KR20000003333A - 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 그들을 유효성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 3-비닐 퀴놀린 유도체 및 그의 염은 포유동물의 위산분비를 억제하는 작용을 가지므로 위궤양 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R1, R2, Ar, X 및 n 은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 그들을 유효성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소, C1-6의 알킬; 히드록시; 또는 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6의 알콕시, 히드록시 또는 히드록시메틸; 을 나타내며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내며,
X 는 페닐, OR3, SR3, SOR3, NR3R4, OR4, CO2R4를 나타내며,
여기에서, R3는 페닐, 피리딘 또는 벤질로서 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 할로알킬, C1-6의 할로알콕시, C1-6의알킬티오, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환될 수 있으며,
R4는 수소 또는 C1-6의 알킬을 나타내며,
Ar 은 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 할로알킬, C1-6의 할로알콕시, C1-6의알킬티오, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내며,
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
지금까지 위산분비 억제제로는 오메프라졸 (Omeprazole)로 대표되는 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체들이 널리 사용되어 왔다. 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비를 억제하는 탁월한 약효를 나타내지만, 비가역적인 작용기전을 가지고 있어 장기간 투여하는 경우 약물이 체내에 축적되어 투약을 중단하여도 약효가 지속되거나, 투약에 의해 위벽이 두꺼워지는 등의 부작용이 나타나는 문제점이 보고되고 있다.
한편, 퀴놀린 유도체는 포유동물에서 위산분비를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 알려져, 현재 이를 가역적 위산분비 억제제로 개발하려는 많은 시도들이 이루어지고 있다 [유럽 특허출원 제 87-307824.0호; 미국 특허 5,362,743호; PCT 출원 KR 94-29274호; 유럽 특허출원 제 89-301801.0호; 유럽 특허출원 제 89-301805.1호; 유럽 특허출원 제 89-301802.8호; 유럽 특허출원 제 88-306583.1호; PCT 출원 KR 97-00074; 한국 특허출원 제 96-38314; 한국 특허출원 제 97-30692; 한국 특허출원 제 97-30693; J. Med. Chem., 1992, 35, 1845-1852; J. Med. Chem., 1992, 35, 3413-3422; J. Med. Chem., 1995, 38, 2748-2762].
특히 치환된 퀴놀린 유도체는 강력한 위산분비 저해효과를 보이는 것으로 보고된 바 있으나, 지금까지 퀴놀린 유도체중 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체는 보고된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결한 새로운 위산분비 억제제를 개발하고자, 가역적으로 위산분비를 억제하여 탁월한 위궤양 치료 효과를 나타내는 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 새로운 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 3-비닐 퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 그들의 위궤양 치료제로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 비닐 치환기를 도입한 새로운 퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들을 제조하는 방법 및 그들을 유효성분으로 함유하는 위궤양 치료제용 제약 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 퀴놀린의 3번 위치에 이중결합을 도입한 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소, C1-6의 알킬; 히드록시; 또는 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6의 알콕시, 히드록시 또는 히드록시메틸; 을 나타내며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내며,
X 는 페닐, OR3, SR3, SOR3, NR3R4, OR4, CO2R4를 나타내며,
여기에서, R3는 페닐, 피리딘 또는 벤질로서 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 할로알킬, C1-6의 할로알콕시, C1-6의알킬티오, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환될 수 있으며,
R4는 수소 또는 C1-6의 알킬을 나타내며,
Ar 은 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 할로알킬, C1-6의 할로알콕시, C1-6의알킬티오, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내며,
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 중
R1이 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고; R2는 수소 또는 메틸이고; X 는 페닐, OR3, SOR3, NR3R4, OR4또는 CO2R4이며, R3는 페닐, 피리딘 또는 벤질로서 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환될 수 있으며; R4는 수소 또는 C1-6의 알킬이고; Ar 은 2-메틸페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐 또는 4-플루오로-2-메틸페닐이고, n 은 0 또는 1인 경우에 더욱 바람직한 활성을 나타내며,
R1이 메톡시이고; R2는 수소 또는 메틸이고; X 는 NR3R4이며, R3는 페닐, 2- 피리딜이고; R4는 수소이고; Ar 은 2-메틸페닐이고, n 은 1인 경우에 가장 바람직한 활성을 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이란 약제학적으로 사용되는 통상의 염을 의미하며, 일반적인 방법에 따라 알맞는 유기 또는 무기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다. 염의 제조에 사용되는 각종 산으로는 염산, 황산, 개미산, 메탄술폰산, 프로피온산, 숙신산, 글루타르산, 구연산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 글루탐산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 아스코르브산, 카본산, 인산, 질산, 아세트산, L-아스파르트산, 락트산, 바닐릭산 및 하이드로 요오드산 등이 있다.
