CS209856B2 - Method of making the new derivatives of the aminoacids - Google Patents

Method of making the new derivatives of the aminoacids Download PDF

Info

Publication number
CS209856B2
CS209856B2 CS786128A CS612878A CS209856B2 CS 209856 B2 CS209856 B2 CS 209856B2 CS 786128 A CS786128 A CS 786128A CS 612878 A CS612878 A CS 612878A CS 209856 B2 CS209856 B2 CS 209856B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
optically active
compound
compounds
Prior art date
Application number
CS786128A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Feuer
Arpad Furka
Ferenc Sebestyen
Jolan Hercsel
Erzsebet Bendefy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU74FE00000928A external-priority patent/HU171576B/hu
Priority claimed from HU74CI1558A external-priority patent/HU174114B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS209856B2 publication Critical patent/CS209856B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/55—Glands not provided for in groups A61K35/22 - A61K35/545, e.g. thyroids, parathyroids or pineal glands
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů aminokyselin, z nmhž část se vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné pak jso<u meziprodukty pro výrobu látek s cennými biologickými, popřípadě farmakologickými účinky. Všechny sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou nové.
Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I,
R1—NH—CH—COA1
I (CH2)„
CO—N— (CH),n— (CH2)t—B1
I I R R2 (I) kde znamená
A1 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou a/nebo halogenem nebo/a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíkU) nebo skupinu obecného vzorce — (NH—CH2—CO),—Y, kde znamená
Y hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 .až 9 atomy uhlíku а г celé číslo- od 1 do 1Д
B1 skupinu vzorce —SOziOH, — OSOsOH nebo — OPO(OH]2,
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, řenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substitowanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
R2 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, al· koxyk ar bony lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části nebo- fenoxykartonýtovou skupinu nebo karboxamidoskupiniú, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo-1, 2 nebo .3 a t číslo 1, 2 nebo 3.
Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních antipodů uvedených sloučenin.
Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je vzhledem k jeho biotogic209856 kým účinkům .nutno uvést zejména y-L-glutamyltaurin. vzorce XXIV,
HzN—CH—COOH
CH2
CH2
CO—NH—CH2—CH2—SOZOH (XXIV) který se vyznačuje širokým spektrem terapeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo nepřímou příčinu v poškození aerobiosférického- genetického adaptačního systému (AGAS).
K objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nejdůležitější tkáně a orgány tvořící tento: systém;
a) Všechny biologické hraniční - plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a -spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce),
b) kostra a končetiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo),
c) orgány .. účastnící se regulace iontové- í ho hospodářství (transepitelový dopravní l systém: střevní klky, ledvinové kanálky), M
d) chrup, potfebný pro rozmělněm p-otra-|H vy a. upevněný kořeny v zubních lůžkách, ™
e) sluchové, čichové a hlasové orgány.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý biologický, popřípadě terapeutický účinek.
Sloučeniny - připravené způsobem podle vynálezu působící dále ' na níže uvedené funkce, - . které - - souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, - účinek podporující hojení - - ran a obecně aktivující mesenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí - - infekce a znečištění pokožky a sliznic - - (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace - - - - - řasinkových výstelek v dýchacích cestách - atd.), zvýšená ochrana proti infekcím vyvolaným viry a houbami.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míře se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly - mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění) života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací -syndrom a -současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy (například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunohomoeostázy (vystupňovaná -schopnost poznání těla, které buňky - přináleží k tělu, a které nikoliv).
Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitaminu A silněji polárního charakteru. Tento účinek
je srovnatelný -s účinkem parathormonu na . 25-hydroxycholekalciferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto - vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení -sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:
A) Účinky s charakterem vitaminu A
a) Farmakologické -a biochemické účinky Radioaktivním prvkem značené sulfáty se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, - jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor -se- ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršené podáváním kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující působení na - stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na - degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysozymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, běd', mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu -epitelu; stupňující účinek na alkalickou - aktivitu fosfatázy; působení - na tvorbu granulomového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky -dávka/účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; -aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.
b) Klinicky terapeutické účinky
Keratoconjunctivitis sicca; Sjorgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis sicca; ozaena; chronická bronchitida; sinobronchitida; mukoviscidóza; konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a -sliznice k - nákaze viry a houbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek .na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; svěděním vyvolané snížení čichového a chuťového smyslu.
