、本明細書に記載したようなアミノならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、アシルアミノなど（各々が任意に置換されている）を含む。「アミノ誘導体」という用語は、尿素、カルバメートなども含む。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という表現は、ＯＨならびに、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、アシルオキシなど（各々が任意に置換されている）を含む。「ヒドロキシ誘導体」という用語は、カルバメートなども含む。
本明細書で使用する場合、「チオおよびその誘導体」という表現は、ＳＨならびに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、アシルチオなど（各々が任意に置換されている）を含む。「チオ誘導体」という用語は、チオカルバメートなども含む。
本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、ホルミルならびに、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニル、など（各々が任意に置換されている）を含む。
本明細書で使用する場合、「カルボキシレートおよびその誘導体」という表現は、基ＣＯ２Ｈおよびその塩、そのエステルおよびアミドならびに、ＣＮを含む。
「任意に置換された」という表現は、本明細書で使用する場合、ラジカル上で水素原子を任意に置換された他の官能基にする置換を含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、「任意に置換されたアリール」という表現は、アリール上で水素原子を任意に置換された他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されている。
置換基の例として、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺＸ（式中、ｘは０〜６の整数であり、ＺＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されたアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、ニトロから選択されるか、あるいは、ＺＸは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は各々独立に、出現する都度、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）から選択される）があげられるが、これらに限定されるものではない。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、主に、生物系に投与されると、一つ又は複数の自然な化学反応、一つ又は複数の酵素による化学反応および／または一つ又は複数の代謝化学反応あるいは、これらの組み合わせのうちの１つまたは２つ以上の結果として、生物学的に活性な化合物を生成する化合物をいう。in vivoでは、プロドラッグは一般に、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物化学または他のin vivoでのプロセスによって作用して、薬理学的に一層活性の高い薬剤を遊離または再生させる。この活性化は、被投与体の内在性酵素の作用によって起こることもあれば、プロドラッグの投与前、投与後あるいは投与時に被投与体に投与される非内在性の酵素の作用によって起こることもある。プロドラッグの使用に関するこれ以上の詳細については、米国特許第５，６２７，１６５号およびPathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)に記載されている。プロドラッグは、ターゲット・デリバリー、安全性、安定性などの目的が達成されると、好都合なことにすぐに元の薬剤に変換され、その後すみやかにプロドラッグを形成している基の放出された残りが排出されることは、自明である。
プロドラッグは、最終的にin vivoで切断されて、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの化合物に存在する１つまたは２つ以上の官能基になる基を結合することによって、本明細書に記載の化合物から調製してもよいものである。プロドラッグの例として、基が、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボキシレートエステルならびに、結合した基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。活性エステルとも呼ばれるエステルの例として、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどの、ジ−低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基があげられるが、これらに限定されるものではない。
別のプロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物の溶解性および／または安定性を高めるよう機能するアミドまたはリン基などの化学的な部分を含む。アミノ基用の別のプロドラッグの例として、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；未置換のアロイルあるいは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（各々、１〜３個のハロゲン原子のうちの１つまたは２つ以上で任意にさらに置換される）で置換されたアロイルなどの任意に置換されたアロイル；未置換のアリールラジカルあるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（各々、１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換される）で置換されたアリールラジカルなどの任意に置換されたアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；未置換であるか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（各々、１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換される）で置換されたヘテロアリールラジカルなど、ヘテロアリール部分にＯ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されたヘテロアリールアルカノイルがあげられるが、これらに限定されるものではない。ここに例示した基は、あくまで例にすぎず、すべてを網羅したものではなく、従来のプロセスで調製できるものである。
プロドラッグ自体は、有意な生物学的活性を持つのではなく、in vivoへの投与後に、自然な化学反応（単数または複数）、酵素による化学反応（単数または複数）および／または代謝化学反応（単数または複数）あるいは、これらの組み合わせのうちの１つまたは２つ以上が生じて、生物学的に活性であるか、生物学的に活性な化合物の前駆体である、本明細書に記載の化合物を生成する場合もあることは、理解できよう。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であることは自明である。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善によって、薬剤の有効性または安全性を改善するよう機能し得ることが多いのも自明である。プロドラッグとは、望ましくない薬剤特性を単にマスクするか、薬剤の送達性を改善する基を含む本明細書に記載の化合物の誘導体もいう。たとえば、１つまたは２つ以上の本明細書に記載の化合物が、うまくゆけば抑制されまたは最低限に抑えられるような、望ましくない特性を示し、薬剤の臨床応用時に、薬剤の経口吸収率の低さ、部位特異性の欠如、化学的不安定さ、毒性、患者による許容しくにさ（味が悪い、臭い、注射部位の痛みなど）といった、薬理学的、薬学的または薬物動態学的障壁になるかもしれない。本明細書では、プロドラッグまたは可逆的誘導体を用いる他の戦略が、薬剤の臨床用途を最適化するにあたって有用なものとなり得ることは自明である。
本明細書で使用する場合、「処理する」、「接触させる」または「反応させる」という表現は、化学反応についていう場合、２種類または３種類以上の試薬を、適当な条件下で添加または混合し、表記の生成物および／または所望の生成物を生成することを意味する。表記の生成物および／または所望の生成物を生成する反応が、必ずしも、最初に添加した２種類の試薬の組み合わせから直接的に生じるとはかぎらない、すなわち、最終的に表記の生成物および／または所望の生成物の形成につながる混合物で生成される１つまたは２つ以上の中間体が存在することもあるのは、自明であろう。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は主に、指定の成分を指定の量で含む生成物のみならず、直接的または間接的に、指定の成分を指定の量で用いた組み合わせから得られる生成物をいう。本明細書に記載の組成物を、本明細書に記載の単離された化合物から調製してもよいし、本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製してもよいことは、理解できよう。また、本明細書に記載の化合物のアモルファス、非アモルファス、部分結晶性、結晶性および／または他の形態などから組成物を調製してもよいことも理解できよう。また、本明細書に記載の化合物のさまざまな水和物および／または溶媒和物から組成物を調製してもよいことも理解できよう。したがって、本明細書に記載の化合物に関連するこのような薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな形態的な構造および／または溶媒和物または水和物の構造の各々または組み合わせを含むものと理解される。たとえば、組成物は、１種類または２種類以上のキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含むものであってもよい。本明細書に記載の化合物またはこれらを含む組成物を、治療有効量で、本明細書に記載の方法に適した従来の剤形で調製してもよい。本明細書に記載の化合物またはこれらを含む組成物（このような調製物など）は、本明細書に記載の方法に合った多岐にわたる従来の経路かつ、多岐にわたる剤形で、既知の手順（概要については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)を参照のこと）を用いて、投与できるものである。
Figure 2013535220

