JPH01121271A

JPH01121271A - ２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、抗潰瘍剤並びにその製造方法

Info

Publication number: JPH01121271A
Application number: JP28059787A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tomiyama; 剛冨山; Itaru Tomiyama; 冨山　格; Tadashi Shirai; 忠白井; Masayuki Yokota; 昌幸横田; Mika Yamabe; 山辺　美香
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1987-11-06
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1989-05-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗潰瘍剤として有用な新規２−置換シクロへ
ブトイミダゾール誘導体とその製法に関するものである
。

（従来技術及び問題点）従来の抗潰瘍剤は、主として、抗コリン作用に基く胃液
分泌抑制或いは抗ヒスタミン作用による胃液分泌抑制作
用を発現するものが用いられていた。しかし、近年、Ｈ
＋の膜輸送を行う［Ｈ”、Ｋ＋］ＡＴＰａｓｅにより分
泌されたＨ＋に、Ｃ１−が作用して胃酸（ＨＣｌ２）を
生成する過程において、この［Ｈ″、Ｋ　”］ＡＴＰａ
ｓｅを阻害することによって胃液分泌抑制作用を示す物
質が望まれている。

（解決手段）本発明はこのような背景の下にプロトン・ボタシウムＡ
Ｉ’Ｐａ５ｅ阻害剤として、有用な物質を探求した末に
なされたものである。

本発明に係る化合物は、−殺減（Ｉ）：［但し、式中、
Ｒ及びＡは、各々、水素原子又は低級アルキル基を、Ｂ
は低級アルカノイル基、テノイル基、ニッチノイル基、
低級アルキルスルホニル基、又は３−アルコキシカルボ
ニルプロピオニル基を、ｎは０又は１を、夫々表す、以
下同じ。コで示される化合物、及びこの化合物の医薬製造上許容き
れる酸付加塩である。

上記−殺減（Ｉ）で示きれる苦千の化合物を以下に例示
する。

（１）２−（２−アセチルアミノフェニル）−メチルチ
オ−シクロへブトイミダゾール（２）２−（２−アセチルアミノフェニル）−メチルチ
ｉ−シクロへブトイミダゾール−８−オキシト（３）２−（２−プロピオニルアミノフェニル）−メチ
ルチオーシクロへブトイミダゾール（４）２−（２−プ
ロピオニルアミノフェニル）−メチルチオ−シクロへブ
トイミダゾール−８−オキシト（５）２−（２−ブチロイルアミノフェニル）−メチル
チオ−シクロへブトイミダゾール＝７− （６）２−（２−ブチロイルアミノフェニル）−メチル
チオ−シクロへブトイミダゾール−８−オキシト（７）２−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）−
メチルチオ−シクロへブトイミダゾール（８）２−（２
−メチルスルホニルアミノフェニル）−メチルチオ−シ
クロへブトイミダゾール−８−オキシト（９）２−＜２−ペンタノイルアミノフェニル）−メチ
ルチオ−シクロへブトイミダゾール（１０）　２−（２
−ペンタノイルアミノフェニル）−メチルチオ−シクロ
へブトイミダゾール−８−オキシド＜１１）　２−［２−（Ｎ−メチル、Ｎ−プロピオニル
）アミノフェニルコーメチルチオーシクロへブトイミダ
ゾール（１２）　２−　［２−（Ｎ−メチル、Ｎ−プロピオニ
ル）アミノフェニルゴーメチルチオ−シクロへブトイミ
ダゾール−８−オキシト（１３）　２−［２−＜２−メチルプロピオニル）アミ
ノフェニルゴーメチルチオ−シクロへブトイミダゾール（１４）２−［２−（２−メチルプロピオニル）アミノ
フェニルゴーメチルチオ−シクロへブトイミダゾール−
８−オキシド＜１５）　２−　［２−（３−メトキシカルボニルプロ
ピオニル）アミノフェニルゴーメチルチオ−シクロへブ
トイミダゾール（１６）　２−　［２−（３−メトキシカルボニルプロ
ピオニルクロへブトイミダゾール−Ｓ−オキシト（１７）２−［
２−＜２−テノイル）アミノフェニルコーメチルチオー
シクロへブトイミダゾール＜１８）　２　−　［２　−
　（２−テノイル）アミノフェニルコーメチルチオーシ
クロへブトイミダゾール−Ｓ−オキシト（１９）２−（２−ニコチノイルアミノフェニル）ーメ
チルチオーシクロへブトイミダゾール（２０）２−（２
−ニコチノイルアミノフェニル）−メチルチオーシクロ
へブトイミダゾール−８−オキシト（２１）　５−イソプロピル−２−（２−プロピオニル
アミノフェニル）−メチルチオ−シクロへブトイミダゾ
ール（２２）　５−イソプロピル−２−（２−プロピオニル
アミノフェニル）−メチルチオ−シクロへブトイミダゾ
ール−８−オキシト上記（１）、（２）、〜（２２）の化合物は、以下にお
いて、化合物１、化合物２、〜化合物２２として引用き
れる。