B. Účinky bez charakteru vitaminu A
a) Farmakologické a biochemické účinky
Působení na hladinu cukru v krvi ve -smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; - radioochranný účinek; účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu;
stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny, vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného· lathyrismu; snížení -citlivosti na histamin; ' stupňující účinek na -aktivitu jaterního enzymru tyrosinaminotransferázy.
b) Terapeutické účinky
Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoenergetizující účinek; příznivý účinek -na involuční -a gerontologické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k tvorbě jizvových fibromů; spondylosls -ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů vyvolaná opotřebením; sklerotický fundus; amyloidóza; morphea; fibrocystická mastopathie.
Při podávání -sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhinoaryngopharyngitis -sicca) se při -orálním podávání 5 ,ug třikrát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu) je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších nemocí (například u spondylosls ankylopoetica) musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.
Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické, preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50- až 500 tug denně, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti, a podává - se rozdělena ve tři jednotlivé dávky.
Jedna- tableta -obsahuje - 2 až 20 -g - s výhodou 10 - μξ účinné látky, a kromě toho biologicky inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i obvyklé pomocné tabletovaní látky (granulační a kluzné - látky, například polyvinylpyrrolidon, želatinu, mastek, stearát hořečnatý, aerosd atd.).
Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak vylisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného rozptýlení účinné látky. Malý -obsah účinné látky ostatně umožňuje vyrábět účinnou látku, i při výrobě -mno-ha miliónů tablet -ročně, pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která -je -dostupná každému nemocnému. Účinné látky jsou stabilní, proto- se mohou tablety dodávat do - obchodu bez uvedení lhůty pro· spotřebování. Obsah účinné látky u tablet -s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek, může být v rozmezí 10 až 20 ,«g. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 ^g a preparát se - popřípadě může připravit ve formě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodoroz pustným plnivem. Parenterální aplikace se může - provádět intramuskulárně, subkutánně nebo intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky -škodlivý účinek ani na. tkáně -ani na stěny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako infúze. Čípky obsahují 2 až 20, s výhodou asi 10 pg - - účinné látky a vyrábějí se z kakaového másla nebo ze -syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro tento účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro hojení kůže -činí 0,1 až 1 μξ/g. Základní hmota pro- mast může být hydrofilní nebo hydrofobní. a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lan-olin, kakaové máslo, lněný olej atd. Účinné látky mohou být -rovněž formulovány jako aerosolové preparáty, přičemž -obsah účinných látek - je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 Atgfg- Ve formě perlinguální tablety -obsahuje tableta 10 μξ účinné látky, doba rozpadu je 0,5 -až 1 hodina. Polymery -k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit například jako· suspenze a -obsahují 1 až 5 μξ účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účinkem se mot^ou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu, vzniklých s vysokomolárními organickými zásadami (například histon, protamin), přičemž 1 ampulka -obsahuje 10 až 20 pg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo pro použití -k léčení pokožky -se připravují -s obvyklými nosiči, například s mastkem, a -obsahují 0,1 až 1 pg účinné látky v 1 g pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako- masti mísitelné se slzami, popřípadě nemísitelné se slzami; -obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 /zg/g. Dětem mají být sloučeniny podle vynálezu podávány v dávce přibližně 0·,3 /ug na 1 kg tělesné hmotnosti.
Sterilní preparáty se účelně vyrábějí -sterllizační filtrací.
Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů, je možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako v úvahu přicházející biologicky -aktivní přísady je v první řadě možno uvést tyto látky a chránit jejich použití.
Vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a - jeho deriváty, progesteron, hormony štítné žlázy, rádiomimeticky a imunosupresivně účinné látky, psychofarmaka, především· látky -s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, gerontolické přípravky, látky smžující hladinu cholesterolu -v krvi, orální -antidiabetika, protizánětlivé látky, antihistaminy atd. Dávkování těchto- aktivních přísad je zpravidla stejné jako -obvyklá terapeutická dávka při použití samotných těchto látek.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do
28985$ nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Vyvolávají jednak přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho metabolismus. Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje -resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Pří .použití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmi v činí orální dávka účelně 200 j^g/ /kg denně. Při smísení s krmivém tato - dávka odpovídá přibližně kmacemtnaca 1 až 2 да/ /kg, popřípadě 1 až 2 mg/t knmiva, tj. koncentrTci (D;-^91 až 0,002 ppm. Vzhledem k těmto velmi nízkým koncentracím je· 'použití sloučenin podle vynálezu jako přísady do krmivá- mimořádně hospodárně. Výhodně - se tyto sloučeniny přidávají k vitaminovým předsměsím nebo se - používají v tmkratobolkách, obsahujících sloučeniny - podle vynálezu spolu ,s jinými potřebnými přísadami d© krmiv. Sloučenin podle ' vynálezu je dále •možno používat v páně vodě k napájení dobytka, v solí k olizování nebo popřípadě i ve formě spreye.
Ve· veterinárním lékařství mají - sloučeniny · podle vynálezu podobné oblasti použití jako v humánním lékařství, -tj. například při onemocnění pokožky, pro hojení ran, při zlomenitách -kostí atd.
Je společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorem I, že -obsahují -dlkaTtaDxytovou kyselinu -substituovanou v w-poloze, nebo její derivát - substituovaný ještě i v jiných polohách, vázaný přes svou · ω-karboxylovou skupinu vazbou .-amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkylamin, který -kromě různých substituentů na svém alkylovém postranním řetězci obsahuje v ω-poloze skupinu silně k^ys^ejlé^^l^o· charakteru.
Způsob podle vynálezu k výrobě . sloučenin obecného vzorce I, jejich -solí -a optických isomerů se vyznačuje tím, že .se ve sloučenině -obecného· vzorce II,
R1—NH—CH—COA1 (OHž)n
I
CO—N—- (CH) (CHpj: —-B2
R -R2 (Π) kde
A1, -R, !R1, R·2, n, m a -t mají výše uvedený význam - t
B2 -znamená halogen, hydroxyskupmu, -p-to-uenssllonyloxyskupinu nebo skupinu vzorce — SH, —SOOH, — SO2R4 -nebo —S—S—R5, kde znamená R alkoxyskupinu s 1 -až -4 atomy -uhlíku a R5 zbytek získaný odstraněním skupiny -B2 ze - sloučeniny -obecného vzorce II skupina B2 -přemění -ve skupinu B1 -t popřípadě se kterákoliv z těchto- získaných sloučenin přemění ve svou sůl nebo uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše- uvedených .sloTČeiťiin připraví v opticky - .Tktivní formě použitím -opticky aktivních reakčmeh složek nebo tím, že se získaný -racemický produkt rozštěpí.
K přípravě sloučenin obecného· vzorce *IA,
R1—NH—CH—COA1 (CHžJn
I
CO—N—í( CH )m— (CH2j.t—SOaO.H
R R‘2 (IA) kde
A1, R, R1, -R2, n, -m a t mají -výše uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky nezávadných -solí nebo jejich opticky aktivních áse>merů -se oxiduje sloučenina obecného vzorce II A,
R1—NH—EH—C&A1
I (CHžjn
CO—N — (CH J -m— (CHž) .—®3
R - R2 (HA) t^ade
A1, R, -R1, R2, n, m t t mají výše uvedený význam a
B3 znamená skupinu vzorce —SH, —SOOH nebo —S—S—iRe, kde R6 znamená zbytek získaný -odtržením skupiny B3 -od - sloučeniny obecného, vzorce HIA.;
po provedené oxidaci -se popřípadě kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou sůl -nebo· .se uvolní ze své -so-li a/nebo ste J^t^t^anáiko^^v .z výše uvedených sloučenin připraví v opticky -aktivní -íormě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo tímt, že se získaný racemický produkt rozštěpí.
Má-lí -se připravit -sloučenina -obecného vzorce -IB,
Ri—NH—CH—COA1 ('CHžJn
CO—N—(CH)™—(CH2J—B4
R -R2 (IS) kde
A1, -R, -R1, -R2, n, m a t mají výše uvedený význam -a
B4 -znamená skupinu vzorce —OSO2OH, —OP-O(OH)2, esterífikuje se sloučenina ©becného vzorce
IIB, ’
R1—NH—CH—COA1
I .