한편, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 프로드러그 (Prodrug)를 포함한다. 일반적으로 이러한 프로드러그란 화학식 1의 화합물의 작용성 유도체들로서, 생체에 들어가서 약효를 나타내기 위하여 쉽게 변화될 수 있어야 한다. 적당한 프로드러그 유도체들의 선택 및 제법에 대한 통상적 과정은 기존의 문헌에 기술되어 있다 (Design of Prodrug, ed. H. Bundgaard, 1985).
본 발명에 해당되는 화합물이 최소한 하나의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 에난티오머가 존재할 수 있고, 또한 두 개 이상의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 다이아스테레오 이성체가 존재할 수 있다. 이러한 이성체와 그들의 혼합체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에서 R1, R2, Ar, X 및 n 은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 상기 반응식 1에 의하여,
1) 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 염소화 반응시켜 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계 (제 1단계),
2) 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 구조식 (Ⅴ)의 아릴 아민 (aryl amine) 화합물과 반응시켜 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계 (제 2단계) 및
3) 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 구조식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 3번 위치에 비닐 치환기를 가지는 본 발명의 화학식 1의 화합물 (구조식 (Ⅰ))을 얻는 단계 (제 3단계)로 이루어진다.
본 발명에 사용되는 화합물의 합성은 문헌 (Heterocyclic Compounds, Quinolines, Vol 32, Part 1)에 알려진 방법을 이용하였으며, 이 때 R1과 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질인 반응식 1의 구조식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 출발물질로 하여 공지의 방법에 의하여 퀴놀린의 3번 위치에 요오드를 도입함으로써 합성된다 (Synthesis, 1977, 865).
상기 화학식 2에서 R1및 R2는 상기 화학식 1에서 기술한 바와 같다.
본 발명의 각 단계의 제조방법에 대하여 하기에 구체적으로 설명하기로 한다.
상기 반응식 1에서 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 포스포릴 클로라이드 (POCl3), 티오닐 클로라이드 (SOCl2), 오염화 인 (PCl5) 등을 이용하여 염소화 반응을 시켜 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 합성한다. 이 반응에서는 1∼10 당량의 염소화 시약을 사용할 수 있고, 반응용매로는 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며 용매 없이 원액상태로 반응시킬 수도 있다.
다음, 구조식 (Ⅴ)의 아릴 아민과 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 중의 어느 하나의 용매를 사용하거나 또는 용매 없이 원액상태로 100∼150 ℃의 온도 범위에서 1∼2 시간 반응시키면 원하는 중간체인 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용하는 아릴 아민의 양은 1∼10 당량이 적당하다.
다음, 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 팔라듐 (Pd) 촉매를 이용하여 구조식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물 (구조식 (Ⅰ))을 합성한다. 이 반응에서는 1∼10 몰%의 팔라듐 촉매, 1∼5 당량의 염기, 염소를 포함하는 유기 또는 무기염을 사용하고 여러 가지 용매를 사용하여 80∼150 ℃에서 3∼4 시간 동안 반응시키면 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 바람직하기로는 팔라듐 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라히드로푸란을 이용하여 퀴놀린의 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 가역적 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 가역적으로 위산분비를 억제하는 작용을 나타내므로, 이들을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제 등으로 유용하다.
본 발명의 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물은 상기 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성이며 약제학적으로 수용 가능한 담체 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 또는 비경구 투여용 제제로 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로케제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 (elixirs)로 제조될 수 있다. 이 때, 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위하여 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 제약 조성물은 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사를 주입하는 방법 등에 의하여 비경구 투여할 수 있다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 (ample) 또는 바이알 (vial)의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 퀴놀린 유도체의 약리작용을 검색하기 위하여, 오메프라졸 (유럽특허출원 제 9105959.0호)을 비교물질로 하여 위산분비 억제효과를 분석한 결과 비교물질에 비하여 탁월한 위산분비 억제효과를 나타냄을 확인하였다.