ジペプチド３の合成
４．９ｇのジペプチド１（１１．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６０ｍＬに溶解させ、得られた溶液に０℃でイミダゾール（０．８７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をわずかに温め、すべての固体を溶解させて再度０℃まで冷却した。ＴＥＳＣｌ（２．０２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物をアルゴン中で攪拌し、２時間かけて室温まで温めた。ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、完全に変換されたことがわかった。反応物を濾過してイミダゾールＨＣｌ塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水性相をジクロロメタンで逆洗浄し、ひとつにした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、減圧下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、６．４ｇの粗生成物２（ｖｓは理論収率の５．９ｇ）を得た。
この粗生成物２を再度トルエンと同時蒸発させ、それ以上精製することなく使用した。ＴＥＳ保護したジペプチドを３８ｍＬのＴＨＦ（無水、阻害剤を含有せず）に溶解させ、−４５℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、２５．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加える前に１５分間攪拌した。ＫＨＭＤＳの添加が完了した後、反応混合物を−４５℃で１５分間攪拌し、クロロメチルブチレート（１．８ｍＬ、１．２当量、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、明るい黄色から青みがかった色に変化した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、開始材料の大部分が変換されたことがわかった。ＬＣ−ＭＳでは、約７％の開始材料が残っていることが示された。３ｍＬのＭｅＯＨを加えて反応を停止させ、混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮して油性の残渣を得た。この残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグを通してカリウム塩を除去した。プラグを１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄し、回収した溶出液をひとつにして、減圧下で濃縮した。この粗アルキル化生成物を別のシリカプラグに通し（生成物／シリカ＝１：５０）、１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、残った開始材料を除去し、５．７ｇの生成物３を得た（二工程、収率７６％）。
Figure 2013535220

