NL8002682A

NL8002682A - Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde terahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidinen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten, alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde tetrahydropyrrolo/1,2-a/ pyrimidinen.

Info

Publication number: NL8002682A
Application number: NL8002682A
Authority: NL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1980-11-13
Also published as: PL224124A1; NO155773B; JPS565479A; GR68516B; DE3017625A1; IT1147735B; CA1149806A; SE437030B; PL123709B1; ES8104293A1; FR2456105B1; AU539466B2; ES491153A0; PT71211A; FI801515A; NO155773C; DK152501C; IL59987A; AU5827680A; SU1048986A3

Description

4. t "SS

Werkwijze voor de bereiding van 3-gesubstitueerde tetrahydro-pyrro-lo/~1,2-aJ7pyrimidinen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten, alsmede nieuwe 3-gesubstitueerde tetrahydro-pyrrolo/"”1,2-a_7pyrimidinen.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van grotendeels nieuwe pyrrolo/-1,2-a_7-pyrimidinederivaten, zuuradditiezouten en quaternaire zouten daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten en 5 nieuwe pyrrolo/- 1,2-a J^pyrimidine-derivaten, alsmede de zuuraddi tiezouten en quaternaire zouten daarvan.

De bereiding van pyrrolo/~l,2-a_7pyrimidinen is tot nu toe niet grondig bestudeerd (Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 21, blz. 3-25 (1977), Academic Press) en slechts 10 enige publicaties houden zich bezig met de bereiding van 3-gesubstitueerde pyrrolo/”l,2-a_7pyrimidinen (Chem. Ccrarun. 805 (1966), Khim Geterosikl. Soedin. 3, 428 (1970) en £, 765 (1975), C.R. Hebd.

Seances Acad, Sci., Ser. C. 262, 365, (1966) en 265, 249 (1967),

Buil. Soc. Chim. Fr. 9, 3133, 3139 (1969), Ann. 103 (1973), Ber.

15 103, 1797 (1979) en 107, 270 (1974), Chem. Pharm. Buil. 21, 1305 (1973) en Duits octrooischrift 1.803.758 en Japans octrooischrift 7334.897 en Hongaars octrooischrift 167.676).

Volgens het Hongaarse octrooischrift 167.676 wordt 2-methoxy- 1-pyrroline in tegenwoordigheid van annoniumacetaat 20 met diethylethoxymethyleenmalonaat omgezet en de reactie loopt in 8 uur onder verwarmen af. Na ingewikkelde opwerking van het reactie-mengsel verkrijgt men ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/ l,2-a_/-pyrimidine in een opbrengst van 7,1 %. Er werd geen smeltpunt aangegeven en de verbinding werd alleen maar door infrarood en KMR spec-25 trum gekenmerkt. Volgens een andere publicatie (Khim Geterosikl.

Soedin, 6, 765 (1975)) werd de ethvlester van 2-amino-4,5-dimethyl- 800 2 6 82 2 tMofeen-3-carbonzuur met 2-methoxypyrroline in tegenwoordigheid van fosforylchloride omgezet en uit het gevormde 2,3-dimethyl-4-oxo-5,6-tetramethyleen-4H-thieno/~2,3-dJ/pyrimidine verkrijgt men na ontzwaveling met Raney-nikkel in een alcoholische oplossing 5 3- (1-methylpropyl) -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/"~1,2-a_7pyrimi- dine. De ingewikkelde tweetrapssynthese levert een pyrrolo-pyrimi-dinederivaat in een opbrengst van 36,5 %.

De uitvinding berust nu op een werkwijze waarbij men een 2-aminopyrroline met formule 3, waarin R waterstof of 10 een korte keten alkylgroep is, (¾) grond van de twee gelijkaardige nucleofiele stikstofatomen laat reageren met een acrylzuurderivaat met formule 4, waarin waterstof of een korte keten alkylgroep is, R3 een korte keten alkyl, fenyl, cyaan of korte keten alkoxycarbo-nylgroep is, R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is en R^ 15 een korte keten alkylgroep is, waardoor men een mengsel verkrijgt van 4-oxo-pyrrolo/~1,2-a_7pyrimidinen met formule 1, waarin R en R_ de bovenstaande betekenis hebben en R, een cyaankorte keten Δ ' keten alkyl- of fenytgroep ls alkoxycarbonyl, korte / en 2-oxo-pyrrolo/ 1,2-a_/pyrimidinen met formule 2, waarin R en R- de bovenstaande betekenis ,h^ben. en R* * korte keten alkyl- of fenylgroep 20 een cyaan , korte keten alkoxycarbonyl / ‘is, die desgewenst kunnen worden gescheiden, en dat men desgewenst de verkregen verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R^ een alkoxycarbonyl-groep is en R en R2 de bovenstaande betekenis hebben a) door verzeping omzet in een carbonzuur met 25 formule 1 of formule 2 waarin R^ een carboxygroep is en R en de bovenstaande betekenis hebben, of b) door reactie met ammoniak in een zuuramide met formule 1 of formule 2 omzet waarin R^ een carbamqylgroep is en R en R^ de bovenstaande betekenis hebben, of 30 c) door reactie met hydrazine een verbinding met formule 1 of formule 2 verkrijgt waarin R^^ een carbohydrazide is en R en R^ de bovenstaande betekenis hebben, en desgewenst de verkregen verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R^ een carboxygroep is en R en R2 de bovenstaande betekenis hebben, door 35 ver estering omzet in een in plaats van R^ nu een alkoxycarbonylgroep 800 2 6 82 » .# 3 bevattende verbinding roet formule 1 of formule 2, waarin R en de bovenstaande betekenis hebben en desgewenst een verbinding met formule 1 of formule 2 omzet in een zuuradditiezout of quatemair zout.

