PT88258B - Processo para a preparacao de derivados substituidos de tienoimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 258

REQUERENTE: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã,industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

SUBSTITUIDOS DE TIENOIMIDAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

INVENTORES: Dr.Hans-Jochen Lang, Dr.Klaus Weidmann,Dr.

Robert Rippel,Dr.Karl-Heinz Scheunemann e Dr.Andreas W.Herling.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã em 15 de Agosto de 1987, 24 de de Dezembro de 1987 e em 19 de Maio de

1988, sob os n^es. P 37 27 244.6, P 37 44 022.5 e

P 38 16 996.7, respectivamente.

INPI MOO 113 RF 16732

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frank furt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Hans -Jochen Lang, Dr. Klaus Weidmann,. Dr. Robert Rippel, Dr. Karl-Heinz Scheunemann e Dr. Andreas W. Her ling, residentes na Alemanha Oc/ dental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DE TIENOIMIDAZOL E DE COM POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS

CONTÉM.

DESCRIÇÃO

Derivados de tienoimidazol com acçao de inibição da secreção do suco gástrico jã são conhecidos das descrições EP-A-1 234 485, EP-A-2 201 094 e EP-A-237 248.

A presente invenção refere-se a novos derivados de tieno-imidazol de fórmula I na qual

(I) ι

I

I

I

I

a)

A representa

R

R

R

R

R

T representa -S-, -SO- ou -S0--,

2 ²

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogênio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 ãtomos de carbono

ãtomos de carbono, fluoralceniloxi com 1 a 8 átomos de carbono, fluoralciniloxi com 1 a 8 ãtomos de carbono, -OCFgCl ou

quilsulfinilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilcarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo, N,N-di-alquilcarbamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de carbono, fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, anilino, N-metilanilino, fenilmercapto, fe nilsulfonilo, fenilsulfinilo, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou N,N-di-alquilsulfamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada parte alquilo ou, no caso de A ser definido como anteriormente em (a) ou (c), também podem representar em conjunto os grupos ^{ou -CH}~^CH-CH=CH_' podendo um grupo CH₂ estar eventualmente substituído por NR', oxigénio, enxofre, SO ou S0₂ ou um radical ariloxi com 6 a 12 ãtomos de carbono, aralquiloxi com 7 a 11 ãtomos de carbono, arilo com 6 a 12 ãtomos de carbono ou aralquilo com 7 a 11 ãtomos de carbono, substituídos, o qual pode transportar na parte arilo 1, 2, 3, 4 ou 5 subst/ tuintes iguais ou diferentes da série halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alcoxi

com 1 a 6 ãtomos de carbono, -O-/CH„7 -C H,_ . . Hal ,

2⁷ o p (2p+l-q) q

-OCF₂C1, -O-CF₂-CHCFC1, alquilmercapto com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilcarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo, N,N-dialquilcarbamoilo com 1 a 4 ãtomos de car bono em cada parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de carbono, NR'R, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou Ν,Ν-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada parte alquilo,

R representa hidrogénio, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono alquilcarbamoilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alcoxi, benziloxicarbonilo ou um outro grupo de bloqueio de N^im fisio logicamente aceitável, de preferência dissociável em meio ãc/ do e/ou em condições fisiológicas, como por exemplo aciloxi-alquilo com 1 a 10 ãtomos de carbono na parte acilo e 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, de preferência alcanoiloxi-alquilo com 1 a 10 ãtomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, benzoiloxi-alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, benziloxicarboniloxi-alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, ou alcoxicarboniloxi-alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono em cada parte alquilo,

5

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono,

a) R representa hidrogénio e g

R representa fluor, cloro ou bromo, ou

b) representa alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono e

Q

R representa fluor, ou 6

c) R representa fluor ou bromo e g

R representa hidrogénio, ou

d) R^ representa fluor e g

R representa alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, ou 6 8

e) Um dos substituintes R e R representa o radical

“O-ZCHg/^-c^H2p+i-q)Halg ^e ° outro representa hidrogénio, ha logénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou o radical

-O-/CH-7 -C H,„ .Hal ou ^L 23 o p (2p+l-q) q

f) Um dos substituintes R e R representa um radical ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, substituído, ou um radical arai quiloxi com 7 a 11 átomos de carbono, substituído, os quais na parte arilo transportam 1,2,3,4 ou 5 substituintes iguais ou diferentes da série halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 áto mos de carbono, -0-/011^7_Q-C^H (₂p+l-q) ^Halq, -OCFgCl, -O-CFg-CHFC1, alquilmercapto com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsul finilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono, carbamoílo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alqui. lo, Ν,Ν-dialquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 6 átomos de carbo no na parte alquilo, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono ou N,N-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, e o outro representa hidrogénio, halogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, o radical ^Halq ou um radical ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono ou aralqui. loxi com 7 a 11 átomos de carbono, substituídos,

Hal representa halogénio, por exemplo fluor, cloro, bromo, de preferência fluor,

R⁷ representa hidrogénio, halogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 12 átomos de carbono, -O-/CH^7“CpH(₂p₊q_g)Halq, -NR'R, alcoxialquilo com 1 a 12 átomos de 1 a 12 átomos 7 a 11 átode carbono, alquilsulfopelo menos um dos substituintes R^u e R^u representar um radical ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono ou aralquiloxi com 7 a 11 átomos carbono em cada parte alquilo, alcoxi-alcoxi com de carbono em cada parte alcoxi, aralquiloxi com mos de carbono, alquilmercapto com 1 a 12 átomos alquilsulfinilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou nilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou no caso de

de carbono, substituídos, então R pode igualmente representar um radical ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono ou aralquiloxi com 7 a 11 átomos de carbono, substituídos, como defi nidos anteriormente em f), e R^ em conjunto representam -/CH^/^-,

R' e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou

R’ e R em conjunto representam -tfcutf , podendo um dos grupos CH^ estar substituído por oxigénio, enxofre, N-alcanoilimino com 1 a 4 átomos de carbono ou N-alcoxilcarbonilimino com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,

h	tem	os	valores	3,4,	5	ou 6,	de	preferência	4	a 6,
i	tem	os	valores	1,2,	3	ou 4,	de	preferência	1	a 3,
n	ê 3	ou	4,
o	tem	os	valores	0,1,	2	ou 3,	de	preferência	0	ou 1,
P	tem	os	valores	1,2,	3,	4,5,6	,7 ou 8, de preferência
q	tem	os	valores	0 ou	1	até	(2p+l)

assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com a condição de se excluírem os compostos

5-metil-2-(2-piridilmetiltio)-3H-tieno/2,3-d/imidazol,

5-metil-2-((4-metoxi-2-piridil)-metiltio)-3H-tieno/2,3-d/imidazol ,

2-(piridil)-metiltio-3H-tieno/2,3-d/i^miúazol,

2-((4-metoxi-2-piridil)-metiltio)-3H-tieno/2,3-d/imidazol, 5-acetil-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio)-3H-tieno-tf2., 3-d/imidazol,

2-((4-metoxi-3,5-dimeti1-2-piridil)-metiltio)-3H-tieno/2,3-d/i^mí dazol-5-carboxilato de metilo,

5-acetil-2-( (4-metoxi-2-piridil) -metiltio) -3H-tieno/2,3-d_/imidazol ,

5-aceti 1-2- ( 2-piridii) -metiltio-3H-tieno/2,3-d/i^mi^^az°l , bem como os correspondentes compostos de sulfinilo.

São preferidos os derivados de 1H-tieno/3,4-d/-imidazol de fórmula I nos quais A ê definido como acima em (b). T representa de preferência um grupo -S0-.

São especialmente preferidos os com

postos de fõrmula I em que

A é definido de preferência como anteriormente em (b),

T representa de preferência um grupo -SO-,

2 R e R sao iguais ou diferentes, e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, halogénio, alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 ãtomos de car bono na parte alcoxi,

R e definido como anteriormente,

5

R e R representam cada um hidrogénio,

8

R e R são iguais ou diferentes e são definidos como acima em (a)-e) e 7

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical alcoxi, alceniloxi ou alciniloxi halogenado de fõr mula -O-/CH0_o-CpH (₂p₊₁_g0alq, alcoxi com 1 a 7 ãtomos de carbono, benziloxi ou alcoxialquilo com 1 a 7 ãtomos de carbo no na parte alcoxi e 1 a 3 ãtomos de carbono na parte alquilo, e em que halogénio representa de preferência fluor, cloro ou bromo, oéOoul,joél até 8 e q é 0 ou 1 até (2p+l) , e em particular porém os compostos de fõrmula I, em que

A ê definido de preferência como acima em (b), ;T representa de preferência um grupo -SO-,

2

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, _

R e definido como anteriormente,

5

R e R representam cada um hidrogénio,

8

R e R° são iguais ou diferentes e são definidos como anteriormen te em a)-e), e 7

R representa hidrogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um radical n-alcoxi fluorado de fõrmula -O-/CH_7 ~C H,„ .Hal *· o p (2p+l-q) c;

ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, em que o halogénio significa fluor, oél, pélaãeqêOoul atê (2p+l).