トリペプチド４の合成
アルキル化ジペプチド３（４．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペコリナート（ＭＥＰ）（４．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、４当量）、ペンタフルオロフェノール（５．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、４．４当量）をフラスコに加えた。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、８６ｍＬ）を混合物に加えた。この混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、４．７７ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、４．４当量）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、乾燥、１．７ｇ）を加えた。フラスコを水素中（３０〜３５ｐｓｉ）で５時間振盪した。反応混合物をＨＰＬＣで分析した。開始材料が３％未満であることが明らかになった。この混合物を珪藻土で濾過した。珪藻土を酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。濾液と酢酸エチル抽出物とをひとつにし、分液漏斗に移し、１％ＮａＨＣＯ３／１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄（２００ｍＬ×４）した。有機層を単離し、ロータリーエバポレーターで減圧下にて蒸発させた。粗生成物を４０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）に溶解させた。粗生成物溶液をBiotage C18カラム（フラッシュ６５ｉ、３５０ｇ、４５０ｍＬ、６５×２００ｍｍ）に流し、バッファーＡ［１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ（１：１）］およびＢ（ＡＣＮ、アセトニトリル）で溶出した。画分を回収し、ロータリーエバポレーターで揮発させて有機溶媒を除去した。１０％ＮａＣｌ溶液１００ｍＬと、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１００ｍＬとをフラスコに加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。２．５ｇのトリペプチド中間体４が得られた（収率５０％）。
Figure 2013535220

トリペプチド酸６の合成
３０℃の０．０５Ｍホスフェート（ｐＨ＝７．４）２Ｌに、３．６ｇのブタ肝臓エステラーゼ（１７単位／ｍｇ）を加えた。３．０ｇのメチルエステル４を１００ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。この溶液の最初の５０ｍＬを１．１ｍＬ／時の速度で加え、残りの半分を１．２ｍＬ／時の速度でシリンジポンプにて加えた。添加完了後、反応混合物を３０℃で数時間攪拌しておいた。反応混合物のＥｔＯＡｃ抽出物のＨＰＬＣによって、反応が完了したことがわかった。反応混合物を１Ｌずつ反応容器から抜き、ＥｔＯＡｃで抽出（３×１Ｌ）した。ひとつにした抽出物をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下にて濃縮した。２．８ｇの生成物６が回収された（９５％）。この生成物は、前の反応から持ち込まれたペンタフルオロフェノール以外、ＵＰＬＣ分析では不純物が無いようにみえた。
中間体６のスペクトルデータ：LCMS (ESI) [M+H]+ 697.3; 1H NMR (CD3OD) 8.02 (s, 1 H), 5.94 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.65(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.63 (s, br, 1 H), 2.91 (br, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.53-2.14 (m, 3 H), 2.14-1.94 (m, 4 H), 1.94-1.74 (m, 4 H), 1.74-1.50 (m, 4 H), 1.28-1.17 (m, 1 H), 1.02-0.83 (m, 24 H), 0.71-0.55 (m, 6 H)。
Figure 2013535220

