PL123709B1 - Process for preparing 3-substituted tetrahydropyrrole/1,2-a/pyrimidines - Google Patents
Process for preparing 3-substituted tetrahydropyrrole/1,2-a/pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- PL123709B1 PL123709B1 PL1980224124A PL22412480A PL123709B1 PL 123709 B1 PL123709 B1 PL 123709B1 PL 1980224124 A PL1980224124 A PL 1980224124A PL 22412480 A PL22412480 A PL 22412480A PL 123709 B1 PL123709 B1 PL 123709B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- meanings given
- given above
- group
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted tetrahydropyrrole Chemical class 0.000 title claims description 20
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical compound NC1=CCCN1 AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydroiodide Chemical compound I.C1=CN=CN=C1 ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CN=CC=C1 XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAQCKCSLIKYOKA-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-3-ethoxyprop-2-enyl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC(C#N)=COCC VAQCKCSLIKYOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZOKNLTDNBSQ-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxamide;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.O=C1C(C(N)=O)=C[N+](C)=C2N1C(C)CC2 HAAZOKNLTDNBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZBABGITKVXKB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxamide;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=C(C(N)=O)C(=O)N2CCCC2=[N+]1C MWZBABGITKVXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWVHJSAAGVQMQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CN2C=CC=C21 YXWVHJSAAGVQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPLCAAIRDJMFJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylfuran-3,4-dicarboxamide Chemical compound CC=1OC(C)=C(C(N)=O)C=1C(N)=O WXPLCAAIRDJMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical class CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCNCYLRDPVQDB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical compound CC1CC=C(N)N1 PQCNCYLRDPVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPXKYBQRVRKPC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound COC1=CCCN1 QLPXKYBQRVRKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound COC1=NCCC1 QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUKFYNMXGQBSN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C(C)CCC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 VTUKFYNMXGQBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSVVTMRDSKXFIM-UHFFFAOYSA-N C1CC2=NC(=CC(=O)N2C1)C(=O)O Chemical compound C1CC2=NC(=CC(=O)N2C1)C(=O)O PSVVTMRDSKXFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ABKSWKSXYNINDR-UHFFFAOYSA-M ethyl 1-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;iodide Chemical compound [I-].O=C1C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C2CCCN21 ABKSWKSXYNINDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C)=C1C JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2CCCN21 WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKBHGAULZKHJMX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CC=N1.Cl GKBHGAULZKHJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papavarine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;1h-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C1=CN=CN=C1 DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-podstawionych czterowodoropirolo{1,2-a] pi¬ rymidyn oraz soli addycyjnych z kwasami i czwar¬ torzedowych soli tych zwiazków.Wytwarzanie pirolo[l,2-a] pirymidyn nie bylo do¬ tychczas gruntownie badane (Advances in Hetero- cyclic Chemistry Vol. 21, strony 3—25, 1977, wy¬ dawca Academic Press). Istnieje jedynie kilka do¬ niesien dotyczacych wytwarzania 3-podstawionych pirolo[1,2-a] pirymidyn (Chem. Commun, 805, 1966; Chim. Geterocikl. Soedin. 3, 428, 1970 i 6, 765, 1975; C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., Ser. C, 262, 365, 1966 i 265, 249, 1967; Buli. Soc. Chim Fr. 9, 3133, 3139 i 3146, 1969; Justus Liebigs Ann. Chem. 103, 1973; Chem. Ber. 103, 1797, 1970 i 107, 270, 1974; Chem. Pharm. Buli. 21, 1305, 1973 oraz opisy patentowe: japonski nr 7 334 897 i wegierski nr 167 676).Wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 167 676, 2-metoksy-l-piroline ogrzewa sie z etoksy- metylenomalonianem dwuetylu, w ciagu 8 godzin, w obecnosci octanu amonu, a po skomplikowanym przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje 3- -etylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoro-pirolo[ 1,2-a] pi- rymidyne, z wydajnoscia 7,l°/o. Produkt scharakte¬ ryzowano widmami IR i PMR, nie podajac jego temperatury topnienia.Wedlug Chim. Geterocikl. Seodin. 