São particularmente importantes os compostos

2-/3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-picolilsulfinil/-lH-tieno-/3,4-dJ⁷imidazol,

2-/3-metoxi-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-2-picolil-sulfinil7^-l^H-tieno/3,4-d/imidazol,

2/3-metoxi-4-(2,2,3,3)-pentafluorpropoxi)-2-picolil-sulfinil/-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-/3-metoxi-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxi)-2-picolilsulfinil/-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-(3-bromo-4-metoxi-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/ imidazol,

2-(4-metoxi-5-bromo-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-(4-metoxi-5-cloro-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imidazol.

Alquilo e os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alqui/ sulfonilo, aralquilo ou alcanoilo, podem ter cadeias lineares ou ramificadas.

Arilo com 6 a 12 átomos de carbono ê por exemplo fenilo, naftilo ou bifenililo, de preferência fenilo.

Aralquilo com 7 a 11 átomos de carbono é por exemplo benzilo ou fenetilo, de preferência benzilo.

mesmo é válido para os radicais derivados daquele, como aralquiloxi.

Halogéneo representa de preferência fluor, cloro, bromo ou iodo.

Os grupos de bloqueio de N^lm apro3 priados que figuram na definição de R sao descritos por exemplo «* em ligaçao com picolilsulfinilbenzimidazois substituídos nas especificações EP-A 176 308 e EP-A2-221 041, e para compostos de tienoimidazol na Especificação EP-A-234 485.

Os grupos de bloqueio de N^im preferidos são aqueles que podem ser dissociados na presença de ácidos, de preferência num intervalo de pH de aproximadamente 1 a 6 e/ou em condições fisiológicas.

Os átomos de carbono e enxofre quirãlicos eventualmente existentes podem estar presentes tanto na configuração R como também na configuração S. Nestes casos os compostos de fórmula I ocorrem na forma dos enantiómeros puros ou como misturas de estereoisómeros (como misturas de enentiõmeros e misturas de diastereõemeros).

Interessam como sais em particular • ιsais alcalinos e alcalinoterrosos e sais com aminas fisiologica7 mente aceitáveis.

A invenção refere-se também a um pro cesso para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de

a) se fazerem reagir compostos de fórmula II

(II)

3- 1 na qual A, R , R e R sao definidos como anteriormente e X representa I. Um grupo dissociável, ou

II. -SH, -S^_M⁺ ou -SO₂ ^_M⁺,

na qual R⁴, r\ R^, R⁷ e R® sao definidos como anteriormente e

- + - +

X no caso I indicado acima representa -SH, -S M ou -S0₂ M e no caso II indicado acima representa de preferência um grupo dissociável ou OH, ou

b) se fazerem reagir compostos de fórmula IV

NH.

\ 3

NH-R (IV)

3 na qual A, R , R e R postos de fórmula V são definidos como anteriormente, com com

na qual , R^, , R? e R& sao definidos como anteriormente e

R representa um grupo que forma esteres, e

i.	em compostos de	fórmula I,	eventualmente	se oxidar um	ou
	mais grupos -S-	eventualmente existentes	a grupos -SO-	, ou
	-so2-,
ii.	em compostos de	fórmula I,	eventualmente	se oxidar um	ou
	mais grupos -SO-	eventualmente existentes a grupos -SC	’2-'
iii.	eventualmente se	acilarem,	alquilarem ou	aralquilarem	com-
	postos de fórmula I em que	representa	hidrogénio,
iv.	eventualmente se	saponifiçarem compostos	de fórmula I	em
	que não representa hidrogénio, e
v.	eventualmente se	transformarem compostos	de fórmula I	nos
	seus sais fisiologicamente	aceitáveis,

e podendo também realizar-se duas ou mais das condições i. - iv numa outra sequência diferente da indicada.

M representa catioes como por exem pio iões alcalinos, alcalinoterrosos, de amónio ou de alquilamõnio, especialmente iões sódio ou potássio.

Se, de acordo com a variante (a) do processo aqui preferida, se fizerem reagir compostos de fórmula 1 2

II com compostos de formula III, então X ou X representam um grupo dissociável gue é removível em reacção nucleõfila, como por exemplo cloro, bromo, iodo, -O-SC^-CH^,

-O-SO₂-CF₃ ou -0-S0₂-(C_gH₄-pCH₃).

A reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III ou com os seus sais realiza-se num dissolvente inerte, como por exemplo em ãgua, cloreto de metileno, metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrof urano , acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo ou misturas destes dissolventes, prefe rivelmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica como por exemplo hidróxidos, carbonatos, alcóxidos, hidretos, amidetos de sódio ou de potássio, amónia, trietilamina, tributilamina, piridina, a temperaturas compreendidas entre -209 C até +1509 C, de preferência entre 0 e 809 C.

Os compostos de fórmula II são compostos conhecidos (ver por exemplo Gronowitz, The Chemistry of

Heterocyclic Compounds, vol. 44, Thiophene and its Derivatives, partes 1-3, Nova York, 1985/6) ou podem ser preparados por analogia com processos conhecidos, por exemplo por fecho de anel de 2,3-, 3,4- ou 4,5-diaminotiofenos substituídos de forma correspondente, com a fórmula IV definida anteriormente, com os correspondentes compostos de enxofre como por exemplo sulfureto de carbono (ver por exemplo DE-A-3 132 167).

Os 2,3-, 3,4- ou 4,5-diaminotiofenos necessários para o efeito ou são conhecidos da literatura ejs pecializada, ou podem ser obtidos por analogia com processos jã conhecidos. São obtidos por exemplo por redução de aminonitrotio fenos correspondentemente substituídos.

Nos ésteres de fórmula V utilizados g na variante (b) do processo R representa um grupo capaz de formar ésteres, como por exemplo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo.

A reacção de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V de acordo com a variante (b) do processo ê realizada analogamente à forma descrita em Preston et al, Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, parte 1, Nova York, pãg. 10-13.

Os compostos de fórmula I assim obtidos podem ser transformados em sais fisiologicamente aceitã3 veis quando R representa hidrogénio.

Os compostos de fórmula I em que T representa -S- podem ainda ser convertidos, com oxidantes apropriados, em compostos em que T representa -SO- ou -SO--. Do mes- ² 1 mo modo podem também oxidar-se grupos -S- nos substituintes R , R² e R⁷.

Esta reacção ê realizada num dissol_ vente inerte apropriado, como por exemplo cloreto de metileno, cloroformio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, ãcido acético, ãcido trifluoracêtico, ãgua, me tanol, etanol ou misturas dos mesmos, a temperaturas compreendidas entre -20 atê +1509 C, de preferência entre -109 C até +409C.

Como oxidantes interessam: perôxido de hidrogénio, perãcidos e perésteres, como ãcido peracético, ãci do trifluorperacético, ãcido monoperftãlico, ãcido m-cloroperben10 zoico e os seus ésteres, ozono, tetróxido diazõtico, iodosobenze no, N-clorossuccinimida, 1-clorobenzotriazol, hipoclorito de sódio, bromito de sódio, peroxodissulfato de potássio, hipoclorito de t-butilo, periodato de tetrabutilamónio ou o respectivo permanganato, metaperiodato de sódio, dióxidos de selênio ou de man ganês, nitrato de ceramónio, ãcido crómico, cloro, bromo, comple xo diazabiciclo/2,2,2_/octano-bromo, dibrometo de dioxano, perbro meto de piridinio, cloreto de sulfurilo, 2-aril-sulfonil-3-arilo xaziridina, tetraisopropilato de titânio/hidroperôxido de t-but_i lo (eventualmente com adição de ésteres dialquílicos de ãcido (D)- ou (L)-tertãrico e uma quantidade definida de ãgua).