또한 본 발명의 퀴놀린 유도체에 대하여 독성 실험을 행하였다. 실험물질을 물에 녹이고 이를 마우스 (군당 5마리)에 각각 투여한 후 14일 동안 관찰하여 사망률을 측정하였다. 본 발명의 퀴놀린 유도체를 1000 mg/kg, 500 mg/kg, 250 mg/kg, 125 mg/kg 및 62.5 mg/kg 의 5 단계로 투여한 결과, 50 % 치사량 (LD50)은 1000 mg/kg 이상이었다.
본 발명에 따른 유효성분의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료한 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1 일에 10∼100 mg 정도를 투여하나 20∼50 mg 정도를 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 단위투여형 제제는 전술한 유효량 범위를 고려하여 본 발명의 활성물질을 10∼100 mg 의 함량이 되도록 제조한다. 바람직하게는 20∼50 mg 을 함유하도록 제형화하는 것이 좋다. 이렇게 제형화된 단위투여형 제제는 필요에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있으며, 바람직하기로는 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체를 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한 하기 실시예에는 몇몇 특징적인 화합물의 제조방법에 대하여 기재하였지만, 이외의 화합물들도 본 발명의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시광선 분광법, 핵자기공명 분석법, 질량 분석법 등에 의해 확인하였다.
<실시예 1>8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜일)퀴놀 린의 제조
(단계 1) 3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴놀린의 제조
4-클로로-3-요도-8-메톡시퀴놀린 (41.47 g, 0.13 mol)과 2-메틸아닐린 (41 g, 0.4 mol)을 125 ℃에서 4 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 염화메틸렌 (600 ml)에 녹여 중탄산소다 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 (42 g, 수율 83 %)을 얻었다.
mp; 155-156 ℃.
1H NMR(CDCl3) δ 2.45(s, 3H), 4.07(s, 3H), 6.08(brs, 1H), 6.51(m, 1H), 6.96-7.30(m, 6H), 9.07(s, 1H).
m/e; 390(M+).
(단계 2) 8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜일)퀴놀린 의 제조
고압 반응기에 상기 (단계 1)에서 얻은 3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴놀린 (0.78 g, 2 mmol), N-알릴아닐린 (0.53 g, 4 mmol), 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (0.48 g, 2 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.4 g, 4 mmol)와 팔라듐 아세테이트 (20 mg)을 테트라히드로푸란 (15 ml)에 넣고, 100 ℃에서 2 시간 동안 가열 교반시켰다. 반응혼합물을 식히고 포화 소금물을 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하여 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과후 감압하에서 농축시켜 얻은 물질을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미색의 고체 (0.3 g, 수율 39 %)를 얻었다.
mp; 108-110 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.84(d, 2H), 4.06(s, 3H), 5.70(brs, 1H), 6.27-7.32(m, 14H), 8.91(s, 1H).
m/e; 395(M+).
<실시예 2>3-[3-벤질아미노-1-프로펜일]-8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀 린의 제조
고압 반응기에 4-(2-메틸페닐아미노)-3-요오드-8-메톡시퀴놀린 (0.59 g, 1.5 mmol), t-부틸 N-알릴-N-벤질카바메이트 (0.75 g, 3 mmol), 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (0.35 g, 1.5 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.3 g, 3 mmol)와 5 % 팔라듐 아세테이트 (20 mg)을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 넣고, 100 ℃에서 2 시간동안 가열 교반시켰다. 반응혼합물을 식히고 포화 소금물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출, 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켜 얻은 물질을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 (0.35 g, 수율 46 %)를 얻고, 여기에 트리풀루오르 아세트산 (2 ml)을 가하고 30 분간 가열 교반하였다. 반응혼합물은 농축하고 잔여물은 에틸 아세테이트에 녹여 5 % 가성소다 용액으로 씻었다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 갈색 반고체의 목적물 (0.18 g, 수율 64 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.41(s, 3H), 3.37(dd, 2H, J=6.0, 1.0 Hz), 3.75(s, 2H), 4.07(s, 3H), 5.90(br, 1H), 6.30-7.40(m, 14H), 8.93(s, 1H).
m/e; 409(M+).
