FI89602B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat - Google Patents

Description

! 89602

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitu-jen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Tienoimidatsolijohdannaisia, joilla on mahahapon 5 erittymistä estävä vaikutus, tunnetaan hakemusjulkaisuis-ta EP-A1-234 485, EP-A2-201 094 ja EP-A-237 248.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tienoimidatsoli johdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyt-10 tävien suolojen valmistamiseksi, i r7

R I

ΥΎ l B

R2 H

jossa 20 T on -S-, -SO- tai -S02-, R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, (Cx-CJ-alkyyli, (C^-Cs)-alkoksi , -O- [CH2]0-CpH(2ptl.q)Halq, (C^-Cs)-alkoksikarbonyyli, N,N-di-(C^-C* )-alkyylikarbamoyy-li, fenyyli, bentsyyli tai substituoitu fenyyli- tai bent-25 syyliryhmä, joiden fenyyliosassa on 1, 2, 3, 4 tai 5 samanlaista tai erilaista (Cj-Cg)-alkoksisubstituenttia, ja a) R6 on vety ja R8 on fluori, kloori tai bromi, tai b) R6 on (Cj-Cj )-alkyyli ja R8 on fluori, tai c) R6 on fluori tai bromi ja R8 on vety, tai 30 d) R6 on fluori ja R8 on ((^-03)-alkyyli, tai e) yksi substituenteista R6 ja R8 on ryhmä -0-[CH2]o-CpH(2ptl_q|Halq ja toinen on vety, halogeeni, (Cj-Cj)-alkyyli tai ryhmä -0-[CH^-CpH^.j.^Hal,,, Hai on halogeeni, R' on vety, ( C,-C12)-alkyyli , ( Cj-C^ )-alkoksi , 35 -0-[CHjJp-CpHjjp^.qjHalq, tai bentsyylioksi, jonka fenyyliosa 2 89602 voi olla substituoitu 1, 2, 3, 4 tai 5 samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu halogeenista ja trifluorimetyylistä, 0 on 0, 1, 2 tai 3, 5 poni, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, q on 0 tai 1 arvoon (2p+l) asti, ja T on edullisesti -SO-ryhmä.

Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa T on -SO-ryhmä, R1 ja R2 ovat samanlaisia tai 10 erilaisia ja ovat vety, (¢^-03)-alkyyli, (C^-C*)-alkoksi tai (C^-C* )-alkoksikarbonyyli, ja R7 on vety, ( Cj-Cj )-alkyyli tai halogenoitu alkoksi-, alkenyylioksi- tai alkinyyliok-siryhmä, jolla on kaava -0-[CH2]0-CpH(2ptl_q)Halq, (Ci-C^-alk-oksi tai bentsyylioksi, ja halogeeni on edullisesti fluo-15 ri, kloori tai bromi, o on 0 tai 1, p on 1 - 8 ja q on arvosta 0 tai 1 arvoon (2p+l); erityisesti kuitenkin kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa T on -SO-ryhmä, R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, (C1-C3)-alkyyli, ja R7 on vety, (03-04)-alkoksi, fluorattu n-alkoksiryhmä, jolla 20 on kaava -O-[CH2]0-CpH(2pU_q)Halq, (C^-Cj)-alkyyli, jolloin halogeeni on fluori, oonl, poni - 5 ja q on 0 tai 1 arvoon (2p+l) asti.

Erityistä merkitystä on yhdisteillä 2-[3-metoksi- 4-( 2,2,2-trifluorietoksi )-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno-25 [3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(2,2,3,3-tetrafluori- propoksi)-2-pikolyylisulfinyyli)-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)-2-pi-kolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metok-si-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributoksi)-2-pikolyylisulfi-30 nyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-(3-bromi-4-metoksi-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-(4-me- toksi-5-bromi-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli ja 2-(4-metoksi-5-kloori-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli.

3 89602

Alkyyli ja siihen perustuvat ryhmät, kuten esimerkiksi alkoksi, alkyylimerkapto, alkyylisulfinyyli, alkyy-lisulfonyyli, aralkyyli tai alkanoyyli voivat olla suora-ketjuisia tai haaroittuneita.

5 Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi.

Mahdollisesti mukana olevat kiraaliset C- ja S-ato-mit voivat olla sekä R- että S-konfiguraatiossa. Sellaisissa tapauksissa kaavan I mukaiset yhdisteet ovat puhtaina enantiomeereinä tai stereoisomeeriseoksena (kuten enan-10 tiomeeriseos ja diastereomeeriseos).

Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti alkali-ja maa-alkalisuolat ja fysiologisesti hyväksyttävien amiinien kanssa muodostuvat suolat.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön 15 mukaisesti siten, että

a) yhdisteet, joilla on kaava II

R1

R2 H

jossa ryhmät R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja X1 on 25 i) poistuva ryhmä tai

ii) -SH, -S-M* tai -S02M*, jolloin M* on kationi, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III

30 r7 1 | (III) X -c·-kx

I N

H

35 4 89602 jossa ryhmät R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja X2 on edellä esitetyssä tapauksessa i) -SH, -S-M* tai -S02-M* ja edellä esitetyssä tapauksessa ii) edullisesti poistuva ryhmä tai OH, tai

5 b) yhdisteet, joilla on kaava IV

R1 1 NH2

/V

10 \A

T NH2 R2

jossa ryhmät R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan 15 reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava V

R7 i (v)

20 ' I

9 /c~s—9-

r -o^ I N

H

jossa ryhmät R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R9 on 25 esteröivä ryhmä, i) kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti mukana oleva(t) -S-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -SO-tai -S02-ryhmäksi (-ryhmiksi ), ii) kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti 30 mukana oleva(t) -SO-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -S02- ryhmäksi (-ryhmiksi), ja iii) kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen, jolloin toimenpiteet i) - ii) voidaan suorittaa myös päinvastai- 35 sessa järjestyksessä.

i 5 89 602 M* tarkoittaa kationeja, kuten esimerkiksi alkali-, maa-alkali-, ammonium- tai alkyyliammoniumioneja, erityisesti natrium- tai kaliumioneja.

Kun edullisen menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti 5 kaavan II mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, ryhmä X1 tai X2 on poistuva ryhmä, joka voidaan irrottaa nukleofiilisesti, kuten Cl, Br, I, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 tai -0-S02-(C6H4-pCH3).

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 10 mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen kanssa suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten esim. vedessä, metyleeniklo-ridissa, metanolissa, etanolissa, asetonissa, etyyliasetaatissa, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitrii-lissä, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, di-15 metyylisulfoksidissa tai näiden liuottimien seoksissa, tarkoituksenmukaisesti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksidin, -karbonaatin, -alkoksidin, -hydridin tai -amidin, ammoniakin, trietyyliamiinin, tributyyliamiinin tai pyridiinin läsnä-20 ollessa lämpötilassa -20 - +150 °C, edullisesti 0 - 80 °C.

Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä [kts. Cronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", nide 44, "Thiophene and its Derivatives", osat 1 - 3, New York, 1985 - 1986], tai niitä voidaan valmistaa 25 tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. muodostamalla vastaavasti substituoiduista, edellä määritellyistä kaavan IV mukaisista 2,3-, 3,4- tai 4,5-diaminotiofeeneistä renkaita vastaavien rikkiyhdisteiden, kuten hiilidisulfidin kanssa (esim. DE-hakemusjulkaisu 3 132 167).

30 Tähän tarvittavat 2,3-, 3,4- tai 4,5-diaminotiofee- nit ovat joko kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä käyttäen. Niitä saadaan esim. pelkistämällä vastaavasti substituoituja amino-nitrotiofeenejä.

6 89602

Menetelmävaihtoehdossa b) käytetyissä kaavan V mukaisissa estereissä R9 on esteröivä ryhmä, edullisesti (Cj-C^-alkyyli tai bentsyyli.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mu-5 kaisen yhdisteen kanssa menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti suoritetaan Preston et ai.:n; teoksessa Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compound, osa 1, New York, sivuilla 10 - 13 kuvaamaa menetelmää käyttäen.

Näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan 10 muuttaa fysiologisesti siedettäviksi suoloiksi, jos R3 on vety.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa T on -S-, voidaan lisäksi muuttaa sopivia hapettimia käyttäen sellaisiksi yhdisteiksi, joissa T on -SO- tai -S02-. Samalla ta-15 valla voidaan hapettaa myös substituenteissa R1, R2 ja R7 olevat -S-ryhmät.

Tämä reaktio suoritetaan sopivassa inertissä liuot-timessa, kuten esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaa-nissa, tetrakloorimetaanissa, 1,2-dikloorietaanissa, tolu-20 eenissa, etyyliasetaatissa, etikkahapossa, trifluorietik- kahapossa, vedessä, metanolissa, etanolissa tai näiden aineiden seoksissa lämpötilassa -20 - +150 °C, edullisesti -10 - +40 °C.

