JP2005502592A - 葉酸拮抗剤骨格へのアミノ酸のカップリング方法 - Google Patents

葉酸拮抗剤骨格へのアミノ酸のカップリング方法 Download PDF

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Abstract

アミノ酸を基体物質にカップリングするための合成方法が開示される。本方法は、アミノ酸及び骨格を非極性非プロトン溶媒に溶解する工程、及び得られた混合物を所定時間撹拌する工程を含む。本方法は腫瘍、炎症性疾患及び他の医療分野において有用な適用を有する葉酸拮抗化合物の合成に特に適する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸を、基体物質(substrate)にカップリングするための新規な方法に関し、葉酸拮抗化合物を合成するための合成方法において、特に適用を有する。
【背景技術】
【０００２】
葉酸拮抗剤は、ヒト及び動物における様々な癌及び感染性疾患の治療においてこれまで有用であった、周知のクラスの化合物である。それらは、葉酸代謝経路の中断若しくは拮抗におけるそれらの有効性に基いて、それらの分類に入れられる。
【０００３】
構造的には、葉酸拮抗剤は「古典的」及び「非古典的」なものに分けられている。いわゆる古典的葉酸拮抗剤は、縮合環部分を含み、それが芳香環部分に結合し、それがさらにアミノ酸に結合している点において、葉酸の構造に似ている。古典的葉酸拮抗薬物であるメトトレキセート、アミノプテリン、MDAM及びM-Trexは、下記に示される。
【０００４】
多くの古典的な葉酸拮抗剤の合成は、しばしば困難な工程である。その分子は複雑であるだけでなく、多くの中間体がよく使われる溶媒に溶けにくく、このことがさらに合成を複雑にし、しばしば収率を低下させ、及び/又は意図する化合物の純度を低下させる。
【０００５】
現在知られている不飽和アミノ酸(例えばγ-メチレングルタミン酸及びそのエステル)のカップリングの工程は、不飽和アミノ酸の貧溶性プロフィールにより妨げられる。米国特許明細書第4,996,207号及びその情報開示書に添付された刊行物は、従来技術において好ましい、不飽和アミノ酸残基をプテロイン酸又は等価な骨格へカップリングする方法を開示する。
【０００６】
それに開示されるとおり、従来技術のカップリング方法には、極性が高いプロトン化溶媒(protonated solvent)であるジメチルホルムアミド(DMF)の使用が含まれる。DMFは毒性が高く、化学的に反応性で、引火し易い溶媒であり、研究室における実地的な使用において健康に対する危険性をもたらし、技術者が適切な保護服を着用し且つ蒸気の吸引に対する予防を講じることを必要とする。
【０００７】
アミノ酸残基を葉酸拮抗骨格にカップリングするための他の工程は、情報開示書に添付された文献に開示される。
【０００８】
【化１】
Figure 2005502592
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、効率的な古典的葉酸拮抗剤の合成方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のもう１つの目的は、所望の葉酸拮抗剤最終製品の収率及び純度を向上させるカップリング方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明のカップリング方法は、アミノ酸を骨格にカップリングし古典的葉酸拮抗剤を形成するのに用いられる試薬を溶解するために、非極性の非プロトン溶媒を利用する。カップリングされるアミノ酸は、好ましくは不飽和であり、比較的水に溶けにくいものである。
【００１２】
本方法は、下記の構造(I)を有する葉酸拮抗剤を形成するのに特に有用である：X-R1-R2-CO-A、ここでXは縮合環複素環系であり；R1は低級アルキレンであって、任意に、対応する水素原子が1以上の低級アルキル、ハロゲン、アリール又は複素環部分で置換されるものであるか；又は-CR3R4-NR5-であり；R2はアリーレン又はヘテロシクリレンであり；R3、R4及びR5は個々に水素、低級アルキル、アリール、アミド又は保護基であり；Aはアミノ酸である。
【００１３】
式(I)の化合物の4つの部分を共に合わせて「古典的」葉酸拮抗化合物とここで定義されるものを形成する。これはヒト及び動物の癌及び様々な自己免疫疾患の治療において有用である。
【００１４】
本発明のカップリング方法は、アミノ酸及び骨格を、非極性非プロトン性の溶媒に溶解する工程、カップリング試薬を添加する工程、及び得られた混合物を所定時間撹拌する工程を含む。続いて式Iの化合物を慣用の手段で沈殿させ純度について試験する。
【００１５】
他の目的は、以下の明細を読むことで明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ここに記載される好ましい実施態様は、網羅的であること又は本発明を開示される正確な形に限定することを意図するものではない。それは、本発明の原理、及びその適用と実用的な使用とを説明し、他の当業者がその教示を実行できるようにするために選択され記載される。
【００１７】
アミノ酸を骨格へカップリングし古典的葉酸拮抗剤Iを製造することを含む本発明の方法は、下記の式において記載される。
【００１８】
X-R1-R2-COOH (X) + A → X-R1-R2-CO-A (I)
【００１９】