一般式（Ｉ）で示きれる本願化合物の製造は、先ず、−
殺減（■）：［式中、Ｒは前記に同じ、コで示される化合物と、−殺減（■）：Ｘ−Ｂ　　　　　　　　　　・・・・・・（Ｉ［＞［式
中、Ｘはハロゲン基、Ｂは前記に同じ。］で示きれる化
合物とを反応きせることにより、−殺減（■）：［式中、Ｒ，Ｂは前記に同じ。コで示される化合物が、目的化合物の一部として得られる
。

一般式（Ｉ）において、Ａが低級アルキル基である場合
の化合物は、上記−殺減（ＩＶ）の化合物に、−殺減（
Ｖ）：　　　Ｘ−Ａ′　・・・・・（Ｖ）［但し式中、
Ｘはハロゲン基、Ａ′は低級アルキル基を夫々表す。］で示される化合物を反応きせることにより、−殺減（■
）：八″ ［式中、Ａ′は低級アルキル基、Ｒ，Ｂは前記に同じ。

コで示きれるイし合物として得られる。

−殺減（Ｉ［）の化合物と一般式（ＩＩ［）の化合物と
の反応は、一般に塩基の存在下で行なわれる。この場合
に用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｒ酸ナトリウ
ム、戻酸カリウム或いは、ソジウムエチラート等が好ま
しい。溶媒としては、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン又は水が用いられる。反応は、室温或いは加
熱により進行する。反応生成物は、通常行なわれる方法
、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって
精製される。

一般式（ＩＶ）の化合物と、−殺減（ｖ）の化合物との
反応は、一般に、ナトリウムアミド或いはナトリウムヒ
ドリドのような塩基の存在下で行なわれる。溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド或いはエーテル類等が用いられる。反応は、室温
若しくは加熱下で進行する。反応生成物の精製は、上述
の場合と同様に、再結晶、カラムクロマトグラフィーな
どの常法によって行なわれる。

一般式（ｆｆ）の化合物は、又、以下の方法によっても
製造され得る。即ち、−殺減（■）：［但し、式中、Ｒ
は前記に同じ。］で示される化合物に、−殺減（■）：・・・・・・・・・・・・・・（■）［但し、式中、Ｘはハロゲン基、Ｂは前記に同じ。］で示される化合物を反応させることにより、前記−殺減
（ＩＶ）の化合物に導くことができる。

−殺減（■）の化合物は、−殺減：の化合物とチオ尿素とを、Ｒ，５ｈｏｊｉの方法（ケミ
カルアブストラクト、籾、７７５４５）に準じて反応さ
せることにより得られる。−殺減（■）の化合物との反
応は、前記−殺減（Ｉｆ）の化合物と、−殺減＜ＩＩＩ
）の化合物との反応に準じた条件によって行うことがで
きる。

一般式（Ｉ）において、ｎ＝１の化合物は、上記の方法
によって得られたスルフィドを酸化して、スルホキシド
とすることにより得られるが、この反応は公知の方法で
行なうことができる。酸化剤としては、通常用いられる
試薬、たとえば、過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸、３，
５−ジニトロ過安息香酸などの過酸や、次亜塩素酸ナト
リウム等のハイボハワゲニドなどを用いることができる
。

この酸化反応は、冷却下（−３０℃〜０°Ｃ）で行なう
ことが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
ジクロルエタン或いは、酢酸エチルエステル等が用いら
れる。