<실시예 3>8-히드록시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜일)퀴 놀린의 제조
8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜일)퀴놀린 (0.25 g, 0.63 mmol)을 염화메틸렌 (10 ml)에 녹이고, 삼브롬화 붕소 (BBr3, 0.3 g, 1.2 mmol)을 천천히 적가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물은 중탄산소다 용액으로 세척, 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에서 농축시켜 얻은 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 (0.15 g, 수율 63 %)을 얻었다.
mp; 161-162 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.29(s, 3H), 3.84(d, 2H, J=5.4 Hz), 5.84(brs, 1H), 6.25-7.35(m, 12H), 8.74(s, 1H).
m/e; 381(M+).
하기 실시예의 모든 화합물들은 전술한 실시예 1∼3의 방법에 의하여 합성하였다.
<실시예 4>3-{3-(2-벤질옥시페닐아미노)-1-프로펜일}-8-메톡시-4-(2-메틸페닐 아미노)퀴놀린의 제조
수율; 53 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 2.25(s, 3H), 3.90-3.91(m, 2H), 4.07(s, 3H), 4.45(brs, 1H), 5.02(s, 2H), 5.64(brs, 1H), 6.28-7.40(m, 18H).
m/e; 501(M+).
<실시예 5>3-{3-(N-메틸페닐아미노)-1-프로펜일}-8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미 노)퀴놀린의 제조
수율; 55 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 2.25(s, 3H), 2.80(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.10(s, 3H), 6.65(brs, 1H), 6.25-7.35(m, 14H), 8.95(s, 1H).
m/e; 409(M+).
<실시예 6>4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜일)-8-(2,2,2-트 리풀루오르에톡시)퀴놀린의 제조.
수율; 53 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.90(m, 2H), 4.75(q, 2H), 5.75(brs, 1H), 6.30-7.50(m, 15H), 8.97(s, 1H).
m/e; 463(M+).
<실시예 7>3-(2-에톡시카르보닐-1-에텐일)-8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)퀴 놀린의 제조.
수율; 30 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 1.35(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.38(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.20(q, 2H, J=7.2 Hz), 6.01(br 1H), 6.45(d, 1H, J=16.4 Hz), 6.60-7.35(m, 7H), 7.75(d, 1H, J=16.4 Hz).
m/e; 362(M+).
<실시예 8>3-(2-에톡시-1-에텐일)-8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린의
제조
수율; 35 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 1.35(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.38(s, 3H), 3.85(q, 2H, J=7.2 Hz), 4.04(s, 3H), 4.45(d, 1H, J=2.6 Hz), 4.65(d, 1H, J=2.6 Hz), 6.45(m, 1H), 6.85-6.95(m, 3H), 7.12-7.22(m, 4H), 8.80(s, 1H).
m/e; 334(M+)
<실시예 9>8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜 일)퀴놀린의 제조
수율; 55 %
mp; 178-180 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.50(s, 3H), 2.75(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.09(d, 2H), 4.90(br, 1H), 6.50-7.35(m, 15H).
m/e; 409(M+)
<실시예 10>8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-{3-(2-피리딜)아미노-1-프로펜 일}퀴놀린의 제조
수율; 65 %
mp; 115-117 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 4.08(d, 2H), 4.09(s, 3H), 4.50(br, 1H), 5.76(brs, 1H), 6.30-7.41(m, 13H).
m/e; 396(M+)
<실시예 11>8-메톡시-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-{3-(2-피리디닐)아미노-1- 프로펜일}퀴놀린의 제조
수율; 58 %
mp; 218 ℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.48(s, 3H), 2.75(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.10(m, 2H), 5.90(brs, 1H), 6.50-7.45(m, 14H).