Do mesmo modo podem ter aplicação como oxidantes enzimas ou microorganismos oxidantes isolados e eventualmente imobilizados.

Os oxidantes são utilizados em quan tidade equimolecular ou eventualmente também num pequeno excesso de 5 a 10% molar, para a oxidação a T = -SO-, ou também em grande excesso e/ou a temperaturas de reacção mais elevadas se se pretender uma oxidação a T - -SO^-.

A invenção refere-se também a novos produtos intermediários de fórmula III. Podem ser preparados por processos conhecidos dos especialistas, como se encontram descri tos por exemplo em The Chemistry of Heterocyclic Compounds -Pyridine and its Derivatives, partes 2 e 3, E. Klingsberg Ed. Interscience Publishers, 1962.

Além da síntese de compostos de fõr mula III em que X representa um grupo dissociavel, a partir de 2 compostos de formula III nos quais X representa um grupo hidro_ 2 xi, os compostos de formula III nos quais X representa cloro ou bromo podem ser preparados por exemplo por halogenação de corres pondentes 2-picolinas com N-bromossuccinimida, ãcido tricloroiso cianúrico (Chem. Ber. 120, 649-651 (1987)) ou outras N-halogenamidas como por exemplo N-cloroftalimida.

Sem limitar a invenção aos exemplos descritos adiante descrevem-se a seguir alguns exemplos de prepa - 2 raçao para compostos de formula III nos quais X representa hidroxi. A sua transformação em compostos de fórmula III nos quais

-X representa um grupo dissociável, e realizada de acordo com me todos convencionais.

Os compostos de fórmula III nos

6 quais X representa um grupo hidroxi, um dos substituintes R e R representa bromo e o outro representa hidrogénio, podem ser (preparados de acordo com o esquema 1.

ι Uma mistura de compostos de formulai ^VII/VIII é obtida por bromação de 2-picolina de acordo com um : ! | processo conhecido (ver por exemplo Buli. Soc. Chim. France 2466 1972) .

Depois da N-oxidação, por exemplo com ãcido m-cloroperbenzoico, e azotação, os compostos IX e X são separados por cristalização ou por cromatografia e são prepa rados em forma pura.

Os compostos de fórmulas XI e XIII 7 nos quais R representa alcoxi sao obtidos, cada um respectivamente, a partir dos compostos de fórmulas IX e X e dos correspon dentes alcoolatos MR , em que M e definido como anteriormente (pág. 9) e é submetido a reacção por exemplo com anidrido acético ou (CF^CO)₂0 e em seguida a saponificação do acetato aos compostos de fórmulas XII e XIV.

i

Esquema 1:

-,2>

-S==3^aBí“™®*iS?8rfsssa!BiZ33^?S^7'£:N::

IX

R

Br (XIII)

1. Ac₂O/(AcOH)

2. NaOH

1. AC2O/(AcOH),

2. NaOH

hoch₂^ ^N

HOCH

Br (XIV)

No esquema 2 estã representada a 2 sintese para compostos de fórmula III nos quais X representa um 6 8 grupo hidroxi, R representa hidrogénio e R representa cloro. A 5-amino-2-picolina de fórmula XV (ver J. Prakt. Chem. 133 /1932/ 19) obtida por processos conhecidos por meio de uma reacção de degradação de derivados de ãcido carboxílico do ãcido 6-metilnicotinico, ê submetida por processos conhecidos dos especialistas (reacção de Sandmeyer, N-oxidação, azotação, reacção com alcolatos, reacção de adição com anidrido acético, saponificação do acateto) com obtenção de compostos de fórmula XX.

Esquema 2:

Os compostos de fórmula III nos

6 quais X representa um grupo hidroxi, R representa hidrogénio g

ou metilo e R representa fluor, podem ser obtidos como está representado no Esquema 3.

Nas condições de uma reacção de U1.1 mann os compostos de fórmula VIII podem ser convertidos em 5-ami. no-2-picolina de fórmula XV (ver Rec. Trav. Chim. 84 (7), 951-64 (1965)).

Por meio de reacções de degradação de derivados de ãcido carboxllico, de ãcido 6-metilnicotínico de fórmula XXI, são obtidos igualmente os compostos de fórmula XV.

A síntese dos derivados fluorados XXII ê realizada convenientemente nas condições da reacção de Schiemann, como jã é conhecido para compostos de fórmula XXII (R = hidrogénio)(ver J. Med. Chem. 13, 1124 (1870) ) .

As 4-nitro-5-fluor-2-picolinas de fórmula XXIII, tal como jã é conhecido para os isómeros anãlogos em 3-fluor, podem ser reduzidas aos derivados de amino de fórmula XXIV (ver Rocz. Chem. 41 (2), 279-87 (1967)) e convertidos nos dihalogenetos de fórmula XXV.

Esquema 3

H, CH₃

R

Br

co₂x (X = N₃, NH₂ ou NHNH₂)

NaNO^/HCI

H_QC ^ísr^ ^NaNO2/^HBF4H₃C

R

Y = F,

Depois da N-oxidaçao, substituição 7 do halogeneo em posição 4 por aloolato R e reacçao de adiçao, de preferência com anidrido acético ou anidrido trifluoracético e saponificação do acetato, são obtidos os ãlcoois picolílicos de fórmula XXVII.

Analogamente podem preparar-se os 6 8 correspondentes compostos em que R representa fluor e R repre senta hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono.

Os compostos de fórmula III nos

6-8 quais X representa um grupo hidroxi, e tanto R como também R representam fluor ou cloro, podem ser obtidos por exemplo de acordo com o esquema 4.

Esquema 4:

(XXXI) (XXXII) (XXXIII) ^5'----------—

Reacções de substituição com reagen tes nucleófilos como por exemplo aminas e alcoolatos, convertem derivados halogenados de fórmula XXVIII em compostos de fórmula XXIX, cuja redução origina os compostos XXX, ver J. Chem. Soc. 1965, 575. Por reacção de compostos de fórmula XXX com sais de diésteres de ãcido malónico podem ser obtidos os ésteres de fórmula XXXI que depois de uma saponificação ácida ou alcalina em meio ãcido são descarboxilados, originando as 3,5-dihalogeno-2-picolinas substituídas de fórmula XXXII.

Os compostos de fórmula XXX também podem ser submetidos a reacção com reagentes organometálicos, por exemplo com halogenetos de metilmagnésio ou metil-lítio, directa mente aos compostos XXXII.

Por substituições necleófilas com Cg-sintonas, como por exemplo siais de ditianos ou cianetos, a partir dos compostos de fórmula XXX podem obter-se igualmente im portantes substâncias que através de outras reacções originam compostos de fórmula XXXIII.

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(XXXVII (XXXVIII)

Os compostos de fórmula III nos

6 quais X representa um grupo hidroxi, R representa um radical

alcoxi e R representa hidrogénio, podem ser preparados de acordo com o esquema 5:

maltol de fórmula XXXIV é alquilado com um halogeneto de alquilo de fórmula R'X na presença de óxido de prata, obtendo-se 3-alcoxi-pirano-4-onas que são submetidas a reacção com amónia aquosa obtendo-se 2-metil-3-alcoxi-4-piridonas de fórmula XXXV (J. Org. Chem. 29, 776 (1964)).

Os derivados substituídos de 3-beni iziloxi podem ser obtidos de forma idêntica por alquilação de mal Itol com os correspondentes halogenetos de benzilo.

• Por reacções análogas com 5-hidrox/

-2-metil-4-piranona, preparada a partir de ãcido de Kojic, obtêmj -se compostos isómeros dos compostos de fórmula XXXVIII nos quaisi R representa hidrogénio e R representa alcoxi.

Com um agente halogenante, como por exemplo POCl^, os compostos de fórmula XXXV são transformados em

2-metil-3-alcoxi-4-cloro-piridinas a partir das quais se obtêm 7 os derivados em 4-alcoxi com um álcool de formula R H na presença de uma base.

A reacção de N-óxidos análogos de fórmula XXXVIb ê realizada vantajosamente com alcoolatos, com ob tenção de compostos de fórmula XXXVII.

Os compostos de fórmula XXXV podem ser alquilados também directamente a compostos de fórmula XXXIX na presença de óxido de prata.

3,4 tos

-dialcoxi-2-picolinas e 4, na Especificação EP-A-166

Os processos para a preparação de 5-dialcoxi-2-picolinas estão descri 287 e EP-A-208 452.