Hapettomina tulevat kysymykseen vetyperoksidi, per-25 hapot ja peresterit, kuten peretikkahappo, trifluoriper- etikkahappo, monoperftaalihappo, m-klooriperbentsoehappo ja niiden esterit, otsoni, dityppitetroksidi, jodosobent-seeni, N-kloorisukkinimidi, 1-klooribentsotriatsoli, natriumhypokloriitti, natriumbromiitti, kaliumperoksidisul-30 faatti, t-butyylihypokloriitti, tetrabutyyliammoniumper- jodaatti tai -permanganaatti, natriummetaperjodaatti, seleeni- ja mangaanidioksidi, serammoniumnitraatti, kromi-happo, kloori, bromi, diatsobisyklo[2.2.2]oktaani-bromi-kompleksi, dioksaanidibromidi, pyridiiniperbromidi, sulfu-35 ryylikloridi, 2-aryylisulfonyyli-3-aryylioksatsiridiini, 89602 7 titaanitetraisopropylaatti/tert-butyylivetyperoksidi [mahdollisesti lisättäessä (D) tai (L)-viinihapon dialkyy-liesteriä ja tietty määrä vettä].

Lisäksi hapettomina voidaan käyttää eristettyjä, 5 mahdollisesti immobilisoituja hapettavia entsyymejä tai mikro-organismeja.

Hapettomia käytetään ekvimolaariset määrät, mahdollisesti myös pieni 5-10 mol-%:n ylimäärä, kun hapetetaan T ryhmäksi -SO-, tai käytetään suurempaa ylimäärää tai 10 korkeampaa reaktiolämpötilaa, jos hapetetaan T ryhmäksi -S02-.

Kaavan III mukaisia välituotteita voidaan valmistaa ammattimiehen tuntemien menetelmien mukaisesti, jollaisia on kuvattu esimerkiksi teoksessa "The Chemistry of Hetero-15 cyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives", luvut 2 ja 3; E. Klingsberg, toim. Interscience Publishers, 1962.

Kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa X2 on poistuva ryhmä, synteesin lisäksi kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa X2 on hydroksyyliryhmä; kaavan III mukaisia 20 yhdisteitä, joissa X2 on kloori tai bromi, voidaan valmistaa esim. halogenoimalla vastaavia 2-pikoliineja N-bromi-sukkinimidillä, trikloori-isosyaanihapolla [Chem. Ber. 120 (1987) ss. 649 - 651] tai muilla halogeeniamideilla, kuten N-klooriftaali-imidillä.

25 Seuraavassa on kuvattu joitakin valmistusmenetelmiä kaavan III mukaisille yhdisteille, joissa X2 on hydroksyy li. Niiden muuttaminen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X2 on poistuva ryhmä, suoritetaan standardimenetelmien mukaisesti.

30 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 on hydrok- syyliryhmä, yksi substituenteista R6 ja R8 on bromi ja toinen on vety, voidaan saada kaavion 1 mukaisesti.

Kaavojen VII ja VIII mukaisten yhdisteiden seos saadaan tunnetuilla menetelmillä bromaamalla 2-pikoliinia 35 [vrt. esim. Bull. Soc. Chim. France (1972), s. 2 466].

89602 8

Esim. m-klooriperbentsoehapolla suoritetun N-hape-tuksen ja nitrauksen jälkeen yhdisteet IX ja X erotetaan kiteyttämällä tai kromatografoimalla ja puhdistetaan.

Kaavojen IX ja XIII mukaiset yhdisteet, joissa R7 on 5 alkoksi, saadaan kulloinkin kaavojen IX ja X mukaisista yhdisteistä ja vastaavista alkoholaateista MR7, jolloin M on edellä määritellyn mukainen, ja saatetaan reagoimaan esim. asetanhydridin tai (CF3C0)20:n kanssa ja sen jälkeen saippuoidaan kaavojen XII ja XIV mukaisiksi yhdisteiksi.

10

Kaavio 1 “ Jo- fe* 33* JX?" r6,rB,h H3C CH3 < V1 > tvil) (Vili)

20 , -CPBS

v../νη, ΥΎ * TY

CH3 I ch3 I

0 0 (ix) (X) c*3 ± hoch/^t o (x11 (XII) 30

* m-^ IdT

CH3 hoch/^^ o 35 <XI Π ) (XIV) 89602 9

Kaaviossa 2 on esitetty kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa X2 on hydroksyyliryhmä, R6 on vety ja R8 on kloori, synteesi. Tunnettuja menetelmiä käyttämällä, joissa menetelmissä hajotetaan 6-metyylinikotiinihapon karbok-5 syylihappojohdannaisia, saatu 5-amino-2-pikoliini XV [vrt.

J. Prakt. Chem. 133 (1932<9 19)] saatetaan reagoimaan alaa hallitsevan hyvin tuntemien reaktioiden mukaisesti (Sand-meyer-reaktio, N-hapetus, nitraus, reaktio alkoholaattien kanssa, toisiintuminen asetanhydridin kanssa, asetaatti- 10 saippuointi) kaavan XX mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavio 2

15 2 NoN02/HCI

AA -> IJ AJ

h3c H3C ^ H3C ** o lXV> <XV1) (XVII) 20 HN03/H2504 R\^:::Y,CI MR7 '· a -2· N’0H hoh^c w 25 0 0 (XV111) <X1X) <xx> 30 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 on hydrok syyliryhmä, R6 on vety tai metyyli ja R8 on fluori, voidaan saada kaaviossa 3 esitetyllä tavalla.

Ullmann-reaktion olosuhteissa kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 5-amino-2-pikoliineiksi XV [vrt.

35 Rec. Trav. Chim. 84 (1965) 7, ss. 951 - 964].

10 89602

Myös kaavan XV mukaisia yhdisteitä saadaan käyttäen kaavan XXI mukaisten 6-metyyIinikotiinihapon karboksyyli-happojohdannaisten hajotusreaktioita. Fluorijohdannaisten XXII syntetisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 5 Schiemann-reaktion olosuhteissa, kuten on tunnettua yhdisteelle XXII (R6 on H) [vrt. J. Med. Chem. 13 (1970), s.

1 124].

Kaavan XXIII mukaiset 4-nitro-5-fluori-2-pikoliinit pelkistetään analogisten 3-fluori-isomeerien tavoin amino-10 johdannaisiksi XXIV [vrt. Rocz. Chem. 41 (1967) (2), ss. 279 - 287] ja muutetaan dihalogenideiksi XXV.

Kaavio 3 R6 = H, CH3 15 6 Br R6 .. ,c02x

Xt Jt? H3c (VI im 3 <χχπ x = N3, NH2 tai NHNH2) nh3

CuSOj jr 20 4/ NOp NH2 EtONO/ pfi / r6 i , f "fer Jcr Mg* J} h3c 0 25 (XV, <xx,,> (xxnn

NH Y F R? F

06 L2 f NoN0?/HCI „ 1. m-CPBSN

30 H3C 0 (XX]V> <xxv» Y - F, Cl) (XXVI) ' Vtf

2. NoOK

35 H0H2C

< XXV] 1 ) I.

89602 11 N-oksidoinnin, 4-halogeenin alkoholaatilla R7 suoritetun substituoinnin ja toisiintumisen, joka on edullisesti suoritettu asetanhydridillä tai trifluoriasetanhydri-dillä, ja asetaattisaippuoinnin jälkeen saadaan kaavan 5 XXVII mukaisia pikolyylialkoholeja.

Samalla tavalla voidaan valmistaa vastaavia yhdisteitä, joissa R6 on fluori ja R8 on vety tai (C^-Cj)-alkyy-li.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 on hydrok-10 syyliryhmä ja sekä R6 että R8 ovat fluori tai kloori, voidaan valmistaa esim. kaavion 4 mukaisesti.

Kaavio 4 15 7 7 mrt. yv"8 pelkisty's yVR8 ,ϋΓ1’· LiilH4 ΑΧ (XXVI11, (XXIX) / (XXX) 20 Y = F, Cl) χ/ o7 p7 1 . m_CPBS r7

r6 * r8 R6 l rB 2. OcgO v R6 . RB

" XX „JX

25 (R02C)2HC H H3C ™ H hOH2C

< XXXI ) (XXXI l ) (XXXI l 1 ) Käyttämällä substituutioreaktioita, joissa käyte-30 tään nukleofiilejä, kuten esim. amiineja ja alkoholaatte-ja, saadaan halogeenijohdannaisista XXVIII kaavan XXIX mukaisia yhdisteitä, joiden pelkistyessä saadaan yhdisteitä XXX [vrt. J. Chem. Soc. (1965), s. 575].