5 Als verbindingen met formule 4 worden bij voor keur dialkyletboxymethyleenmalonaat, alkylethoxymsthyleencyaanace-taat, alkyl-2-fontylpropionaat, alkyl-2-formylfenylacetaat, ethyl-2-ethylacetoacetaat gebruikt. Als alkylesters kanen bij voorkeur in aanmerking methyl, ethyl, isopropyl en n-propylesters.

10 De uitdrukking "korte keten alkyl" staat voor rechte of vertakte 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroepen zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl en tert.-butyl.

De reactie van de verbindingen met formule 3 en 15 formule 4 worden bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel.

Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur alcoholen, bijvoorbeeld ethanol, methanol, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, ketonen, bijvoorbeeld aceton, ethylmethylketon, aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen en tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, 20 bijvoorbeeld chloroform, tetrachloorkoolstof, chloorbenzeen, alsmede mengsels daarvan.

De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd bij -15 tot +150° C. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze wordt aan een oplossing van de verbinding met formule 3 een 25 oplossing toegevoeqd van een verbinding roet formule 4, maar in enkele gevallen kan men ook in omgekeerde volgorde te werk gaan.

Men verkrijgt een mengsel van verbindingen met fontule 1 en formule 2 na verwijderen van het oplosmiddel door destillatie. Het verkregen mengsel kan desgewenst op basis van ver-30 schil in oplosbaarheid, basiciteit of chromatografisch gedrag van de verbinding met formule 1 en formule 2, worden gescheiden.

De estergroep in een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R en R2 zoals hierboven vermeld zijn, kan op cp zichzelf bekende wijze worden omgezet in een car boxy, carbonand.de 35 of carbohydrazidegroep.

800 2 6 82 4

De carboxygroep verkrijgt men derhalve door behandeling van een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R^ een estergroep is, en R en R2 de bovenstaande betekenis hebben, met een verdunde mi^iimtiydroxyde-cplossing, waardoor de estergroep 5 wordt gehydrolyseerd en na aanzuren met zoutzuur scheidt het zuur zich af, en dit levert na behandeling met een waterige of alcoholische airrmiakoplossing of met hydrazinehydraat een carbonamide of carbohydrazide.

Ben bepaalde verbinding met formule 1 of formule 10 2, waarin R^ een carbonamidegroep is en R en Rj de bovenstaande betekenis hebben, kan met een water-onttrekkend middel (bijvoorbeeld fosforylchloride) warden behandeld en men verkrijgt dan een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R en R2 de bovenstaande betekenis hebben en R^ een cyaangroep is. De in plaats van een 15 carboxygroep bevattende verbinding met formule 1 of formule 2 kan op op zichzelf bekende wijze warden omgezet in een verbinding met formule 1 of formule 2 waarin R en R^ de bovenstaande betékenis hebben en die in plaats van R^ een korte keten alkoxycarbonylgroep bevat. De verestering kan door gébruik van diazoalkanen, bijvoor-20 beeld diazomethaan of diazoethaan of alcohol-chloorwaterstof mengsel worden uitgevoerd. De verbindingen met formule 1 of formule 2 waarin R, en de bovenstaande betekenis hebben, kunnen desgewenst met zuur worden omgezet en men verkrijgt zuuradditiezouten of door reactie met een quatemeringsmiddel verkrijgt men quatemaire 25 zouten. De base kan uit de zouten warden vrijgemaakt en desgewenst kunnen de zouten worden omgezet in andere zouten. Bij voorkeur worden hydrochloride, hydrobromide, perchloorzure, azijnzure, sali-cylzure zouten alsmede quatemaire alkylhalogeniden, bijvoorbeeld methyljodide, dialkylsulfaat, bijvoorbeeld dimethylsulf aat, p-tolu-30 eensulfonaat, benzeensulfonaat, bereid.

De verbindingen met formule 4 zijn in de handel verkrijgbare verbindingen en de verbindingen met formule 3 kunnen eenvoudig uit op de 5-plaats desgewenst door korte keten alkyl gesubstitueerd pyrrolidin-2-on worden bereid, doordat men eerst de 35 uitgangsverbinding laat reageren met een alkyleringsmiddel (bijvoor- 800 2 6 82 5 beeld diethylsulfaat) en de verkregen C^alkyliminoether laat reageren met een ammoniak-afgevend middel, bijvoorbeeld aimoniumacetaat of amtroniumchloride, waardoor een verbinding met formule 3 wordt verkregen.

5 De bereide verbindingen met formule 1 of formule 2 zijn in de eerste plaats tussenprodukten voor de bereiding van farmaceutisch werkzame verbindingen maar enkele vertegenwoordigers van deze verbindingen kunnen zelf als geneesmiddel worden gebruikt. Qikele verbindingen zijn uitgangsmaterialen voor de bereiding van 10 op de bloedsomloop werkende verbindingen maar kunnen zelf als actieve stoffen voor dergelijke anti-angineuze farmaceutische preparaten worden toegepast.