このようにして得られる、−殺減（１）の化合物は、後
記するように顕著な胃酸分泌抑制作用及び粘膜保護作用
を示すものであって、−殺減（Ｉ）の化合物は、そのま
ま遊離塩基のかたちで抗潰瘍剤として用い得るが、又、
これを医薬上許容される酸、例えば塩酸、硫酸などのａ
ｍ、或いはコハク酸、フマール酸などの有機酸と常法に
基づいて反応させ、これらの酸付加塩の形で投与するこ
とも可能である。投与する剤型としては、経口剤或いは
非経口剤のいずれをも選択できる。又、投与量は、患者
の年齢、症状等により異なるが、一般には成人−日当り
、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で用いることにより、十
分な効果が期待できる。以下に本願抗潰瘍剤の製剤例を
示す。

「製剤例１」顆粒剤の製造化合物３　　　　　　　　　　５０　ｍｇラクトーゼ　
　　　　　　　　４０　ｍｇコーンスターチ　　　　　
　　５７　ｍｇ上記組成の混合物を常法により顆粒剤と
する。

［製剤例２］錠剤の製造化合物１９　　　　　　　　　　３０　ｍｇラクトーゼ
　　　　　　　　　３０　ｍｇコーンスターチ　　　　
　　　４５　ｍｇメチルセルロース　　　　　　　３　
ｍｇマグネシウムステアレート　　　２ｍ合計　　　　　　　　　　　１１０　ｍｇ上記組成の混
合物を常法により錠剤とする。

以下に本願化合物の薬理試験例及び製造実施例を掲げる
。

［薬理試験例１コ（胃酸分泌抑制作用）本願化合物の胃酸分泌抑制作用を５ｈａｙの方法（Ｇａ
ｓｔｒｏ−ａｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　２６．９０６）にし
たがって、２４時間絶食したラットを用い、被験薬を十
二指腸に投与し、４時間後に胃液をとり酸度を測定した
。

結果を表１に示す。

［実施例１コ２−（２−アセチルアミノフェニル〉−メチルチオ−シ
クロへブトイミダゾール（化合物１）２−（２−アミノ
フェニル）−メチルチオ−シクロへブトイミダゾール２
．７ｇとトリエチルアミン１、０１　ｇをテトラヒドロ
フラン３０ｍ１に加え、０℃でアセチルクロライド０．
７８　ｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶かした液を加
え２時間攪拌した後、溶媒を留去し、トルエンを加え、
水洗、脱水（Ｎａ、５ｏ４）後、溶媒を留去し、残留物
をエタノールより再結晶を行う。２．５ｇの黄色結晶を
得た（収率８１．０％）。

融点２１０〜２１１”ＣＭ、Ｓ、（ｍ／ｅ）３０９（Ｍ”）、　２６５．２３３
．１６３．１３２．１０６゜７７、４３１、Ｒ，（ｃｍ−’）　３１６０．２９８０．１６７４
．１４１０．１３２３゜１２ｇ４．１２６３．７４７［実施例２］実施例１と同様にして、次の化合物を得た。

（以下余白）［実施例３］２−［２−（Ｎ−メチル、Ｎ−プロピオニル）アミノフ
ェニル］−メチルチオーシクロへブトイミダゾール（化
合物１１）０．０１５ｇのナトリウムヒドリドを、０．１５ｍ１の
ＤＭＦ懸濁液に、０°Ｃで、ｏ、　ｉｏ　ｇの２−（２
−プロピオニルアミノフェニル）−メチルチオ−シクロ
へブトイミダゾール（化合物３）を０．８５ｍ１のＤＭ
Ｆに溶かした液を加え１５分攪拌した後、ヨウ化メチル
０．５２ｇを加え３０分攪拌を行なう。反応液に飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｊ２を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、
飽和食塩水で洗い、脱水（ＮａｔＳＯ４）する。溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：酢酸エチル）で精製する。

０、０６９　ｇ　（６５，５％）の黄色粉末を得る。

融点１３８〜１３９℃ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）３３７（Ｍ”）　３０４．２８０．
２４６．１７５（ｂ、ｐ、）。