Saattamalla kaavan XXX mukaiset yhdisteet reagoi-35 maan malonihappodiestereiden suolojen kanssa, voidaan saa- 89602 12 da kaavan XXXI mukaisia estereitä, jotka dekarboksyloituvat happamassa väliaineessa suoritetun happaman tai emäksisen hydrolyysin avulla substituoiduiksi 3,5-dihalogeeni-2-pikoliineiksi, joilla on kaava XXXI.

5 Kaavan XXX mukaiset yhdisteet voidaan saattaa rea goimaan myös metalliorgaanisten reagenssien, esim. metyy-limagnesiumhalogenidien tai metyylilitiumin kanssa suoraan yhdisteiksi XXXII.

Käyttämällä nukleofiilistä substituutiota Cj-synto-10 neilla, kuten esim. äitiäänien tai syanidien suoloilla, kaavan XXX mukaisista yhdisteistä voidaan saada myös arvokkaita aineita, joista saadaan muiden reaktioiden avulla kaavan XXXIII mukaisia yhdisteitä.

15 Kaavio 5 HO S 1- fl9s0/R-x R'°v^ ’· P°C'3 vX, 20 H3CÖ 2·NH3 "· h3cV *· ~~CPe5 „3CÖ (XXXIV) (XXXV) -i-^-x 1. -.(xxxvio ; x - 0) 1. + 2.:(xxxv]b ; X - 1 ) r7 p7 , R 0 , 1 , pCpO RO 7

^ Λ e· no0h> xS

H0H2C/ o o (XXXVI I ) (XXXVI I I ) 30

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 on hydrok-syyliryhmä, R6 on aikoksiryhmä ja R8 on vety, voidaan val-35 mistaa kaavion 5 mukaisesti.

i 89602 13

Maltoli XXXIV alkyloidaan alkyylihalogenidin R'X avulla hopeaoksidin läsnäollessa 3-alkoksipyran-4-oneiksi, jotka saatetaan reagoimaan kaavan XXXV mukaisiksi 2-metyy- li-3-alkoksi-4-pyridoneiksi ammoniakin vesiliuoksen kanssa 5 [J. Org. Chem. 29 (1964), s. 776].

Substituoituja 3-bentsyylioksijohdannaisia voidaan saada samalla tavalla alkyloimalla maltolia vastaavilla bentsyylihalogeneideilla.

Käyttämällä vastaavaa reaktiota 5-hydroksi-2-me-10 tyyli-4-pyranonin kanssa, joka valmistetaan 5-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)-4-pyronista (kojic acid), saadaan kaavan XXXVIII mukaisten yhdisteiden kanssa isomeerisiä yhdisteitä, joissa R6 on vety ja R8 on alkoksi.

Käyttämällä halogenoivia aineita, esim. P0Cl3:a, 15 kaavan XXXV mukaiset yhdisteet muutetaan 2-metyyli-3-alk-oksi-4-klooripyridiineiksi, joista saadaan alkoholin R7H avulla emäksen läsnäollessa 4-alkoksijohdannaisia.

Edullinen on analogisten N-oksidien XXXVIb reaktio alkoholaattien kanssa kaavan XXXVII mukaisiksi yhdisteik-20 si.

Kaavan XXXV mukaiset yhdisteet voidaan alkyloida myös suoraan kaavan XXXIX mukaisiksi yhdisteiksi hopeaoksidin läsnäollessa.

:·> RO 8 RO f '•Λ X) -> Λ • * - * · "3C' h h3C/^

(XXXV) (XXXIX

3q R7 = (C^-C7 )-alkoksi

Menetelmät 3,4-dialkoksi-2-pikoliinien ja 4,5-di-alkoksi-2-pikoliinien valmistamiseksi on kuvattu hakemus-35 julkaisuissa EP-A-166 287 ja EP-A-208 452.

8 9 602 14

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X2 on hydrok-syyliryhmä, yksi substituenteista R6 ja R8 on alkoksisubs-tituentti tai halogenoitu, edullisesti fluorattu alkoksi-ryhmä Rf, ja toinen on vety, halogeeni, alkyyli, alkoksi 5 tai halogenoitu, edullisesti fluorattu alkoksiryhmä Rf, voidaan valmistaa kaavion 6 mukaisesti.

Kaavio 6 10

Rf°x__.>rB

ΓΤ -> 1· πι-CPBS

H3C^n^ h3c 12· nitraus' HN03/H2S04 (XXXX > (XXXX1) 15 NOp Λ R7

Rr0j2Rg Rf°NI/RB

TT > TT -cpo—> h3c T 2* Na0Hoq· 20 0 0 ( X X X X1 ] ) (XXXX111)

Rr\A/RB

-.25 J| ] Rr= <CH2)d cpH(2p + 1_q)rq .8 hoh2c ^ o=0^' (XXXX1V) is *9602

Kaavan XXXXI mukaisia yhdisteitä saadaan liittämällä kaavan XXXX mukaisia 3-hydroksi-2-pikoliineja vastaaviin halogenoituihin olefiineihin (esim. CF2=CF2 tai CF2=CC1F).

5 Lisäksi alkyylihalogenideista ja emäksestä voidaan saada halogenoituja karbeeneja, esim. CF2 CHClF2:sta, joista saadaan kytkemällä 3-hydroksi-2-pikoliinien OH-sidok-seen myös kaavan XXXXI mukaisia yhdisteitä [vrt. J. Org. Chem. 25 (1960), s. 2 009]. 5-trifluorimetoksi-2-pikolii-10 nia saadaan esim. julkaisuissa J. Org. Chem. 29 (1964), s. 1 ja J. Med. Chem. 13 (1970), s. 1 124 kuvatulla tavalla.

Isomeeristen 5-hydroksi-2-pikoliinien voidaan antaa reagoida samalla tavalla.

Edellä olevissa kaavioissa kuvatuissa valmistusme-15 netelmissä on substituenteilla ja muuttujilla alkuosassa annetut määritelmät, ellei yksittäisissä tapauksissa toisin ole määritelty.

Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa, paitsi suo-ritusesimerkeissä kuvattuja tienoimidatsolijohdannaisia, 20 esimerkiksi myös seuraavaan taulukkoon 1 koottuja yhdisteitä tai niiden suoloja.

Käytettiin seuraavia lyhenteitä: metyyli (Me), etyyli (Et), propyyli (Pr), butyyli (Bu), heksyyli (Hex), asetyyli (Ac), fenyyli (Ph), syklo (c) ja iso (i).

·. 25

Taulukko 1

T = SO

R1 R2 R6 R7 R8 30 ___ H H H OEt Cl H H H OPr Cl H H H OiPr Cl H H H OCH2Ph Cl 35 (jatkuu...) 16 89 602

Rl R2 R6 R7 R8 H H H 0(CH2 )2OMe Cl 5 H H H OCH2CF3 Cl H H H OCH2CF2CF3 Cl H H H OEt Br H H H OPr Br H H H OCH2Ph Br 10 H H H 0(CH2)20Me Br H H H OCH2CF3 Br H H H OCH2CF2CF3 Br

H H H OCH2Ph F

H H H 0( CH2 )2OMe F

15 H H H OCH2CF3 F

H H F OMe H

H H F OEt H

H H F OPr H

H H F OCH2Ph H

20 H H F 0( CH2 )2OMe H

H H F OMe Me H H F OEt Me H H F OPr Me H H F OiPr Me .25 H H F OCH2Ph Me H H F 0( CHj )2OMe Me H H F OCH2CF3 Me