Os compostos de fórmula III nos quai ί'.3

6 8 X representa um grupo hidroxi, um dos substituintes R e R representa um substituinte alcoxi ou um radical alcoxi halogenado, de preferência fluorado, R , e o outro representa hidrogénio, ha logéneo, alquilo, alcoxi ou um radical alcoxi R^ halogenado, de preferência fluorado, podem ser preparados de acordo com o esque ma 6:

Esquema 6:

HO

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(XLIII) (XLII)

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Os compostos de fórmula XLI são obtidos promovendo-se a adição de 3-hidroxi-2-picolinas de fórmula XL com olefinas halogenadas correspondentes (por exemplo CF₂=CF₂ CF₂-CC1F).

Alêm disso, a partir de halogenetos de alquilo e de bases podem ser obtidos carbenos halogenados, por exemplo CF₂ a partir de CHC1F₂, os quais por inserção na ligação OH da 3-hidroxi-2-picolina conduzem igualmente a compostos de fórmula XLI (ver J. Org. Chem. 25, 2009 (1960)). A 5-trifluor metoxi-2-picolina é obtida como se descreve por exemplo em J.

Org. Chem. 29, 1 (1964) e J. Med. Chem. 13, 1124 (1970). I ι

Os isómeros de 5-hidroxi-2-picolinai podem ser submetidos a reacção de modo idêntico. !

Nos processos de preparação apresen tados nos diversos esquemas anteriores os substituintes e variáveis, quando nada se indique em contrário, possuem as definições jã dadas anteriormente. j

De acordo com a invenção, e além j dos derivados de tienoimidazol descritos nos exemplos de realiza ção, obtêm-se também por exemplo os compostos de fórmula geral I apresentados no quadro I adiante, bem como os seus sais. Abreviaturas utilizadas:

metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (Pr) , butilo (Bu) , hexilo (Hex), acetilo (Ac), fenilo (Ph), ciclo (c), iso (i).

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Os novos compostos de fórmula I e os seus sais possuem importantes propriedades farmacológicas.

Inibem nitidamente a secreção de su co gástrico e possuem adicionalmente uma excelente acção de protecção do estômago e do intestino.

Por protecção do estômago e intestino entende-se a este respeito a cura e o tratamento de doenças gastrointestinais, especialmente doenças e lesões inflamatórias gastrointestinais (como por exemplo úlcera ventricular, úlcera do doudeno, gastrite, hiperacidez ou lesões do estômago cau sadas por medicamentos) que podem ser causadas por exemplo por microorganismos, toxinas bacterianas, medicamentos (por exemplo antiinflamatõrios e antirreumãticos) agentes químicos (por exemplo etanol) suco gástrico ou situações de stress.

Devido às suas excelentes proprieda des os tieno-imidazois substituídos de fórmula I e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são apropriados para utilização na medicina humana e veterinária, sendo utilizados especialmente pa ra o tratamento e profilaxia de doenças do estômago e intestinos e de doenças que são causadas por uma secreção excessiva de suco gástrico.

Descobriu-se que também o Colon-H⁺/ /K⁺-ATPase (ver /Gustin, Gootman, J. Biol. Chem. 256 /1981/ 10651-10656) é fortemente inibido in vitro por compostos que resultam do tratamento de compostos de fórmula I de acordo com a invenção com ácidos (por exemplo com o tampão acetato de sódio/ /HC1 com um pH de cerca de 4-5,5). Estes produtos de transformação podem formar-se também in vivo na passagem dos compostos de fórmula I pelo tracto gastrointestinal. O ponto em que se formam depende da configuração de substituição e do pH.

4- +

Atribui-se ao Colon-H /K -ATPase uma pronunciada influência sobre o equilíbrio electrolítico na mucosa intestinal. Os inibidores de Colon-H⁺/K⁺-ATPase, como dejs critos anteriormente, podem pois interferir neste equilíbrio e servir para o tratamento de doenças com equilíbrio eletrolltico perturbado.

A invenção refere-se também por con seguinte â utilização dos compostos de fórmula I ou dos seus pro dutos de transformação com ãcidos para o tratamento de estados diarreicos. São exemplos destes estados doenças inflamatórias do intestino, como cólera, paratifo, diarreia do viajante ou outras formas de diarreia secretõrica, mas também outras doenças intes-i tinais como Morbus Crohn, colite ulcerosa e enterite regional.

A invenção refere-se ainda a produtos de transformação que são formados por tratamento dos compostos de fórmula I com ãcidos.

A invenção refere-se também por con seguinte a utilização dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção para aplicação no tratamento e profilaxia das doenças anteriormente indicadas.

A invenção compreende igualmente a utilização de compostos de acordo com a invenção na preparação de medicamentos que são utilizados para o tratamento e profilaxia das doenças mencionadas anteriormente.

Um outro objectivo da invenção são medicamentos que contêm um ou mais compostos de fórmula geral I e/ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.

Os medicamentos são preparados de forma conhecida por si e do domínio dos especialistas. Como medi, camentos os compostos farmacologicamente eficazes de acordo com a invenção (= substâncias activas) são utilizados tal qual ou de preferência em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, su positórios, emulsões, suspensões ou soluções, estando o teor da substância activa preferivelmente compreendido entre 0,1 e 96%:

Os especialistas, com base na sua experiência profissional, saberão determinar quais as substâncias auxiliares que são mais apropriadas para a formulação medicamentosa pretendida. Além de dissolventes, gelificantes, bases de su positórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros vei culos de substâncias activas, podem utilizar-se por exemplo anti oxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correcto res de paladar, conservantes, promotores de dissolução ou corantes .

As substâncias activas podem ser aplicadas por via oral ou parentérica, sendo preferida a aplicação oral.

Em geral revelou-se mais vantajosa na medicina humana administrar a ou as substâncias activas em ad ministração oral numa dose diária de cerca de 0,01 até cerca de 20 mg/kg de peso corporal, eventualmente na forma de várias apli cações diárias, de preferência uma a 4 aplicações individuais, para obtenção dos resultados pretendidos. No caso de aplicação parentérica podem aplicar-se doses idênticas ou (especialmente no caso de administrações intravenosa das substâncias activas) geralmente doses inferiores. A fixação da dose óptima necessária para cada caso e da via de aplicação da substância activa pode ser facilmente determinada por cada especialista com base na sua experiência profissional.

Se os compostos de acordo com a invenção e/ou os seus sais forem utilizados no tratamento das doen ças anteriormente indicadas, as composições farmacêuticas podem também incluir um ou mais componentes farmacologicamente activos de outros grupos de medicamentos, como por exemplo antibióticos, por exemplo ofloxazina, antiãcidos, por exemplo alumina, alumina to de magnésio, sucralfato, sais duplos, tranquilizantes como benzodiazepinas, por exemplo diazepame; espasmolíticos, como por exemplo bietamiverina, camilofina; anticolinêrgicos, como por exemplo pirenzepina, telenzepina, oxifenocilimina, fenocarbamida; anestésicos locais como por exemplo tetracaina, procaina; e even tualmente também antagonistas de gastrina, fermentos, vitaminas ou aminoãcidos.

Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com as substâncias auxiliares correntes para o efeito, como substâncias de suporte, estabiliza dores ou diluentes inertes, e são transformados por métodos convencionais em formas apropriadas para administração, como compri midos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleo sas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas.

Como suportes inertes podem utilizar-se por exemplo goma arábica, magnêsia, carbonato de magnésio,

lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a preparaçao pode realizar-se tanto na forma de granulado seco como de granulado húmido. Como substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interessam por exemplo óleos vegetais e animais, como por exemplo õleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau .

Para aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceí tãveis, se desejado, são aplicados com substâncias correntes para o efeito, como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, na forma de solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes para os novos compostos activos e os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis interessam por exemplo ãgua, soro fisiológico ou ãlcoois, por exemplo etanol, propanol ou glicerina, e alêm destes também soluções de açúcares como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.

Os exemplos que se seguem elucidam pormenorizadamente o processo de acordo com a invenção sem limitarem esta ãs substâncias aqui concretamente referidas.

Os pontos de fusão e de decomposição aqui indicados não estão corrigidos ou padronizados.