Bij het gebruik in de farmaceutische industrie worden de verbindingen met formule 1 of formule 2 als actieve mate-15 rialen met inerte niet-giftige, vaste of vloeibare verdunningsmidde-len of dragers vermengd en in vaste vorm, bijvoorbeeld tabletten, dragées, capsules of in vloeibare vorm, bijvoorbeeld oplossingen, suspensies, of emulsies, gebruikt.

De verbindingen met formule 1 en formule 2 als-20 mede hun mengsels en hun zuuradditiezouten en quatemaire zouten waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is en R1 een korte keten alkyl, fenyl, carboxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl of carbohydrazidegroep is en R2 waterstof of een korte keten alkylgroep is, vooropgesteld, dat wanneer in formule 1 R2 25 waterstof is, R^ geen nitril, alkoxycarbonyl of pro-pylgroep is, zijn nieuw.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

Voorbeeld I

30 Een oplossing van 50,5 g 2-aminopyrroline in 600 ml ethanol wordt gekoeld tot -10° C en in 3 uur druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 127,8 g diethylester van ethoxymethyleenmalonzuur in 200 ml ethanol. Het reactiemengsel wordt bij 0° C nog een uur geroerd en daarna laat men het 24 uur 35 bij deze temperatuur staan. Ethanol wordt bij verlaagde druk 80 0 2 6 82 6 afgedestilleerd en de achterblijvende gele olie die een 4:1 mengsel is van ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/ 1,2-a__/pyri-midine-3-carbonzuur en ethylester van 2-oxd-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/-1,2-a_7pyrbrudine-3-carbonzuur, warrit door koken in 400 ml 5 benzeen opgelost. De benzeenoplossing laat men afkoelen en uitkristalliseren. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 22 g (17 %) ethylester van 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro-lOjT1,2-aJ'pyrimidine-3-carbonzuur, die uit ethanol werd cmgekris-talliseerd en smelt bij 193° C.

10 Analyse voor cxoHi2N2°3

Berekend: C 57,69 %; H 5,76 %; N 13,45 %;

Gevonden: C 57,34 %; H 5,61 %? N 13,10 %.

De benzeen-moederloog werd twee keer achter elkaar uitgeschud met 40 ml 5 gew. %-ige natriumwaterstofcarbonaat-15 oplossing en de gecombineerde waterige fasen worden drie keer met 40 ml benzeen uitgeschud. De gecombineerde en boven watervrij na-triumsulfaat gedroogde benzeenoplossing wordt bij. verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt behandeld met 400 ml diethylether. Het mengsel laat men onder koelen uitkristalliseren. De afgescheiden 20 kristallen worden af gefiltreerd. Men verkrijgt 60 g (48 %) ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/""1,2-aJ7pyrimidine-3-carbonzuur dat smelt bij 59-60° C.

Analyse voor cxoH12N2°3 :

Berekend: C 57,69 %; H 5,76 %; N 13,46 %; 25 Gevonden: C 57,81 %? H 5,57 %; N 13,48 %.

Wanneer de ether-moederloog met chloorwaterstof verzadigd wordt verkrijgt men 22 g (15 %) ethylester van 4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydrapyrrolo/—1,2-a_7pyrimidine- 3-carbonzuur hydrochloride, dat na omkristalliseren uit ethanol smelt bij 182-184° C.

30 Analyse voor C10H13N2O3CL:

Berekend: C 49,08 %; H 5,35 %? N 11,45 %; Cl 14,48 %;

Gevonden: C 49,23 %? H 5,61 %; N 11,36 %; Cl 14,36 %.

Voorbeeld II

Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld I maar 35 gebruikt in plaats van 2-aminopyrroline nu 2-amiix^5-methylpyrroline 800 2 6 82 • v» 7 en de na concentreren van de ethanolische oplossing verkregen gele olie die in een verhouding van ongeveer 2:1 een mengsel bevat van de ethylester van 6-msthyl-4-o:xo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/"- 1,2-a_T-pyrimidine-3-carbonzuur en de ethylester van 2-oxo-2,6,7, e-tetrahy"* 5 dropyrrolo/"1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur, wordt opgelost in ben zeen en de benzeenoplossing wordt met een 5 gew. %-ige natriumbi-carbonaatoplossing uitgeschud. De waterige fase wordt met benzeen teruggeschud en met chloroform uitgeschud. De boven natriumsulfaat gedroogde chloroformoplossing wordt bij verlaagde druk geconcen-10 treerd. Men verkrijgt 32,3 % ethylester van 6-msthyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-"1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur, die na crrikris-talliseren uit een mengsel van ace ton en petroluenether smelt bij 130° C.

Analyse voor ci^]_4^2°3; 15 Berekend: C 59,45 %? H 6,35 %? N 12,61 %?

Gevonden: C 59,15 %? H 6,30 %; N 12,54 %.

De boven watervrij natriumsulfaat gedroogde benzeenoplossing wordt bij verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 66 % ethylester van 6-nethyl-4-ojo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-20 /—1,2-a 7py3rlmidine-3-carbonztair in de vorm van een helder gele niet uitkristalliserende olie.

Analyse voor hiA°3!

Berekend: C 59,45 %; H 6,35 %y N 12,61 %;

Gevonden: C 59,80 %; H 6,20 %; N 12,51 %.