H H Me OEt F

H H Me OPr F

30 H H Me OCH2Ph F

H H Me 0( CH2 )2OMe F

H H Me OCH2CF3 F

H H H OMe F

H H H OEt F

35 ( jatkuu...) 17 8 9 6 0 2 R1 R2 R6 R7 R8

H H H OPr F

5 H H H OiPr F

H H Br OEt H

H H Br OPr H

H H Br OCH2Ph H

H H Br 0(CH2)20Me H

10 H H Br OCH2CF3 H

H H OCF3 OMe H

H H OCF3 OEt H

H H OCF3 OPr H

H H OCF3 OCH2Ph H

15 H H OCF3 0(CH2)20Me H

H H OCF3 OCH2CF3 H

H H OCF2H OMe H

H H OCF2H OEt H

H H OCF2H OPr H

20 H H OCF2H 0(CH2)20Me H

H H OCF2CF2H OMe H

.:: H H OCF2CF2H OMe Me H H OCF2CF2H OEt Me

CH3 CH3 OCF2CF2H OMe H

:-..25 CH3 CH3 OCF2CF2H OMe Me

OCH2CF3 H OCF2CF2H OMe H

OCF2CF3 H OCF2CF2H OMe Me

OCH2CF3 H OCF2CF2H OCH2Ph H

OCH2CF3 H H OMe OCF2CF2H

30 OCH2CF3 H Me OMe OCF2CF2H

OCH2CF3CF3 H OCF2CF2H OMe H

OCH2CF2CF3 H OCF2CF2H OPr H

OCF2CF2H H OCF2CF2H OMe H

OCF2CF2H H OCF2CF2H OEt H

35 ( jatkuu...) ie '*9 602 R1 R2 R6 R7 R8

OCF2CF2H H OCF2CF2H OCH2Ph H

5 OCF2CF2H H OMe OMe OCF2CF2H

H H H OMe OCHF2 H H H OEt OCHF2 H H H OCH2Ph OCHF2 H H H 0( CH2) 2OMe OCHF2 10 H H H OMe OCF3 H H H OEt OCF3

H H F OMe F

H H F OEt F

H H F OCH2Ph F

15 H H F 0(CH2)20Me F

H H Cl NPhMe H

H H Cl NPhMe Me H H H NPhMe Cl H H Me NPhMe Cl

20 H H F -NMe2 F

H H F -N^J F

H H F -N* ''O F

V_/ H H Cl -NMe2 Cl H H Cl -1^3 Cl 25 H H Cl -if-' 0 Cl \_/ ch3 ch3 och3 och2cf3 h ch3 ch3 och3 och2cf2cf2h h ch3 ch3 och3 och2cf2cf3 h ch3 ch3 och3 och2cf2cf2cf3 h 30 ch3 ch3 och3 och2cf2cf2cf2cf2h h H H H OCH2CF3 0CH3 H H H OCH2CF2CF2H OCH3 H H H OCH2CF2CF3 OCH3 H H H OCH2CF2CF2CF3 OCH3 35 ( jatkuu... ) 19 89602 R1 R2 R6 R7 R® H H H OCH2CF2CF2CF2CF2H OCH3 5 CH3 CH3 H och2cf3 och3 ch3 ch3 h och2cf2cf,h och3 ch3 ch3 h och2cf2cf3 och3 ch3 ch3 h och2cf2cf2cf3 och3 ch3 ch3 h och2cf2cf2cf2cf2h och3 10 och2cf3 h och3 och2cf3 h och2cf3 h och3 och2cf2cf3 h

H H 4-klooribents- OCH3 H

yylioksi

15 H H 4-f luoribents- OCH3 H

yylioksi

H H 2,4-difluori- OCH3 H

bentsyylioksi 20

H H 3,5-difluori- OCH3 H

bentsyylioksi

H H 4,6-dikloori- 0CH3 H

25 bentsyylioksi

H H 4,5-dikloori- OCH3 H

. . bentsyylioksi

30 H H 4-trif luorime- 0CH3 H

tyylibentsyylioksi

H H 3,5-bis-tri- OCH3 H

fluoribentsyyli-35 oksi

H H 4-f luoribents- OCH2CF3 H

yylioksi

40 H H 4-klooribents- OCH2CF3 H

yylioksi

H H 4-trif luorime- OCH2CF3 H

tyylibentsyylioksi (j atkuu.... ) 45 20 8 9 602

Rl R2 R6 R7 R8

H H 3,5-bis-tri- OCH2CF3 H

5 fluorimetyyli- bentsyylioksi

CH3 CH3 4-trif luorime- OCH2CF3 H

tyylibentsyylioksi 10 H H H 0CH3 4-fluori- bentsyyli- oksi 15 H H H OCH3 4 -tri- fluorime- tyyli- bentsyy- lioksi 20 H H H OCH2CF3 4-fluori- bentsyyli- oksi 25 H H H OCH2CF3 4-trifluo- rimetyyli-bentsyyIloksi 30

Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne estävät selvästi mahahapon erittymistä ja lisäksi niillä on erinomainen mahaa ja suolta suojaava vaikutus.

35 "Mahaa ja suolta suojaavalla vaikutuksella" tarkoi tetaan tässä yhteydessä mahan ja suoliston alueen sairauksien estämistä ja hoitoa, erityisesti mahan ja suoliston alueen tulehdussairauksia ja vammoja (kuten esim. ulcus ventriculi, ulcus duodeni, gastriitti tai liikahappoisuu- 40 den tai lääkkeiden aiheuttama ärtynyt maha), jotka voivat olla esimerkiksi mikro-organismien, bakteeritoksiinien, lääkkeiden (esim. tulehduslääkkeet ja reumalääkkeet), kemikaalien (esim. etanoli), mahahapon tai jännitystilojen aiheuttamia.

89602 21

Erinomaisten ominaisuuksiensa perusteella kaavan I mukaiset tienoimidatsolit ja niiden farmakologisesti siedettävät suolat sopivat erittäin hyvin käytettäviksi ihmis- ja eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään eri-5 tyisesti hoidettaessa ja ehkäistäessä ennakolta mahan ja suolen sairauksia sekä sellaisia sairauksia, jotka johtuvat mahahapon liian runsaasta erittymisestä.

Havaittiin, että paksusuoli-H*/K*-ATP-aasia in vitro [vrt. Gustin, Goodman; J. Biol. Chem. 256 (1981), ss.

10 10 651 - 10 656] estävät voimakkaasti yhdisteet, joita syntyy käsiteltäessä hapolla keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joilla on kaava I (esim. natriumase-taatti/HCl-puskurissa, jonka pH-arvo on noin 4 - 5,5). Tällaisia reaktiotuotteita voi muodostua myös in vivo kaa-15 van I mukaisten yhdisteiden kulkiessa maha-suolistoalueen läpi. Missä määrin niitä muodostuu, riippuu substituutio-mallista ja pH-arvosta.

Paksusuoli-H*/K*-ATP-aasilla on ratkaiseva vaikutus mahan limakalvon elektrolyyttitasapainoon. Paksusuoli-20 H’/K*-ATP-aasi-estäjät, kuten edellä mainitut, voivat siis vaikuttaa tähän tasapainoon ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy häiriintynyt elektrolyytti tasapaino .

Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden hapon kans-25 sa muodostettuja reaktiotuotteita voidaan täten käyttää hoidettaessa ripulitauteja. Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat tulehdukselliset suolisairaudet, kuten kolera, pikkulavantauti, matkaripuli tai muut sekretorisen ripulin muodot; mutta myös muut suolistosairaudet, kuten 30 paikallinen suolitulehdus (morbus Crohn), colitis ulcerosa ja paikallinen suolitulehdus.

Lääkkeet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai niiden farmakologisesti siedettäviä suoloja, valmistetaan sinänsä tunnetulla, alan 35 ammattimiehen tuntemalla menetelmällä. Lääkkeinä käytetään 89602 22 keksinnön mukaisesti valmistettuja farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä (= vaikuttava aine) joko sellaisenaan tai edullisesti yhdessä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa tabletteina, rakeina, kapseleina, peräpuikkoina, 5 suspensioina tai liuoksina, jolloin vaikuttavan aineen pitoisuus on edullisesti välillä 0,1 - 96 %.

Se, mitä apuaineita haluttuihin lääkemuotoihin käytetään, on alan ammattimiehelle ammattitaidon perusteella helppoa. Liuottimien, geeliä muodostavien aineiden, perä-10 puikkomassojen, tablettien apuaineiden ja muiden vaikuttavan aineen kantaja-aineiden lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaat-toreita, vaahdonestäjiä, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liukenemista helpottavia aineita tai väriainei-15 ta.

Vaikuttavat aineet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, jolloin oraalinen antotapa on edullinen.

Yleisesti ihmislääketieteessä on osoittautunut 20 edulliseksi antaa vaikuttava(t) aine(et) oraalisen annon yhteydessä päiväannoksena noin 0,01 - noin 20,0 mg/kg ruumiinpainoa, mahdollisesti useana, edullisesti 1-4 yksittäisenä annoksena toivottujen tulosten saavuttamiseksi. Parenteraalista antotapaa käytettäessä voidaan käyttää 25 samanlaista tai (erityisesti vaikuttavan aineen laskimon- sisäistä antotapaa käytettäessä) tavallisesti matalampaa annostelua. Kulloinkin tarvittavan vaikuttavan aineen optimaalisen annostelun ja antotavan päättämisen alan ammattimies suorittaa helposti ammattitaitonsa perusteella.

30 Jos keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja/tai niiden suoloja käytetään edellä mainittujen sairauksien hoitoon, farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista aineosaa muista lääkeryhmistä, kuten antibiootit, esimerkik-35 si ofloksatsiini, antasidit, esimerkiksi alumiinihydroksi- 23 BS 602 di, magnesiumaluminaatti, sukralfaatti ja Bi-suolat, rauhoittavat lääkkeet, kuten bentsodiatsepiini, esimerkiksi diatsepaami, spasmolyytit, kuten esim. bietamiveriini ja kamylofiini, antikolinergiset aineet, kuten esim. pirent-5 sepiini, telentsepiini, oksifensyklimiini ja fenkarbamidi, paikallisanesteetit, kuten tetrakaiini ja prokaiini, sekä mahdollisesti myös gastriiniantagonistit, fermentit, vitamiinit tai aminohapot.