示されるとおり、この方法は、アミノ酸Aを骨格Xに単一段階でカップリングさせる方法である。骨格Xは、古典的葉酸拮抗剤を形成する一般に知られた系のいずれかとすることができ、上記に示された構造の形式を含むがこれらに限定されない。アミノ酸Aは、好ましくはエステルの形態であり、多くの葉酸拮抗剤について好ましいため、最も好ましくはグルタミン酸残基、又は不飽和類似物、又はその塩である。
【００２０】
本発明の方法は、骨格を非極性非プロトン溶媒に溶解することにより実行される。次に混合物にアミノ酸を、好ましくはカップリング試薬及び立体選択試薬と共に添加し、混合物を所定の時間撹拌する。次に式Iの化合物を溶液から沈殿させ、既知の方法を用いて精製する。
【００２１】
好ましいカップリング試薬は、N-(3-ジメチルアミノプロピル) N'-エチル カルボジイミド(EDC)等を含み、既知の試薬であり、商業的供給源から入手可能である。
【００２２】
立体選択試薬は、アミノ酸のラセミ化を妨げるのに有用であり、好ましい試薬は、ベンゾトリアゾール類、最も好ましくはN-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールを含む。アミノ酸のL-エナンチオマーは一般的に、医療用途のための活性のエナンチオマーであることが知られているので、この試薬の添加は、アミノ酸が、工程を通じて、その活性形にとどまることを確実にする。
【００２３】
本発明の方法は、好ましくは、トリエチルアミン等の少量の有機酸を添加することにより、塩基性の溶液中において実行される。反応混合物の好ましいpHは7.5〜9.0である。
【００２４】
下記の実施例は、不飽和誘導アミノ酸を骨格にカップリングし所望の葉酸拮抗剤を製造するのに用いられる本発明の方法を説明する。用いられた試薬及び反応条件を含む実施例は、それら特定の試薬及び条件に本発明を限定するものと解されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
1.1gのプテロイン酸を、窒素パージ及びマグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに量り入れた。26mLの無水NMPをフラスコに添加し懸濁物を形成し、これを10分間室温で撹拌した。次に1.25gのγ-メチレングルタミン酸塩酸塩、110mgのN-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール、及び1.36gのEDCを混合物に添加し、撹拌を30分間継続した。次に1mLのトリエチルアミンを混合物に添加し、それを16時間撹拌した。
【００２６】
アリコートを除き、水で沈殿させ、HPLCで分析し、出発物質が完全に消滅したことを確認した。
【００２７】
次に反応混合物を砕氷上に注ぎ、1〜2時間放置した。次に得られた沈殿をろ過し、75%エタノール及び25%エーテルの混合物で洗浄した。得られた細かい沈殿物を、次に高真空下で乾燥させ、NMRを記録した。
【００２８】
次に、沈殿を飽和重曹/エタノール(50/50)中に入れ、1時間室温で撹拌した。次に沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、再びNMR及びHPLCで分析した。収量は1.428g(94.1%)であり純度97.1%であった。
【００２９】
1H NMR: δ 1.05-1.3 (6H,t,J=7.3); 2.6 (1H,s); 2.61 (1H,m); 2.82 (1H,m); 3.4 (2H,m); 4.01 (4H,m); 4.52 (1H,m); 5.61 (1H,m); 6.05 (1H,m); 6.5 (2H,m); 7.65 (2H,m); 7.56 (2H,m); 7.7 (2H,m); 8.44 (1H,s); 8.6 (1H,m)。
【００３０】
出発試薬を変更することにより、他のアミノ酸の葉酸拮抗骨格へのカップリンにおいて、同様の手順を用いることができる。上記の明細は、本発明を特定の詳細に限定するものではなく、請求の範囲の内で変更することができる。

Claims (6)

  1. 不飽和アミノ酸の骨格へのカップリングによる、式(I)を有する葉酸拮抗化合物の合成方法であって、前記方法は、前記アミノ酸及び骨格を非極性非プロトン溶媒に溶解する工程；及び得られた混合物を所定時間撹拌し、式(I)の化合物を形成する工程を含む方法：
    X-R1-R2-CO-A (I)
    式中X-R1-R2-COが骨格であり、Xは芳香族縮合環複素環系であり；R1は低級アルキレン又は-CH2NR3-であり；R2はアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクリルであり；R3は水素、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、又はそれらの置換類似物であり；Aはアミノ酸又はアミノ酸エステル残基である。
  2. 前記溶媒がN-メチルピロリドンである請求項１記載の方法。
  3. 前記アミノ酸がγ-メチレングルタミン酸又はそのエステルである請求項１記載の方法。
  4. 前記アミノ酸がL-γ-メチレングルタミン酸又はそのエステルである請求項３記載の方法。
  5. Aが２環縮合系であり１以上の環原子が窒素である請求項１記載の方法。
  6. 前記カップリング試薬がN-(3-ジメチルアミノプロピル) N'-エチル カルボジイミドである請求項３記載の方法。
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