ツブリシンＢの合成
１．４ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のトリペプチド６を８．４ｍＬのＴＨＦに溶解させ、３２７．４μＬ（２．０１ｍｍｏｌ）の３ＨＦ・ＮＥｔ３を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（１０％〜１００％アセトニトリル、ｐＨ７のバッファー）で、ＴＥＳ基の完全な脱保護を確認した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を高真空下で５分間乾燥させた。粗生成物を乾燥ピリジン８．４ｍＬに溶解させた。２．８５ｍＬ（３０．１５ｍｍｏｌ、１５当量）のＡｃ２Ｏを０℃で加えた。得られた透明な溶液を室温にて３．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（１０％〜１００％アセトニトリル、ｐＨ７．０）では、＞９８％変換されたことが示された。５６ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発（３×）させ、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物７を直接、次の反応に使用した。
中間体７のスペクトルデータ：LCMS (ESI) [M+H]+ 625.2; 1H NMR (CD3OD) 8.00 (s, 1 H), 6.00(s, br, 1 H), 5.84 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.63(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.09 (br, 1 H), 2.60-2.20 (m, 7 H), 2.12 (s, 3 H), 2.09-1.86 (m, 3 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.59(m, 5 H), 1.19 (m, 1 H), 1.03-0.81 (m, 15 H); 13C NMR (CD3OD) 176.2, 174.2, 172.1, 169.1, 155.5, 125.2, 71.4, 69.6, 56.6, 55.5, 44.3, 37.7, 37.1, 36.4, 32.0, 31.2, 25.6, 23.7, 21.0, 20.9, 20.7, 19.3, 16.5, 14.2, 11.0
方法Ａ。粗トリペプチド酸７をＥｔＯＡｃ（無水）２８ｍＬに溶解させ、７４０ｍｇ（４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）のペンタフルオロフェノールを加えた後、１．０４ｇ（５．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＣを加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ（５％〜８０％アセトニトリル、ｐＨ＝２．０、ギ酸）分析では、＞９５％変換されたことが示された。尿素副生物を濾別し、ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣を高真空下にて５分間乾燥させた。この残渣を８．４ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ツブチロシン塩酸塩（Ｔｕｔ−ＨＣｌ、６７８．７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（２．２８ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ、６．５当量）を加えた。得られた透明な溶液を室温にて１０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（X-bridgeカラム、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ＝６．３、２５％〜１００％アセトニトリル）で精製した。純粋な画分をひとつにし、アセトニトリルを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出（３×）し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣を高真空下にて１時間乾燥させて、所望の生成物５１３ｍｇを得た（６からの合計収率３１％）。
方法Ｂ。トリペプチド７（２２９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（無水）、１３４に溶解させた。ペンタフルオロフェノール９ｍｇ（０．７３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、樹脂上で９７０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＣを加えた。得られた反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析では、＞９６％変換されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、高真空下にて５分間乾燥させた。残渣を３．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、Ｔｕｔ−ＨＣｌ（１２３．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．３８６ミリモル、６．５当量）を加えた。得られた透明な溶液を室温にて１０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（X-bridgeカラム、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２５％〜１００％、２ラン）で精製した。純粋な画分をひとつにし、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出（２×）し、ひとつにしたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去した。残渣を高真空下にて１時間乾燥させて、所望の生成物１７５ｍｇを得た（６からの合計収率５８％）。
Figure 2013535220

ジペプチド３の大規模合成
１０．２ｇのジペプチド１（２５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１３０ｍＬに溶解させ、得られた溶液に０℃でイミダゾール（１．９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をわずかに温め、すべての固体を溶解させて再度０℃まで冷却した。ＴＥＳＣｌ（４．５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物をアルゴン中で攪拌し、２時間かけて室温まで温めた。ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、完全に変換されたことがわかった。反応物を濾過してイミダゾールＨＣｌ塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水性相をジクロロメタンで逆洗浄し、ひとつにした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、減圧下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、１２．２ｇの生成物２を得た。
この粗生成物２を再度トルエンと同時蒸発させ、それ以上精製することなく使用した。ＴＥＳ保護したジペプチドを８０ｍＬのＴＨＦ（無水、阻害剤を含有せず）に溶解させ、−４５℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加える前に１５分間攪拌した。ＫＨＭＤＳの添加が完了した後、反応混合物を−４５℃で１５分間攪拌し、クロロメチルブチレート（３．６ｍＬ、１．２当量、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、明るい黄色から青みがかった色に変化した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、反応が完了したことがわかった。２０ｍＬのＭｅＯＨを加えて反応を停止させ、混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮して油性の残渣を得た。この残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグを通してカリウム塩を除去した。プラグを１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄し、回収した溶出液をひとつにし、減圧下で濃縮して、１２．１ｇの生成物３を得た（二工程、収率７６％）。
Figure 2013535220