Oraalista käyttömuotoa varten aktiiviset yhdisteet 10 sekoitetaan yleisesti käytettyjen lisäaineiden, kuten kantaja-aineiden, stabilisaattoreiden tai inerttien laimenti-mien kanssa, ja saatetaan tavallisia menetelmiä käyttäen sopivaan antomuotoon, kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljysuspensioiksi tai vesi-, 15 alkoholi- tai öljyliuoksiksi.

Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissi-tärkkelystä. Tällöin valmistus voidaan suorittaa sekä kui-20 va- että märkägranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi-tai eläinalkuperää olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.

Ihonalaista tai laskimonsisäistä käyttöä varten 25 aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti siedettävät suolat saatetaan haluttaessa sopivien aineiden, kuten liukenemista helpottavien aineiden, emulgaattoreiden tai muiden apuaineiden kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Uusien aktiivisten yhdisteiden ja vastaavien fysio-30 logisesti siedettävien suolojen liuottimina tulevat kysy mykseen esim. vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli tai glyseriini; lisäksi myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai manniitti-liuokset tai myös erilaiset mainittujen liuottimien seok-35 set.

24 S 9 6 O 2

Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön mukaisia menetelmiä, kuitenkin niin, että keksintö ei rajoitu näihin esimerkkeinä mainittuihin aineisiin.

Annetut sulamis- ja hajoamispisteet eivät ole kor-5 jattuja tai standardoituja.

Esimerkki 1 a) 5-kloori-2-pikoliini-N-oksidi 13,0 g 5-kloori-2-pikoliinia sekoitetaan 250 ml:ssa metyleenikloridia koko ajan huoneen lämpötilassa sekoit-10 taen annoksittain 21,3 g:n kanssa m-klooriperbentsoehappoa (M-CPBS). 2 tunnin kuluttua ravistellaan kahdesti kulloinkin 200 ml:11a kylläistä NaHC03:n vesiliuosta ja sen jälkeen kolme kertaa 200 ml :11a NaHC03:n kylläistä vesiliuosta. Vetykarbonaattiliuos uutetaan kolme kertaa käyttäen 15 kulloinkin 100 ml metyleenikloridia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan. Petrolieetterillä hiertämisen jälkeen saadaan otsikon mukainen yhdiste kiteisenä; sp. 73 - 76 °C.

b) 4-nitro-5-kloori-2-pikoliini-N-oksidi 20 12 g 5-kloori-2-pikoliini-N-oksidia siirretään an noksittain koko ajan jäähdyttäen seokseen, joka sisältää 40 ml väkevää rikkihappoa ja 40 ml savuavaa typpihappoa. Sen jälkeen lämmitetään 1 tunti lämpötilaan 35 - 40 °C ja 2 tuntia lämpötilaan 65 - 70 °C. Jäähdytyksen jälkeen se-25 koitetaan 250 g:aan jäitä, pH saatetaan arvoon 10 - 11 käyttäen 10 M natriumhydroksidia ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös käsitellään di-isopropyylieetterillä; sp. 115 - 117 °C.

c) 4-metoksi-5-kloori-2-plkoliini-N-oksidi 30 Natriummetylaattiliuokseen, joka on valmistettu 1,5 g:sta natriumia ja 150 ml:sta metanolia, lisätään lämpötilassa -10 °C 3,5 g 4-nitro-5-kloori-2-pikoliini-N-oksidia 50 ml:ssa vedetöntä metanolia. Annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja kuumennetaan sen jälkeen 1 tunti 35 refluksoiden. Sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla 89602 25 alennetussa paineessa, jäännös sekoitetaan veteen, uutetaan dikloorimetaanilla ja poistetaan liuotin. Di-isoprop-yylieetteristä saadaan värittömiä kiteitä; sp. 137 - 139 °C.

5 d) 5-kloori-2-hydroksimetyyli-4-metoksipyridiini 8,5 g 3-kloori-4-metoksi-2-pikoliini-N-oksidia liuotetaan 16 ml:aan jääetikkaa ja lisätään koko ajan sekoittaen lämpötilassa 80 °C 24 ml asetanhydridiä. Kuumennetaan 1,5 tuntia lämpötilaan 100 - 120 °C, annetaan sen jäl-10 keen jäähtyä lämpötilaan 80 °C ja tiputetaan 40 ml metano-lia. Sen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös sekoitetaan 35 ml:aan vettä, 13,6 g:aan natriumhydrok-sidia pieninä annoksina ja 15 ml:aan dioksaania, ja tätä seosta kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Seoksen jääh-15 dyttyä uutetaan dikloorimetaanilla, poistetaan liuotin ja kiteytetään jäännös di-isopropyylieetterillä. Kiintoaine, jonka sp. on 78 - 80 °C.

e) 5-kloori-2-kloorimetyyli-4-metoksipyridiini-hydrokloridi 20 Seokseen, joka sisältää 4,5 g 5-kloori-2-hydroksi- metyyli-4-metoksipyridiiniä ja 100 ml dikloorimetaania, tiputetaan lämpötilassa 0 °C liuos, joka sisältää 8,0 ml tionyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, ja sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Poistetaan 25 liuotin ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä. Värittömiä kiteitä; sp. 136 - 137 °C.

f) 2-(4-metoksi-5-kloori-2-pikolyylimerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli-dihydrokloridi 1,56 g 2-merkaptotieno[3,4-d]imidatsolia ja 2,3 g 30 4-metoksi-5-kloori-2-pikolyylikloridi-hydrokloridia lämmitetään 100 ml:ssa etanolia noin 1 tunnin ajan lämpötilaan 60 °C ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden 1,5 tuntia. Suodatuksen jälkeen kiteinen aine lietetään asetoniin, sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, poistetaan 35 kiteet imusuodatuksen avulla ja kuivataan ilmalla; sp.

> 260 °C.

26 39602 g) 2-( 4-metoksi-5-kloori-2-pikolyyliinerkapto) -1H- tieno[3,4-d]imidatsoli 1,4 g esimerkin 1 f) otsikon mukaista tuotetta lisätään metanoliin (70 ml) suspendoinnin jälkeen huoneen 5 lämpötilassa sekoittaen 2 ml:aan trietyyliamiinia. Näin saatua liuosta sekoitetaan noin 1 tunti huoneen lämpötilassa, lietetään aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen haihdutuksen jäl-10 keen jäännös kiteytetään di-isopropyylieetterillä; sp. 135 - 137 °C.

h) 2-(4-metoksi-5-kloorl-2-pikolyylisulfinyyli)- lH-tieno[3,4-d]imidatsoli 0,44 g:aan esimerkin 1 g) otsikon mukaista tuotetta 15 kaksifaasiseoksessa, joka sisältää 70 ml metyleenikloridia ja 40 ml KH2P04/Na2HP04-puskurin vesiliuosta (pH 7,5), tiputetaan koko ajan sekoittaen lämpötilassa 0 - 5 °C 0,308 g m-klooriperbentsoehappoa (85-%) 10 ml:ssa metyleenikloridia. Noin 30 min:n kuluttua orgaaninen faasi haihdutetaan 20 ja jäännös kromatografoidaan dikloorimetaanin ja etyleeni-asetaatin seosta ajoliuoksena käyttäen silikageelillä. Tuote kiteytetään vastaavista fraktioista etyyliasetaatilla; sp. 159 °C (haj.) tai uudelleenkoteytetään etanolista.

Esimerkki 2 . 25 a) 3-bromi-2-pikoliinl-N-oksidi ja 5-bromi-2-pikoliini-N-oksidi

Esimerkin 1 a) mukaisesti saadaan otsikon mukaiset yhdisteet 43 g:sta seosta, joka koostuu 3-bromi-2-pikolii-nista ja 5-bromi-2-pikoliinista sekä 60 g:sta m-klooriper-30 bentsoehappoa (85-%). Otsikon mukaisten yhdisteiden seos kiteytetään di-isopropyylieetteristä; sp. 65 - 80 °C (epätarkka ).

b) 3-bromi-4-nitro-2-pikoliini-N-oksidi ja 5-bromi-4-nitro-2-pikoliini-N-oksidi 35 Esimerkin 1 b) mukaisesti 26,3 g esimerkin 2 a) 27 89602 otsikon mukaisia yhdisteitä H2S04:n (50 ml) ja HN03:n (50 ml) seoksessa sekoitetaan 7 tunnin ajan lämpötilassa 60 -65 °C. Haihdutus jäännöksestä kiteytyy edullisesti 5-isomee-ri, kun käytetään etyyliasetaatin ja di-isopropyylieette-5 rin seosta (1:1); sp. 133 - 135 °C.