6, 765, 1975, na ester etylowy kwasu 2-amino-4,5-dwumetylotiofe- nokarboksylowego-3 dziala sie 2-metoksypirolina w 10 15 20 25 obecnosci chlorku fosforylu, a otrzymana 2,3-dwu- metylo-4-keto-5,6-czterometyleno-4H-tieno-[2,3-d] pirymidyne odsiarcza w alkoholowym roztworze za pomoca niklu Raney'a, otrzymujac 3- pylo)-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] piry¬ midyne. W skomplikowanej, dwustopniowej synte¬ zie otrzymuje sie te pochodna pirolo-pirymidyny z wydajnoscia 36,5%.Obecnie stwierdzono, ze dzialajac na 2-aminopi- roline o wzorze 3, w którym R oznacza atom chlo¬ rowca lub nizszy rodnik alkilowy, zawierajaca 2 nukleofilowe atomy azotu, pochodna kwasu akry¬ lowego o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe cyjanowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, otrzymuje sie mie¬ szanine 4-keto-pirolo[1,2-a] pirymidyny o wzorze 1, w którym R i R2 maja wyzej podane znacze¬ nia a R1 oznacza grupe cyjanowa, nizsza alkilowa, fenylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, i 2-keto-pirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe cyjanowa, nizsza alkilowa, fe¬ nylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, która to mieszanine mozna rozdzielic, jezeli to jest pozadane, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, majacy jako podstawnik R1 grupe alkoksykarbo¬ nylowa, a jako R i R2 podstawniki o wyzej poda- 123 709; t nych znaczeniach mozna (a) zmydlic do kwasu kar- boksylowego o wzorze 1 lub 2, w którym R1 ozna¬ cza grupe karboksylowa, a R i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenia lub (b) potraktowac amoniakiem, otrzymujac amid kwasowy o wzorze 1 lub 2, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik karbamylowy, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia lub (c) potraktowac hydrazyna, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe hydrazynokarbonylo- wa, a R i R2* maja wyzej podane znaczenia lub, jezeli to jest pozadane, zwiazek o wzorze 1 lub 2 majacy jako podstawnik R1 grupe karboksylowa mozna estryfikowac, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lub^2 majacy jako podstawnik R1 grupe alko- kiykarbpnylowa, a~ jako R i R2 podstawniki o wy- zej podanych znaczeniach lub zwiazek o wzorze 1 lub 2 przeprowadzic jkr addycyjna sól z kwasem lub w CfW^nrtorzedowa spl.¦JSpfisCfifl* materialów; wyjsciowych o wzorze 4 korzystne sa etoksymctylenomaloniany dwualkilu* etoksymetyleno-cyjano-octany alkilu, 2-formylopro- pioniany alkilu, 2-formylofenylooctany alkilu i 2- -etyloacetooctan etylu. Jako estry alkilowe korzy¬ stne sa estry metylowe, etylowe, izopropylowe i n- -propylowe.Termin „nizszy rodnik alkilowy" oznacza w ni¬ niejszym opisie rodnik alkilowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, majacy 1 do 4 atomów wegla, jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n- -propylowy, izobutylowy lub tert-butylowy.Reakcje zwiazku o, wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4 korzystnie przeprowadza sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki mozna stasowac alkohole, jalk etanol lub metamol, estry, jak octan etylu, ketony, jak aceton lub ke¬ ton metyloetylowy, aromatyczne weglowodory, jak benzen lub toluen, chlorowcowane weglowodory, jak chloroform, czterochlorek wegla lub chloro- benzen lub ich mieszaniny.Reakcje korzystnie prowadzi sie w zakresie tem¬ peratury od —15 do 150°C. W korzystnym wyko¬ naniu sposobu wedlug wynalazku, do roztworu zwiazku o wzorze 3 dodaje sie roztwór zwiazku 0 wzorze 4, lecz w pewnych przypadkach kolej¬ nosc dodawania mozna zmienic.Po oddestylowaniu z mieszaniny rozpuszczalnika otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 i 2. Otrzymana mieszanine mozna rozdzielic, wykorzystujac rózni¬ ce takich wlasciwosci skladników, jak rozpuszczal¬ nosc, zasadowosc i wlasciwosci chromatograficzne.Grupe estrowa zwiazku o wzorze 1 lub 2, w któ¬ rym R i R21 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe estrowa, mozna ogólnie znanymi sposobami przeprowadzic w grupe karboksylowa, karboksyamidowa lub karboksyhydrazydowa.W przypadku przeprowadzania zwiazku o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe estrowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia, w kwas kar- boksylowy, grupe estrowa mozna hydrolizowac roz¬ cienczonym roztworem wodnym wodorotlenku so¬ du, a powstaly kwas wytracic przez zakwaszenie mieszaniny kwasem solnym. Przez dzialanie na otrzymany kwas wodnym lub alkoholowym roztwo¬ rem amoniaku lub wodzianem hydrazyny otrzy- 53 709 _ -f 4 . muje sie odpowiednio karboksyamid lub hydra¬ zyd.Dzialajac na zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 ozna- 5 cza grupe karbamylowa, czynnikiem odciagajacym wode, jak chlorek fosforylu, otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe cyjanowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia.Zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza 10 grupe karboksylowa, mozna przeprowadzic w zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkoksykarbonyIowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia. Estryfikacji dokonuje sie ogól¬ nie znanymi sposobami, np. za pomoca dwuazoal- 15 kanówi jak dwuazometan lub