25 Uit bovenstaande olie wordt een acetonoplossing bereid, die verzadigd wordt met chloorwaterstof, waarna de ethylester van 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-aJ/pyrimi-dine-3-carbonzuur hydrochloride wordt verkregen als witte kristallen die smelten bij 161-163° C.

30 Analyse voor C-qH^^O^CI:

Berekend: C 51,07 %; H 5,84 %; N 10,83 %; Cl 13,70 %;

Gevonden: C 49,65 %; H 5,77 %; N 9,76 %; Cl 12,45 %.

Voorbeeld III

Een oplossing van 16,8 g 2-aminopyrroline in 35 140 ml ethanol wordt gekoeld tot -5° C en de oplossing wordt onder 800 2 6 82 8 roeren druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 33,8 g ethylester van ethoxymethyleencyaanazijnzuur in 250 ml ethanol. Het reactiemengsel laat men opwarmen tot kamertemperatuur waarna 1 uur wordt gekookt. Het reactiemengsel wordt gekoeld tot beneden 0° C, 5 uitgekristalliseerd en af gefiltreerd. Men verkrijgt 13,7 g (42,5 %) 3-cyaan-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrcpyrrolo/""1,2-a_7pyrimidine dat uit ethanol wordt cmgekristalliseerd en smelt bij 119-121° C.

Analyse voor CgH^N^O:

Berekend: C 59,62 %,· H 4,38 %; N 26,07 %,· 10 Gevonden: C 59,49 %; H 4,24 %? N 26,04 %.

Voorbeeld IV

Men gaat te werk zoals in voorbeeld III maar in plaats van 2-aminopyrroline wordt 2-amino-5-methylpyrroline gebruikt en men verkrijgt 3-cyaan-6-methyl-4-ojco-4,6,7,8-tetrahydrcpyrrolo-15 /~l,2-a_7py^nidine in een opbrengst van 89 %, dat wordt omgekristalliseerd uit ethanol en smelt bij 148° C.

Analyse voor CgH^N^O:

Berekend: C 61,70 %; H 5,18 %; N 23,98 %;

Gevonden: C 61,65 %; H 5,04 %; N 23,63 %.

20 Voorbeeld V

8,4 g 2-Aminopyrroline worden opgelost in 150 ml ethanol en aan deze oplossing voegt men één of twee druppels azijnzuur en 13,01 g ethylester van 2-formylpropionzuur toe en het reactiemengsel laat men 24 uur staan bij kamertenperatuur. Het reac-25 tiemengsel wordt geconcentreerd en het residu, dat een mengsel van ongeveer 1:1 bevat van 3-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-Γ1,2-aJ/pyrimidine en 3-msthyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo-/“1,2-aJ7pyrimidine, wordt gekookt met 200 ml aceton waarna men het onder koelen laat uitkristalliseren. De afgescheiden kristallen 30 worden afgefiltreerd. Door concentreren van de acetonoplossing verkrijgt men nog meer kristallen. In totaal verkrijgt men 6,7 g (44,6 %) 3-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a_7pyr:imidi-ne, dat smelt bij 242° C.

Analyse voor CgH^ï^O: 35 Berekend: C 64,01 %; H 6,66 %; N 18,64 %; 800 2 6 82 9

Gevonden: C 63,85 %; H 6,54 %? N 18,73 %.

Na concentreren van de aceton-moederloog verkrijgt men 8,2 g (54,6 %) van een onder staan langzaam uitkristalliserende olie, die bestaat uit 3-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-5 /""l,2-a_7pyrimidine en smelt bij 82° C.

Analyse voor CgH^^O:

Berekend: C 64,01 %? H 6,66 %? N 18,64 %;

Gevonden: C 63,50 %; H 6,71 %; N 18,52 %.

Voorbeeld VI

10 Men gaat te werk zoals in voorbeeld V maar in plaats van 2-aminopyrroline gebruikt men 2-amino-5-methylpyrroline en men verkrijgt 3,6-dimethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-/~1,2-a_/pyrimidine in een opbrengst van 36 %, dat na omkristalliseren uit methylethylketon smelt bij 150-152° C.

15 Analyse voor CgHl2N20:

Berekend: C 65,83 %; H 7,37 %? N 17,06 %;

Gevonden: C 65,54 %; H 7,42 %; N 17,15 %.

Uit de acetonoplossing verkrijgt men 3,6-dime-thyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ7pyrimidinein de vorm 20 van een gele olie (opbrengst 42 %).

Analyse voor CgH12N20:

Berekend: C 65,83 %? H 7,37 %; N 17,06 %;

Gevonden: C 66,08 %; H 7,40 %; N 16,95 %.

Voorbeeld VII

25 8,4 g 2-Aminopyrroline en 19,2 g ethylester van 2 -fonryl -fenylazij nzuur worden in 150 ml ethanol 5 uur gekookt en het reactiemengsel wordt geconcentreerd. Het residu wordt behandeld met petroleumether. De verkregen kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 15,9 g (75 %) van een mengsel van 3-fenyl-2-oxo-2,6, 30 7,8-tetrahydropyrrolo/~~1,2-a_/pyrimidine en 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8- tetrahydro/”l,2-aJ/pyrimidine. Smpt. tussen 98 en 120° C (smelt langzaam).