(CHž)n
CO-N-(CH)m--[CH2h-OH
R R2 (IIB) kde
A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou ' nebo jejich deriváty a popřípadě se takto získaná sloučenina částečně hydrolyzuje, nebo se popřípadě kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě za použití opticky aktivních · výchozích látek · nebo tím, že se získaný reacémřcký produkt rozštěpí.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce
IC,
R1—NH—CH—COA1
I (CHž)n
CO—N— (CH) m— (CH2)t—SO2OH
R R2 (IC) kde
A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů se sloučenina obecného vzorce IIC,
R1—NH—CH—COA1
I (CH2)n í
CO—N— (CH)m— (CHžJt—B5
I I R R2 (IIC) kde .....
A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam a
B5 znamená halogen nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nechá reagovat se siřičitanem nebo hydrogensiřičitanem alkalického kovu, načež se popřípadě takto1 získaná sloučenina přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/ /nebo se kterákoliv z výše uvedebých sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo tím, že se získaný racemický produkt rozštěpí.
Pro oxidaci sloučenin obecného vzorce HA k přípravě sloučenin obecného vzorce IA se používá kyseliny permravénčí nebo směsi ledové kyseliny octové a peroxidu vodíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IIC se siřičitanem nebo· ' hydrogensiřičitanem· alkalického kovu k získání sloučeniny · ' obecného vzorce· IC se provádí tak, že· · se- .. sloučenina obecného vzorce IIC zahřívá · v přítomnosti vodného roztoku siřičitanu · alkalického· kovu.
K přípravě solí sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s hydroxidem· nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo s organickou zásadou.
Způsob podle · vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
25,77 g (0,013 molu) N,N‘-bis[N-karbobenzyloxy-y- (α-benzyl) -L-glutamyl ] cy staminu, získaného reakcí · a-benzylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové, · triethylaminu, isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a hydrochloridu cystaminu, se rozpustí v 75 mililitrech ledové kyseliny octové. K získanému roztoku chlazenému ledem se během 15 minut přikape čerstvě připravená směs · 75 -ml 30% peroxidu vodíku a 225 ml ledové kyseliny octové. Po. přidání směsi se přestane chladit a reakční směs -se míchá při teplotě -místnosti po 4 hodiny. Pak se reakční směs odpaří při teplo<tě 30 · °C za sníženého tlaku. Olejovitý produkt se· v · exsikátoru suší nejprve kysličníkem fosforečným, pak pevným hydroxidem draselným. Získá se 28,5 g karbobenzyloxy-/-(Q--benzyl]-L-glutamyltaurinu. Surový produkt · se může bez přečištění použít k přípravě y-L-glutamyltaurinu.
Příklad 2
100 mg ethylesteru karbobenzyloxy-a-L-glutamyl[y-cystamin)glycinu se rozpustí ve · 2 ml ledové kyseliny octové a k roztoku se přidá 0,5 ml 30'% peroxidu · vodíku. Reakční · · směs se ponechá stát po 4 hodiny, přičemž · se chladí ledovou vodou. Průběh reakce · se sleduje · papírovou elektroforézou. Po zředění vodou se reakční Směs lyofilizuje. Výsledný produkt se získá ve formě pěny. Získá se · 0,11 g ethylesteru karbobenzyloxy-a-L-glutamyl(y-taurin) gly cínu. Výtěžek odpovídá · 95 % teorie.
P ř í k 1 a d 3
4,68 ml (5 mmolů] oxychloridu fosforečného se za chlazení a míchání přikape do
1,8 ml vody (Biochem. Preparations* 6, str. 76, 1958). K roztoku se po malých dávkách přidá 1,9 g (10 mmolu) y-L-glutamylcholaminu, vyrobeného z karhobenzyloxy-y-fa-benzyipL-glutamylcholaminu. Směs se míchá po 2 hodiny při teplotě 60 °C, po zchladnutí se za míchání přidá 0,72 ml vody, načež se ponechá -stát po 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se za míchání přikape nejprve 10 mililitrů 96% - ethylalkoholu a pak 10- ml etheru. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě 4 °C, načež se přidá 5 ml 96%· - ethanolu. Vyloučená látka se odfiltruje, promyje nejprve ethanolem, pak etherem a nakonec se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 1,75 g χ-L-glutamylcholaminfosf átu.
heptahydrátu siřičitanu sodného. Pak se roztok míchá 24 hodiny při - teplotě 40 °C, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém množství vody a roztok se vnese na sloupec tontoměniče- 50), z něhož se eluuje vodou. Eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek -se- vysuší hydroxidem draselným. Po překrystalování z 80% -ethanolu -se získá 1,6 g y-L-glutamyltaurinu.