dwuazoetan lub za pomoca mieszaniny alkohol-chlorowodór. Na zwia¬ zki o wzorach 1 hub 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, mozna dzialac kwasami, otrzymujac sole lub czynnikami czwartorzedujacy- 20 mi, otrzymujac sole czwartorzedowe. Z soli mozna uwolnic zasade i, jezeli to jest pozadane, przepro¬ wadzic ja w inna $ól. Sposród soli z kwasami moz¬ na wymienic chlorowodorki, Womowodorki, nad¬ chlorany, octany i salicylany oraz p-tolueno i ben- 25 zenosulfoniany, a sposród soli czwartorzedowych sole z halogenkami alkilu, jak jodek metylu lub siarczanem dwualkilu, jak siarczan dwumetylu.Zwiazki o wzorze 4 sa dostepne w handlu, a zwiazki o wzorze 3 mozna latwo otrzymac z piroli- 30 dynonu-2, ewentualnie podstawionego w polozeniu 5 nizszym rodnikiem aiikilowyim, dzialajac wpierw czynnikiem alkilujacym nip. siarczanem dwuetyu, a nastepnie na otrzymany O-alkiloiminoeter czyn¬ nikiem wydzielajacym amoniak, jak octan amonu, 35 chlorek amonu itp.Zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, stanowia glównie zwiazki przejsciowe w syntezie cennych zwiazków farmaceutycznie czynnych, lecz niektóre z nich 40 same moga byc stosowane jako skladniki farma¬ ceutycznie czynne. Niektóre ze zwiazków mozna stosowac w syntezie zwiazków korzystnie oddzia¬ lujacych na uklad krazenia, a inne jako skladniki czynne antyanginalnych kompozycji farmaceutyce- 45 nych.Jako skladniki czynne, zwiazki o wzorze 1 i 2 mozna stosowac w kompozycjach farmaceutycznych lacznie z obojetnymi w stosunku do nich, nieto¬ ksycznymi, stalymi lub cieklymi rozcienczalnikami 50 lub nosnikami. Kompozycje mozna podawac w po¬ staci stalej, jak tabletki, kapsulki lub drazetki lub cieklej, jak roztwory, zawiesiny lub emulsje.Zwiazki o wzorze 1 lub 2, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub; nizszy rodnik alkilowy, R1 55 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, karbamylowa lub hydrazynokarbonyIo¬ wa, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, z tym ograniczeniem, ze gdy R2 oznacza so atom wodoru, to R1 nie oznacza grupy cyjanowej, alkoksykarbonylowej lub propylowej oraz dopusz¬ czalne w farmacji addycyjne sole tych zwiazków z kwasami i sole czwartorzedowe sa nowe.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla- w darni, nie ograniczajacymi jego zakresu.5 123 709 6 P r z sie w 600 ml etanolu, roztwór oziebia sie do —10°C i przy mieszaniu, w ciagu 3 godzin wkrapla do roztworu 127,8 g etoksymetylenomalonianu dwu- etylu w 200 ml etanolu. Calosc miesza sie w ciagu 5 dalszej godziny w 0°C, a nastepnie pozostawia w spoczynku w ciagu 24 godzin. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie etanol, a pozostaly olej, zawierajacy mieszanine estru etylowego kwa¬ su 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pirymi- io dynokarboksylowego-3 i estru etylowego kwasu 2- -keto-2&7,8-czterowodoropirolo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowego-3 w stosunku 4:1 rozpuszcza w 400 ml ^wrzacego benzenu. Benzenowy roztwór oziebia sie i pozostawia do krystalizacji: Wytra- *5 cone krysztaly odsacza sie, otrzymujac 22 g (17f/«) estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7,8-czteroWodoro- pirolo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o tempe¬ raturze topnienia 193°C, po przekrystalizowaniu z etanolu. • Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CioHuNjOa: C 57,69V» H 5,76«/», N 13,46%; % wartosci znalezione: C 57,34Vi, H 5,61f/o, N 13,10P/o.Benzenowy lug macierzysty wstrzasa sie dwukfo- 25 tnie z 40 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu, po czym polaczone roztwory wodne trzykrotnie wstrzasa zwrotnie z 40 ml benzenu. Polaczone roztwory benzenowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym 3° cisnieniem, a pozostalosc zadaje 400 ml eteru dwu- etylowego. Mieszanine pozostawia sie do krysta¬ lizacji, przy oziebianiu. Wytracone krysztaly odsa¬ cza sie, otrzymujac 60 g (48*/$) estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] piry- 35 midynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 59—60°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CioEijNiOs: C 75,69^/t, H 5,76*/o, N 13,46%; 4e wartosci znalezione: C 57,8lVt, H 5,57*70, N 13,48%.Eterowe lugi macierzyste wysyca sie chlorowo¬ dorem, co powoduje wytracenie 22 g (15P/4) chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czte- rowodóropirolo[1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 45 o temperaturze topnienia 182—184°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C10H13N2O3CI: C 49,08,/o, H 5,35*/o, N 11,45%, Cl 14,48%; wartosci znalezione: C 49,23%, H 5,61%, N 11,36%, » Cl 14,36%.