Analyse voor C13H^2N20:

Berekend: C 73,57 %? H 5,70 %; N 13,20 %? 35 Gevonden: C 73,70 %? H 5,48 %; N 13,11 %.

800 2 6 82 10

Voorbeeld vni 1 g Van een volgens voorbeeld VII verkregen mengsel van 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~1,2-a_7pyri-midine en 3-fenyl-4-oxo-4,6,1,8-tetrahydropyrrolo/~1,2-a__7pyrimidi-5 ne wordt opgelost in benzeen en op een siliciumdioxydegelkolcm (10 g) met een doorsnee van 1 cm en een deeltjesgrootte van 0,063-0,125 ma opgebracht en eerst geëlueerd met ethylacetaat. Na concentreren van het uitdruppelende ethylacetaat verkrijgt men zuiver 3-fenyl-4-oxd-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~*1,2-aJ^pyrimidine, dat 10 smelt bij 172-174° C.

Analyse voor C13H12N20:

Berekend: C 73,57 %? H 5,70 %; N 13,20 %;

Gevonden: C 73,41 %; H 5,62 %; N 13,28 %.

Na verwijderen van 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-15 hydropyrrolo/”1,2-a_7pyrimidine wordt de kolom verder metnethanol geëlueerd en het methanolische eluaat wordt geconcentreerd en men verkrijgt zuiver 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a J-pyrimidine dat smelt bij 200-202° C.

Analyse voor C^H^^O: 20 Berekend: C 73,57 «; H 5,70 %; N 13,20 %;

Gevonden: C 73,60 %? H 5,81 %; N 13,07 %.

Voorbeeld IX

10,4 g Ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_l,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur worden in 30 ml 30 gew.%-25 ige aititDniumhydroyxde-oplossing opgelost. De afgescheiden kristallen worden na 2 uur afgefiltreerd. Men verkrijgt 8,7 g (96,6 %) 3-carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8 -tetrahydropyrrolo/-1,2-aJTpyrimidine dat uit dimethylformamide wordt omgekristalliseerd en smelt bij 293° C.

30 Analyse voor CgHgN^Oj:

Berekend: C 53,62 %; H 5,06 %; N 23,45 %?

Gevonden: C 53,47 %; H 5,12 %; N 23,23 %.

Voorbeeld X

Men gaat te werk zoals in voorbeeld IX is be-35 schreven maar gebruikt als uitgangsmateriaal 2-ethylester van 900 2 6 82 11 2-oxd-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-a_7pyrimidlne~3-carbonzuur waarna men 3-carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~1,2-a_7~ pyrimidine verkrijgt in een opbrengst van 88 %, dat na orrkristalli-seren uit n-butanol smelt bij 277-278° C.

5 Analyse voor CgH^N^:

Berekend: C 53,62 %? H 5,06 %; N 23,45 %?

Gevonden: C 53,18 %; H 4,97 %? N 23,27 %.

Voorbeeld XI

Men gaat te werk zoals beschreven in voorbeeld 10 IX maar gébruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-methyl- 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/”1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur en men verkrijgt 3-carbamcyl-6-methyl-4-oxD-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-Γ1,2-a__7pyrimidine in een opbrengst van 81 %, dat smelt bij 191° C. Analyse voor CgH^N^i 15 Berekend: C 55,95 %; H 5,74 %; N 21,75 %;

Gevonden: C 56,03 %? H 5,84 %; N 21,70 %.

Voorbeeld XII

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld IX maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 20 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~1,2-aJ7pyrimidine-3-car- bonzuur en men verkrijgt 3-carbamoyl-6-methvl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydropyrrolo/**1,2-aJ/pyrimidine in een opbrengst van 76 %, dat smelt bij 223° C.

Analyse voor CgH^jNgC^: 25 Berekend: C 55,95 %; H 5,74 %; N 21,75 %?

Gevonden: C 55,82 %; H 5,90 %? N 21,76 %.

Voorbeeld XIII

10,5 g Ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/-1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur worden opgelost in 50 ml 30 5 gew.%-ige natriuntoytoxyde-oplossing en de pH-waarde van de oplos sing wordt na 2 uur ingesteld op 2,5 door toevoegen van een 36 gew. %-ige zoutzuuroplossing. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en met weinig koud water gewassen. Men verkrijgt 6,0 g (66,7 %) 4-ΟΧΟ-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~1,2-a_/pyrimidine-3-car-35 bonzuur, dat smelt bij 146-148° C (anti.).

800 2 6 82 12

Analyse voor CgHgN203:

Berekend: C 53,23 %; H 4,48 %; N 15,55 %?

Gevonden: C 53,23 %; H 4,51 %? N 15,70 %.

Voorbeeld XXV

5 Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld XIII

maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydrtpyrrolo/-1,2-a_7pyriirhdine-3-carbonzuur waarna met 2-oho- 2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ7pyrimidine-3-carbonziiur verkrijgt in een opbrengst van 58 %, dat smelt bij 183° C (anti.).

10 Analyse voor CgHgN2C>3:

Berekend: C 53,33 %; H 4,48 %; N 15,55 %?

Gevonden: C 53,40 %; H 4,42 %; N 15,55 %.

Voorbeeld XV

Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld XIII 15 maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ/pyrimidine-3-carbonzuur en verkrijgt aldus 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~ 1,2-a_/-pyr imidine-3 -carbonzuur, dat smelt bij 174° C (ontl.). Opbrengst 56,5 %.