トリペプチド４の大規模合成
アルキル化ジペプチド３（７．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペコリナート（ＭＥＰ）（７．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、４当量）、ペンタフルオロフェノール（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、４．４当量）をフラスコ二加えた。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１５２ｍＬ）を混合物に加えた。この混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、８．４３ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ、４．４当量）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、乾燥、３．０ｇ）を加えた。フラスコを水素中（３０〜３５ｐｓｉ）で５時間振盪した。反応混合物をＨＰＬＣで分析した。反応が完了した。混合物をセライトで濾過した。このセライトを酢酸エチル５００ｍＬで洗浄した。これらの溶液をひとつにして、分液漏斗に移し、１％ＮａＨＣＯ３／１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄（２５０ｍＬ×４）した。有機層を単離し、ロータリーエバポレーターで減圧下にて蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、尿素を濾過した。粗生成物溶液をTeledyne Redisep Silica Column（３３０ｇ）に通し、CombiFlashフラッシュクロマトグラフィー系にてＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製した。画分を回収し、有機溶媒を揮発させて除去し、トリペプチド５．０ｇを得た（６１％）。ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、実施例で測定したものと一致していた。
Figure 2013535220

トリペプチド酸６の大規模合成
３０℃の０．０５Ｍホスフェート（ｐＨ＝７．４）２Ｌに、３．６ｇのブタ肝臓エステラーゼ（１７単位／ｍｇ）を加えた。３．０ｇのメチルエステル４を１００ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。この溶液の最初の５０ｍＬを１．１ｍＬ／時の速度で加え、残りの半分を１．２ｍＬ／時の速度でシリンジポンプにて加えた。添加完了後、反応混合物を３０℃で数時間攪拌しておいた。反応混合物のＥｔＯＡｃ抽出物のＨＰＬＣによって、反応が完了したことがわかった。反応混合物を１Ｌずつ反応容器から抜き、９４％ＥｔＯＡｃ−６％ＭｅＯＨ（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）溶液で抽出（３×１Ｌ）した。ひとつにした抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下にて濃縮した。２．８ｇの生成物６が回収された（９５％）。この生成物は、前の反応から持ち込まれたペンタフルオロフェノール以外、ＵＰＬＣ分析では不純物が無いようにみえた。
Figure 2013535220

ツブリシンＢの大規模合成
３．０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）のトリペプチド６を１８ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０．７０ｍＬ（４．３０ｍｍｏｌ）の３ＨＦ・ＮＥｔ３を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（１０％〜１００％アセトニトリル、ｐＨ７のバッファー）で、ＴＥＳ基の完全な脱保護を確認した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を高真空下で５分間乾燥させた。粗生成物を乾燥ピリジン１８ｍＬに溶解させた。６．１１ｍＬ（６４．５０ｍｍｏｌ、１５当量）のＡｃ２Ｏを０℃で加えた。得られた透明な溶液を室温にて５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析（１０％〜１００％アセトニトリル、ｐＨ７．０）では、＞９８％変換されたことが示された。１１７ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発（３×）させ、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物７を直接、次の反応に使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ 625.2；ＮＭＲスペクトルデータは、構造７と一致していた。
方法Ｂ。粗トリペプチド酸７（２．６７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を４３ｍＬのＤＣＭ（無水）に溶解させ、ペンタフルオロフェノール１．５９ｇ（８．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、樹脂上で９．３３ｇ（２１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＣを加えた。得られた反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析では、＞９６％変換されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、高真空下にて５分間乾燥させた。残渣を１６．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、Ｔｕｔ−ＨＣｌ（１．４５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（４．８８ｍＬ、２７．９５ｍｍｏｌ、６．５当量）を加えた。得られた透明な溶液を室温にて１０分間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（X-bridgeカラム、５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、２５％〜１００％、６ラン）で精製した。純粋な画分をひとつにし、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出（２×）し、ひとつにしたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去した。残渣を高真空下にて１時間乾燥させて、所望の生成物１．３５ｇを得た（４からの合計収率３８％）。ＮＭＲスペクトルデータは、ツブリシンＢと一致していた。