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, z tym, ze 2-aminopiroline zastepuje sie 2- -amino-5-metylopirolina, a zóltej barwy olej otrzy- 33 many po odparowaniu etanolowego roztworu; za¬ wierajacy mieszanine okolo 2:1 estru etylowego kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterpwodoropirolo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 i estru etylo¬ wego kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoropi- w rolo[1,2-a]-pirymidynokafboksylowego-3 rozpuszcza sie w benzenie, a benzenowy roztwór wstrzasa z 5% roztworem wodoroweglanu sodu. Czesc wodna wstrzasa sie zwrotnie z Tsenzenem, a nastepnie z chloroformem. Chloroformowy roztwór suszy sie & nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z 32,3% wydajno¬ scia otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo- -2-keto-2,6,7,6-czterowodóropirolo[1,2-a] pirymidy¬ nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 130°C, po krystalizacji z mieszaniny acetonu i e- teru naftowego.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CiiH14N203; C 59,45%, H 6,35%, N 12,61'/i; wartosci znalezione: C 59,15%, H 6,30%, N 12,54%.Roztwór benzenowy -suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z wydajnoscia 66% otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodo- ropirolo[1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w po¬ staci jasnozóltej barwy, nie krystalizujacego ole- ju.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C11HHN2O3: C 59,45%, H 6,35%, N 12,61%; wartosci znalezione: C 59,80%, H 6,20%, N 12,51%.Wyzej wspomniany olej rozpuszcza sie w aceto¬ nie i zadaje gazowym chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek estru etylowego kwasu 6-metylo-4- -keto-4,6,7,8-czterowodoro[l,2-a] pirymidynokarbo¬ ksylowego-3 ó temperaturze topnienia 161—163°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CnH15N2OjCl: C 51,07%, H 5,84%, N 10,83%, Cl 13,70%; wartosci znalezione: C 49,65%, H 5,77%, N 9,76%, Cl 12,45%'.Przyklad III. 16,8 g 2-aminopiroliny rozpu¬ szcza sie w 140 ml etanolu^ Roztwór oziebia sie do —5°C i przy mieszaniu wkrapla do roztworu 33,8 g etoksymetyleno-cyjano-octanu etylu w 250 ml eta¬ nolu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do temperatury pokojowej i w ciagu godziny utrzy¬ muje' we wrzeniu. Z kolei mieszanine oziebia sie ponizej 0°C i pozostawia do krystalizacji. Wytraco¬ ne krysztaly odsacza sie, otrzymujac 13,7 g (42,5%) 3*cyjano-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pi¬ rymidyny o temperaturze topnienia 119—121°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CgH7N,0: C 59,62%, H 4,38%, N 26,07%; wartosci znalezione: C 59,49%, H 4,24%, N 26,04%.Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz zastepujac 2-aminopiroline 2-amino- -5-metylopirolinaz Z wydajnoscia 89i/t otrzymuje sie 3-cyjano-6-metylo-4~keto-4,6,7,8-czterowodoropi- rolo[1,2-a] pirymidyne o temperaturze topnienia 148°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CjHgN,0: C 61,70%, H 5,18%, N 23,98%; wartosci znalezione: C 61,65%, H 5,04%, N 23,63%.Przyklad V. Do roztworu 8,4 g 2-aminopiro¬ liny w 150 ml etanolu dodaje sie 1—2 krople kwa¬ su octowego i 13,01 g 2-formylopropionianu etylu.Mieszanine, reakcyjna pozostawia gic w ciagu 249 123 709 10 tylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pirymi- dyne o temperaturze topnienia 223°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C9HUN2O2: C 55,95%, H 5,74%, N 21,75%; wartosci znalezione: C 55,82%, H 5,90%, N 21,76%.Przyklad XIII. 10,4 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pirymidyno- karboksylowego-3 rozpuszcza sie w 50 ml 5% roz¬ tworu wodorotlenku sodu, a po uplywie 2 godzin za pomoca 36% kwasu solnego doprowadza roztwór do pH 2,5. Wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ mywa mala iloscia zimnej wody. Otrzymuje sie 6,0 g (66,7%) kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 146—148°C (z rozkladem).Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H8N203: C 53,23%, H 4,48%, N 15,55%; wartosci znalezione: C 53,23%, H 4,51%, N 15,70%.Przyklad XIV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, otrzy¬ mujac z wydajnoscia 58% kwas 2-keto-2,6,7,8- -czterowodoropirolo![l,2-a]pirymidynokarboksylowy- -3 o temperaturze topnienia 183°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H8N203: C 53,33%, H 4,48%, N 15,55%; wartosci znalezione: C 53,40%, H 4,42%, N 15,55%.Przyklad XV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, otrzymujac z wydajnoscia 56,5% kwas 6-me- tylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 174°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10N2O3: C 55,67%, H 5,19%s N 14,43%; wartosci znalezione: C 55,71%, H 5,51%, N 14,52%.I Przyklad XVI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8-czte- rowodoropirolo[l,2-a]pirymidyhokarboksylowego-3, otrzymujac z wydajnoscia 43,5% kwas 6-metylo- -2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 o temperaturze topnienia 168°C, z rozkladem. " Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10NaO3: C 55,67%, H 5,19%, N 14,43%; wartosci znalezione: C 55,80%, H 5,19%, N 14,40%.Przyklad XVII. 2,08 g estru etylowego kwa¬ su 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowego-3 dodaje sie do 10 ml 98% wodzianu hydrazyny* i pozostawia