20 Analyse voor C9IÏ1qN2°3 :

Berekend: C 55,67 %; H 5,19 %; N 14,43 %;

Gevonden: C 55,71 %? H 5,15 %? N 14,52 %.

Voorbeeld XVI

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in 25 voorbeeld XIII naar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-methyl~2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur en verkrijgt aldus 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/- 1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur in een opbrengst van 43,5 %, dat smelt bij 168° C (ontl.).

30 Analyse voor CgH10N2O3:

Berekend: C 55,67 %; H 5,19 %; N 14,43 %;

Gevonden: C 55,80 %? H 5,19 %; N 14,40 %.

Voorbeeld XVII

2,0 g Ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-35 pyrrolo/-1,2-aJ/pyrimidine-3-carbonzuur worden gemengd met 98 gew.%- 800 2 6 82 13 ige hydrazinehydraat waarna men het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur laat staan. De verkregen kristallen worden af gefiltreerd en met water gesrassen. Men verkrijgt 1,5 g (77,5 %) 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a__/pyrimidine-3-carbohydrazide, dat smelt 5 bij 180-181° C.

Analyse voor Cg B10N4°2··

Berekend: C 49,48 %; H 5,19 %; N 28,85 %;

Gevonden: C 49,70 %; H 5,11 %; N 28,91 %.

Voorbeeld XVIII

10 Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld XVII

maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/~l,2-a__7pyrimidine-3-carbonzuur waardoor men 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ7pyrimidine-3-carbohydrazide verkrijgt in een opbrengst van 52 %, dat snelt bij 204-206° C.

15 Analyse voor CgH^N^:

Berekend: C 49,48 %; H 5,19 %? N 28,85 %;

Gevonden: C 49,41 %? H 5,15 %; N 28,92 %.

Voorbeeld XIX

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in 20 voorbeeld XVII maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-methyl-4-oxD-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a_7pyriinidine-3-carbonzuur waardoor 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a_7~ pyrimidine-3-carbohydrazide wordt verkregen in een opbrengst van 53 %, dat smelt bij 136-137° C.

25 Analyse voor CgH^N^:

Berekend: C 51,92 %; H 5,81 %; N 26,91 %,*

Gevonden: C 52,15 %; H 5,90 %; N 26,75 %.

Voorbeeld XX

Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld XVII 30 maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-methyl-2-oxo- 2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ l,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur en het reactiemengsel laat men 2 uur staan en lost op in ethanol, verzadigt met chloorwaterstof en de afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd . 6-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ/pyrimidine-35 3-carbohydrazide hydrochloridezout wordt in een opbrengst van 66,7 % 800 2 6 82 14 verkregen, en smelt bij 186° C.

Analyse voor C9W2:

Berekend: C 51,92 %; H 5,81 %; N 26,91 %;

Gevonden: C 51,86 %; H 5,80 %; N 27,08 %.

5 Voorbeeld XXI

Aan een oplossing van 2,08 g ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ7pyrimidine-3-carbonzuur en 5 ml aceton voegt men 2,5 ml methyl jodide toe. De na 24 uur afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en met aceton gewassen.

10 Men verkrijgt 2,61 g (74 %) 3-ethoxycarbonyl-l-methyl-4-oj®-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ7pyrimidiniumjodide, dat smelt bij 212° C (ontl.).

Analyse voor ciihi5N203*

Berekend: C 37,73 %? H 4,32 %; N 8,00 %; I 36,24 %; 15 Gevonden: C 37,68 %; H 4,39 %; N 7,95 %; I 35,6 %.

Voorbeeld XXXI

Men gaat overeenkomstig voorbeeld XXI te werk maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJTpyrimidine-3-carbonzuur en de reactie 20 wordt uitgevoerd in ethanol waarna men 3-ettoxycarbonyl-6-nBthyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-a_7pyrimidiniumjodide verkrijgt dat smelt bij 223° C (ontl.).

Analyse voor ^5¾¾1:

Berekend: C 37,73 %; H 4,32 %; N 8,00 %; I 35,24 %? 25 Gevonden: C 38,15 %; H 4,43 %; N 7,97 %; I 36,28 %.

Voorbeeld XXIII

Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld XXI maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur en de 30 reactie wordt uitgevoerd in ethylacetaat. Men verkrijgt 3-ethojy-carbonyl-1,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a_7pyri-diniumjodide in een opbrengst van 44 %, dat smelt bij 186-187° C (ontl.).

Analyse voor : 35 Berekend: C 39,64 %? H 4,68 %; N 7,71 %; I 36,03 % ; 800 2 6 82 15

Gevonden: C 39,65 %; H 4,90 %? N 7,72 %; I 36,18 %.

Voorbeeld XXIV

Men gaat te werk overeenkomstig voorbeeld XXI maar gebruikt als uitgangsmateriaal de ethylester van 6-irethyl-2-5 oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-aJ/pyr jjmLdine-3-carbonzuur en verkrijgt aldus 3-ethoxycarbonyl-5,6-dimethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo/-1,2-aJ^pyrimidiniumjodide, dat smelt bij 208° C (ontl.).

Analyse voor C12H17N2°3I: 10 Berekend: C 39,64 %; H 4,68 %; N 7,71 %; I 36,03 %;

Gevonden: C 39,70 %; H 4,52 %; N 7,80 %: I 36,30 %.