Suoritettaessa emäliuoksen kromatografinen erotus tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) käyttäen silika-geelillä, eluoidaan ensin lisää 5-bromi-4-nitro-2-pikolii-ni-N-oksidia ja sen jälkeen 3-bromi-4-nitro-2-pikoliini-10 N-oksidia; sp. 111 - 113 °C (petrolieetteristä).

Esimerkki 3 a) 4-metoksi-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidi Esimerkin le) mukaisesti saadaan otsikon mukainen yhdiste 8,2 g:sta 4-nitro-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidia ja 15 0,87 g:sta Na:a metanolissa. Dikloorimetaanin haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä; sp. 146 - 148 °C.

b) 4-metoksi-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridlini Esimerkin 1 d) mukaisesti 6,6 g 4-metoksi-5-bromi- 20 2-pikoliini-N-oksidia saatetaan reagoimaan 7 ml:n kanssa jääetikkaa, 15 ml:n kanssa asetanhydridiä, 20 ml:n kanssa metanolia, 20 ml:n kanssa vettä, 8 g:n kanssa NaOH:a ja 20 ml:n kanssa dioksaania. Epäpuhdas tuote kiteytetään isopropyylieetteristä; sp. 80 - 82 °C.

25 c) 4-metoksi-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini- hydrokloridi

Esimerkin 1 e) mukaisesti saadaan otsikon mukaista yhdistettä 4,3 g:sta esimerkin 3 b) otsikon mukaista yhdistettä ja 5,0 ml:sta tionyylikloridia; sp. > 300 °C (di-30 isopropyylieetteristä).

d) 2-(4-metoksi-5-bromi-2-pikolyylimerkapto)-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli-dihydrokloridi 1,2 g merkaptotieno[3,4-d]imidatsolia suspendoidaan 50 ml:aan etanolia, sekoitetaan 2,0 g:aan 4-metoksi-5-bro-35 mi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia ja sekoitetaan 1 28 89 602 tunti lämpötilassa 60 °C. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä; sp. > 300 °C.

e) 2-(4-metoksi-5-bromi-2-pikolyylimerkapto)-lH- tieno[3,4-d]imidatsoli 5 2,15 g esimerkin 3 d) otsikon mukaista yhdistettä sekoitetaan 50 ml:aan metanolia ja 7 ml:aan trietyyliamii-nia. Esimerkin 1 g) mukaisesti tuote kiteytyy sekoitettaessa veteen; sp. 165 °C (haj.).

f) 2-(4-metoksi-5-bromi-2-pikolyylisulfinyyli)- 10 lH-tieno[3,4-d]imidatsoli

Otsikon mukainen yhdiste saadaan esimerkin 1 h) mukaisesti 1,1 g:sta esimerkin 3 e) otsikon mukaista yhdistettä ja 0,725 g:sta m-klooriperbentsoehappoa. Kun jäännöstä käsitellään pienellä määrällä dietyylieetterin 15 ja etyyliasetaatin seosta (1:1), otsikon mukainen yhdiste kiteytyy; sp. 140 °C (haj.).

Lisää tuotetta saadaan tummaksi värjäytyneestä emäliuoksesta haihduttamalla ja käsittelemällä välittömästi pienellä määrällä etyyliasetaattia.

20 Esimerkki 4 a) 3-bromi-4-metoksi-2-pikoliini-N-oksidi

Esimerkkien 1 c) ja 3 a) mukaisesti saadaan otsikon mukaista yhdistettä 4,6 g:sta 3-bromi-4-nitro-2-pikoliini-N-oksidia 40 ml:ssa metanolia käyttämällä natriumetylaat-25 tiliuosta, joka on valmistettu 0,5 g:sta natriumia ja 20 ml:sta metanolia; sp. 80 - 82 °C (di-isopropyylieetteris-tä).

b) 3-bromi-4-metoksi-2-hydroksimetyylipyridiini 3,8 g esimerkin 4 a) otsikon mukaista yhdistettä 30 sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa 80 - 85 °C 30 ml:n kanssa asetanhydridiä. Esimerkkien 1 d) ja 3 b) mukaisesti sekoitetaan 254 ml:n kanssa metanolia sen jälkeen, kun on suoritettu haihdutus 30 ml:n kanssa 5 M natriumhydroksidia ja 10 ml:n kanssa dioksaania. Tuote kiteytyy di-isopropyyli-35 eetteristä; sp. 109 - 111 °C.

i 89602 29 c) 3-bromi-4-metoksi-2-kloorimetyylipyridiini- hydrokloridi

Esimerkkien le) ja 3 c) mukaisesti 1,9 g esimerkin 4b) otsikon mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 2,5 5 ml:n kanssa tionyylikloridia. Tuote kiteytetään di-isopro-pyylieetteristä; sp. 142 - 144 °C.

d) 2-(3-bromi-4-metoksi-2-pikolyylimerkapto)-lH- tieno[3,4-d]imidatsoli-dihydrokloridi I, 3 g 2-merkaptotieno[3,4-d]imidatsolia 50 ml:ssa 10 etanolia sekoitetaan koko ajan sekoittaen 2,3 g:n kanssa 3-bromi-4-metoksi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia ja pidetään 30 min lämpötilassa 60 °C. Tuote erotetaan imu-suodatuksen avulla ja kuivataan vakuumissa; sp. > 300 °C.

e) 2-(3-bromi-4-metoksi-2-pikolyylimerkapto)-lH- 15 tieno[3,4-d]imidatsoli

Esimerkin 1 g) mukaisesti sekoitetaan 2,4 g esimerkin 4 d) mukaista dihydrokloridia 50 ml:ssa metanolia 2,9 ml:n kanssa trietyyliamiinia. Kun on suoritettu haihdutus ja sekoitus pieneen määrään vettä, jäännös kiteytyy; sp. 20 168 °C (haj . ).

f ) 2-(3-bromi-4-metoksi-2-pikolyylisulfinyyli)-lH- tleno[3,4-d]imidatsoli

Esimerkin 1 h) mukaisesti tiputetaan 0,72 g:aan esimerkin 4 e) otsikon mukaista yhdistettä, joka on 120 ·.. 25 ml:ssa dikloorimetaania ja 50 ml:ssa KH2P04/Na2HP04-puskurin vesiliuosta (pH 7,5), 0,44 g m-klooriperbentsoehappoa (85-%) 15 ml:ssa dikloorimetaania. Orgaanisen faasin haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista; sp. 160 °C (polymeroituminen?).

30 Esimerkki 5 a) 2-metyyli-3-metoksi-4-klooripyridiini-N-oksidi II, 2 g 3-metoksi-2-metyyli-4(lH)pyridonia 100 ml:ssa fosforioksikloridia kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia. Sen jälkeen suoritetaan haihdutus, sekoitetaan 35 kahdesti, kummallakin kerralla 30 ml:aan tolueenia, haih- 30 6S6°2 dutetaan uudelleen, siirretään jäännös 150 ml:aan vettä, säädetään pH arvoon 11 K2C03:lla, uutetaan dikloorimetaa-nilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan ja poistetaan liuotin.

5 Vaaleanruskeasta öljystä (9 g) saadaan, käyttäen m-klooriperbentsoehappoa dikloorimetaanissa normaaliolo-suhteissa, otsikon mukaista yhdistettä; sp. 88 - 89 °C (petrolieetteristä).

b) 2-metyyli-3,4-dimetoksipyridiini-N-oksidi 10 8 g:aan esimerkin 5 a) otsikon mukaista yhdistettä 100 mlrssa vedetöntä metanolia tiputetaan natriummetylaat-tiliuos, joka on valmistettu 1,14 g:sta natriumia ja 50 ml:sta metanolia, ja kuumennetaan 20 tuntia keittäen, haihdutetaan, sekoitetaan veteen ja uutetaan dikloorime-15 taanilla. Haihdutuksen jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä; sp. 111 - 113 °C.

c) 3,4-dimetoksi-2-hydroksimetyylipyridiini 5,8 g edellä kuvattua tuotetta saatetaan reagoimaan esimerkin 1 d) mukaisesti seoksessa, joka sisältää 10 ml 20 jääetikkaa, 15 ml asetanhydridiä, 20 ml metanolia, 20 ml vettä, 8 g NaOH:a ja 20 ml dioksaania; sp. 86 - 88 °C (di-isopropyylieetteristä).

d) 3,4-dimetoksi-2-kloorimetyylipyridiini-hydro- kloridi .25 3,4 g edellä saatua tuotetta saatetaan reagoimaan esimerkin 1 e) mukaisesti 5 ml:n kanssa tionyylikloridia; sp. 150 -151 °C (haj.) (dietyylieetteristä).

e) 2- ( 3,4-dimetoksi-2-pikolyylimerkapto)-lH-tieno- [3,4-d]imidatsoli 30 Esimerkin 1 f) mukaisesti 1,56 g 2-merkaptotieno- [3,4-d]imidatsolia 70 ml:ssa etanolia saatetaan reagoimaan 2,3 g:n kanssa 3,4-dimetoksi-2-kloorimetyylipyridiini-hyd-rokloridia; sp. 148 - 150 °C (haj.).