Exemplos

EXEMPLO 1

a) 5-cloro-2-picolina-N-õxido

13,0 g de 5-cloro-2-picolina são misturados âs porções em 250 ml de cloreto de metileno, mediai te agitação, â temperatura ambiente, com 21,3 g de ãcido m-cloroperbenzoico (m-CPBS). Passadas 2 horas extrai-se duas vezes utilizando-se de cada vez 200 ml de solução aquosa satu rada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida 3 vezes utilizando-se de cada vez 200 ml de solução aquosa saturada de hidrogenossulfito de sódio. A solução de bicarbonato ê extraí da 3 vezes com cloreto de metileno utilizando-se de cada vez 100 ml, a fase orgânica depois de reunida ê seca e elimina-se

o dissolvente. Depois da trituração com éter de petróleo obtém-se o composto de titulo em forma cristalina, pf. 73-769 C,

b) 4-nitro-5-cloro-2-picolina-N-5xido

Mediante arrefecimento 12 g de 5-cloro-2-picolina-N-óxido são incorporados ãs porções numa mistura formada por 40 ml de ácido sulfúrico concentrado e 40 ml de ãcido azõtico fumante. Seguidamente aquece-se 1 hora a 35 até 409 C e 2 horas a 65 até 709 C. Depois do arrefecimento tritura-se com 250 g de gelo, com soda cáustica 10 N leva-se a um pH entre 10 e 11 e extrai-se com acetato de etilo. Depois da libertação do dissolvente o residuo ê tratado com éter diisopropilico, pf. 115-1179 C.

c) 4-metoxi-5-cloro-2-picolina-N-ôxido

A uma solução de metilato de sódio, preparada a partir de 1,5 g de sódio e 150 ml de metanol, adi_ cionam-se a -109 C 3,5 g de 4-nitro-5-cloro-2-picolina-N-óxido em 50 ml de metanol anidro. Deixa-se aquecer lentamente até ã temperatura ambiente e aquece-se seguidamente 1 hora sok refluxo. Depois elimina-se o dissolvente por destilação a pres são reduzida, mistura-se o resíduo com ãgua, extrai-se com d_i clorometano e elimina-se o dissolvente. Obtêm-se cristais incolores a partir de éter diisopropilico, pf. 137-1399 C.

d) 5-cloro-2-hidroximeti1-4-metoxipiridina

8,5 g de 3-cloro-4-metoxi-2-picolina-N-õxido são dissolvidos em 16 ml de ãcido acético e misturados mediante agitação a 809 C com 24 ml de anidrido acético. Aquece-se 1,5 h a 110 até 1209 C, deixa-se depois arrefecer até 809 C e adicionam-se gota a gota 40 ml de metanol. Seguidamente concentra-se a pressão reduzida, o residuo ê depois misturado com 35 ml de ãgu^, 13,6 g de soda cáustica em peque nas porções e com 15 ml de dioxano, e esta mistura ê aquecida ao refluxo 2 h. Depois do arrefecimento extrai-se com dicloro metano, elimina-se o dissolvente e promove-se a cristalização do residuo com éter diisopropilico. Sólido, pf. 78-809 C.

e) Cloridrato de 5-cloro-2-clorometil-4-metoxipiridina /

A uma mistura de 4,5 g de 5-cloro31

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-2-hidroximetil-4-metoxipiridina e 100 ral de diclorometano j adicionam-se gota a gota a 0? C uma solução de 8,0 ml de clo-i reto de tionilo em 20 ml de diclorometano e agita-se imediataÍ mente durante 2 h à temperatura ambiente. Elimina-se o disso/ vente e promove-se a cristalização do resíduo com éter dietílico. Cristais incolores, pf. 136-1379 C. !

f) Dicloridrato de 2-(4-metoxi-5-cloro-2-picolilmercapto)-IH- ί

-tieno/3,4-d/imidazol

1,56 g de 2-mercapto-tieno/3,4-d/imidazol e 2,3 g do cloridrato do cloreto de 4-metoxi-5-cloro -2-picolilo são aquecidos em 100 ml de etanol durante aproximadamente lha 609 C, seguidamente aquece-se ao refluxo 1,5 h. Depois de uma filtração para separar os sólidos prepara-se uma pasta com a substância cristalina em acetona, agita-se 1 h ã temperatura ambiente, filtra-se para remoção dos cristais que se secam ao ar, pf.>”2609 C.

O filtrado ê tratado com carvão activado, concentrado em vãcuo e promove-se a cristalização com acetona, pf. >-2609 C.

g) 2-(4-metoxi-5-cloro-2-picolilmercapto)-lH-tieno/3,4-d/imidazol

1,4 g do composto de título do Exem pio 1 f) são misturados ã temperatura ambiente, mediante agitação, com 2 ml de trietilamina, depois de postos em suspensão em 70 ml de metanol. Agita-se a solução assim obtida durante cerca de 1 h ã temperatura ambiente, seguidamente faz-se uma pasta com carvão activado, filtra-se e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é misturado com ãgua e é extraído com cio reto de metileno. Depois da evaporação do dissolvente o resíduo cristaliza com éter diisopropilico, pf. 135-1379 C.

h) 2-(4-metoxi-5-cloro-2-picolilsulfini1)-IH-tieno/3,4-d7imidazol

A 0,44 g do composto de título do Exemplo 1 g) adiciona-se gota a gota, numa mistura em 2 fases formada por 70 ml de cloreto de metileno e 40 ml de solução tampão aquosa de KH2PC>₄/Na2HPO₄ (pH = 7,5), mediante agitação a 0 até 59 C, 0,308 g de ácido m-cloroperbenzoico (a 85%) em 10 ml de cloreto de metileno. Depois de passados cerca de 30

i)

min. a fase orgânica é concentrada e o resíduo ê cromatografa do com diclorometano/acetato de etilo através de silica-gel.

A partir das fracçoes correspondentes o produto cristaliza con.

acetato de etilo, pf. 1599 C (com decomposição) ou é recrista lizado em etanol.

EXEMPLO 2

a) 3-bromo-2-picolina-N-óxido e 5-bromo-2-picolina-N-óxido

Analogamente ao Exemplo 1 a) preparam-se os compostos de título a partir de 43 g de uma mistura formada por 3-bromo-2-picolina e 5-bromo-2-picolina com 60 g de ãcido m-cloroperbenzoico (a 85%). A mistura dos compostos de título é cristalizada com êter diisopropílico, pf. 65-809 C (não nítido).

b) 3-bromo-4-nitro-2-picolina-N-õxido e 5-bromo-4-nitro-2-picolina-N-ôxido

Analogamente ao Exemplo lb) agitam-se 26,3 g do composto de título do Exemplo 2 a) em 50 ml de ácido sulfúrico 50 ml de ácido azótico durante 7 h, a 60 até 659 C.

A partir do resíduo da evaporação, com uma mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico (1:1) cristaliza de preferência o isómero em 5-bromo, pf. 133-1359 C.

Na separação cromatografica das ãguas-mães com tolueno/acetato de etilo (1:1) em sílica-gel elui-se primeiro o 5-bromo-4-nitro-2-picolina-N-õxido, seguido por 3-bromo-4-nitro-2-picolina-N-óxido, pf. 111-1139 C (em éter de petróleo).

EXEMPLO 3

a) 4-metoxi-5-bromo-2-picolina-N-óxido

Analogamente ao Exemplo 1 c) obtêm-se o composto de título a partir de 8,2 g de 4-nitro-5-bromo

-2-picolina-N-õxido e 0,87 g de sódio em metanol. Depois da evaporação do diclorometano o resíduo ê cristalizado em éter diisopropílico, pf. 146-148? C.

b) 4-metoxi-5-bromo-2-hidroximetilpiridina

Analogamente ao Exemplo 1 d) fazem-se reagir 6,6 g de 4-metoxi-5-bromo-2-picolina-N-óxido com 7 ml de ãcido acético, 15 ml de anidrido abêtico, 20 ml de meta nol, 20 ml de ãgua, 8 g de soda cáustica e 20 ml de dioxano.