Příklad 5
Přikládá
4,14 g (10 mmolu) karbobe-nzyloxy-y-(a-Ί -benzyl)-L-glutamylcholaminu se rozpustí ve J 40 ml pyridinu -a získaný roztok se ochladí í na teplotu —10 °C. Po malých dávkách se| k němu -za intenzivního- míchání přidá 2,1 gj (11 mmolů) p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se míchá -po 3 - hodiny při teplotě -0 °C, načež -se vlije na 40< g tajícího ledu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a - posléze překrystaluje ze směsí ethanolu a petroletheru. Produkt se- podrobí katalytické hydrogenaci. Látka získaná hydrogenací se- po vysušení rozpustí ve 30 ml- . vody a k roztoku se - přidá 10,1 g (40- -mmolů)
Ke 4,14 g (10 mmolu) karbobenzyloxy-y-(a-benzyl)-L-gluta.mylcholami«u se přidá 15 ml thionyibromidu a směs se míchá- po 3 hodiny. Pak se přidá - ether, vyloučená l . . .
I sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze 1 směsi acetonu a petroteiberu. Získaná - Шka se rozpustí ve směsi dimethylformamidu •a vody a k roztoku se za míchání -přidá 10,1 gramu (40 mmolu) heptahydrátu siřičitanu Rodného. Směs se míchá nejprve 24 hodiny při teplotě místnosti, pak dalších 8 hodin při teplotě 50· °C, načež- se zfiltruje. Čirý roztok se odpaří za sníženého -tlaku, čímž se získá karbobenzyloxy-χ- (α-benzyl) -L-glutamylcholaminsulfát.

Claims (10)

  1. předmět vynálezu
    1. Způsob - výroby nových derivátů aminokyselin obecného' vzorce I,
    R1—ΝΉ—CH—COA1 I· (CH2)n
    CO—N—(CH)m—(CH2)t—B1
    I I R R2 (I)· kde znamená
    - - A1 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 - -atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 - - atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy, uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou -nitroskupinou a/nebo halo- i/ genem a/nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy - uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce —(NH—CH2—CO)r—Y, íj kde znamenáí
    Y hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 1 atomy - uhlíku -nebo aralkoxyskupinu se 7 -až 9 atomy uhlíku a- r celé číslo -od 1 do 10, |
    B1 skupinu vzorce —SO2OH, —OSO2OH I nebo —OPO(OH)2,I
    R vodík -nebo alkylovou skupinu s 1 až 4j atomy uhlíku,|
    R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s
    1 až - 4 atomy uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou - halogenem, a/nebo alkoxyskupinou s -1 iaž 4 atomy -uhlíku -a/nebo nitroskupinou, dále alkanoylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku -nebo benzoylovou skupinu,
    R2 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové- části fpnoxykarbonylovou skupinu -nebo kar boxanf. došku plniu, n číslo 1, 2, - 3 nebo 4, m číslo 1, 2 nebo 3 a t číslo 1, 2 nebo 3.
    jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo -opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce II,
    R1—NH—CH—COA1 (CH2)n
    CO—N— (CH )m— (CH2) t—B2
    R R2 (II) kde
    A1, R, R1, R2, n, m -a t mají výše- uvedený [význam a
    I B2 znamená halogen, hydroxyskupinu, pI toluunsutf'onyloxy6.kupmu nebo skupinu vzorce —SH, —SOOH nebo —SO2R4 nebo —S—S—R5, kde znamená R4 alkoxyskupinu s 1 -až 4 atomy uhlíku a R5 - zbytek -získaný odstraněním skupiny B2 ze sloučeniny obecného vzorce II, se skupina B2 přemění ve skupinu B1 a popřípadě se kterákoliv takto získaná sloučenina přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  2. 2. Způsob ' podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce IA,
    R1—NH—CH—COA1
    I (CH2)„ ,
    CO—N— (CH) lt>—(CH2 t—-SO2OH
    I I
    R R2 (IA) kde
    A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů vyznačující se tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce IIA,
    R1—NH—CH—COA1 (CH2)n
    CO—N— (CH)m— (CHíJt-B5
    I I
    R R2 (IIA) kde
    A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam a
    B3 znamená skupinu vzorce — SH, —SOOH nebo —S—S—R6, kde R6 znamená skupinu získanou odštěpením skupiny B3 od sloučeniny obecného vzorce IIA;
    a kterákoliv z takto získaných sloučenin se popřípadě přemění ve svou sůl nebo» se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky ' aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecnéhoi vzorce IB, ,
    R1—NH—CH—COA1
    I (CH2)n
    I
    CO—N— (CH) m— (CHž)t—B4
    I I
    R R2 (IB) kde
    A1, R, R1, R2, n, mat: mají výše uvedený význam a
    B4 znamená skupinu vzorce — OSO2OH nebo —OPO(OH)2.
    nebo ' jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIB, R1—NH—CH—COA1 (CH2)n
    CO-N-(CH),m-(CH2)t-OH
    R R2 (IIB) kde
    A1, R, R1, R2, n, mat mají výše uvedený význam, esterifikuje kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou nebo jejich deriváty a popřípadě se takto získaná sloučenina částečně zhydrolyzuje, a popřípadě se kterákoliv takto získaná sloučenina přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 k přípravě .sloučenin obecného' vzorce IC,
    R1—NH—CH—COA1 (CH2)n
    I!
    CO—N— (CH)m— (CH2h—SOaOH
    R R2 (IC) kde
    A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam, nebo jejích farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIC,
    Ri—NH—CH—COA1 (CH2)n
    CO—N— [CH)m— (CH2)t—B5
    R ' R2 (HC) kde
    A1 R R1, R2, n m a t mají výše uvedený význam a
    B5 znamená halogen nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nechá reagovat se siřičitanem nebo hydrogensiřičitanem alkalického· kovu, a popřípadě se kterákoliv takto získaná sloučenina přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím . opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  5. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIA, kde symboly A1, R, R1, R2, n, m, t a B3 mají význam uvedený v bodě 2, nechá reagovat s kyselinou permravenčí nebo se směsí ledové kyseliny octové a peroxidu vodíku.
  6. 6. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
    A1 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo· skupinu obecného vzorce —-(NH—-CH2—CO) r—Y, kde
    Y znamená hydroLxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, a r celé číslo od 1 do 10,
    B1 skupinu vzorce — SO2OH, —OSO2OH, nebo — OPO(OH)2,
    R vodík, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R1 vodík benzyloxykarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
    R2 vodík, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karboxamidoskupinu, n číslo 1 nebo· 2, (m t) číslo 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, kde A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam a B2 znamená halogen hydroxyskupinu, skupinu vzorce —SH nebo —S—S—R5, kde R5 znamená zbytek získaný odštěpením skupiny B2 od sloučeniny obecného vzorce II, přemění skupina B2 ve skupinu В1 a popřípadě se kterákoliv takto získaná sloučenina přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  7. 7. Způsob podle bodů 1 a 6 к výrobě sloučenin obecného vzorce IA, kde A1, R, R1, R2, n, m a t mají význam uvedený v bodě 6, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se oxiduje sloučenina o- becného vzorce IIA, kde A1, R, R1, R2, n, m a t mají význam uvedený v bodě 6 a B3 znamená skupinu vzorce —SH nebo —S—S—R6, kde R6 znamená skupinu získanou odštěpením skupiny B3 od sloučeniny obecného vzorce IIA, a kterákoliv z takto získaných sloučenin se popřípadě přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  8. 8. Způsob podle bodů 1 a 3 к výrobě sloučenin obecného vzorce IB, kde A1, R, R1, R2, n, m a t mají význam uvedený v bodě 6 a B4 znamená skupinu vzorce —OSO2OH nebo ~OPO(OH)2, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce IIB, kde A1, R, R1, R2 n, mat mají výše uvedený význam, esterifikuje kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou nebo jejich deriváty a popřípadě se takto získaná sloučenina částečně hydrolyzuje a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  9. 9. Způsob podle bodů 1 a 4 к výrobě sloučenin obecného vzorce IC, kde A1, R, R1, R2 n, m a t mají význam uvedený v bodě 6, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIC, kde A1, R, R1, R2, n, m a t mají výše uvedený význam a B5 znamená halogen, nechá reagovat se siričitanem nebo hydrogensiřičitanem alkalického kovu, a popřípadě se kterákoliv z takto získaných sloučenin přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
  10. 10. Způsob podle bodů 2 a 5, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIA, kde A1, R, R1, R2, n, m a t mají význam uvedený v bodě 6 a B3 má význam uvedený v bodě 7, nechá reagovat s kyselinou permravenčí nebo se směsí ledové kyseliny octové a peroxidu vodíku.