Esimerkin 1 g) mukaisesti käsitellään sen jälkeen 35 60 mlrssa metanolia 2,5 ml:lla trietyyliamiinia; sp. 141 - 142 °C (haj . ).

i 31 89602 f ) 2-83,. 4-dimetoksi-2-pikolyylisulf inyyli )-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli

Esimerkin 1 h) mukaisesti hapetetaan 0,75 g esimerkin 5 e) otsikon mukaista yhdistettä dikloorimetaanin (100 5 ml) ja KH2P04/Na2HP04-puskurin vesiliuoksen (50 ml; pH 7,5) seoksessa 0,55 g:lla m-kloorperbentsoehappoa. Haihdutuksen jälkeen kiteytetään dietyylieetteristä; sp. 139 - 140 °C. Esimerkki 6 a) 2-bromimetyyli-3-fluoripyridiini 10 1,11 g 3-fluori-2-pikoliinia liuotetaan 50 ml:aan CCl4:a, sekoitetaan 3,6 g:n kanssa N-bromisukkinimidiä ja 0,1 g:n kanssa atsobisisobutyronitriiliä ja refluksoidaan samalla sekoittaen. Jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Epäpuhtaan tuotteen massa-15 spektrissä havaitaan odotettu moolipiikki, 189 m/e.

b ) 2-(3-fluori-2-pikolyylimerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidatsoli 1,6 g 2-merkaptotieno[3,4-d]imidatsolia ja 1,9 g 2-bromimetyyli-3-fluoripyridiiniä sekoitetaan 2,8 g:n 20 kanssa jauhettua, vedetöntä K2C03:a noin 100 ml:ssa asetonia 4 tunnin ajan ilman jäähdytystä. Suodatuksen ja liuottimen vakuumissa suoritetun poistamisen jälkeen epäpuhdas tuote puhdistetaan pylväskromatografiaa käyttäen silika-geelillä, käyttäen ajoliuoksena sykloheksaanin ja etyyli-25 asetaatin seosta. Tuotefraktion Rf-arvo on noin 0,15.

c ) 2-(3-fluori-2-pikolyyllsulfinyyli)-lH-tieno-[3,4-d]imidatsoli 530 mg edellisestä vaiheesta saatua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan CH2Cl2:a ja sekoitetaan huoneen lämpö-30 tilassa 444 mg:n kanssa m-klooriperbentsoehappoa 4 tuntia. Liuos pestään peräkkäin, NaHS03-liuoksella, NaHC03-liuok-sella ja vedellä ja kuivataan Na2S04:lla. Liuottimen poistamisen jälkeen saadulle epäpuhtaalle tuotteelle suoritetaan erotus pylväskromatografiaa käyttäen [Si02; CHCl2/ase-35 töni (7:3)]. Tuotefraktiot haihdutetaan ja sekoitetaan di- S 9 6 O 2 32 isopropyylieetteriin ja erotetaan suodattamalla; sp. 145 °C; MS antaa moolipiikin arvolla 282 m/e (M+H*).

Seuraavissa esimerkeissä 7-22 esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan kaavioissa 1-6 esitettyjä 5 menetelmiä käyttäen.

Esim. T R6 R7 R8 Sp. , °C

10 7 S CH3 0CH3 F 170 - 173 8 SO CH3 OCH3 F alk. 145 (haj.) 9 S H H 0CHF2 (MS: M* = 313) 10 SO H H 0CHF2 116 (haj.) MS ( DC1) : M* + l = 329 15 11 S H H Cl 160 (haj. ) 12 SO H H Cl 157 (haj.) 13 S 0CH3 H H 180 (haj.) 14 SO OCHj H H 85 - 90 (haj.) 15 S H H OCH3 112 - 114 20 16 SO H H OCH3 152 - 154 (haj. ) 17 S OCHF2 H H 103 (haj.) M* = 313 18 S OCHFj H H 78 (haj.) M+H* = 330 25 19 S OCH2CF3 OCH2CF3 H 145 (haj.) M* = 443 20 SO OCH2CF3 0CH2CF3 h 154 (haj.) M+H* = 460 21 S OCF2CF2H OCH3 H öljy 30 M+H* = 394 22 SO OCF2CF2H 0CH3 H 138 (haj.) M+H* = 410 8 S 6 D 2 33

Esimerkki 23 a) 2-metyyli-3-metoksi-4-(2,2,2-trifluorietoksi )- pyridiinl-n-oksidi 20 ml:aan trifluorietanolia lisätään lämpötilassa 5 -20 °C koko ajan sekoittaen typpiatmosfäärissä annoksit tain 6,7 g tert-kaliumbutylaattia. Kun seos on lämmennyt lämpötilaan 0 °C, lisätään annoksittain 5,2 g 2-metyyli- 3-metoksi-4-klooripyridiini-N-oksidia [esimerkin 5 a) otsikon mukainen yhdiste]. Lämmitetään 3 tuntia refluksoi-10 den, annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisätään vielä 3,45 g tert-kaliumbutylaattia ja lämmitetään 2 tuntia re-fluksoiden. Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisätään 40 ml vettä, uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan MgS04:lla ja poistetaan liuotin vakuumissa. Saadun epäpuhtaan öljy-15 mäisen tuotteen annetaan reagoida edelleen.

b) 3-metoksi-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-hydroksi- metyylipyridiini 8 g esimerkin 23 a) otsikon mukaista yhdistettä liuotetaan 16 ml:aan jääetikkaa ja sekoitetaan koko ajan 20 sekoittaen lämpötilassa 80 °C 24 ml:n kanssa asetanhydri-diä. Kuumennetaan 2 tuntia lämpötilaan 110 °C, jäähdytetään sen jälkeen lämpötilaan 80 °C ja reaktioseokseen tiputetaan 40 ml metanolia. Sen jälkeen haihdutetaan vakuumissa, lisätään öljymäinen jäännös 75 ml:aan NaOH:n 2 M metanoli-25 liuosta ja sekoitetaan 30 min. Aktiivihiilellä käsittelyn ja suodatuksen jälkeen haihdutetaan vakuumissa, jäännös sekoitetaan 50 ml:aan vettä, uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan (MgS04), haihdutetaan ja jäännöstä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Värittömiä kiteitä; sp. 107 -.. . 30 108 °C.

c) 3-metoksi-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-kloori- metyylipyridiini-hydrokloridi

Seokseen, joka sisältää 2,9 g edellä saatua tuotetta ja 100 ml dikloorimetaania, tiputetaan lämpötilassa 0 °C 35 liuos, joka sisältää 6,0 ml tionyylikloridia 15 ml:ssa di- 34 b 9 6 ϋ 2 kloorimetaania, ja sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Värittömiä kiteitä; sp. 166 - 168 °C.

5 d) 2-[3-metoksi-4-(2,2,2-trifluorletoksi)-2-plko- lyylimerkapto]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli-dihydro-kloridi 1.0 g 2-merkaptotieno[3,4-d]imidatsolia ja 1,9 g edellisen kohdan tuotetta lämmitetään 60 ml:ssa etanolia 10 noin 1 tunti lämpötilaan 60 °C ja sen jälkeen kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden. Aktiivihiilellä käsittelyn, suodatuksen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään asetonista; sp. alkaen 188 °C:sta (haj.).

e) 2-[3-metoksi-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-piko- 15 lyylimerkapto]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli 2.1 g esimerkin 23 d) otsikon mukaista yhdistettä sekoitetaan metanoliin (80 ml) suspendoinnin jälkeen huoneen lämpötilassa 4 ml:aan trietyyliamiinia. Näin saatua liuosta sekoitetaan noin 1 tunti huoneen lämpötilassa, 20 lietetään aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Sekoitettaessa veteen kiteytyy väritön tuote; sp. 147 - 148 °C.

f) 2-[3-metoksi-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-piko-lyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli 25 Esimerkin 23 e) otsikon mukaiseen tuotteeseen (0,75 g) kaksifaasiseoksesa, joka koostuu 80 ml:sta mety-leenikloridia ja 40 ml:sta KH2P04/Na2HP04-puskurin vesi-liuosta (pH 7,5), tiputetaan lämpötilassa 0 - 5 °C 0,42 g m-klooriperbentsoehappoa (85-%) 10 ml:ssa metyleeniklori- 30 dia. Noin 30 min:n kuluttua erotetaan orgaaninen faasi, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään dietyyli-eetteristä; sp. 135 - 137 °C.