O produto bruto cristaliza com éter diisopropílico, pf. 80-82? C.

c) Cloridrato de 4-metoxi-5-bromo-2-clorometilpiridina

Analogamente ao Exemplo 1 e) o composto de título ê obtido a partir de 4,3 g do composto de título do Exemplo 3b) e 5,0 ml de cloreto de tionilo, pf.>300? C (em éter diisopropílico).

d) Dicloridrato de 2-(4-metoxi-5-bromo-2-picolilmercapto)-1H-tieno/3,4-d/imidazol

1,2 g de 2-mer capto-tieno/3,4-d_/imidazol são postos em suspensão em 50 ml de etanol, misturados com 2,0 g de cloridrato de 4-metoxi-5-bromo-2-clorometilpiridina e agita-se a 60? C durante 1 h. Elimina-se o dissolvente e o resíduo é cristalizado em éter dietílico, pf.>300? C.

e) 2-(4-metoxi-5-bromo-2-picolilmercapto)-lH-tieno/3,4-d/imidazo3

2,15 g do composto de título do Exemplo 3 d) são misturados em 50 ml de metanol com 7 ml de trietilamina. Analogamente ao Exemplo 1 g) o produto cristali za por mistura com ãgua, pf. 165? C (com decomposição).

f) 2-(4-metoxi-5-bromo-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imidazo]

O composto de título ê obtido analogamente ao Exemplo 1 h) a partir de 1,1 g do composto de títu lo do Exemplo 3 e) e 0,725 g de ãcido m-cloroperbenzoico. Por tratamento do resíduo o composto de título cristaliza num pou co de mistura éter dietílico/acetato de etilo (1:1) pf. 140?

C (com decomposição).

Obtém-se mais produto a partir das ãguas-mães de côr escura por evaporação e tratamento imediato

num pouco de acetato de etilo.

EXEMPLO 4 |

a) 3-bromo-4-metoxi-2-picolina-N-õxido í !

Analogamente aos Exemplos 1 c) e 3

a) obtém-se o composto de titulo a partir de 4,6 g de 3-bromo -4-nitro-2-picolina-N-õxido em 40 ml de metanol com uma solução de metilato de sõdio, preparada a partir de 0,5 g de sõdio e 20 ml de metanol, pf. 80-829 C (em éter diisopropílico).

b) 3-bromo-4-2-hidroximetilpiridina

3,8 g do composto de título do Exem pio 4 a) são agitados lha 80-859 C com 30 ml de anidrido acético. Analogamente aos Exemplos 1 d)/3 b) mistura-se com 25 ml de metanol depois da concentração com 30 ml de soda cáustica 5 N e 10 ml de dioxano. O produto cristaliza em éter diisopropílico, pf. 109-1119 C.

c) Cloridrato de 3-bromo-4-metoxi-2-clorometilpiridina

Analogamente aos Exemplos 1 e) e 3 c) fazem-se reagir 1,9 g do composto de título do Exemplo 4

b) com 2,5 ml de cloreto de tionilo. O produto é levado a cris talizar em éter diisopropílico, pf. 142-1449 C.

d) Dicloridrato de 2-(3-bromo-4-metoxi-2-picolilmercapto)-1H-tieno/3,4-d7imidazol

1,3 g de 2-mercapto-tieno/3,4-d7imi. dazol são misturados em 50 ml de etanol mediante agitação com

2,3 g de cloridrato de 3-bromo-4-metoxi-2-clorometilo e mantém-se 30 min. a 609 C. 0 produto é separado por filtração e ê seco em vácuo, pf. >3009 C.

e) 2-(3-bromo-4-metoxi-2-picolilmercapto)-lH-tieno/3,4-d7imidazol

Analogamente ao Exemplo 1 g) misturam-se 2,4 g do dicloridrato do Exemplo 4 d) em 50 ml de meta nol com 2,9 ml de trietilamina. Depois da concentração e mistura com um pouco de água o resíduo cristaliza, pf. 1689 C (com decomposição).

f) 2-(3-bromo-4-metoxi-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imidazo3 r : __ _

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Analogamente ao Exemplo 1 h) adicio nam-se gota a gota a 0,72 g do composto de título do Exemplo^ 4 e), em 120 ml de diclorometano e 50 ml de solução tampão aquosa de KH₂PO₄/Na₂HPO₄ (pH = 7,5), 0,44 g de ãcido m-cloro-i perbenzôico (85%) em 15 ml de diclorometano. Depois da concerf tração da fase orgânica o resíduo é cristalizado com acetato de etilo, pf. 1609 C (polimerização ?).

EXEMPLO 5

a) 2-metil-3-metoxi-4-cloro-piridina-N-óxido

11,2 g de 3-metoxi-2-metil-4(1H)-pi ridona são aquecidos ao refluxo 10 h em 100 ml de oxicloreto de fósforo. Seguidamente concentra-se, misturam-se 2 vezes com 30 ml de tolueno de cada vez, concentra-se de novo, toma-se o resíduo em 150 ml de ãgua, com carbonato de potãssio le va-se a pH 11, extrai-se com diclorometano, lava-se a fase or gânica com ãgua, seca-se e elimina-se o dissolvente.

A partir do óleo castanho-claro (9

g) obtêm-se o composto de título com ãcido m-cloroperbenzoico em diclorometano, em condições Standard, pf. 88-899 C (em éter de petróleo).

b) 2-metil-3,4-dimetoxi-piridina-N-óxido

A 8 g do composto de título do Exem pio 5 a) em 100 ml de metanol anidro adicionam-se gota a gota uma solução de metilato de sódio preparada a partir de 1,14 g de sódio e 50 ml de metanol e aquece-se 20 h ã ebulição, concentra-se, mistura-se com ãgua, extrai-se com diclorometano e depois da concentração obtêm-se o composto de título, pf. 11/ -1139 C.

c) 3,4-dimetoxi-2-hidroximetil-piridina

5,8 g do composto anteriormente de£ crito são submetidos a reacção analogamente ao Exemplo 1 d) em 10 ml de ãcido acético, 15 ml de anidrido acético, 20 ml de metanol, 20 ml de ãgua, 8 g de soda cáustica, e 20 ml de dioxano, pf. 86-889 C (em éter diisopropílico).

d) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-ciorometil-piridina

3,4 g do produto anterior são subme tidos a reacção analogamente ao Exemplo 1 e) com 5 ml de cloreto de tionilo, pf. 150-151? C (com decomposição) (em éter dietílico).

e) 2-(3,4-dimetoxi-2-picolilmercapto)-lH-tieno/3,4-d/imidazol

Analogamente ao Exemplo 1 f) 1,56 g de 2-mercaptotieno/3,4-d/imidazol são submetidos a reacção em 70 ml de etanol com 2,3 g de cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-clo rometil-piridina.

Pf. 148-150? C (com decomposição).

Analogamente ao Exemplo 1 g) em seguida trata-se em 60 ml de metanol com 2,5 ml de trietilamina Pf. 141-142? C (com decomposição).

f) 2 - (3,4-dimetoxi-2-picoli lsulf ini 1) -lH-tieno/3, 4-d/imidazol

Analogamente ao Exemplo 1 h) 0,75 g do composto de título do Exemplo 5 e) dissolvidos em 100 ml de diclorometano, 50 ml de solução tampão de Ν3₂ΗΡΟ^/ΚΗ₂ΡΟ^ (pH = 7,5) são oxidados com 0,55 g de ácido m-cloroperbenzoico. Depois da concentração faz-se cristalizar em éter dietíLi co, pf. 139-140? C.

EXEMPLO 6

a) 2-bromometii-3-fluorpiridina

1,11 g de 3-fluor-2-picolina são dissolvidos em 50 ml de tetracloreto de carbono, misturados com 3,6 g de N-bromosuccinimida e 0,1 g de azobisisobutironitrilo e aquece-se ao refluxo sob agitação durante 2 h. Depois do arrefecimento e filtração o dissolvente ê eliminado em vácuo. O produto bruto apresenta, num espectro de massa, o pico molecular esperado de 189 m/e.

b) 2-(3-fluor-2-picolilmercapto-lH-tieno/3,4-d/imidazol

1,6 g de 2-mercaptotieno/3,4-d/imidazol e 1,9 g de 2-bromometil-3-fluorpiridina são agitados

conjuntamente com 2,8 g de carbonato de potássio anidro em pó, em cerca de 100 ml de acetona durante 4 h sem arrefecimento. Depois da filtração e eliminação do dissolvente em vãcuo puri_ fica-se o produto bruto por cromatografia em coluna através de sílica-gel com uma mistura eluente formada por ciclohexano/acetato de etilo. A fracção do produto apresenta um valor Rf de cerca de 0,15.

c) 2-(3-fluor-2-plcolilsulfinil-lH-tieno/3,4-d/imidazol

530 mg do composto do passo anterior são dissolvidos em 50 ml de diclorometano e agitados â temperatura ambiente com 444 mg de ãcido m-cloroperbenzoico durante 4 h. A solução é lavada sucessivamente com solução de hidrogenosulfito de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e ãgua e ê seca com sulfato de sódio. O produto bruto obtido depois da eliminação do dissolvente é submetido a cromatografia em colu na (silica;diclorometano: acetona = 7/3). As fracções do produto são concentrados e trituradas com éter diisopropilico, separando-se o produto por filtração.