Voorbeeld XXV

Aan een oplossing van 5,37 g 3-carbamoyl-4-oxD- 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-aJ/pyrimidine in 540 ml n-butanol 15 worden 3,78 g dimethylsulfaat toegevoegd en het reactiemengsel wordt 3 uur geroerd en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het residu wordt met aceton getritureerd en de verkregen kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 3,7 g (51 %) hygroscopisch 3-carbamoyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/-1,2-a_7pvri-20 diniuitinethylsulfaat, dat smelt bij 190° C (ontl.).

Analyse voor C^H^N^OgS:

Berekend: C 39,34 %? H 4,95 %,· N 13,76 %; S 10,50 %;

Gevonden: C 39,44 %? H 5,03 %? N 13,92 %; S 10,41 %.

Voorbeeld XXVI

25 Aan een oplossing van 1,93 g 3-carbamoyl-6- methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ l,2-aj/pyrlmidine in 30 ml methanol voegt men 1,26 g dimethylsulfaat toe en het reactiemengsel wordt 1 uur gekookt en daarna geconcentreerd.

Het residu wordt uit een mengsel van aceton en 30 ether ongekristalliseerd. De verkregen kristallen worden afgefiltreerd. Men verkrijgt 2,7 g (87 %) sterk hygroscopisch 3-carbamoyl- 1,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-a_/pyrimidinium-methylsulfaat, dat snelt bij 110° C.

Analyse voor C^H^N^OgS: 35 Berekend: C 41,37 %; H 5,37 %; N 13,16 %; S 10,09 %; 800 2 6 82 16

Gevonden: C 41,45 %; H 5,41 %? N 13,15 %? S 9,86 %.

Voorbeeld XXVII

42 g 2-Aminopyrroline worden opgelost in 400 ml ethanol en bij 0-7° C tot een oplossing van 108 g diethylester van 5 ethoxyirethyleenmalonzuur in 200 ml ethanol bijgedruppeld. Na het toevoegen wordt het mengsel 1 uur bij 0° C geroerd waarna men de oplossing 12 uur laat staan bij -5° C. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd. Na concentreren van de alcohol wordt het residu opgekookt met 200 ml benzeen. Na afkoelen worden de niet-10 oplossende kristallen af gefiltreerd. De afgefiltreerde kristallen worden gecombineerd en uit ethanol omgekristalliseerd. Men verkrijgt 50,3 g (48,4 %) ethylester van 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo-Γ1 / 2-a_7pyrimidine*-3-carbonzuur dat smelt bij 193° C.

Analyse voor : 15 Berekend: C 52,63 %,· H 5,26 %; N 12,28 %;

Gevonden: C 52,74 %; H 5,31 %; N 12,21 %.

De benzeenfase wordt twee keer uitgeschud met 10 ml water. De waterige fase wordt met natriumcarbonaat alkalisch ingesteld op pH = 8 en drie keer uitgeschud met 20 ml chloroform.

20 De gecombineerde organische fase wordt gedroogd boven gecalcineerd natriumsulfaat en bij verlaagde druk geconcentreerd. De verkregen ethylester van 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/“1,2-a_7pyrimidine- 3-carbonzuur (40,5 g, 38,9 %) wordt omgekristalliseerd uit ether. Snot. 59-60° C.

25 Analyse voor cioHl2N2°3:

Berekend: C 52,63 %; H 5,26 %? N 12,28 %;

Gevonden: C 52,78 %; H 5,30 %; N 12,19 %.

Voorbeeld XXVIII

0,84 g 2-Aminopyrroline en 1,5 g 2-ethylaceet-30 azijnzure ester worden in 10 ml ethanol 5 uur gekookt. De ethanol wordt geconcentreerd. De achterblijvende olie wordt opgelost in 15 ral chloroform en twee keer met 10 ml 5 %-ig natriumbicarbonaat uitgeschud. De chloroformfase wordt gedroogd en bij verlaagde druk geconcentreerd. De achterblijvende kleurloze olie wordt in aceton 35 opgelost en watervrije chloorwaterstof wordt ingeleid. Na toevoegen 800 2 6 82 17 van ether scheidden zich witte kristallen af. Men verkrijgt 1,2 g (56 %) 3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/ 1,2-aJ-pyrimidine hydrochloride. Smpt. 182° C.

Analyse voor C^qH^^OCI: 5 Berekend: C 55,94 %; H 7,04 %; N 13,04 %; Cl 16,51 %;

Gevonden: C 56,18 %; H 7,12 %; N 12,86 %? Cl 16,32 %.

Voorbeeld XXIX

1,96 g 2-Amino-5-nethylpyrroline en 3,84 g ethyl-ester van 2-formylfenylazijnzuur worden 5 uur in 20 ml ethanol 10 gekookt. Het oplosmiddel wordt geconcentreerd. De achtergebleven olie wordt overeenkomstig voorbeeld XXVIII verwerkt. Men verkrijgt 1,08 g (24 %) 3-fenyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-/ll,2-a_7pyrimidine, dat na omkristalliseren uit aceton-ether smelt bij 118-122° C.

15 Analyse voor

Berekend: C 74,14 %; H 6,22 %; N 12,35 %;

Gevonden: C 74,15 %,· H 6,21 %? N 12,48 %.