１４６、１２０１、Ｒ，（ａｍ””）３３５０．２９８０．１６５９．
１４５２．１４１０゜１３８６、　１３２３，１２７８
．１２５７．１１２５．　１０８０．　７７Ｌ［実施例
４コ２−［２−（３−メトキシカルボニルプロピオニルイミ
ダゾール（化合物１５）０、　３０　ｇの２−（２−アミノフェニル）−メチル
チオ−シクロへブトイミダゾールを、乾燥ジクロルメタ
ン６ｍｌに溶解し、氷水で冷却して、ピリジン０、　１
２ｍｌと無水コハク酸０．１４６ｇを加え、１時間攪拌
する。再びピリジン０．１２ｍｌと無水フハク酸０．１
４６ｇを加える。１時間反応後、反応液に水を加えた後
、ジクロルメタンを減圧留去する。析出してきた結晶を
濾過し、エーテル、水にて洗浄後、乾燥する。得られた
結晶をＴＨＦに懸濁し、冷却下、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、１０分攪拌した後、室温で３０分攪拌す
る。反応溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールより再結
晶を行う。０．２７ｇの黄色結晶を得た（６３．　２％
）。

融点１６８〜１７０℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　　３８１（Ｍ”）　　３５０，　
　２９４，　　２６６、　　２３３，　　１６３。

１３２、　　１０６．　　５５１、Ｒ．（ｃｍ−’）３２９２，１７２８．１６５６，
１４１３．１３４１。

［実施例５コ２−［２−（アセチルアミノフェニル）−メチルチオ−
シクロへブトイミダゾール−Ｓ−オキシド２−（２−ア
セチルアミノフェニル）−メチルチオ−シクロへブトイ
ミダゾール１．５ｇをジクロルメタン５０ｍｌに溶解し
た後、−２０℃に冷却し、メタクロル過安息香酸０．８
４ｇを加え２時間攪拌する。

その後、トリエチルアミンを加え、過剰の過酸分解後、
飽和度酸水素カリウム水溶液を加え、ジクロルメタンを
分離する。水洗、脱水（Ｎｅｔｉｏ＜＞後、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝５０７１）で精製する。０．
９ｇの黄色結晶を得た（５７．、７％）。

融点１６３〜１６６℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３０９（Ｍ”−０）　　２６３，　
　２２０，　　１７９，　　１３６，　　１０９。

７７、　　５１１、Ｒ．（ｃｍ””）　　２９９２．　　１６７１．　
　１５８７．　　１５１５．　　１４５２。

１４１０、１３０８．１０３５．（Ｓ→０）　　７５３
［実施例６］実施例５と同様に次の化合物を得た。

（以下余白）［実施例７コ５−イソプロピル−２−（２−プロピオニルアミノフェ
ニル）−メチルチオ−シクロへブトイミダゾール（化合
物２１）（ａ）　Ｎ−プロピオニルアントラニル酸メチルエステ
ルアントラニル酸メチルエステル１０ｇの、ＴＨＦｌｏｏ
ｍｌ、Ｈ，０１５ｍ１の混合溶液に、０°Ｃでトリエチ
ルアミン１０．６ｍｌ、プロピオニルクロライド６、４
ｍｌのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加え、０℃で３０分、室温
で３０分攪拌する。ＴＨＦを減圧留去し、残留水層をエ
ーテル抽出する。抽出液を３Ｎ）ＩＣｌ、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で洗浄し、脱水（ＮａｚＳＯａ）後、溶
媒を減圧留去すると１１．５　ｇの無色油状物を得た（
８３．９％）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）２０７（Ｍ”）　１７６、１５１．
１１９．９２．５７１、Ｒ，（ｃｍ−’）　３３１６．
２９６８．１７４９．１６８９．１５９０゜１５１２、
１４４９．１３８０．１２９３．１１８８．１０３８．
７５６（ｂ）　Ｎ−プロピオニル−〇−アミノベフリル
アルコールＮ−プロピオニルアントラニル酸メチルエステルｏ、　
ｓｏｏ　ｇのＭｅＯＨ１０ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム２．０８　ｇを加え、２時間還流する。反応液
を室温まで冷やし、アセトン、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、溶媒を減圧留去する。残留水層を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ
ｚＳＯ４）後、溶媒を減圧留去する。得られた粗結晶を
ｎ−ヘキサンにて洗浄し、乾燥すると、０．３２ｇの白
色結晶を得た（７４．２％）。