m/e; 410(M+)
<실시예 12>8-메톡시-3-{3-(2-메톡시페닐)아미노-1-프로펜일}-메틸-4-(2-메틸 페닐아미노)퀴놀린의 제조
수율; 47 %
mp; 160-161 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.90(m, 2H), 4.10(s, 3H), 5.85(brs, 1H), 5.90-7.30(m, 13H)
m/e; 439(M+)
<실시예 13>8-메톡시-3-{3-(2-메톡시페닐)아미노-1-프로펜일}-4-(2-메틸페닐 아미노)퀴놀린의 제조
수율; 20 %
mp; 162-163 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.35(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.93(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.40(br, 1H), 5.70(brs, 1H), 6.40-7.35(m, 13H), 8.95(s, 1H).
m/e; 425(M+)
<실시예 14>8-메톡시-3-{3-(2-메틸페닐)아미노-1-프로펜일}-4-(2-메틸페닐아 미노)퀴놀린의 제조
수율; 49 %
mp; 94-96 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.08(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.85(m, 2H), 4.05(s, 3H), 5.70(brs, 1H), 6.35-7.35(m, 14H).
m/e; 409(M+).
<실시예 15>8-메톡시-2-메틸-3-{3-(2-메틸페닐)아미노-1-프로펜일}-4-(2-메 틸페닐아미노)퀴놀린의 제조
수율; 37 %
mp; 178-179 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.00(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.82(m, 2H), 4.05(s, 3H), 4.95(brs, 1H), 6.50-7.35(m, 14H).
m/e; 423(M+).
<실시예 16>8-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아 미노-1-프로펜일)퀴놀린의 제조.
수율; 43 %, mp; 173 ℃(분해).
1H-NMR(CDCl3) δ 2.45(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.90(m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.25(m, 2H), 4.90(brs, 1H), 6.50-7.35(m, 15H).
m/e; 439(M+).
<실시예 17>8-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-{3-(2-피 리디닐)아미노-1-프로펜일}퀴놀린의 제조
수율; 49 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.98(q, 2H), 4.25(t, 2H), 4.35(m, 2H), 4.70(brs, 1H), 5.90(m, 1H), 6.10(brs, 1H), 6.33-7.40(m, 12H), 8.00(m, 1H).
m/e; 439(M+).
<실시예 18>8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐옥시-1-프로펜일)퀴놀린 의 제조
수율; 41 %
mp; 129-132 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.35(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.62(s, 2H), 5.74(brs, 1H), 6.43-7.35(m, 14H), 8.99(s, 1H).
m/e; 396(M+).
<실시예 19>8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐옥시-1-프로펜 일)퀴놀린의 제조
수율; 38 %
mp; 117-120 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.34(s, 3H), 2.70(s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.84(m, 2H), 5.92(brs, 1H), 6.60-7.35(m, 14H).
m/e; 410(M+).
<실시예 20>8-메톡시-3-{3-(4-메톡시페닐)옥시-1-프로펜일}-2-메틸-4-(2-메 틸페닐아미노)퀴놀린의 제조
수율; 35 %
mp; 94-97 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.60(m, 2H), 5.90(brs, 1H), 6.10(m, 1H), 6.42(m, 1H), 6.70-7.25(m, 11H).
m/e; 440(M+).
<실시예 21>8-메톡시-3-{3-(4-메톡시페닐)옥시-1-프로펜일}-4-(2-메틸페닐아 미노)퀴놀린의 제조
수율; 47 %, 유상
1H-NMR(CDCl3) δ 2.37(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.60(m, 2H), 5.75(brs, 1H), 6.40-7.35(m, 13H), 8.98(s, 1H).
m/e; 426(M+).
<실시예 22>8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(2-페닐-1-에텐일)퀴놀린의 제 조
수율; 45 %
mp; 180-184 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.47(s, 3H), 4.13(s, 3H), 5.90(brs, 1H), 6.58-7.40(m, 14H), 9.13(s, 1H).
m/e; 366(M+).
<실시예 23>8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(2-페닐술핀일-1-에텐일)퀴놀린 의 제조
수율; 49 %
mp; 206-207 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.45(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.50(m, 1H), 7.02-7.82(m, 13H), 8.15(brs, 1H), 8.96(s, 1H).
m/e; 414(M+).
<실시예 24>8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(2-페닐술핀일-1-에텐 일)퀴놀린의 제조
수율; 36 %
mp; 197-198 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.35(m, 1H), 6.95-7.75(m, 14H).
m/e; 428(M+).