Pf. 1459 C; o espectro de massa produz um pico molecular de 282 m/e; (M+H)⁺.

Os compostos de fórmula I (A é definido como acima em (b)) dos Exemplos seguintes 7 a 22 são obtidos analogamente âs vias de processo indicadas nos exemplos 1 a 6:

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35

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35

35

35

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CN

CN

CN

tó

Λ

EXEMPLO 23

a) 2-metil-3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridino-N-5xido

A 20 ml de trifluoretanol adicionam -se a -209 C mediante agitação e em atmosfera de azoto, às porções, 6,7 g de t-butilato de potássio. Depois de aquecimen to até 09 C adicionam-se às porções 5,2 g de 2-metil-3-metox_i -4-cloro-piridina-N-õxido (composto de título do Exemplo 5 a). Aquece-se 3 h ao refluxo, deixa-se arrefecer até ã temperatura ambiente, adicionam-se mais 3,45 g de t-butilato de potãssio e aquece-se de novo 2 h sob refluxo. Depois do arrefecimento adicionam-se 40 ml de ãgua à mistura reactiva, extrai-se esta com diclorometano, seca-se com sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente em vácuo. O produto bruto oleoso assim obtido ê submetido à reacção subsequente.

b) 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-hidroxi-metil-piridina g do composto de título do Exemplo 23 a) são dissolvidos em 16 ml de ãcido acético e mistura dos sob agitação a 809 C com 24 ml de anidrido acético. Aquece-se 2 h a 1109 C, seguidamente arrefece-se atê 809 C e adicionam-se gota a gota 40 ml de metanol a esta mistura reactiva. Seguidamente concentra-se em vácuo, o resíduo oleoso ê adicionado a 75 ml de soda cáustica metanõlica 2 N e agita-se 30 min. Depois do tratamento com carvão activado e filtração concentra-se em vácuo, o resíduo é misturado com 50 ml de ãgua, é extraído com diclorometano, seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se e o resíduo ê tratado com éter diisopropílico. Cristais incolores com pf. 107-1089 C.

c) Cloridrato de 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoetoxi)-2-clorometil-piridina

A uma solução de 3,9 g do produto anterior e 100 ml de diclorometano adiciona-se gota a gota a jD9 C uma solução de 6,0 ml de cloreto de tionilo em 15 ml de diclorometano e agita-se seguidamente 2 h ã temperatura ambiente. Elimina-se depois o dissolvente e o resíduo ê submetido a cristalização em éter diisopropílico.

Cristais incolores com pf. 166-1689 C.

d) Dicloridrato de 2-(3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-picolilmercapto)-lH-tieno/3,4-d7imidazol

1,0 g de 2-mercapto-tieno/3,4-d/iini dazol e 1,9 g do produto anterior são aquecidos em 60 ml de etanol durante cerca de 1 h a 609 C, seguidamente aquece-se durante 1,5 h ao refluxo. Depois de tratamento com carvão activado, filtração e concentração o residuo cristaliza em acetona. Pf. superior a 1889 C (com decomposição).

e) 2-(3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-picolilmercapto-lH-tieno/3,4-d7imidazol

2,1 g do composto de título do Exem pio 23 d), depois de postas em suspensão em 80 ml de metanol, são misturados à temperatura ambiente sob agitação com 4 ml de trietilamina. Agita-se a solução assim obtida durante cerca de 1 h à temperatura ambiente, prepara-se uma pasta com carvão activado, filtra-se e concentra-se em vácuo. Por mistu ra com ãgua o produto cristaliza em cristais incolores, pf. 147-1489 C.

f) 2-(3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-picolilsulfinil)-lH-tie no/3,4-d7imidazol

A 0,75 g do composto de título do Exemplo 23 e) adicionam-se gota a gota 0,42 g de ãcido m-cloroperbenzõico (a 85%) dissolvidos em 10 ml de cloreto de meti leno, numa mistura de 2 fases formada por 80 ml de cloreto de metileno e 40 ml de solução tampão aquosa de KH2PO^/Na2HPO^(pH = 7,5) sob agitação, a 0 até 59 C. Depois de cerca de 30 min. a fase orgânica é separada, seca e concentrada, e o resí. duo ê cristalizado em éter dietílico, pf. 135-1379 C.

Os produtos intermediários seguintes de fórmulas XLVI-XLVIII podem ser preparados, por exemplo, analogamente ao esquema 5:

· ------- ' aSBJ»SSSBáa=2í2S2S^ T 47;· ~

::N9.	R7	P.f.
32	och2cf2cf2h	1339 C com decomposição
33	OCH2CF2CF3	1559 C
34	och2cf2cf2cf3	161-1639 C
35	OCH2CF2CF2CF2CF2H	1329 C

Os compostos adiante de fórmula I são obtidos analogamente aos Exemplos 5 e 23:

Ex:N9	T	R1	R2	R6	R7	R8	P.f. (9C)
36	s	H	H	och3	OCH2CF2CF?H	H	127-129
37	s	H	H	OCH3	OCH2CF2CF3	H	142
38	s	H	H	OCH3	och2cf2cf2cf3	H	133-135
39	s	H	H	och3	och2cf2cf2cf2cf?h	H	110
40	so	H	H	och3	och?cf2cf?h	H	133-135
41 í	so	H	H	och3	och2cf2cf3	H	137 com decompos.
42	so	H	H	och3	och2cf2cf2cf3	H	113-115
43	so	H	H	och3	OCH2CF2CF2CF2CF2H	H	103 com decompos.
44	s	H	Fenilo	H	H	H	153-157
45	s	H	Fenilo	H	och3	H	182-185
46	s	H	Fenilo	CH3	OCH3	ch3	192-195
47	s	H	4-Meto- H xifenilo	H	H	141-143
48	s	H	lt	H	OCH3	H	170-173
49	s	H	lt	ch3	och3	ch3	151-154
50	s	H	Fenilo	H	och2cf2cf?cf3	H	216
51	s	H	4-meto- H xifenilo	OCH2CF2CF2CF3	H	203
52	s	och3	co2ch3	H	H	H	106-110

Ex:N9	Τ	R1	R2	R6	R7	R«	P.f.(9C)
53	S	H	CON (C2H	5>2 H	H	H	102-104 . HC1
54	so	H	Fenilo	H	H	H	137-141
55	so	H	Π	H	och3	H	130-135
56	so	H	II	ch3	OCH3	CH3	160-165
57	so	H	4-Meto- H xifenilo	H	H	164-167 com decom
							posição
58	so	H	II	H	OCH3	H	162-165
59	so	H	II	ch3	OCH3	ch3	162-165 com decom posição
60	so	H	Fenilo	H	och?cf2cf2cf^	H	80
61	so	H	4-Meto- H xifenilo	och2cf2cf2cf3	H	79

::n9	T	R1	R2	R«	R7	R«	P.f.(9C)
62	S	“CH2	sch2-	H	H	H	186-188
63	S	co2ch?	co9ch?	H	OCH3	H	156-159
64	SO	CO2CH3	CO2CH3	H	OCH3	H	140 com decomposição
65	so	CO2CH3	CO2CH3	H	H	H	146-149

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES --- -3 - iã Processo para a preparaçao de um com posto de fórmula I na qual R T representa -S-, -SO- ou -S09~,

1 2

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alqui. lo com 1 a 3 átomos de carbono, halogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi,

1 2 ²

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono,

-O-Z-CH^-CpHj.^^Halqalquilmercapto com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-di-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, benzilo, fenoxi, benzilo xi, anilino, N-metilanilino, fenilmercapto, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono ou N,N-di-alquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou, no caso de A ser definido como anteriormente em (a) ou (c), também podem representar em conjunto “Z^H^ - ^{OU _CH=CH}~^CH=CH_> podendo um grupo CH₂ estar eventualmente substituído por NR', oxigénio, enxofre, So ou SC>₂, ou representam um radical ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi com 7 a 11 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aralquilo com 7 a 11 átomos de carbono, substituídos, o qual pode transportar na parte arilo 1, 2, 3,

4 ou 5 substituintes iguais ou diferentes da série halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de car bono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono,

-O-/CHV ~C H,_o .Hal , -OCF_Cl, -O-CF„-CHFCl, ^L 2⁷ o p (2p+l-q) q' 2 2 alquilmercapto com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-dialquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, NR'R, sulfamoilo, N-alquilsulfa moilo com 1 a 4 átomos de carbono ou N,N-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo,