融点８７〜８８℃ Ｍ、　Ｓ、価／ｅ）１７９（Ｍ”＞　１６０．１３２．
１２３．１０５．７８．５７１、Ｒ，（Ｃｍ−”）　３
２６２．１６４４．１５８７．１５２７．１４５５゜１
２４５、１０３２．７５６．７３２（ｃ）　Ｎ−プロピオニル−０−アミノベンジルブロマ
イドＮ−プロピオニル−〇−アミノベンジルアルコール０．
１ｇのＣＬＣＩ　ｘ　１　ｍｌ溶液に、−２５℃でトリ
フェニルホスフィン０．１９　ｇ　、四臭化戻素０．２
４ｇ　ヲ加え３０分攪拌する。反応液に飽和重曹水を加
え、室温に戻した後、エーテル抽出する。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、脱水（ＮａｔＳＯ４）後、溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液、エーテル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製処
理し、０．１ｇの白色結晶を得る（７４．２％）。

融点６７〜６８℃ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）２４３（Ｍ”＋２）　２４１（Ｍ”
＞　１６２．１３２．１０６゜７８、５７１、Ｒ，（ｃｍ−’）　３４４８．３２６ｇ、　１６５
６．１５８７．１５２４゜１４５２、７５９（ｄ）５−イソプロピル−２−（２−プロピオニルアミ
ノフェニル）メチルチオ−シクロへブトイミダゾール（
化合物２１）水酸化カリウム０．０２８　ｇのＭｅｎｕ　３　ｍｌ溶
液に、２−メルカブト−５−イソプロピル−シクロへブ
トイミダゾールｏ、　ｔｏｏ　ｇを加え、室温で１５分
攪拌した後Ｏ℃に冷却し、Ｎ−プロピオニル−〇−アミ
ノベンジルブロマイド０．１１８　ｇを加え、３０分攪
拌する。反応液に酢酸エチル、１０％ＮａＯＨ水溶液を
加え、酢酸エチル層を分取し、更に水層を酢酸エチルに
て抽出する。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水
、飽和食塩水で洗浄し、脱水（ＮａｘＳＯｔ）後、溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて精製
する。０．１３５ｇの黄色結晶を得た（７５．３％）。

融点４５〜４６℃ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）３６５（Ｍ”）　３３６．３０８．
２７５．２０５．１６２゜１３２、１０６．５７

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ及びＡは各々、水素原子又は低級アル
キル基を、Ｂは低級アルカノイル基、テノイル基、ニコ
チノイル基、低級アルキルスルホニル基、又は３−アル
コキシカルボニルプロピオニル基を、ｎは０又は１を、
夫々表す。］で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、
又は医薬として許容されるその酸付加塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ及びＡは、各々水素原子又は低級アル
キル基を、Ｂは低級アルカノイル基、テノイル基、ニコ
チノイル基、低級アルキルスルホニル基、又は３−アル
コキシカルボニルプロピオニル基を、ｎは０又は１を、
夫々表す。］で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、
又はその酸付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す
。以下、この項に於て同じ。］で示される化合物と、一般式：Ｘ−Ｂ［但し、式中、Ｘはハロゲン基、Ｂは低級アルカノイル
基、テノイル基、ニコチノイル基、低級アルキルスルホ
ニル基又は、３−アルコキシカルボニルプロピオニル基
を、夫々表す。以下、この項に於て同じ。］とを反応させて得られる、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ、Ｂは前記に同じ。］で示される化合物か、又は、該化合物に、更に、一般式
：Ｘ−Ａ′ ［Ａ′は、低級アルキル基、Ｘはハロゲン基を夫々表す
。以下、この項に於て同じ。］で示される化合物を反応させて得られる一般式：▲数式
、化学式、表等があります▼ ［Ｒ、Ｂ、Ａは前記に同じ。］で示される化合物を、必要に応じて酸化することを特徴
とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ、Ｂは前記に同じ。Ａは、Ｈ又は前記Ａ′を、ｎは
０又は１を、夫々表す。］で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体の
製造方法。
（４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す。以下、この
項に於て同じ。］で示される２−メルカプト−シクロヘプトイミダゾール
誘導体に、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ｘはハロゲン基を、Ａは水素原子又は低級アル
キル基を、Ｂは低級アルカノイル基、テノイル基、ニコ
チノイル基、低級アルキルスルホニル基、又は３−アル
コキシカルボニルプロピオニル基を夫々表す。以下、こ
の項に於て同じ。］で示される化合物とを反応させるこ
とを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ、Ａ、Ｂは前記に同じ。］で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体の
製造方法。