Men verkrijgt nog 1,5 g (33 %) 3-fenyl-6-methyl-2-OXO-2,6,7, S-tetrahydropyrrolo/"1,2-aJ7pyriznidine, dat na om-20 kristalliseren uit isopropanol smelt bij 178° C.

Analyse voor C14H14N2°!

Berëcend! C 74,14 %; H 6,22 *; N 12,35 %,·

Gevonden: C 73,89 %; H 6,15 %; N 12,33 %.

Farmacologische proefresultaten.

25 De anti-angineuze werking van de verbindingen werd bij ratten bepaald door de raining van de acute coronair insufficiëntie, die door intraveneus toegediend Vasopressine werd opgewekt, (Arch. Int. Pharrracodyn. 1966, 160, 147).

De onderzochte verbindingen werden in vitro in 30 water opgelost toegediend.

800 2 6 82 18

Verbinding i.v. Beschermende werking dosis (%) ratten ς

Ethylester van 4-0300-4,6,7,8- 10 mg/kg 53,6 tetrahydropyrrole/ 1,2-a_/-pyrimidine-3-carbonzuur

Ethylester van 2-oxo-2,4,6,8- 10 mg/kg 40,5 tetrahydropyrrolo/ 1,2-aJ pyrimidine-3-carbonzuur ~ 10 4-GXO-4,6_,7,8-tetrahydro- 10 mg/kg 55,0 pyrrolo/~1,2-a__/pyrimidine- 3-carbonzuur “

Papaverine 2 mgA*? 36,9 15 800 2 6 82

Claims

1. Nieuwe pyrrolo/-1,2-a_7pyrinüdinederivaten met formule 1 en formule 2, mengsels daarvan en farmaceutisch geschikte zuuradditie- en quatemaire zouten daarvan, waarin R 5 waterstof of een korte keten alkylgroep is, een korte keten alkyl, fenyl, carboxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitrile, carbamoyl of carbohydrazidegroep is, R2 waterstof of een korte keten alkylgroep is, vooropgesteld, dat wanneer in formule R2 waterstof is, R^ geen nitrile, alkoxycarbonyl of propylgroep is.

2. Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo/ l,2-a_7- pyrimidinederivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 of formule 2 of een mengsel daarvan of farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten of quatemaire zouten daarvan, waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is, een korte keten 15 alkyl, fenyl, carboxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitrile, carbamoyl of carbohydrazidegroep is, en R2 waterstof of een korte keten alkylgroep is, bereidt, doordat men een 2-aminopyrrolinederivaat net formule 3, waarin R de bovenstaande betekenis heeft, laat reageren met een acrylzuurderivaat met formule 4, waarin R2 de 20 bovenstaande betekenis heeft, Rg een korte keten alkyl, fenyl, korte keten alkoxycarbonyl of nitrilegroep is, R^ waterstof of een korte keten alkylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, en desgewenst het verkregen mengsel van 4-oxo-pyrrolo/-1,2-a_/pyrimidine met formule 1 en 2-oxo-pyrrolo/-1,2-a_/pyrimidine met formule 2 25 van elkaar scheidt en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R en de bovenstaande betekenis hebben en R^ een alko^carbonylgroep is, a) door verzeping omzet in een carbonzuur met formule 1 of formule 2, waarin R en Rj de bovenstaande betekenis 30 hebben en R^^ een carboxygroep is, of b) door reactie met ammoniak omzet in een zuur-amide met formule 1 of formule 2, waarin R en de bovenstaande betekenis hebben en R1 een carbamoylgroep is, of c) door reactie met hydrazine omzet in een ver-35 binding met formule 1 of formule 2, waarin R en Rj de bovenstaande 800 2 β 82 betekenis hebben en ^ een carbohydrazidegroep is, en desgewenst een verbinding met formule 1 of formule 2 waarin Ren de bovenstaande betékenis hebben en een carboxygroep is, verestert en daardoor een verbinding met formule 5 1 of formule 2 verkrijgt, waarin een alkoxycarbonylgroep is en R en R2 de bovenstaande betekenis hebben, en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1 of formule 2 ontzet in een geschikt zuuradditiezout of quatemair zout.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, 10 dat men als verbinding met formule 4 een diethylester van ethoxy- methyleenmalonzuur, de ethylester van ethoxyrrethyleencyaanazi jnzuur, de ethylester van 2-forrtylpropionzuur, de ethylester van 2-formyl-fenylazijnzuur of de ethylester van 2-ethylacetoazijnzuur gébruikt.

4. Vferkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het 15 kenmerk, dat men de reactie van een verbinding met formule 3 met een verbinding met formule 4 uitvoert in tegenwoordigheid van een inerte alcohol.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij een temperatuur van -15° C 20 tot +150° C.

6. Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 2-5, met het kenmerk, dat men de verbindingen met formule 1 en formule 2, waarin R, R^ en Rj de eerder genoemde betekenis hebben, van elkaar scheidt door gefractioneerde kristallisatie.

7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een verbinding met formule 1 of formule 2 bevat waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ een korte keten alkyl, fenyl, car boxy, korte keten alkoxycarbonyl, nitrile, carbamoyl of carbohydrazidogroep is en R2 waterstof of een korte keten alkyl-30 groep is of een mengsel daarvan, of een zuuradditiezout of quater-nair zout daarvan, in voor toediening geschikte vorm. 35 800 2 6 82