R representa hidrogénio, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, benziloxicarbonilo ou um outro grupo de bloqueio de N^im fisio logicamente aceitável,

4 5

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, θ

a) R representa hidrogénio e

Q

R representa fluor, cloro ou bromo, ou

b) R representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e

R representa fluor, ou

c) R⁶ representa fluor ou bromo e r8 representa hidrogénio, ou g

d) R representa fluor e g

R representa alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, ou 6 8

e) Um dos substituintes R e R representa o radical

-O-/CHJ7 _c h,_ ,, .Hal ^À 2⁷ o p (2p+l-q) q e o outro representa hidrogénio, halogénio, alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono ou o radical

-O-/CH_7 -C H,_o .Hal

2⁷ o p (2p+l-q) ₆ q θ

f) Um dos substituintes R e R° representa um radical ariloxi com 6 a 12 ãtomos de carbono substituído, ou um radical aralquiloxi com 7 a 11 ãtomos de carbono substituído, os quais transportam na parte arilo 1,2,3,4 ou 5 substituintes iguais ou diferentes da série halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 ãto mos de carbono,

-O-/CH_7 -C H,_n .Hal , -OCF„C1, -O-CF_n-CHFcl, c o p (2p+l-q) q' 2 ' 2 ' alquilmercapto com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilcarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alco xicarbonilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo N,N-dialquilcarbamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de carbono, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou N,N-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada grupo alquilo, e ou outro representa hidrogénio, halogénio, alquilo com 1 a

2-(4-metoxi-5-cloro-2-picolilsulf inil)-lH-tieno/3,4-d/imidazol, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se incorporar o composto activo conjuntamente com uma substân cia de suporte fisiologicamente aceitável e eventualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, transformando-os numa forma apropriada para administração farmacêutica.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Federal Alemã em 15 de Agosto de 1987, 24 de Dezembro de 1987 e em 19 de Maio de 1988, sob os n9s. P 37 27 244.6, P 37 44 022.5 e P 38 16 996.7, respectivamente.

Lisboa, 12 de Agosto de 1988.

2-(4-metoxi-5-bromo-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/ imidazol,

2-(3-bromo-4-metoxi-2-picolilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-/3-metoxi-4-'2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxi)-2-picolilsulfinil/ -lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-/3-metoxi-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxi)-2-picolilsulfinil/-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-/3-metoxi-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-2-picoli1-sulfinil/-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2-/3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-picolilsulfinil/-lH-tieno/3,4-d/imidazol,

2 - + - +

X no caso I referido acima representa -SH, -S M ou SO^ M e no caso II referido acima representa de preferência um grupo di_s sociável ou OH, ou

b) Se fazerem reagir compostos de fórmula NH²

X

A ^NH-R³

IV, (IV)

12 3 na qual A, R , R e R postos de fórmula V com com são definidos como anteriormente, na qual r\ , r^, r? _e r^ são definidos como anteriormente e 9

R representa um grupo capaz de formar ester, e

i. em compostos de fórmula I, se oxidar eventualmente 1 ou mais grupos -S- eventualmente existentes a grupos -SO- ou -s°₂-, ii. em compostos de fórmula I, eventualmente se oxidarem grupos -SO- eventualmente existentes a grupos -S0₂~, iii. eventualmente se acilarem, alquilarem ou aralquilarem com3 postos de formula I em que R representa hidrogénio, iv. eventualmente se saponifiçarem compostos de fórmula I em que R nao representa hidrogénio, e

v. eventualmente se transformarem compostos de fórmula I nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, podendo também 2 ou mais das condições I-IV ser realizadas numa outra sequência diferente da indicada.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmu la I no qual A ê definido como na reivindicação 1 em (b), ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I no qual T representa -SO-, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

4- 50

Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I no qual

3 R e definido como na reivindicação 1,

4 5

R e R representam cada um hidrogénio,

6 8

R e R são iguais ou diferentes e são definidos como na reivin51

R representa hidrogénio, alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, um radical n-alcoxi fluorado de fórmula ou alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, em que Hal representa;

ί fluor, oél, péla5eç[é0oul até (2p+l) , assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes compostos

3 R e definido como na reivindicação 1,

4 5

R e R representam cada um hidrogénio,

6 8 ~

R e R são iguais ou diferentes e são definidos como na reivindicação 1 em a) - e) e

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical halogenado da série alcoxi, alceniloxi ou alcinilo xi de fórmula

-O-/CH-7 -C H,„ .Hal ,

Tr o p (2p+l-q) q' representa alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, benziloxi ou alcoxi-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e em que halogénio representa de preferência fluor, cloro ou bromo, o representa 0 ou 1, p é 1 atê 8 e q ê 0 ou 1 até (2p+l), ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se obterem com postos de fórmula I em que 1 2

R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

3 átomos de carbono, o radical -O-/CH_7 -C H,„ .Hal ou

2⁷ o p (2p+l-q) q um radical ariloxi substituído com 6 a 12 ãtomos de carbono, ou um radical aralquiloxi com 7 a 11 ãtomos de carbono, substituídos ,

Hal representa halogénio,

7 - R representa hidrogénio, halogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 12 ãtomos de carbono,

-0-/CH-7 -C H,„ .Hal , -NR'R, ^L 2⁷ o p (2p+l-q) q alcoxi-alquilo com 1 a 12 ãtomos de carbono em cada parte alquilo , alcoxi-alcoxi com 1 a 12 ãtomos de carbono em cada parte alco xi, aralquiloxi com 7 a 11 ãtomos de carbono, alquilmercapto com 1 a 12 ãtomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 12 ãtomos de carbono, ou alquilsulfonilo com 1 a 12 ãtomos de carbono ou 6 8 no caso de pelo menos um dos substituintes R° e R representar um radical ariloxi com 6 a 12 ãtomos de carbono ou aral7 quiloxi com 7 a 11 ãtomos de carbono, substituídos, então R pode igualmente representar um radical ariloxi com 6 a 12 ãto mos de carbono ou aralquiloxi com 7 a 11 ãtomos de carbono, substituídos, como definidos anteriormente em f)

5 6

R e R em conjunto representam -/CH^⁷,

R' e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, arilo com 6 a 12 ãtomos de carbono ou alquilo com 1 a 12 ãtomos de carbono, ou

R' e R em conjunto representam , podendo um dos grupos CH₂ estar substituído por oxigénio, enxofre, N-alcanoilimino com 1 a 4 ãtomos de carbono ou N-alcoxilcarbonilimino com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo,

h tem os valores 3,4,5 ou 6 , i tem os valores 1,2,3 ou 4, n ê 3 ou 4, o tem os valores 0,1,2 ou 3, P tem os valores 1,2,3 ,4,5 ,6,7 ou 8, q tem os valores 0 ou 1 até (2p+l),

assim como dos seus sais fisiologicamente aceitãveis, com a condição de se excluírem os compostos,

5-meti1-2-(2-piridilmetiltio)-3H-tieno/2,3-d/i^mi<3azol íi '! 5-metil-2- ( (4-metoxi-2-pir idil) -metil) -3H-tieno/2,3-d/imidazol, 2- (piridil) -metiltio-3H-tieno/2 , 3-d_/imidazol, íí 2- ( (4-metoxi-2-pir idil) -metiltio) -3H-tieno/2,3-d/imidazol, j5-acetil-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio)-3H-tienoΐ /2,3-d/imidazol, ί2-(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio)-3H-tieno/2,3-d/imi;dazol-5-carboxilato de metilo,

5-acetil-2- ( (4-metoxi-2-pirid.il) -metiltio) -3H-tieno/2,3-d7imidazol,

5-acetil-2-(2-piridil)-metiltio-3H-tieno/2,3-d/imidazol, assim como os correspondentes compostos de sulfinilo, caracterizado pelo facto de

a) Se fazerem reagir compostos de fórmula II (II] ‘Ν'

R³

12 3 na qual A, R , R e R sao definidos como anteriormente e χΐ i. um grupo dissociável ou

-4- “4 4“ . — ii. -SH, -S M ou -S0₂ Μ , em que M representa um catiao, com compostos de fórmula III

R (III)

4 5 6 7 8 na qual R , R , R , R e R sao definidos como anteriormente e

4 ·?Γί·Ζ!λΙ- 3 Λ ?r;O??L3ADE !N05J3T«5A-