Claims (23)

  1. 以下の式
    Figure 2013535220

    （式中、Ａｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
    Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、
    Ｒ２は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、任意に置換されたアルキルであり、
    Ｒ４は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、任意に置換されたアルキルであり、
    ｎは、１、２、３または４である）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
    式Ａ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程
    または
    式Ｂ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、約−７８℃〜約０℃の温度で、塩基および式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物（ここで、前記式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物と前記式Ｂの化合物とのモル比は約１〜約１．５である）で処理する工程
    または
    ａ）式Ｅで表される化合物から、式（Ｅ１）（式中、Ｘ１は脱離基である）で表される化合物を調製する工程
    Figure 2013535220

    と、
    ｂ）還元条件下、前記式Ｅ１で表される化合物の存在下にて、式Ｃ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を処理する工程
    または
    化合物Ｄ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）を、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程
    または
    化合物Ｆ
    Figure 2013535220

    のシリルエーテルを、非塩基性フッ化物試薬で処理する工程
    または
    式Ｇ
    Figure 2013535220

    で表される化合物を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２（式中、Ｘ２は脱離基である）のアシル化剤で処理する工程
    または
    ｃ）式Ｈ
    Figure 2013535220

    で表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、
    ｄ）前記活性エステル中間体を、式Ｉ
    Figure 2013535220

    で表される化合物と反応させる工程
    またはこれらの組み合わせを含む、プロセス。
  2. 式Ａ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 式Ｂ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を、非プロトン溶媒中、約−７８℃〜約０℃の温度で、塩基および式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物（ここで、前記式ＣｌＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２の化合物と前記式Ｂの化合物とのモル比は約１〜約１．５である）で処理する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
  4. ａ）式Ｅで表される化合物から、式（Ｅ１）（式中、Ｘ１は脱離基である）で表される化合物を調製する工程
    Figure 2013535220

    と、
    ｂ）還元条件下、前記式Ｅ１で表される化合物の存在下にて、式Ｃ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物を処理する工程と、を含む、請求項１に記載のプロセス。
  5. 化合物Ｄ
    Figure 2013535220

    （式中、Ｒ８は、分岐状ではないＣ１〜Ｃ６アルキルである）を、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
  6. 式Ｇ
    Figure 2013535220

    で表される化合物を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２（式中、Ｘ２は脱離基である）のアシル化剤で処理する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
  7. ｃ）式Ｈ
    Figure 2013535220

    で表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、
    ｄ）前記活性エステル中間体を、式Ｉ
    Figure 2013535220

    で表される化合物と反応させる工程と、を含む、請求項１に記載のプロセス。
  8. Ｒ１は、水素、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  9. Ｒ１は、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  10. Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  11. Ｒ２は、ｎ−ブチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  12. Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  13. Ｒ３は、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  14. Ａｒ１は、フェニルまたはヒドロキシフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  15. Ａｒ１は、４−ヒドロキシフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  16. Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  17. Ｒ４は、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  18. Ｒ５は、分岐状のＣ３〜Ｃ６またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  19. Ｒ５は、イソプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  20. Ｒ６は、分岐状のＣ３〜Ｃ６またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  21. Ｒ５は、ｓｅｃ−ブチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  22. Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
  23. Ｒ７は、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
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