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물들이 위산분비 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여 하기와 같이 생체 약리활성을 검색하였다.
[실험예 1] 생체 약리활성 검색
스프래그 다우리 (Sprague Dawley)계 웅성 흰 쥐 (150∼200 g)의 복강을 절개하여 유문부를 결찰한 다음, 30 % 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 수용액에 시험물질을 현탁하거나 용해시켜 얻은 용액 20 mg/kg을 실험용 흰쥐의 십이지장에 주사하였다. 다시 복강을 재봉합한 다음 5 시간 방치하고, 경추탈골법으로 치사시켜 위를 검출하고 위액을 수거하였다. 원심분리로 침전물을 제거한 다음 위액의 양과 pH를 측정하고 오리온 (Orion) 960 자동분석기로 산도를 적정하여 대조군, 비교물질 (오메프라졸) 및 시험물질간의 위액분비 억제효과를 비교 분석하였다. 시험 결과(in vivo test)는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 오메프라졸과 비교한 상대적인 위산분비 억제율
1 +++
9 +
10 +
11 ++
12 ++
13 +
14 +
* 비교물질에 대한 생체내 약효; +++(강함), ++(비슷), +(약함)* 오메프라졸; 유럽 특허출원 EP 9105959.0호의 물질
그 결과, 본 발명의 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체 또는 그 염은 기존의 오메프라졸에 비하여 탁월한 위산분비 억제효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 3번 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체 및 그의 염은 상기 실험예에 나타난 바와 같이 탁월한 위산분비 억제효과를 나타내며, 위산분비를 억제하는 그 작용기전이 가역적이므로 기존의 위산분비 억제제에서 유발되는 장시간 투여에 의한 부작용 등의 문제를 해결할 수 있어 새로운 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 1로 표시되는 3 위치에 비닐 치환기를 가진 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염:
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 수소, C1-6의 알킬; 히드록시; 또는 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6의 알콕시, 히드록시 또는 히드록시메틸; 을 나타내며,
    R2는 수소 또는 메틸을 나타내며,
    X 는 페닐, OR3, SR3, SOR3, NR3R4, OR4, CO2R4를 나타내며,
    여기에서, R3는 페닐, 피리딘 또는 벤질로서 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 할로알킬, C1-6의 할로알콕시, C1-6의알킬티오, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환될 수 있으며,
    R4는 수소 또는 C1-6의 알킬을 나타내며,
    Ar 은 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 할로알킬, C1-6의 할로알콕시, C1-6의알킬티오, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환된 페닐 또는 피리딘을 나타내며,
    n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고; R2는 수소 또는 메틸이고; X 는 페닐, OR3, SOR3, NR3R4, OR4또는 CO2R4이며, R3는 페닐, 피리딘 또는 벤질로서 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, 니트릴, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 벤질옥시 등으로 치환될 수 있으며; R4는 수소 또는 C1-6의 알킬이고; Ar 은 2-메틸페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐 또는 4-플루오로-2-메틸페닐이고, n 은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 제 1항의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
  3. 제 1항에 있어서, 화합물은 8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)-3-(3-페닐아미노-1-프로펜일)퀴놀린, 8-메톡시-3-{3-(2-메톡시페닐)아미노-1-프로펜일}-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린 또는 8-메톡시-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)-3-{3-(2-피리디닐)아미노-1-프로펜일}퀴놀린인 것을 특징으로 하는 제 1항의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
  4. 1) 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 염소화 반응시켜 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계 (제 1단계),
    2) 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 구조식 (Ⅴ)의 아릴 아민 (aryl amine) 화합물과 반응시켜 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계 (제 2단계) 및
    3) 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 구조식 (Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 3번 위치에 비닐 치환기를 가지는 본 발명의 화학식 1의 화합물 (구조식 (Ⅰ))을 얻는 단계 (제 3단계)로 이루어지는 것을 특징으로 하며, 하기 반응식 1로 표시되는 제 1항의 퀴놀린 유도체의 제조방법
    반응식 1
    상기 반응식 1에서 R1, R2, Ar, X 및 n 은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1항의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제용 제약 조성물
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