mieszanine w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mane krysztaly odsacza sie i przemywa woda, otrzymujac 1,5 g (77,5%) 4-keto-4,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidyno-3-karbohydrazydu o tem¬ peraturze topnienia 180—181°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10N4O2: C 49,48%, H 5,19%, N 28,85%; wartosci znalezione: C 49,70%, H 5,11%, N 28,91%.Przyklad XVIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XVII, lecz jako material wyjsciowy stosu¬ je sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowo- doroipirolo[l,2-a]pirymidynokarboksykwego-3, u- trzymujac z wydajnoscia 52% 2-keto-2,6,7,8-cztero- wodoQropirodc(l,2-a]|pirymMyno-3^airibohydrazyd o temperaturze topnienia 204—206°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10N4Ojl: C 49,48%, H 5,19%^ N 28,85%; wartosci znalezione: C 49,41%, H 545%, N 28,92%.Przyklad XIX. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XVII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylo- wego-3, otrzymujac z wydajnoscia 53% 6-metylo- -4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyno- -3Hkaribahydrazyd o temperaturze topnienia 136—137°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CdH^^: C 51,92%, H 5,81%, N 26,91%; wartosci znalezione: C 52,15%, H 5,90%, N 26,75%.Przyklad XX. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XVII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8- -czterowodoro[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, a mieszanine reakcyjna po dwóch godzinach sta¬ nia rozpuszcza w etanolu i wysyca gazowym chlo¬ rowodorem, po czym odsacza wytracone kryszta¬ ly. Z wydajnoscia 66,7% otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 6-metylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo- [1,2-a]pirymidyno-3-karboksyhydrazydu o tempera¬ turze topnienia 186°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C9Hl2N402: C 51,92%, H 5,81%, N 26,91%; wartosci znalezione: C 51,86%, H 5,80%, N 27,08%.Przyklad XXI. 2,08 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3 rozpuszcza sie w 5 ml acetonu, a do roztworu dodaje 2,5 ml jodku metylu. Po 24 godzinach odsacza sie wytracone krysztaly i przemywa acetonem. Otrzymuje sie 2,61 g (74%) jodku 3-etoksykarbonylo-l-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyniowego o tem¬ peraturze topnienia 212°C (z rozkladem).Analiza elementarni; wartosci obliczone dla CuHi5N203J: C 37,73%, H 7,32%, N 8,00%, J 36,24%; wartosci znalezione: C 37,681%, H 4,39%, N 7,95%, J35,6%. ^ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 601Z3 709 11 12 Przyklad XXII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XXI, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, a re¬ akcje prowadzi sie w etanolu. Z wydajnoscia 58% » otrzymuje sie jodek 3-etoksykarbonylo-6-metylo-2- -keto-2,6,7,8-czterowodoro[l,2-a]pirymidyniowy o temperaturze topnienia 223°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CUH15N2O3J: C 37,73%, H 10 7,32%, N 8,00%, J 36,24%; wartosci znalezione: C 38,15%, H 4,43%, N 7,97%, J 36,28%.Przyklad XXIII. Postepuje sie jak w przy- « kladzie XXI, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, a reakcje prowadzi w octanie etylu. Z 44% wydajnoscia otrzymuje sie jodek 3-etoksykarbony- 20 lo-l,6-dwumetylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo- [l,2-a]pirymidyniowy o temperaturze topnienia 186—187°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Cl2Hi7N203J: C 39,64%, H 25 4,32%, N 7,71%, J 36,03%; wartosci znalezione: C 39,65%, H 4,90%, N 7,72%, J 36,18%.Przyklad XXIV. Postepuje sie jak w przy- 30 kladzie XXI, lecz jako material wyjsciowy stosu¬ je sie ester etylowy kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, otrzymujac z wydajnoscia 82% jodek 3-eto- ksykarbonylo-5,6-dwumetylo-2-keto-2,6,7,8-czterp- 35 wodoropirolo[l,2-a]pirymidyniowy o temperaturze topnienia 208°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Cl2Hi7N203J: C 39,64%, H 4,68%, N 7,71%, J 36,03%; 40 wartosci znalezione: C 39,70%, H 4,52%, N 7,80%, J 36,30%.Przyklad XXV. Do roztworu 5,37 g 3-karba- mylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymi- 45 dyny w 540 ml n-butanolu dodaje sie 3,78 g siar¬ czanu dwumetylu i calosc miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w 100°C, po czym oddestylowuje sie rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc rozciera sie z acetonem, a otrzymane krysztaly odsacza. Otrzymuje sie 3,7 g 50 (51%) wysoce higroskopijnego metylosiarczanu 3- -karbamylo-l-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropi- rolo[l,2-a]pirymidyniowego o temperaturze topnie¬ nia 190°C.Analiza elementarna; 55 wartosci obliczone dla C10Hi5N3O6S: C 39,34%, H 4,95%i, N 13,76%, S 10,50%; wartosci znalezione: C 39,44%, H 5,03%, N 13,92%, S 10,41%. 