Seuraavat kaavojen XXXXVI - XXXXVIII mukaiset välituotteet voidaan valmistaa esimerkiksi kaavion 5 mukaises-.35 ti.

35 ss6°2 R7 CH-.0 3 7 s hqc ^ n Φ o

XXXXVI

10 Esim. n:o R7 Sp., °C

24 OCH2CF2CF2H 40 - 42 25 OCH2CF2CF3 138 26 OCH2CF2CF2CF3 128 - 130 15 27 0CH2CF2CF2CF2CF2H öljy (1 R7 CH-,0 20 3

H0H2C N

XXXXVII

• 25

Esim. n:o R7 Sp., °C

28 OCH2CF2CF2H 45 - 47 .30 29 OCH2CF2CF3 öljy (1 30 OCH2CF2CF2CF3 68 - 70 31 OCH2CF2CF2CF2CF2H öljy (1 annettiin reagoida suoraan S 9 6 O 2 36 R7 5 Ti] ' HC1

XXXXVIII

10 Esim. n:o R7 Sp. , °C

32 OCH2CF2CF2H 133 (haj.) 33 OCH2CF2CF3 155 34 OCH2CF2CF2CF3 161 - 163 15 35 OCH2CF2CF2CF2CF2H 132

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan esimerkkien 5 ja 23 mukaisesti.

20 7

R

^yn\\ " if S ')-T-C- » r2>t h

H

Esim. T R1 R2 R6 R7 R® Sp. , °C

30 36 S H H 0CH3 OCH2CF2CF2H H 127 - 129 37 S H H 0CH3 OCH2CF2CF3 H 142 38 S H H 0CH3 OCH2CF2CF2CF3 H 133 - 135 39 S H H 0CH3 OCH2CF2CF2CF2CF2H H 110 40 SO H H 0CH3 OCH2CF2CF2H H 133 - 135 (jatkuu...) i 37 89602

Esim. T R1 R2 R6 R7 RH Sp. , °C

41 SO H H OCH3 OCH2CF2CF3 H 137 (ha j . ) 5 42 SO H H OCH3 OCH2CF2CF2CF3 H 113 - 115 43 SO H H OCH3 OCH2CF2CF2CF2CF2H H 103 (haj . ) 44 S H fenyyli H H H 153 - 157 45 S H fenyyli H OCH3 H 182 - 185 46 SH fenyyli CH3 OCH3 CH3 192 - 195 10 47 S H 4-metoksi- fenyyli H H H 141 - 143 48 S H H OCH3 H 170 - 173 49 S H CH3 OCH3 H 151 - 154 50 S H fenyyli H OCH2CF2CF2CF3 H 216 15 51 S H 4-metoksi- fenyyli H OCH2CF2CF2CF3 H 203 52 S OCH3 C02CH3 H H H 106 - 110 53 SH CON(C2H5)2 H H H 102 - 104 • HC1 20 54 SO H fenyyli H H H 137 - 141 55 SO H H OCH3 H 103 - 135 56 SO H CH3 0CH3 CH3 160 - 165 57 SO H 4-metoksi- fenyyli H H H 164 - 167 : 25 (haj. ) 58 SO H H OCH3 H 162 - 165 59 SO H CH3 OCH3 CH3 162 - 165 (haj . ) 60 SO H fenyyli H OCH2CF2CF2CF3 H 80 .30 61 SO H 4-metoksi- fenyyli H OCH2CF2CF2CF3 H 79

Claims (5)

1. Menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tienoimidatsolijohdan-5 naisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, - " R2 H 15 jossa T on -S-, -SO- tai -S02-, R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, (C].-C6)-alkyyli, )-alkoksi, -O- [CH2]0-CpH(2p,1.q)Halq, (02-06)-alkoksikarbonyyli, N,N-di-(Cj-Q,)-alkyylikarbamoyy-20 li, fenyyli, bentsyyli tai substituoitu fenyyli- tai bent- syyliryhmä, joiden fenyyliosassa on 1, 2, 3, 4 tai 5 samanlaista tai erilaista (C1-C6)-alkoksisubstituenttia, ja a) R6 on vety ja R8 on fluori, kloori tai bromi, tai b) R6 on ()-alkyyli ja R8 on fluori, tai 25 c) R6 on fluori tai bromi ja R8 on vety, tai d) R6 on fluori ja R8 on (Cj-C3)-alkyyli, tai e) yksi substituenteista R6 ja R8 on ryhmä -0-[CH2]o-CpH(2ptl_q)Halq ja toinen on vety, halogeeni, (Cj-Cj)-alkyyli tai ryhmä -O-[CH2]0-CpH(2p^_q)Halq, Hai on halogeeni,

30 R7 on vety, ( C^-C^ )-alkyyli, ( 0Χ-012)-alkoksi, -O-[CH2]0-CpH(2p<1_q|Halq, tai bentsyylioksi, jonka fenyyliosa voi olla substituoitu 1, 2, 3, 4 tai 5 samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu halogeenista ja trifluorimetyylistä, 35. on 0, 1, 2 tai 3, 39 39602 poni, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, q on 0 tai 1 arvoon (2p+l) asti, tunnettu siitä, että a) yhdisteet, joilla on kaava II 5 ψο-*1

10. I H jossa ryhmät R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja X1 on i) poistuva ryhmä tai ii) -SH, -S-M* tai -S02M*, jolloin M* on kationi, 15 saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III R7 I r5yV 20 x2-c-^ Jj UH) H jossa ryhmät R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja X2 on 25 edellä esitetyssä tapauksessa i) -SH, -S-M* tai -S02-M* ja edellä esitetyssä tapauksessa ii) edullisesti poistuva ryhmä tai OH, tai b) yhdisteet, joilla on kaava IV 30 R1 I nh2 (IV) 35 lVNH2 R2 40 39 602 jossa ryhmät R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava V R7 5 “ i r 1 <v) 9 /C~~S— f- R-0 | N H 10 jossa ryhmät R6, R7 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R9 on esteröivä ryhmä, i) kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti mukana oleva(t) -S-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -S0- 15 tai -S02-ryhmäksi (-ryhmiksi), ii) kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti mukana oleva(t) -SO-ryhmä(t) hapetetaan haluttaessa -S02-ryhmäksi (-ryhmiksi), ja iii) kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan halut- 20 taessa fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen, jolloin toimenpiteet i) - ii) voidaan suorittaa myös päinvastaisessa järjestyksessä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 25 nen yhdiste, jossa T on -SO-, tai sen fysiologisesti siedettäviä suoloja.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia 30 ja ovat vety, ( C^-Cj)-alkyyli, (Cj-C*)-alkoksi tai (Cj-C^)-alkoksikarbonyyli, R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat patenttivaatimuksessa 1 kohdissa a) - e) määriteltyjä ja R7 on halogenoitu alkoksi-, alkenyylioksi- tai al-kinyylioksiryhmä, jolla on kaava -O- [CH2]0-CpH(2p.1.q)Halq 35 tai bentsyylioksi, ja halogeeni on edullisesti fluori, i 4i 8 9 6 0 2 kloori tai bromi, o on 0 tai 1, p on 1 - 8 ja q on arvosta 0 tai 1 arvoon (2p+l), tai sen fysiologisesti siedettäviä suoloja.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety tai (Cj-03)-alkyyli, R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat patenttivaatimuksessa 1 kohdissa a) - e) määriteltyjä ja R7 on fluorattu n-alkoksi-10 ryhmä, jolla on kaava -0-[CH2]0-CpH(2p,1.q)Halq, jolloin Hai on fluori, o on 1, p on 1 - 5 ja q on 0 tai 1 arvoon (2p+l) asti, tai sen fysiologisesti siedettäviä suoloja.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 2 - [3-metoksi-4-( 2,2,2-trif luorietoksi )-2-pikolyylisulfi- nyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(2,2,3,3-tetrafluoripropoksi)-2-pikolyylisulf inyy li] -lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)-2-pikolyy-20 lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributoksi)-2-piko-lyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-(3-bromi-4-metoksi-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno-[3,4-d]imidatsoli, 25 2-(4-metoksi-5-bromi-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno- [3,4-d]imidatsoli, 2-(4-metoksi-5-kloori-2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno-[3,4-d]imidatsoli, sekä niiden fysiologisesti siedettäviä suoloja. 30 42 8 9 602