CS786128A 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids CS209856B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU74FE00000928A HU171576B (hu) 1974-04-29 1974-04-29 Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina
HU74CI1558A HU174114B (hu) 1975-03-26 1975-03-26 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209856B2 true CS209856B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=26318406

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS752987A CS209855B2 (en) 1974-04-29 1975-04-29 Method of making the new aminoacids derivatives
CS786129A CS209857B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786128A CS209856B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786130A CS209858B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS752987A CS209855B2 (en) 1974-04-29 1975-04-29 Method of making the new aminoacids derivatives
CS786129A CS209857B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786130A CS209858B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6012347B2 (cs)
AR (3) AR218222A1 (cs)
AT (6) AT361902B (cs)
AU (1) AU499173B2 (cs)
BE (1) BE828546A (cs)
BG (4) BG26517A4 (cs)
CA (1) CA1051802A (cs)
CH (4) CH617183A5 (cs)
CS (4) CS209855B2 (cs)
DD (2) DD125070A5 (cs)
DE (2) DE2518160A1 (cs)
DK (10) DK155433C (cs)
EG (1) EG11847A (cs)
ES (4) ES436986A1 (cs)
FI (1) FI65990C (cs)
FR (1) FR2279388A1 (cs)
GB (1) GB1504541A (cs)
IL (1) IL47149A (cs)
NL (1) NL183186C (cs)
NO (2) NO146430C (cs)
PL (2) PL111745B1 (cs)
SE (2) SE430164B (cs)
SU (1) SU747419A3 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178199B (en) * 1976-05-06 1982-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids
HU180443B (en) * 1979-04-02 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation
HU185632B (en) * 1981-03-27 1985-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing gamma-glutamyl-taurine
CH665645A5 (fr) * 1981-07-09 1988-05-31 Michel Flork Derives de dipeptides et leur procede de preparation.
HU208072B (en) * 1990-02-28 1993-08-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion
JPH0680964A (ja) * 1991-12-27 1994-03-22 Sogo Yatsukou Kk 活性酸素消去剤
JPH11180846A (ja) * 1997-12-15 1999-07-06 Sogo Pharmaceut Co Ltd 化粧料
DE10133197A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
EA016568B1 (ru) * 2006-10-12 2012-05-30 Беллус Хелс (Интернэшнл) Лимитед Способы, соединения, композиции и носители для доставки 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты
US9662304B1 (en) * 2013-06-13 2017-05-30 Thermolife International, Llc Substituted glutaurine compounds and substituted glutaurine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169462B (cs) * 1971-08-04 1976-11-28

Also Published As

Publication number Publication date
FI65990B (fi) 1984-04-30
DK155433C (da) 1989-10-16
DK442977A (da) 1977-10-06
CS209855B2 (en) 1981-12-31
NO149036C (no) 1984-02-01
DK159267C (da) 1991-02-18
NO146430C (no) 1982-09-29
CS209857B2 (en) 1981-12-31
JPS6012347B2 (ja) 1985-04-01
DK159267B (da) 1990-09-24
DE2518160A1 (de) 1975-11-20
DK442677A (da) 1977-10-06