60 Przyklad XXVI. Do roztworu 1,93 g 3-karba- mylo-6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo- [1,2-a]pirymidyny w 30 ml metanolu dodaje sie 1,26 g siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa w ciagu godziny i odparowuje. es Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton—eter. Otrzymane krysztaly odsacza sie, otrzymujac 2,7 g (87%) wysoce higroskopijnego metylosiarczanu 3-karbamylo-l,6-dwumetylo-4-keto- -4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyniowego c temperaturze topnienia 110°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CuH^NaOeS: C 41,37%, H 5,37%, N 13,16%, S 10,09%; wartosci znalezione: C 41,45%, H 5,41%, N 13,15%, S 9,86%.Przyklad XXVII. 42 g 2-aminopiroliny roz¬ puszcza sie w 400 ml etanolu. Do roztworu utrzy¬ mywanego w 0—7°C wkrapla sie roztwór 108 g eto- ksymetylenomalonianu dwuetylu w 200 ml etanolu.Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w ciagu godziny w 0°C, po czym pozostawia w spo¬ czynku w —5°C w ciagu 12 godzin/Wytracone krysztaly odsacza sie. Po odparowaniu alkoholu pozostalosc gotuje sie z 200 ml benzenu. Po ozie¬ bieniu odsacza sie nie rozpuszczone krysztaly.Odsaczone krysztaly laczy sie i przekrystalizowu¬ je z etanolu. Otrzymuje sie 50,3 g (48,4%) estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo- [l,2-a]-pirymidynokarboksylowego-3 o temperatu¬ rze topnienia 193°C.Analiza elementarna; wartosci oJbliczone dila CioH^NzPs: C 52,6%, H 5,26%, N 12,28%; t wartosci znalezione: C 52,7#/o, H 5,31%, N 12,21%.Warstwe benzenowa dwukrotnie wstrzasa sie z woda. Warstwe wodna alkalizuje sie do pH=8, za pomoca wodoroweglanu sodu i trzykrotnie wstrza¬ sa z 20 ml chloroformu. Polaczone roztwory orga¬ niczne suszy sie nad kalcynowanym siarczanem so¬ du i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany ester etylowy kwasu 4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropiroloil,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3 przekrystalizowuje "sie z eteru. Wydajnosc 40,5 g (38,9%). Temperatura topnienia 59—60°C. . Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci0H12N2O3: C 52,63%, H 5,26%, N 12,28%; wartosci znalezione: C 52,78%, H 5,30%, N 12,19%.Przyklad XXVIII. 0,84 g 2-aminopiroliny i 1,5 g estru 2-etyloacetooctowego w 10 ml etanolu ,u- trzymuje sie we wrzeniu w ciagu 5 godzin. Odparo¬ wuje sie etanol, a pozostaly olej rozpuszcza w 15 ml chloroformu i dwukrotnie wstrzasa z 10 ml 5% wodoroweglanu sodu. Warstwe chloroformo¬ wa suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostaly bezbarwny olej rozpuszcza sie w acetonie i przepuszcza przez roztwór suchy, ga¬ zowy chlorowodór. Po zadaniu eterem wytracaja sie kiryisztaly bia/lej barwy, oitirzymnuje sie 1,2 g (56%) chlorowodorku 3-etylo-2-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a] pirymidyny.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci0H15N2OCl: C 55,94%, H 7,04%, N 13,04%, Cl 16,51%; wartosci znalezione: C 56,18%, H 7,12%, N 12,86%, Cl 16,32%.u Przyklad XXIX. 1,96 g 2-amino-5-metylopiro- liny^ i 3,84 g 2-formylofenylooctanu etylu utrzymu¬ je sie w ciagu 5 godzin we wrzacym etanolu. Od¬ parowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly olej prze¬ rabia jak w przykladzie VIII. Otrzymuje sie 1,08 g (24%) 3-fenylo-6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 118—122°C, po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny aceton—eter.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4H14N20: C 74,14°/*, H 6,22%, N 12,35%; wartosci znalezione: C 74,15%, H 6,21%, N 12,48%.Otrzymuje sie równiez 1,5 g (33%) 3-fenylo-6-me- tylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoro[l,2-])pirymidyny o temperaturze topnienia 178°, po przekrystalizowa¬ niu z izopropanolu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4H14N202: C 74,14%, H 6,22%, N 12,35%; wartosci znalezione: C 73,89%, H 6,15%, N 12,33%.Wyniki badan farmakologicznych.Antyanginalna czynnosc zwiazków oznaczano na szczurach przez inhibitowanie pstrej niewydolno¬ sci wiencowej, wywolanej dozylnym podaniem ^a- sopressin (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).Badane zwiazki podawano dozylnie, w roztworze wodnym.Zwiazek ester etylowy kwasu 4-keto-4,6,7,8-cztero- wodoropirolo[l,2-a] - pirymidynokarboksy- lowego-3 ester etylowy kwasu 2-keto-2,4,6,7-cztero- wodoropirolo[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowego-3 4-keto-4,6,7,8-cztero- wodoropirolo[l,2-a]- pirymidyno-3-karbo- hydrazyd papaweryna Dawka (dozylnie) 10 mg/kg 10 mg/kg ^ 10 mg/kg 2 mg/kg Czynnosc ochronna % (u szczura) 53,6% 40,5% 55,0% 36,9% | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-podstawionych cztero- wodoropirolo[l,2-a]pirymidyn o wzorze 1 i 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarboriylowa, cyjanowa, karbamylówa lub hydrazynokarbonylowa, a R2 oznacza atom wodo- 3 709 14 ru lub nizszy rodnik alkilowy, mieszanin tych zwiazków oraz ich dopuszczalnych w farmacji ad¬ dycyjnych soli z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze na pochodna 2-aminopiroliny * o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, dziala sie pochodna kwasu akrylowego o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub feny¬ lowy lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub 10 grupe cyjanowa, R4 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, jezeli to jest pozadane, rozdziela otrzy¬ mana mieszanine 4-ketopirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze .1 i 2-ketopirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze 15 2 na jej skladniki i, jezeli to jest pozadane, prze¬ prowadza (a) otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, przez zmydlenie, w zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym M Ri R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 ozna¬ cza grupe karboksylowa, lub (b) otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wy¬ zej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa, przez dzialanie amoniakiem, w amid 25 kwasowy o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe karbamylówa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia lub (c) otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane zna¬ czenia, a R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, 30 przez dzialanie hydrazyna, w zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i Ra maja wyzej podane zna¬ czenia, a R1 oznacza grupe hydrazynokarbonylowa i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej 35 podane znaczenia, a R1 oznacza grupe karboksylo¬ wa, estryfikuje do zwiazku o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 40 lub 2 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczal¬ nym w farmacji kwasem lub w. czwartorzedowa sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy o wzorze 4 stosuje sie 45 etoksymetylenomalonian dwuetylu, etoksymetyle- no-cyjanooctan etylu, 2-formylopropionian etylu, 2-formylofenylooctan etylu lub 2-etyloacetooctan etylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 50 tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4, w których to wzorach R, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie alko¬ holu. 55 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w —15 do 150°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, rozdziela sie w dro- «o dze frakcjonowanej krystalizacji.123 709 N\^R2 wzcSr i WZÓR 2 Ar"1 R WZdR 3 =^=C<^ -R* ^COOR5 WZdR 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 123/84 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (5)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-podstawionych cztero- wodoropirolo[l,2-a]pirymidyn o wzorze 1 i 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarboriylowa, cyjanowa, karbamylówa lub hydrazynokarbonylowa, a R2 oznacza atom wodo- 3 709 14 ru lub nizszy rodnik alkilowy, mieszanin tych zwiazków oraz ich dopuszczalnych w farmacji ad¬ dycyjnych soli z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze na pochodna 2-aminopiroliny * o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, dziala sie pochodna kwasu akrylowego o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub feny¬ lowy lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub 10 grupe cyjanowa, R4 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, jezeli to jest pozadane, rozdziela otrzy¬ mana mieszanine 4-ketopirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze .1 i 2-ketopirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze 15 2 na jej skladniki i, jezeli to jest pozadane, prze¬ prowadza (a) otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, przez zmydlenie, w zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym M Ri R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 ozna¬ cza grupe karboksylowa, lub (b) otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wy¬ zej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa, przez dzialanie amoniakiem, w amid 25 kwasowy o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe karbamylówa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia lub (c) otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane zna¬ czenia, a R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, 30 przez dzialanie hydrazyna, w zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i Ra maja wyzej podane zna¬ czenia, a R1 oznacza grupe hydrazynokarbonylowa i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej 35 podane znaczenia, a R1 oznacza grupe karboksylo¬ wa, estryfikuje do zwiazku o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 40 lub 2 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczal¬ nym w farmacji kwasem lub w. czwartorzedowa sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy o wzorze 4 stosuje sie 45 etoksymetylenomalonian dwuetylu, etoksymetyle- no-cyjanooctan etylu, 2-formylopropionian etylu, 2-formylofenylooctan etylu lub 2-etyloacetooctan etylu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 50 tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4, w których to wzorach R, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie alko¬ holu. 554.
4.Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w —15 do 150°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, rozdziela sie w dro- «o dze frakcjonowanej krystalizacji.123 709 N\^R2 wzcSr i WZÓR 2 Ar"1 R WZdR 3 =^=C<^ -R* ^COOR5 WZdR 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 123/84 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1930A HU176942B (hu) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL224124A1 PL224124A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL123709B1 true PL123709B1 (en) | 1982-11-30 |
Family
ID=10994745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980224124A PL123709B1 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Process for preparing 3-substituted tetrahydropyrrole/1,2-a/pyrimidines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367229A (pl) |
| JP (1) | JPS565479A (pl) |
| AR (1) | AR225308A1 (pl) |
| AU (1) | AU539466B2 (pl) |
| BE (1) | BE883215A (pl) |
| CA (1) | CA1149806A (pl) |
| CH (1) | CH649551A5 (pl) |
| CS (1) | CS221550B2 (pl) |
| DD (1) | DD150612A5 (pl) |
| DE (1) | DE3017625A1 (pl) |
| DK (1) | DK152501C (pl) |
| ES (1) | ES491153A0 (pl) |
| FI (1) | FI70218C (pl) |
| FR (1) | FR2456105A1 (pl) |
| GB (1) | GB2049694B (pl) |
| GR (1) | GR68516B (pl) |
| HU (1) | HU176942B (pl) |
| IL (1) | IL59987A (pl) |
| IT (1) | IT1147735B (pl) |
| LU (1) | LU82435A1 (pl) |
| NL (1) | NL8002682A (pl) |
| NO (1) | NO155773C (pl) |
| PL (1) | PL123709B1 (pl) |
| PT (1) | PT71211A (pl) |
| SE (1) | SE437030B (pl) |
| SU (1) | SU1048986A3 (pl) |
| YU (1) | YU122080A (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
| CN1138777C (zh) * | 1997-01-22 | 2004-02-18 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 基于α-氨基酮的可光活化的含氮碱 |
| JP2000026465A (ja) * | 1998-07-14 | 2000-01-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン化合物及びそれを用いた感熱記録材料 |
| US11983498B2 (en) * | 2021-03-18 | 2024-05-14 | Augmented Intelligence Technologies, Inc. | System and methods for language processing of document sequences using a neural network |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1803758U (de) | 1959-09-03 | 1960-01-07 | Eugen Haller | Spritz- und spanschutz -geraet. |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| DE1803785A1 (de) * | 1968-10-18 | 1970-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen |
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (pl) | 1972-11-29 | 1975-11-28 | ||
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1930A patent/HU176942B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 ES ES491153A patent/ES491153A0/es active Granted
- 1980-05-03 GR GR61849A patent/GR68516B/el unknown
- 1980-05-04 IL IL59987A patent/IL59987A/xx unknown
- 1980-05-06 CS CS803171A patent/CS221550B2/cs unknown
- 1980-05-08 YU YU01220/80A patent/YU122080A/xx unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017625 patent/DE3017625A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 PL PL1980224124A patent/PL123709B1/pl unknown
- 1980-05-08 SE SE8003477A patent/SE437030B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802919651A patent/SU1048986A3/ru active
- 1980-05-09 PT PT71211A patent/PT71211A/pt unknown
- 1980-05-09 NO NO801376A patent/NO155773C/no unknown
- 1980-05-09 FI FI801515A patent/FI70218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002682A patent/NL8002682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 GB GB8015420A patent/GB2049694B/en not_active Expired
- 1980-05-09 US US06/148,239 patent/US4367229A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 DD DD80220986A patent/DD150612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 IT IT67738/80A patent/IT1147735B/it active
- 1980-05-09 JP JP6161380A patent/JPS565479A/ja active Pending
- 1980-05-09 DK DK204880A patent/DK152501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 LU LU82435A patent/LU82435A1/de unknown
- 1980-05-09 FR FR8010477A patent/FR2456105A1/fr active Granted
- 1980-05-09 AR AR280967A patent/AR225308A1/es active
- 1980-05-09 CH CH3661/80A patent/CH649551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AU AU58276/80A patent/AU539466B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 CA CA000351663A patent/CA1149806A/en not_active Expired
- 1980-05-09 BE BE0/200548A patent/BE883215A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69716810T2 (de) | 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one | |
| EP0100906B1 (de) | Tri- und tetracyclische Imidazo(1,5-a)(1,4)Benzodiazepin-1-carbonsäurederivate | |
| PL123709B1 (en) | Process for preparing 3-substituted tetrahydropyrrole/1,2-a/pyrimidines | |
| DE69127010T2 (de) | Selektive Adenosinreceptoren | |
| NO159170B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazin-forbindelser. | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives | |
| DE2438413A1 (de) | Heterocyclische verbindungen und verfahren zur herstellung derselben | |
| PL91641B1 (pl) | ||
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| CH631169A5 (en) | Method for preparing amides of (2-pyrimidinylthio)-alkanoic acids, having an antilipemic activity | |
| US4395549A (en) | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones | |
| AT384221B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3227729A (en) | Succinimido [3,4-b]-3a,4,5,6-tetrahydroacenaphthen-10-ones | |
| CH452528A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins | |
| CH624396A5 (pl) | ||
| DE2760385C2 (pl) | ||
| KR820000096B1 (ko) | 피리도[2.1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| Rosén et al. | Some new hydantoic acid derivatives | |
| Zalesov et al. | Synthesis and Pharmacological Activity of 4-Aryl-1, 5-benzo [b] diazepine-2-carboxylic Acid Arylamides. | |
| JPH06509800A (ja) | 新規な３−（置換テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法 | |
| PL110668B2 (en) | Method of producing new derivatives of p-/n-barbiturylo/-phenylacetic acid | |
| CH639089A5 (de) | 4-oxo-dihydro-4h-pyrido- bzw. pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JP2003137889A (ja) | チエノピリジン誘導体の製造法 |