PL111746B1 (en) 1980-09-30
ES453305A1 (es) 1977-11-16
AR218221A1 (es) 1980-05-30
IL47149A (en) 1979-05-31
SU747419A3 (ru) 1980-07-23
DK245783D0 (da) 1983-05-31
CA1051802A (en) 1979-04-03
SE7812884L (sv) 1978-12-14
DK442877A (da) 1977-10-06
DK245783A (da) 1983-05-31
DK155520C (da) 1989-10-16
CH624098A5 (cs) 1981-07-15
DK158676B (da) 1990-07-02
AT370724B (de) 1983-04-25
ATA323079A (de) 1983-09-15
DD125070A5 (cs) 1977-03-30
GB1504541A (en) 1978-03-22
CS209858B2 (en) 1981-12-31
FI65990C (fi) 1984-08-10
AT351007B (de) 1979-07-10
ATA323179A (de) 1982-09-15
DK443077A (da) 1977-10-06
DK155732B (da) 1989-05-08
DK158676C (da) 1991-01-14
ES436986A1 (es) 1977-06-16
AT361902B (de) 1981-04-10
BG26368A3 (bg) 1979-03-15
NO146430B (no) 1982-06-21
AU499173B2 (en) 1979-04-05
NO810816L (no) 1975-10-30
BE828546A (fr) 1975-08-18
SE430164B (sv) 1983-10-24
PL111745B1 (en) 1980-09-30
DK155672C (da) 1989-10-09
CH621333A5 (cs) 1981-01-30
FI751256A7 (cs) 1975-10-30
EG11847A (en) 1979-06-30
ES453304A1 (es) 1977-11-16
DK182875A (da) 1975-10-30
DE2559989B1 (de) 1981-02-05
ATA314075A (de) 1980-09-15
DD122377A5 (cs) 1976-10-05
DK442777A (da) 1977-10-06
ATA624877A (de) 1980-03-15
NL183186C (nl) 1988-08-16
DK155520B (da) 1989-04-17
SE7504828L (sv) 1975-10-30
DK442377A (da) 1977-10-06
SE441356B (sv) 1985-09-30
BG26370A4 (bg) 1979-03-15
AR218222A1 (es) 1980-05-30
CH617183A5 (cs) 1980-05-14
DK442477A (da) 1977-10-06
BG26517A4 (bg) 1979-04-12
DK442577A (da) 1977-10-06
DE2518160C2 (cs) 1993-05-06
ATA624777A (de) 1980-03-15
DE2559989C3 (de) 1981-11-19
JPS514121A (cs) 1976-01-14
IL47149A0 (en) 1975-06-25
NL7505075A (nl) 1975-10-31
DK159654C (da) 1991-04-08
DK155732C (da) 1989-10-02
DK155672B (da) 1989-05-01
AT374484B (de) 1984-04-25
AT359085B (de) 1980-10-27
AU8056475A (en) 1976-11-04
BG26369A4 (bg) 1979-03-15
NO149036B (no) 1983-10-24
DK155433B (da) 1989-04-10
NO751504L (cs) 1975-10-30
DK159654B (da) 1990-11-12
AT359084B (de) 1980-10-27
AR217236A1 (es) 1980-03-14
ES453306A1 (es) 1977-11-16
FR2279388A1 (fr) 1976-02-20
FR2279388B1 (cs) 1978-07-28
CH621334A5 (cs) 1981-01-30
ATA624977A (de) 1978-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4405800A (en) N-Acetyl-para-aminophenyl N&#39;-acetylamino-S-(tetrahydro-2-pyranyl)thioalkanoates
PT101725B (pt) Processo para a preparacao de um composto de diarilo anti-aterosclerotico e de composicoes farmaceuticas que o contem
CS209856B2 (en) Method of making the new derivatives of the aminoacids
HU183346B (en) Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives
US4324743A (en) Method of preparing gamma-L-glutamyl taurine
JPS58131952A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
EP0226753A2 (en) Alpha-tocopherol (halo) uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same
JPH11505503A (ja) 有機塩基カチオンとの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸の新規の塩類
CS209861B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
JPS5973569A (ja) （１↓−オキソ↓−２↓−ピリジル）ジスルフイド含有飼料組成物
JPH07101857A (ja) ビタミンａ酸亜鉛塩を有効成分とする抗潰瘍剤
PL97720B1 (pl) Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu